- Neuropsikiatr Dis Traktado. 2013; 9: 1499 – 1512.
- Eldonita enrete 2013 Sep Sep 30. doi: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
Gabriel C Quintero1,2,3
Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.
abstrakta
Substanca dependeco estas karakterizata de grupo de simptomoj, laŭ la Diagnoza kaj Statistika Manlibro pri Mensa Malordoj, 4th Eldono, Teksa Revizio (DSM-IV-TR). Ĉi tiuj simptomoj inkluzivas toleremon, retiriĝon, konsumadon de drogoj por malpezigi retiriĝon, troigitan konsumon preter originala intenco, malsukceso malpliigi konsumadon de drogoj, elspezi konsiderindan tempon por akiri aŭ resaniĝi de la efikoj de la substanco, malrespekti bazajn aspektojn de la vivo (ekzemple, familio. ), kaj konservado de konsumado de drogoj, malgraŭ alfrontado de adversaj konsekvencoj. La kerno accumbens (NAc) estas cerba strukturo situanta en la funda antaŭeco de vertebruloj, kaj ĝi estis la celo de toksomaniuloj. Malsamaj neurotransmisiloj en la nivelo de la NAc-cirkvitoj estis ligitaj al la malsamaj problemoj de toksomanio, kiel komputa uzo kaj reaperado. La glutamata sistemo estis ligita ĉefe al reaperado post serĉado de drogoj. La dopamina sistemo estis ligita ĉefe al deviga uzado de drogoj. La hipotezo pri glutamata homeostasis centras ĉirkaŭ la dinamiko de sinaptaj kaj ekstrasinaptaj niveloj de glutamato, kaj ilia efiko al cirkvitoj de la prefrontal-kortekso (PFC) ĝis la NAc. Post ripetema uzado de drogoj, malreguligo de ĉi tiu homeostazo pliigas la liberigon de glutamato de la PFC al la NAc dum reaperado de drogoj. Gliaj ĉeloj ankaŭ ludas fundamentan rolon en ĉi tiu hipotezo; glialĉeloj formas la interagojn inter la PFC kaj la NAc per ŝanĝo de glutamataj niveloj en sinaptaj kaj ekstrasinaptaj spacoj. Aliflanke, mem-administrado kaj retiriĝo de kokaino pliigas la surfacan esprimon de subunit-glutamataj riceviloj 1 (GluA1) de alfa-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic-receptoroj (AMPA) al la nivelo de NAc . Ankaŭ, kokina mem-administrado kaj retiriĝo induktas la formadon de subunita glutamata ricevilo 2 (GluA2), mankas la Ca2+-permeblaj AMPA-riceviloj (CP-AMPARoj) ĉe la nivelo de la NAc. Antagonismo de la CP-AMPARoj reduktas avidojn. Estas necese plue esplori la AMPA-subunitat-kunmetaĵon kaj variaĵojn ĉe la nivelo de la NAc por pli bona kompreno de glutamatergaj plastaj ŝanĝoj. Estas sciate, ke kokaino kaj morfino kapablas indiki ŝanĝojn en dendritika spina morfologio per modifado de aktina biciklado. Ĉi tiuj ŝanĝoj inkluzivas komencan kreskon de la spira kapo-diametro kaj pliigojn de AMPA-ricevilo-esprimo, sekvata de dua etapo de spina kapo-diametro-retiro kaj redukto de la esprimo de la AMPA-riceviloj en spinoj. Krom glutamato kaj dopamino, aliaj faktoroj, kiel cerb-derivaĵa neurotrofa faktoro (BDNF), povas influi NAc-agadon kaj indiki ŝanĝojn en dendrita spina denseco. BDNF ankaŭ induktas drog-rilatajn kondutojn kiel memadministrado kaj relanĉo. Nek la apoptozo nek la neŭrogezo ludas gravan rolon en la neurobiologiaj procezoj subjacantaj al la kokaina toksomanio en plenkreskuloj (ronĝuloj aŭ homoj). Malsamaj terapiaj drogoj kiel N-acetilcysteine (NAC), modafinil, acamprosate kaj topiramato estis provitaj en preklinikaj kaj / aŭ klinikaj modeloj por malpezigi malfluon de drogoj. Plie, ĉi tiuj terapiaj drogoj celas la glutamatergajn cirkvitojn inter la PFC kaj la NAc. NAC kaj akamprosato montris malkonsekvencajn rezultojn en klinikaj provoj. Modafinil kaj topiramato montris iom da sukceso, sed pli multaj klinikaj provoj estas necesaj. Surbaze de la aktualaj revizioj, povus esti rekomendinde esplori terapiajn alirojn, kiuj inkluzivas sinergismon inter malsamaj drogoj kaj neurotransmisiloj. La diskreteco en la rezultoj de iuj terapiaj drogoj inter provokliniaj kontraŭ klinikaj provoj por malpezigi relanĉon aŭ drogan dependecon povus esti ligita al la malabunda esplorado de preklinikaj modeloj, kiuj imitas polidrogajn misuzojn, ekzemple kokainon kaj alkoholon. Je la klinika nivelo, la ŝablono de pluredraj konsumoj estas fenomeno de konsiderinda ofteco. Fine, kiel komplemento ĉe la fino, ĝisdatigita resumo estas inkluzivita pri la rolo de glutamato en aliaj neuropsikiatriaj malordoj (ekzemple, malordoj, skizofrenio kaj aliaj).
Glutamato kaj drogmanio
Kompreno de la rolo de glutamato en la reintegrila procezo de drogoj estas utila por kompreni kial drogoj celitaj al glutamatergia sistemo estas uzataj. Estas akceptite, ke la agado de dopaminergia sistemo ĉe la nivelo de la kerno accumbens (NAc) mediacias kompulsan uzon de drogo; dum la glutamatergia sistemo en la nivelo de la NAc kontrolas plejparte receson post drogo-estingo.1,2 Estas jam sciate, ke glutamataj rilataj plastaj ŝanĝoj en la cirkvitoj de la prefrontal-kortekso (PFC) ĝis la NAc estas esencaj por rekta drogo;2 la gliaj ĉeloj modulas ĉi tiujn cirkvitajn formajn glutamatergajn plastajn ŝanĝojn.2 Ankaŭ la astrocitoj estas la gliaj ĉeloj, kiuj ĉefe influas glutamatan dinamikon en toksomanio per agadoj de la kataliza subuneco de la cisteina-glutamata interŝanĝilo (xCT) kaj glutamata transportilo 1 (GLT-1).3-5 Tamen plia esplorado de la rolo de aliaj gliaj ĉeloj, kiel la microglio kaj la oligodendrocitoj, en la procezoj de drogokuracado estas ankoraŭ necesa.
Aliflanke, estas ankaŭ rekonite, ke mem-administrado kaj retiriĝo de kokaino pliigas la surfacan esprimon de glutamataj riceviloj 1 (GluA1) de la alfa-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic-receptoroj (AMPA) kaj nutras la formadon de subuneco GluA2 mankas Ca2+-permeblaj AMPA-riceviloj (CP-AMPARoj) en la NAc; bloki CP-AMPARojn malpliigas la esprimon de avido.6-8 Tamen utilas plue esplori la subkomponadon kaj modifojn de AMPA-riceviloj tra diversaj stadioj (drogaj nafoj, konsumado de drogoj, reakiro de drogoj kaj relanĉo) por akiri pli bonan komprenon de la glutamatergaj plastaj ŝanĝoj en la NAc.
Plie, estas pruvite ke kokain-memadministrado pliigas cerb-derivitajn neurotrofajn faktorojn (BDNF) nivelojn en la NAc, kaj ĉi tiu pliiĝo de BDNF kondukas al la provizora kresko de GluA1-surfacekspreso en la NAc.9 Plie, BDNF povas ŝanĝi dendritan kaj spinan morfologion, surbaze de studoj pri kulturo sur la hipokampo.10,11 Tamen, ĉu la mediacio de BDNF en morfologiaj ŝanĝoj okazas ĉe la nivelo de la NAc ankoraŭ ne esploris.
Lastatempa laboro kontrastis la distribuadon de AMPA-ricevilo-subunuoj en sinaptajn kontraŭ ekstrasinaptaj membranoj de la NAc.12 Estas sciate, ke daŭrigita retiriĝado de kokaino pliigas nivelojn de fosforilata S845 GluA1 en la ekstrasinapsoj de NAc.13 Oni ankaŭ akceptas, ke ekstrasinaptaj metabolotropaj glutamataj riceviloj 2 (GRM2) kaj metabotropaj glutamataj riceviloj 3 (GRM3) en la NAc povas influi la reaperanton de drogoj.14 Tamen plua esplorado estas ankoraŭ necesa por determini la interagadon inter ekstrasinaptaj AMPA-riceviloj (fosforilata S845 GluA1), GRM2 kaj GRM3 en la NAc dum kokaina retiriĝo kaj receso.
Estas akceptite, ke dopamina agonismo en la NAc indikas restarigon, sendepende de glutamato.15 Punkto de interagado inter glutamatergaj kaj dopaminergiaj sistemoj en la NAc estas Ca2+/ calmodulin-dependa proteino kinase 2 (CaMKII).15 Estonta esplorado povus esplori kombinitajn traktadojn por rebruto de drogoj, kiuj celas glutamaton kaj dopaminan dinamikon en la NAc. CaMKII povus esti ebla celo por fokuso de pliaj esploroj.
La NAc estas cerba regiono de vertebruloj situanta en la antaŭa cerbo, rostral al la preoptika areo. La NAc ankaŭ troviĝas en aliaj vertebruloj kiel ronĝuloj.16 La NAc estas la ĉefa celo por toksomaniuloj (ekzemple, nikotino, kokaino kaj amfetaminoj). Ĝi estas dividita en du ĉefajn funkciajn areojn: la NAc-ŝelo (NAcs) kaj la NAc-kerno (NAcc).16 La NAcs enhavas larĝajn rilatojn al la limia sistemo kaj la hipotalamo.16 Krom toksomanio, la NAc ludas gravan rolon en rekompenco, timo, placebo-efiko, impulsemo, lernado kaj agreso.17,18
Esploro de roduloj per mikrodiálisis sugestas, ke post injekto de toksomaniuloj kiel heroino, kokaino, nikotino aŭ alkoholo en ratoj, kreskas niveloj de dopamino en la eksterĉela regiono de la NAc.1 Ĉi tiu kresko de dopamino estis ligita al la plifortigaj efikoj, kiuj poste nutras konduton kun drogoj.1 Aliflanke, funkciaj bildstudaj studoj ĉe homoj montris, ke mediaj kvereloj, kiuj estas asociitaj kun toksomaniuloj, liberigas dopaminon en la NAc.1 La aktualaj revizioj centras ĉirkaŭ la rilato inter la glutamatergia sistemo en la nivelo de la NAc kaj reago de drogoj; tamen gravas distingi, ke la dopamina dinamiko en la NAc plejparte mediacias ŝanĝojn en la cerbo asociitajn kun deviga uzo de drogo. Alternative, la glutamata dinamiko en la NAc mediacias ĉefe drog-serĉantan konduton post estingo.
Laŭ la Diagnoza kaj Statistika Manlibro pri Mensa Malordoj, 4th Eldono, Teksa Revizio (DSM-IV-TR), iuj el la simptomoj ligitaj al la konsumo de drogoj estas misfarto en kogno aŭ humoro, angoro, halucinoj, iluzioj, kaj kaptoj.19 Aliflanke, la esenca trajto de substanco-dependeco estas grupo de fiziologiaj, konduktaj kaj kognaj simptomoj, indikante ke la individuo daŭrigas la uzon de la substanco, malgraŭ alfrontado de substancaj problemoj. Plie, dependeco de substanco estas karakterizita per ŝablono de ripeta memadministrado. Ĉi tio povas indiki toleremon, retiriĝon kaj devigan drogon-prenadon.19 Laŭ la DSM-IV-TR, dependeco de substancoj estas karakterizita per sep ĉefaj kriterioj.19 Kriterio 1 estas toleremo; ĝi estas difinita kiel la neceso por pliigo de la kvanto de substanco por akiri la deziratajn efikojn de la substanco.19 Toleremo varias trans substancoj.
Kriterio 2a estas retiriĝo. Ĝi konsistas el disfunkcia konduta ŝanĝo kun kognaj aŭ fiziologiaj komunaĵoj, ekigitaj post la malkresko de korpaj niveloj de substanco konsumita konstante de la subjekto.19 Pro avversaj retiriĝaj simptomoj, la subjekto verŝajne konsumos la substancon por malpezigi aŭ malpliigi la simptomojn (kriterio 2b).19 La simptomoj de retiro varias inter substancoj.
Kriterio 3 estas mastro de komputa substanco-uzo. La subjekto povas preni la substancon en pli grandaj kvantoj aŭ dum pli longa periodo ol origine planita.19 Kriterio 4 rilatas al subjekto-fiasko dum malkreskado aŭ ĉesigo de uzado de drogoj.19 Plie, la subjekto povas pasigi konsiderindan kvanton da tempo akirante la substancon, konsumante ĝin aŭ malpezigante la efikojn de la substanco (kriterio 5).19 Kriterio 6 povas esti klarigita kiel malatento de la subjekto por sociaj, familiaraj kaj laboraj agadoj, ĉar la substanco fariĝis la centro de la vivo de la subjekto.19 Fine, kriterio 7 estas, ke la homo daŭrigas la uzon de la substanco, malgraŭ alfrontado de adversaj konsekvencoj (psikologiaj aŭ fizikaj).19
Laŭ Kalivas kaj O'Brien,20 drogmanio povas esti difinita kiel ŝanĝo en la kontrolo de la mastro de respondoj al drogplifortigo.20 La cerbcirkvito plej rilata al daŭra serĉado de drogoj estas plejparte konsistanta el projekcioj de la PFC al la NAc, sed ankaŭ de komplementaj projekcioj de la amigdala kaj la hipokampo ĝis la NAc.20 Specife, studoj montris, ke la amigdala rilatas al la kviet-induktita relanĉo de serĉado de kokaino. La aŭtoroj ankaŭ montris, ke elektra stimulo de la hipokampo reinstalas serĉajn kondutojn de kokaino.21,22
Glutamato estas la ĉefa kaj plej abunda neurotransmisilo ekscitanta en la cerbo. Ĝi estas fundamenta por la ekzekuto de la sinaptaj plastaj procezoj, kiuj permesas al la organismo respondi kaj pluvivi en la medio.23,24 Ĉi tiuj sinaptaj plastaj procezoj estis tre reviziitaj de Kalivas et al.24 La sinaptika plastikeco mediaciita de glutamatergaj riceviloj ludas rolon en drogmanio kaj aliaj malordoj kiel levodopa-induktita diskinesio, neŭropata doloro, skizofrenio kaj demenco.23 Glutamata homeostazo en la cerbo kaj ties dereguligo respektive rilatas al normalaj kaj eksternormaj kondutaj adaptiĝoj al la medio.24 Krom glutamato kaj dopamino, aliaj neurotransmisiloj - kiel norepinefrino kaj serotonino - povas moduli la restarigon de serĉa kokaino.25,26
Je pli ĉela nivelo, la glutamataj efikoj de toksomanio estas rezultoj de neŭronaj kaj gliaj interagoj, ĉefe ĉe la nivelo de NAc.5 Kronikaj konsumaj ŝablonoj kondukas al la interrompo en la liberigo de glutamato de la PFC al la NAc, kiu poste influas glutamatan homeostazon en la NAc, kaŭzante pliigon de toksomania konduto, ĉefe reaperado.5,27 Specife, ĉi tiu interrompo en glutamata homeostasis konsistas el malpliiĝo de ekstrasinaptaj glutamataj koncentriĝoj, kiuj poste kondukas al malpliiĝo de tono sur presinaptika tono sur presináptica GRM2 kaj GRM3.28 Ĉar presinaptaj GRM2 kaj GRM3 havas inhibitajn efikojn sur glutamata presináptica liberigo, la malkresko de tono super GRM2 kaj GRM3 pro malaltaj glutamataj perisinaptaj niveloj liberigas la inhibician efikon de GRM2 kaj GRM3. Kiel konsekvenco, ĝi ebligas pliigon de liberigo de glutamato kiam PFC-NAc-projekcioj estas aktivigitaj dum la drog-serĉa konduto.14
Kiel rezulto de la ripeta uzo de drogoj, ŝanĝoj en la glutamataj niveloj en la presináptica fina stacio pliigas la aktivigon de la AMPA-receptoroj post-sinaptaj finaĵoj; specife, ĝi pruvis pliiĝon en surfaca esprimo de GluA1 de la AMPA-receptoro post mem-administrado kaj retiriĝo de kokaino kaj, sekve, post-sinaptika fina potenco en la NAc.6,7 Krome, alia rilata studo15 ĝi trovis ke la restarigo de kokaino malpliigis kiam la transporto de GPAA1-enhavantaj AMPA-riceviloj estis malfaciligita de la infuzaĵo de la adeno-asociita viruso 10 – GluA1-C99. Ĉar la restarigo de kokaino estas ligita al pliigo de la ĉel-surfaca esprimo de la AMPA-riceviloj GluA1 en la NAcs, tiam la antagoniga efiko de la adeno-asociita viruso 10 – GluA1-C99-vektoro pri kokaina restarigo povus esti klarigita per la malkapablo. en la transporto de AMPA-riceviloj enhavantaj GluA1.15
Reintegriĝo de kokaino estas asociita kun dopamina tipo 1-ricevilo (D1) -dependaj pliigoj en la NAcs, CaMKII fosforiligitaj sur Thr286, kaj pliiĝoj en GluA1-fosforiligitaj sur Ser831 (konata CaMKII-fosforiliga loko), aldone al pliiĝoj en la ĉela-surfaco-esprimo de AMPA-enhavantaj AMPA-riceviloj en la ŝelo.
Alia simila studo trovis, ke la infuzaĵo de agonisto de glutamataj receptoroj, AMPA, en la NAc induktis restarigon de kokaino; reciproke, injekto de la antagonisto de la AMPA-ricevilo 6-ciano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione blokis reintegriĝon.29
Amplekseco-induktita AMPA-receptoro de drogoj estis studita vaste en la NAc.30,31 La ĉefa funkcia AMPA-ricevilo en la NAc konsistas el subunitatoj de glutamataj riceviloj 1 kaj 2 (GluA1A2); la populacio de subunitataj glutamataj riceviloj 2 kaj 3 (GluA2A3) ankaŭ ĉeestas.32 Aliflanke, la populacio de subunitatoj de glutamataj riceviloj 4 (GluA4) estas tre malabunda.32 Oni pensas, ke la plej multaj transdonoj de la AMPA-receptoroj en la NAc estas mediaciitaj de la populacioj de GluA1A2, sed GluA2A3 kaj GluA1A3 ankaŭ ludas gravan rolon en la transdono de la riceviloj, kaj eĉ koka-memadministrado kapablas ŝanĝi GluA3 surfacan esprimon.6,33 Iuj aŭtoroj notis la neceson elparoli AMPA-subunitat-kunmetaĵon en la NAc kaj en aliaj cerbaj lokoj rilataj al toksomanio en la normala cerbo por povi kompreni postajn eksternormajn funkciojn en ĉi tiuj regionoj.32
En plenkreskaj ratoj, pruviĝis, ke post retiriĝo de longedaŭra administrado de kokaino, ekzistas la formado de subunaj GluA2-mankhavaj CP-AMPARoj en la NAc; la blokado de ĉi tiuj CP-AMPARoj reduktas la esprimon de kovado de induktita avido ĉe ratoj.6,8 Ĉi tiu kresko de CP-AMPARoj observitaj tiel en la NAcc kaj en la NAcs dependas de la mastro de kontinueco de administrado de kokaino; se kokaino estas administrita al la rato en nekontinua traktado, ne estas kresko de CP-AMPARoj.8 Ŝajnas, ke la formado de riceviloj CP-AMPA povas esti modulata per ambaŭ ŝablonoj de eksponiĝo al drogoj kaj retiriĝo de la drogo.
Alia linio de studoj montris kreskojn en AMc-AMPA-riceviloj induktitaj de BDNF.9 Specife, BDNF-infuzaĵo en la NAcc - sed ne en la NAcs de la ratoj - rapide pliiĝas (30-minutoj) GluA1 surfac-esprimo per proteina sintezo kaj ekstracelulaj riceviloj kinase-dependaj mekanismoj.9 Ĉi tiu efiko tamen estas transitoria kaj ne plu estas observataj poste.9 Ĉi tio sugestas eblan ligon inter konsumado de kokaino, altigo en endogena BDNF, plibonigita ricevilo de AMPA-ricevilo en la NAc, kaj ebla mekanismo per kiu BDNF povus moduli kokainan konsumon en ratoj.
Plue, kronika stimula konsumo kondukas al ŝanĝoj en dendrita branĉado kaj spina denseco, kaj ĝi ankaŭ pliigas la nivelon de BDNF en la cerbaj regionoj rilataj al rekompenco.34,35 Revizio de malsamaj studoj uzantaj kondiĉajn forigajn modelojn de BDNF kaj ĝia ricevilo, tirozin-kinase B (TrkB), subtenis sian gravecon en ŝanĝoj de spina denseco kaj spina konservado dum etapoj de disvolviĝo kaj plenkreskeco.10 Plie, hipokampaj kultur-studoj subtenas la rolon de BDNF en proteino-sinteza pligrandigo de individuaj dendritaj spinoj.11 Ĉi tio sugestas, ke la BDNF-vojo povus kontribui al ŝanĝoj de spina denseco kaj dendrita branĉado asociitaj kun konsumado de la stimulilo. Tamen plua esplorado esploranta la rektan mediacion de la BDNF-vojo pri la morfologiaj ŝanĝoj en la NAc post drog-konsumado devas esti celata. BDNF-administrado en la cerbaj areoj rilataj al toksomanio (la ventral-tegmenta areo aŭ la NAc) pliigas la oftecon de kondutoj rilataj al toksomanio kiel lokomocio, koka-serĉado, kokain-mem-administrado, kaj reaperado; reciproke, malkresko de BDNF estas ligita al kontraŭaj kondutoj.36-39
Alia interesa studo12 eligis la distribuadon de AMPA-ricevilo-subunuoj en sinaptajn kontraŭ ekstrasinaptaj membranoj ĉe la nivelo de la NAc. Specife, GluA1 fosforilata ĉe la proteina kinase A (PKA) loko (S) 845 estas tre esprimita en ekstrasinaptaj membranoj. Plie, laŭ in vitro-studoj, la dinamika aliĝo de la AMPA-riceviloj GluA1 en la sinapsoj sekvas du-fazan procezon. La unua fazo konsistas en la enmeto de AMPA-receptoroj kun GluA1 sur la ekstrasinaptan surfacon, nutrata ĉefe per fosforiligo de GluA1 ĉe Serine 845 de PKA. La dua fazo kuŝas en la posta translokado de GPAA1-enhavantaj AMPA-receptoroj al sinaptika membrana surfaco, kaj ĝi estas mediaciita de N-metil-D-aspar-tate (NMDA) riceviloj.31,40 Ĉi tiu mekanismo de enmeto de la ekstrasinapsoj al la sinapsoj estas mediata de PKA kaj NMDA, kaj ĝi ankaŭ bone observas en aliaj cerbaj regionoj, kiel iuj aŭtoroj notis.31,41-44 Ekzemple, estis trovita en la hipokampo ke stabiligo de CP-AMPARoj en ekstrasinapsoj estas mediaciita per PKA-fosforilado sur Ser845 GluA1; tiam ekzistas la ebleco, ke pliigo de CP-AMPARoj en la NAc post plilongigita retiriĝo de sextendita kokain-memadministrado estas mediata per la sama mekanismo de PKA-fosforilado.6,45-47 Efektive, studo raportis kreskon de fosforiligitaj S845 GluA1-niveloj en la NAc-ekstrasinapsoj post plilongigita retiriĝo de kokaino, subtenante ĉi tiun ideon.13
Transmembranaj AMPA-ricevilaj reguligaj proteinoj (TARPoj) estas alia grupo de proteinoj, kiuj reguligas glutamatan afinecon, kanalajn proprietojn, kaj AMPA-ricevilon-traktadon.48 Je la nivelo de la NAC, la rolo de TARP-oj estis ellasitaj per la laboro de Ferrario et al;12 specife, ĉi tiu laboro montris, ke TARPoj γ-2 riĉiĝis en la sinaptaj membranoj, dum TARPoj γ-4 situis ĉefe en la ekstrasinaptaj membranoj.12 Ĉi tio sugestas relative pli grandan ion-fluon tra la ekstrasinaptaj AMPA-riceviloj.12 La pli granda jona fluo tra la ekstrasinaptaj AMPA-riceviloj (TARPs γ-4) kompare al sinaptaj AMPA-riceviloj (TARPs γ-2) estas klarigita ĉar la TARPoj γ-4 havas pli fortikan plibonigon de la transdono de la riceviloj AMPA kiam kompare kun TARPs γ-2 .48
Alia studo trovis diferencojn en la surfaca esprimo de AMPA-receptoroj inter unuopaj kaj multoblaj kokainaj injektoj en ratoj. Sola injekto de kokaino pliigas AMPA-surfacan esprimon ĉe 24-horoj, sed ne je 2-horoj.49 Aliflanke, surfacaj AMPA-riceviloj pliiĝis post retiriĝo de kokaina sentivigo, sed poste malpliiĝis ĉe sensitigitaj ratoj 24 horojn post la defio.49 Krome, tiu studo trovis, ke D2-receptoroj selektema agonismo per quinpirola intraperitoneal (ip) reduktis surfacan esprimon de AMPA-riceviloj en la NAc; tamen la D1 selektema agonismo de la riceviloj per subkutanaj SKF-81297 kaj miksitaj D1+D2 agonismo per subkutana apomorfino ne induktis la mobilizadon de GluA1 kaj GluA2 de la surfaco ĝis la intracelulaj naĝejoj de la NAc.49
Grava revizio pri AMPA-riceviloj kaj la NAc rimarkis, ke ŝanĝoj en la transdono de la receptoroj de AMPA en la NAc post administrado de kokaino dependas de malsamaj faktoroj, kiel kontinento de la ekspozicio, forira daŭro, ekzisto de formorto, aŭ eĉ ekzisto de monpunoj kunigitaj kun kokaino.31 Estas evidente, ke ŝanĝoj en la transdono de la AMPA-riceviloj en la NAc dependas de la kontingento de ambaŭ antaŭaj kokainekspozicio kaj retiriĝa ekspozicio. Plie, ĉi tiu revizio finis la neceson ne supozi, ke kokaino kaj metamfetaminoj havas la samajn efikojn sur la plasticidad de la riceviloj AMPA ĉe la nivelo de NAc.31
La AMPA-riceviloj de GluA2 en la kerno aŭ ŝelo de la NAc ankaŭ mediacias koka-restaritan restarigon de serĉantaj kondutoj de kokaino.50 Specife, studo de Famous et al50 raportis, ke antagonismo de la AMPA / kainata ricevilo de 6-ciano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione en la NAcc aŭ la doko de NAcs dependis redukte de rekonsciiĝo de primoj de kokaino en ratoj. Ankaŭ la sama studo trovis, ke la interrompo de GluA2-trafiko fare de la peptido Pep2-EVKI en la NAcc aŭ la NAcs-atenuado de kokaino-induktita la restarigo de drog-serĉantaj kondutoj.50
Cetere, studo51 raportis, ke metabotropaj glutamataj riceviloj 5 (GRM5) je la nivelo de la postminotina fina stacio partoprenas plifortigon kaj restarigon de kokaino.51 Specife, infuzaĵo de GRM5-antagonisto, 2-metil-6- (feniletilinil) piridino (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), en la NAcs malpliigas kokcinan induktan restarigon de drog-serĉado.51 Ĉi tiu studo ankaŭ raportis, ke MPEP kaj 3 - ((2-metil-1,3-tiazol-4-yl) etinil) piridino (MTEP) administritaj intraperitoneale, doze-dependeme mildigitaj reintegriĝoj de kokaino serĉanta, induktitaj de injekto de kokaino.51
Estas rekonite, ke krom glutamato, la kresko de dopamina nivelo en la NAc ankaŭ rilatas al serĉado de kokaino, surbaze de besta modelo de relanĉo. Ambaŭ neurotransmisiloj - glutamato kaj dopamino - povas indukti relanĉon sendepende.15 Plie, eleganta studo de Anderson et al15 eligis ke la interago inter ambaŭ neurotransmisiloj en la NAc estis mediaciita de CaMKII. Specife, tiu studo montris, ke restarigo de kokaino estis asociita kun kresko de D1simile al dopamina ricevilo stimulado en la NAc, kaj poste, la pliigo de NAcs en CaMKII fosforilata sur Thr286, kaj L tipo Ca2+ kanala aktivado; sinsekve CaMKII kaj la L-tipo Ca2+ kanalo pliigis ĉel-surfacan esprimon de GluA1 AMPA-riceviloj en la ŝelo per GluA1-fosforilado sur Ser831 (objektiva loko de fosforilado de CaMKII).15
Aliaj studoj montris, ke la antagonismo de NMDA per infuzaĵo de la konkurenciva antagonisto, AP5, ĉu en la NAcc aŭ la NAcs kapablis indukti restarigon de koka-serĉa konduto; tamen la AP5-antagonismo havas pli fortajn efikojn en la ŝelo kompare kun la kerno.52 Plia studo29 trovis similajn rezultojn - ke la antagonismo de la NMDA-ricevilo en la NAc-dozo dependis dependis de serĉado de kokaino; tamen alia studo53 raportis, ke mikroinfuzado de la antagonisto de NMDA-ricevilo, CPP, en la NAc ne influis koka-induktitan drogon serĉantan konduton.29,53
Kiel oni povas percepti, la rolo de AMPA, GRM, kaj NMDA-riceviloj de la NAc en restarigo de kokaino estas kompleksa. Iuj aŭtoroj eĉ raportis kontraŭajn efikojn de AMPA kaj NMDA-riceviloj en restarigo de kokaino.53
En sintezo, sekve de ripeta serĉado de kokaino kaj memadministrado, estas postaj ŝanĝoj en la homeostazo de la glutamataj niveloj sur la ekstrasinapsoj de la NAc, kaj kiel konsekvenco estas troa liberigo kaj sinaptika superfluo de glutamato dum restarigo.5 Gliaj ĉeloj ankaŭ ludas gravan rolon en la priskribita fenomeno, kaj ilia rolo en glutamata plasteco estos diskutita plu en la sekva sekcio.
Glacia rolo en glutamatergia glueco
La roloj de gliaj ĉeloj en toksomanio estis rekonitaj de diversaj aŭtoroj.14,54,55 Astrocitoj estas la gliaj ĉeloj, kiuj ĉefe kontrolas la ĉelan konsumadon kaj liberigon de glutamato, influante la kondutojn de toksomanio. Tamen oni scias malpli pri la rolo de microglia kaj oligodendrocitoj en drogokutimo. Astrocitoj estas signife trafitaj de ekspozicio al etanolo kaj aliaj drogoj de misuzo.
Studoj montris, ke xCT kaj la alta afineco GLT-1 ludas fundamentan rolon en konservado de glutamataj niveloj en la NAc.28,56,57 La xCT estas esprimita ĉefe en gliaj ĉeloj.4,5 GLT-1, kiu respondecas pri la plimultiĝo de glutamato en la cerbo, estas plejparte esprimita en gliaj ĉeloj.3
Je la NAc-nivelo, la glutamataj nivelaj altecoj observitaj post la mem-administrado kaj estingo de drogoj estas klarigitaj per misfunkcio aŭ difektita esprimo de la glial xCT.24,28,56 La xCT katalizas stokiometria liberigo de glutamato 1: 1 en interŝanĝo por cisteína kaptiĝo.58 Esploro sugestas, ke proteinaj niveloj de xCT malpliiĝas post 2 al 3-semajnoj da kokaino aŭ nikotina mem-administrado.56 En normalaj kondiĉoj, xCT subtenas konstantajn perisinaptajn nivelojn de glutamato; glutamato estas detektita de GRM2 kaj GRM3, kiuj havas inhibician efikon sur glutamata presinaptika liberigo.14 Tamen, dum drogaj reaperantoj, xCT-niveloj estas malaltaj, kaj glutamataj perisinaptaj niveloj malpliiĝas.14 Ĉi tiu malkresko en glutamataj niveloj induktas redukton de glutamaterga tono super GRM2 kaj GRM3, kaj ĝi poste liberigas la inhibician efikon de GRM2 kaj GRM3; kiel konsekvenco, ĝi permesas kreskon de glutamata presinaptika liberigo dum drog-serĉanta konduto.14
NAC estas aminoacida cisteína prodrogaĵo, kiu nutras la sintezon de glutationo. En ronĝuloj, sistema administrado de NAC malhelpis restarigon de kokaino kaj heroino per restarigo de glutamataj niveloj.59,60 (S) -4-carboxyphenylglycine, xCT-inhibilo, blokas la efikojn de NAC en reintegriĝo de drogoj post mikro-injektado en la NAc, pruvante ke la efikoj de NAC en reintegriĝo de drogoj estas mediaciitaj de xCT.61 La efikoj de NAC sur glutamatergaic-sinaptika transdono povus esti ankaŭ nerektaj, per liberigado de glutamato tra sistema xCT por stimuli ekstrasinaptajn GRMojn.5 Inhibintoj de GRM2 kaj GRM3 blokas la kapablon de NAC inhibi kokainan restarigon, sugestante ke la efikoj de NAC sur reintegriĝo ŝuldiĝas al efikoj sur presinaptaj grupoj II-riceviloj.62 La efikoj de NAC sur reintegriĝo estas sur presinaptaj GRM2 kaj GRM3, anstataŭ sur postsinaptaj terminalaj riceviloj aŭ glial receptoroj.5
Glial GLT-1 ankaŭ helpas konservi kontrolon en la niveloj de glutamato en la eksterĉela spaco, limigante neuronal ekscitotoksecon kaj kinetikon de ricevilo-aktivigo.5,63 GLT-1 influas glutamatan nivelon, kaj ĝi modulas la glutamatergikan ekstrasinaptan liberigon de xCT. Plie, GLT-1 forigas glutamaton el la perisinaptika spaco; tiamaniere ĝi tenas duoblan kontrolon pri la aktivigo de preextrasinaptaj kaj postextrasinaptaj GRMoj. Preextrasinaptaj GRMoj modulas la presinaptan liberigon de glutamato, kaj postextrasinaptaj GRMoj modulas sinaptikan plasticecon.5 La graveco de GLT-1 en toksomanio estis montrita de studoj raportantaj GLT-1 -reguligon en la NAcc post nikotino aŭ kokain-memadministrado.57,58,64 Plie, ceftriaksona traktado restarigis la GLT-1-nivelojn en la NAcc de ratoj, kiuj estis trejnitaj por mem-administri kokainon, kaj ĝi interrompis la restarigon de kokaino kaj induktita kun kokaino.58
Videblas, ke la glia ludas ŝlosilan rolon en la altaj niveloj de sinaptika glutamato en la NAc dum reintegriĝo de drogoj. Gliaj influoj en restarigo konsistas en faciligi la amasan liberigon de glutamato de la antaŭ-sinaptika fina stacio, ĉar ekzistas malpliigo de xCT kaj GLT-1-niveloj en la glia. Alia efiko de glia en restarigo devenas de malpliiĝo de la malpliiĝo de glutamato en la postsinaptika eksterĉela spaco pro la malkresko de GLT-1-niveloj en glia.
Kontribuoj de ŝanĝoj rilataj al apoptozo kaj neŭrogezo en procezoj de toksomanio
Homaj kaj bestaj studoj sugestas, ke kokaina misuzo induktas ŝanĝojn en la procezoj kaj gena esprimo rilataj al apoptozo, ĉela morto kaj mitokondria funkcio.65,66 Kokaino ankaŭ induktas apoptozon en la cerbo, surbaze de kulturĉeloj kaj evoluantaj cerbaj studoj; tamen, neniu indico estis trovita ke kokaino induktas markitajn ŝanĝojn ligitajn al apoptozo en la plenkreska cerbo.67 Specife, lastatempa studo67 montris mankon de aktivigo de ekstrinsekaj kaj intrinsekaj apoptotikaj vojoj en la cerba kortekso de homaj kaj rataj toksomaniuloj. En la cerbo de kokainaj fitraktantoj, reduktoj de la FS7-asociita ĉela surfaca antigeno (Fas) ricevilo, Fas-asociita morta domajno (FADD) adaptilo, kaj mitokondria citokromo c estis trovitaj. Ĉi tiuj ŝanĝoj estas signoj de neapoptotikaj (neuroplastikaj ŝanĝoj). Tamen pliigo de la degenero de la nuklea poli (ADP-ribosa) polimerazo 1 - ebla evidenteco de apoptoza rilata ĉela morto67 - estis trovata. Similaj trovoj estis trovitaj en la cerba kortekso de ratoj, kiuj estis toksomaniuloj; aparte, manko de ŝanĝoj en la kompleksa ricevilo Fas-FADD, mitokondria citokromo c, kaspase-3 / fragmentoj, apoptoza-induktanta faktoro kaj la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1-dispecigo. Tamen, en ratoj elmontritaj al kronika kokaino kaj sindeteno, kreskoj en la detranĉita formo de dopamina kaj cikla adenosina monofosfato (cAMP) reguligita fosfoproteino (t-DARPP) estis trovitaj en la cerba kortekso.67
Alia studo pri ratoj sugestas, ke neŭrogezo ne necesas por esprimo de koka-induktita kondiĉita loko.68 Tiu studo montris, ke post cerba radiado X, kiu malpliigas progenitorian ĉelan proliferadon en la flankaj ventrikloj kaj dentate giruso, la diferencoj en la esprimo de kokain-induktita kondiĉita loko prefero ne estis trovitaj.68
Rilato inter molaj ŝanĝoj en mezaj spinecaj neŭronoj (MSN), spina morfologio, kaj glutamatergaj riceviloj
La morfologio de dendritaj spinoj dependas esence de la interagoj inter faktoroj, kiuj antaŭenigas aŭ haltigas la cikadon de monomeraj globulaj aktinoj. Oni pruvis, ke kokaino kaj morfino kapablas indiki ŝanĝojn en la morfologio de dendritaj spinoj post retiriĝo de kronika administrado de nekorekta kokaino (aŭ morfino) per influado de aktina biciklado.67,69 Kronika malkovro de kokaino, sekvita de retiriĝo kaj posta akra administrado de kokaino, induktas du-fazan procezon de modifo, konsistanta en komenca kresko de la diametro de la kapo de la kolumno vertebra (45 minutoj post injekto), sekvita de dua fazo de retraktado de la spina kapo en grandeco (120 minutoj). En la komenca fazo, ekzistas pliigo de F-aktina branĉado kaj pli altaj niveloj de AMPA-riceviloj en la spino; aliflanke, en la dua fazo, ekzistas pliigita malmuntado de F-aktinaj filamentoj kaj redukto de AMPA-ricevilo esprimo en dornoj.15,33,70 Plie, gravas aldoni, ke - post 24 horoj da administrado de kokaino (kronika nekontinenta paradigmo) - la surfaca esprimo de la subunuo GluA1 reduktiĝas, kio kontraste kun la komenca rapida kresko de surfacaj AMPA-riceviloj.15,33
Je pli molekula nivelo, aktino eltenas ciklan procezon en kiu filamenta aktino estas depolimerigita al individuaj globulaj aktinoj ĉe unu fino de la filamento, kaj longigita per enmetado de aktinaj monomeroj en la alia fino de la filamento.71 Studoj montris la mekanismon, per kiu kokaino kaj morfina retiriĝo modulas la aktinan ciklon dinamikan.69 Specife, post retiriĝo de kokaino, estas redukto de la LIM-kinase, kinaseo, kiu inaktivas cofilinon, agon-ligantan proteinon, kiu regas la malmuntadon de actinaj filamentoj.69,72 Poste, post kronika administrado de kokaino, cofilino estas liberigita de la inhiba kontrolo de LIM-kinase, kaj ĝi kapablas antaŭenigi la malmuntadon de aktinaj filamentoj en unuopaj monomeroj. Nun, por ke aktinaj monomeroj agregas kaj formas actinajn branĉojn, necesas antaŭa fosforiligo de Ena kaj vasodilator-stimulitaj fosfoproteinaj (VASP) proteinoj pere de kokaino.73 Ena kaj VASP-proteinoj estas grupo de aktin-reguligaj proteinoj, kiuj estis implikitaj en aktin-bazitaj procezoj kiel fibroblasta migrado kaj axona gvidado. Specife, Ena kaj VASP-proteinoj ligas kun la baritaj finoj de aktinaj filamentoj kaj antagonigas filament-ĉapajn procezojn.73 Necesas atentigi, ke kokaino havas ankaŭ kontraŭan efikon (inhibicion de branĉado), kiu estas mediaciita per redukto de aktina rilata proteino 3 (ARP 3), kaj per pliigo de la fosforilado de kortika proteino liganta al aktino ( kortaktino) - ambaŭ malhelpas la kapablon de kofilino indukti branĉon.74 Tiam, ĉar kokaino havas kontraŭajn efikojn en branĉado, oni supozas, ke la faciligaj efikoj en branĉado induktitaj de la fosforiligo de Ena kaj VASP superas la inhibajn efikojn de branĉado, kiuj estas induktitaj de la inhibo de ARP 3 kaj la fosforilado de kortakto.73
Integrante malsamajn alirojn
Diversaj aŭtoroj7,75-77 provis integri ĉefajn teoriojn pri glutamatergaj neŭroadaptadoj je la nivelo de la NAc induktita de kokaina administrado. Ĉi tiuj inkluzivas ŝanĝojn en sinaptaj AMPA-niveloj de riceviloj, ŝanĝoj en eksterĉelaj nesinaptaj glutamataj niveloj, kaj ŝanĝojn en MSN-intrinseka membra ekscitemo.7,75-77 Plie, estis sugestite ke pliaj studoj povus esplori ŝanĝojn en presinaptaj enigaĵoj al la NAc.75
Grava engaĝiga mesaĝo estas, ke alta konsumado de kokaino povas konduki al la formado de CP-AMPARoj, same kiel ĝia enmeto en la sinapsis, kaj ĉi tiu kresko de CP-AMPARoj povus daŭri eĉ se normaligitaj niveloj de glutamato. Ĉi tiu kondiĉo povus plibonigi la postenaptan terminalan respondon al posta konsumado de kokaino, sendepende de la presináptica liberigo de glutamato.75 Tiam, la postsináptica fina respondo en la NAc MSNoj estas integriĝo de presináptica liberigo derivita de ekstrasinaptaj glutamataj niveloj (hipotezo de Kalivas) kaj pliigo de niveloj en la AMPA-riceviloj (CP-AMPARoj; Wolf-trovoj de grupo).6,14 Pli tie de tio, tria ellasanta faktoro en la MSN-respondo estas la malpliiĝo de la intrinseka membrana ekscitebleco kiel konsekvenco de retiriĝo de kokaino; ĉi tiu malkresko rezultas de malpliiĝo de Na+ kaj Ca2+ konduktanco kaj de kresko de K+ konduktanco.76,78-80 Grava faktoro estas, ke ĉi tiu malpliiĝo de intrinseka ekscitemo estas malĉefa al homeostatika sinapsi-membran plasticeco kaj al ŝanĝoj en proteinoj kinase kaj fosfatasa akvofaloj.79,81 La homeostatika sinapsis-movita membran plastikeco estas novega formo de homeostatika plasteco kaj konsistas el kompensaj ŝanĝoj en intrinseka ekscitebleco, post daŭraj ŝanĝoj en la transdono de NMDA-riceviloj; specife, ĝi temas pri SK-tipo Ca2+-aktivigita K+ kanaloj. Kiam ekscitaj enigaĵoj al MSN estas levitaj, la homeostatika sinapsis-movita membrana plasto induktas pliigon de la SK-kanalo mediata post hiperpolarigo-potencialo.
La rilato inter la malkresko de intrinseka ekscitindeco kaj kokainaj kondutaj korelacioj estis subtenata de studo ĉe ratoj, kiuj tro esprimas la K+ kanala subuneco Kir2.1, kiu nomis pliigitan lokomotivan respondon al kokaina defio (sentivigo).82 Kir2.1 estas interne korektanta K+ kanala subuneco, kiu fidinde deprimiĝas la eksciteblecon de pluraj malsamaj neŭronaj ĉelaj tipoj, kiam ĝi estas eksperimente tro ekspresita.82 Aldone, alia studo77 komparante ratajn streĉojn kun altaj kontraŭ malaltaj niveloj de MSN-intrinseka ekscitebleco, montris, ke la ratoj kun la malalta ekscitebla streĉo nomis pliigitan kokainan administradon kaj lokomotivan respondon kompare al la alta nivelo de la grupo. Aliflanke, kronika drogekspozicio ankaŭ rilatas al pliigo de la cAMP-vojo kaj en PKA-signalado en la NAc.83,84 Ĉi tiuj neŭroadaptoj en la NAc efikas sur la elektrofiziologiaj ecoj de MSN; specife ĉiuj ĉi tiuj pliiĝas en la cAMP-vojo kaj la PKA-signalado reduktas MSN-eksciteblecon per la rektaj efikoj de PKA sur jonoj-kanaloj.82 Tamen, cAMP kaj PKA ankaŭ aktivigas cAMP-respondan elementon-ligantan proteinon (CREB) NAc, kun posta malsekigado de la grando de ĉi tiu malkresko de ekscitebleco.82
Ĉi tio sugestas, ke la malkresko de MSN-ekscitebleco kondukis al pliigo de serĉado kaj sentivigo de kokaino, kio povus ŝajni kontraŭdira. Ebla integra klarigo pri tio estas, ke la malkresko de MSN-intriga ekscitebleco akcelas la raporton signalo-bruo por kokain-rilataj stimuloj.85 Ĉi tiu malkresko de MSN-intriga ekscitebleco generita de konsumado de kokaino povus klarigi la malaltan kondutan respondon al normala rekompenca stimulo (stimulo, kiu ne rilatas al kokaino) kaj ĉi tiu stimulo indikas modestan ekscitan enigon.85 Ankaŭ ĉi tiu malkresko de MSN-intriga ekscitebleco generita de konsumado de kokaino povus ankaŭ klarigi la plibonigitan kondutan respondon al kokaino kaj rilata stimulo (kiuj rilatas al pli fortaj ekscitaj enigaĵoj).85 Alia ebla klarigo de aliaj aŭtoroj estas, ke la malkresko de ekscitebleco dum kokaina retiriĝo induktas kontraŭbalancitan plibonigon en sinaptaj AMPA-receptor-niveloj, kiu respondecas pri pliiga respondo al kokaino kaj rilataj al kokaino.82
Nuna stato de drogoj bazitaj sur glutamata plasteco en homaj provoj
Iuj aŭtoroj rimarkigis lastatempe la gravecon de terapioj bazitaj sur glutamato, inter aliaj, por traktado de toksomanio.86,87 Plasteco de glutamato estis esplorita en preklinikaj modeloj de relanĉo kaj en pilotaj klinikaj provoj; Kalivas kaj Volkow2 proponis alirojn por trakti kokainan toksomanion, kiuj integras presinaptan terminalon, post-sinaptan terminalon, kaj glial-mekanismojn. Ekzemple, kiel antaŭe priskribite, xCT estas ŝanĝita post kronika konsumo de drogoj, kaj provo esplori ĉi tiun proteinon por kuracado akiris komence sukcesajn rezultojn. NAC estas aminoacida cisteína prodrogo, kiu pliigas la nivelojn de xCT kaj GLT-1 kaj antaŭenigas la sintezon de glutationo.5,61 NAC estis provita por malpezigi malfunkcion de drogoj en klinikaj kaj klinikaj studoj. En ronĝula mem-administrada modelo de relanĉo, la NAC-sistema administrado malhelpis restarigon de kokaino kaj heroino per restarigo de glutamataj niveloj.59,60 Krome, kronika NAC-administrado post heroin-mem-administrado povas malhelpi restarigon post 6-semajnoj da ĉesigo de kuracado.59,60
Tamen, klinikaj provoj kun NAC montris kontraŭajn rezultojn. Usona Nacia Instituto pri Sano-Nacia Instituto pri Drogasuzo interrete raportas (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) deklaras, ke NAC nur modera efikeco evitas rebaton de drogoj. Aliflanke, aliaj studoj favoras la modulan efikon de NAC sur relokiĝo de drogoj. Specife, studo raportas, ke NAC malpliigas deziron de drogoj post injekto de kokaino.88 Duoble-blinda esplora studo asertas, ke NAC (1,200 mg aŭ 2,400 mg) superas placebo por redukto de kokaza receso se subjektoj estis abstinaj la semajnon antaŭ kuracado.89 Plie, homaj figuradaj studoj konfirmas, ke NAC kapablas modifi nivelojn de glutamato en la cerbo de toksomaniuloj.90,91 Ĉi tio malfermas la eblon, ke NAC povus redukti kokainan reludon per modifado de glutamataj niveloj. Specife, nederlanda studo90 raportis, ke NAC normaligas glutamatajn nivelojn en kokain-dependaj pacientoj. Plia esplorado utilus por plifortigi la uzon de NAC por trakti drogajn relanĉojn.90 Alia bilda enketo (magneta resona spektroskopio) informas, ke toksomaniuloj spertas redukton de glutamataj niveloj en la antaŭa cingulada kortekso post unika administrado de NAC.91
Modafinil, alfa-adrenergika / glutamata agonisto, estas alia promesplena traktado por dependado de kokaino, kiu baziĝas sur glutamata modulado; ĝi montris iom da sukceso en klinikaj provoj.92,93 Tamen, ĝia subjakta mekanismo tute ne dependas de glutamato kaj pli ĝuste povas esti klarigita per la sinergismo de malsamaj neurotransmisiloj (dopamina, glutamato, gamma aminobutira acido [GABA], noradrenalino kaj la hipokretina / oreksa sistemo); ĝia mekanismo de agado bezonas esti ellasita.93 Modafinil havas mekanismon similan al NAC; ĝi levas la eksterĉelajn nivelojn de glutamato, induktante kreskon de la glutamaterga tono sur presinaptaj GRM2 kaj GRM3.94 Kiel jam priskribite, GRM2 kaj GRM3 havas inhibitajn efikojn sur presinaptaj glutamataj liberigoj, permesante malpliiĝon de glutamata liberigo kiam la PFC-NAc-projekcioj estas aktivigitaj dum drog-serĉanta konduto.14 La efikeco de modafinil-reduktanta kokainan restarigon estis subtenita de malsamaj studoj.94-96
Topiramato estas alia bonega drogo por antaŭzorgo de reaperado, bazita sur ĝiaj modulaj efikoj sur GABA kaj glutamataj neŭrotransmisioj.97 Specife, ĉe la nivelo de la NAc, oni pruvis, ke topiramato blokas AMPA / kainatajn ricevilojn kaj malhelpas kokainan relokiĝon en ratoj.29 Ĉi tio estas klarigita ĉar la infuzaĵo de kokaino aŭ agonisto de riceviloj de glutamato, AMPA, en la NAc indikas restarigon; tiam, la antagonismo de la AMPA-ricevilo per topiramato en NAc blokas la restarigon.29 Klinikaj studoj ankaŭ subtenis la redukton de kokaina dependeco post kuracado kun topiramato.98
Acamprosato estas drogo aprobita de la Usona Manĝaĵo kaj Drog-Administrado por trakti alkoholan dependecon. Oni konjektas, ke la akamprosata mekanismo de ago dependas de malpliiĝanta glutamatergia tono per antagonigado de NMDA-receptoroj aŭ GRM5.99 Tamen, la efiko de acamprosato sur glutamataj riceviloj povas dependi de ripoziga agado de NMDA-receptoroj; sekve, akamprosato povas esti pli bone konsiderata kiel parta agonisto de NMDA.99 La efiko de acamprosato sur la reaperado de la homa alkoholulo estas malkonsekvenca; iuj aŭtoroj raportas malpliiĝojn, kaj aliaj raportas modestajn efikojn en preventado de reaperado de alkoholo.100-102
Aliflanke, studo farita ĉe viraj kaj inaj dependantaj pacientoj kun kokaino raportis, ke akamprosato ne pli bonas ol placebo dum malpliiĝo de kokaa avido kaj malpliigo de simptomoj de kokaino.99 Diagramo reprezentanta la ĉefajn celojn de la terapiaj drogoj je la nivelo de NAc por malpezigi recesan drogon estas priskribita en figuro 1.
La reaperantaj kaj drogaj dependaj fenomenoj implikas malsamajn neurotransmisiajn sistemojn krom dopamina kaj glutamato. Estontece povus esti utile esplori pli da strategioj bazitaj sur sinergismo. Celi malsamajn neurotransmisilojn (ekzemple, glutamato + GABA; hipokretino + GABA) kun pli malaltaj dozoj povus redukti la riskojn de nedezirataj kromefikoj. Samtempe, konsideri malsaman neurotransmisilon povus permesi celadon, eventuale, de malsamaj mekanismoj, kiuj reduktas dependecon de drogoj kaj relokiĝo. NAC akiris malkonsekvencajn rezultojn en homaj klinikaj provoj, malgraŭ promesantaj preklinikaj rezultoj (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89
Ankaŭ gravas konsideri, ke homaj toksomaniuloj povas esti polidrogaj (individuoj, kiuj uzas du aŭ pli malsamajn drogojn). Fina demando povus esti, ĉu la diskreteco inter la rezultoj de preklinikaj kaj homaj provoj esplorantaj terapiajn drogojn (celantajn glutamatergajn aŭ aliajn sistemojn) povus esti klarigita, ĉar preklinikaj modeloj fokusiĝas sur ununura drogo de misuzo, sed homaj drogaj problemoj implicas uzojn de polidrogaj drogoj. Eble taŭgas revizii malsamajn terapiajn drogojn konsiderante preklinikajn polidrogajn modelojn.
Rolo de glutamato en aliaj neuropsikiatriaj malordoj
Alteracioj de la glutamatergia sistemo estis ligitaj al subjaciaj procezoj de aliaj neuropsikiatriaj malsanoj krom drogaj toksomanioj. Iuj el ĉi tiuj malsanoj inkluzivas malordojn, skizofrenion, deprimon, Alzheimer-malsanon, spektro-malsanojn de aŭtismo, neuropsikiatriajn komponentojn de lupuso, neuropsikiatriajn komponentojn de Fragile X-sindromo (FXS), Parkinson-malsano, obsesivo-kompulsiva malordo, kaj epilepsio.103-117
Specife, en skizofrenio, la implikiĝo de la glutamatergia sistemo estis subtenata de trovoj, kiuj priskribas la aperon de similaj simptomoj post la antagonismo de NMDA-riceviloj pere de feniciklidino kaj ketamina drogoj; plie, aldona indico de la ligo inter la glutamatergia sistemo kaj skizofrenio devenas de raportoj, kiuj priskribas ŝanĝojn en gena esprimo kaj metabolajn vojojn rilatajn al NMDA-receptoroj en skizofrenoj.103,118,119
Iuj mutantaj musoj-modeloj sugestis rilaton inter la NMDA-ricevilo kaj skizofrenio. Ekzemplo estus musa mutanto kun 90%-redukto de la NMDA-ricevilo, kaj alia muta muso kun punktaj mutacioj sur la glicina loko de la NMDA-ricevilo.120,121
La neuropsikiatriaj simptomoj de Lupus estis ligitaj al ŝanĝoj en la glutamatergia sistemo. Ĉirkaŭ duono de la pacientoj kun lupus montras neuropsikiatriajn simptomojn; inter aliaj ŝanĝoj, lupus-pacientoj montras patogenajn autoantikorpojn, kiuj celas subunuojn NR2A kaj NR2B de la NMDA-riceviloj. Efektive, ĉirkaŭ 50% de pacientoj kun neurolupus havas ĉi tiujn antikorpojn en sia cerebrospina fluido.104
FXS estas neŭroevolua malsano kaŭzita de interrompo en la funkciado de la fragila X-mensa malfrua proteino (FMRP). La deficito en FMRP efikas sur metabotropaj glutamataj riceviloj (grupo 1) funkciantaj, kiuj povus esti la neurobiologia substrato de la neŭropsikiatriaj ecoj de FXS.106 Plie, pli da evidentoj pri la ligo inter glutamato kaj FXS venas de studoj pri mutantaj musoj-modeloj de FXS, kaj klinikaj studoj de FXS-pacientoj, kiuj raportas plibonigon de kondiĉoj post kuracado kun alosteraj modulatoroj de la metabolotropaj glutamatergaj riceviloj.106
Aliflanke, Parkinson-malsanoj estas klarigitaj ne nur per ŝanĝoj de la dopaminergia sistemo, sed ankaŭ per ŝanĝoj de la glutamatergia sistemo. Studoj pri tomografia emisio de pozitronoj en lesionaj ratoj de 6-hidroksi-dopamina (6-OHDA) montris pliigon de la kaptiĝo de spurilo ligita al la liganto GRM5 ([11C] -MPEP) en la denervita striato, hipokampo kaj cerba kortekso.122 Ĉi tio subtenas la kontribuon de reciproka rilato inter dopamino kaj glutamato en la ganglioj basales kaj cerba kortekso en la patologio de la malsano de Parkinsono.123 Plia pruvo estas, ke la antagonismo de GRM5 (MPEP) malpliigas la motorajn deficitojn de la lesionaj ratoj de 6-OHDA.124 Plie, mutantaj musoj malhavantaj GRM5-receptorojn (frapoj) ne spertis la motorfunkcion kaj neŭrokemiajn ŝanĝojn post 6-OHDA-lezoj.125
Epilepsio ankaŭ estis ligita al la ŝanĝoj de la glutamatergia sistemo, specife kainaj riceviloj.114-116 Rozmodelo de epilepsio, kiu konsistis el malpliigo de la nivelo de la receptoroj de la tipo GluR6, estis studita; ĉi tiu ronĝula modelo montris reduktitan susceptibilidad al kainate-induktitaj kaptiloj.114 Plie, alia studo pri ronĝuloj raportis, ke la antagonismo de la riceviloj GluK1 malhelpas kaptojn generitajn de pilocarpino, subtenante ligon inter la kainaj riceviloj kaj epilepsio.116 Tamen la graveco de kainataj riceviloj en homa epilepsio ne estas tiel klara.105
Obsesio-komputa malsano ankaŭ estis ligita al ŝanĝoj en la glutamatergia sistemo, specife al la kainata tipo de riceviloj.111,112 Precipe, glutamata ricevilo, ionotropa kainato 2 (GRIK2), estis ligita al obsesivo-komputa malordo en studoj uzantaj unuopajn nukleotidajn polimorfojn.111
Dankojn
Danke al la Kunularo SENACYT-IFARHU (SENACYT - Sekretaria Nacia Scienco, Teknologio kaj Novigado; IFARHU: Instituto por la Formado kaj Aprobo de Rimedoj Homaj), la Programa de Becas de Doctorado kaj Post-Doctorado, kaj SNI (Sistema Nacia de Esploro) ) (SENACYT – Panamo) donita al GCQ. Dankon al Peter W Kalivas (MUSC) pro laboratoriaj instalaĵoj kaj subteno.
Referencoj
;
