Tendencoj Neŭrosci. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC 2011 June 1.Publikigita en fina redaktita formo kiel:
Tendencoj Neurosci. 2010 junio; 33(6): 267-276.
Publikigita rete 2010 March 5. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002
Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 kaj Eric J. Nestler1
abstrakta
La toksomaniuloj kaŭzas daŭrantan restrukturadon de pluraj neŭronaj ĉelaj tipoj en la limvikaj regionoj de la cerbo pensitaj kiel respondecaj pri longtempa kondutisma plastikeco pelanta toksomanion. Kvankam ĉi tiuj strukturaj ŝanĝoj estas bone dokumentitaj en mezaj sponaj neŭronoj de la kerno, ĝi scias malmulte pri la subaj molekulaj mekanismoj. Aldone, ankoraŭ ne klaras, ĉu struktura plastikeco kaj ĝiaj sinaptaj kunvenintoj kondukas toksajn kondutojn, aŭ ĉu ili reflektas homeostatikajn kompensojn al la drogo ne rilate al la toksomanio per si. Ĉi tie, ni diskutas lastatempajn paradoksajn datumojn, kiuj aŭ subtenas aŭ kontraŭas la hipotezon, ke drogoj induktitaj de drogoj en dendritaj spinoj pelas toksomaniulon. Ni difinas areojn kie estonta esploro povas doni pli detalan bildon pri sinaptika reorganizado de drogoj, inkluzive de ultrastrukturaj, elektrofisiologiaj, kaj kondutaj studoj.
Enkonduko
Drogodependeco estas markita de longe daŭrantaj ŝanĝoj en konduto, kiel avido kaj relanĉo. Koreligita kun ĉi tiuj stabilaj kondutaj anormalecoj estas la konstanta restrukturado de multaj neŭronaj ĉelaj tipoj en limuzikaj regionoj de la cerbo. Du ĝeneralaj specoj de struktura plasteco estis observitaj: ŝanĝoj en la grandeco de ĉelaj korpoj [1] kaj ŝanĝoj en dendritaj arborizoj aŭ spina morfologio [2]. Koncerne ĉi-lastan, depende de la klaso de toksomania substanco, la naturo de la paradigma administrado de drogoj (ekz. Eksperimentisto kontraŭ mem-administrita), kaj neŭtona ĉela tipo ekzamenita, drogoj misuzoj povas ŝanĝi la kompleksecon de dendrita branĉado, same kiel la nombro kaj grandeco de dendritaj spinoj sur neŭronoj en pluraj cerbaj regionoj (tablo 1). Korelaciaj indicoj sugestas, ke iuj morfologiaj ŝanĝoj estas gravaj mediatoj de toksomaniaj kondutoj. Ekzemple, morfino kaj kokaino ŝanĝas la densecon de dendritaj spinoj sur neŭraj spinecaj neŭronoj (MSNoj) en kerno accumbens (NAc), ŝlosila cerba rekompenca regiono, en plej granda mezuro ĉe bestoj mem-administrantaj la drogon, kompare al bestoj donitaj de drogo per. la enketisto, sugestante, ke volemo povas esti grava por ŝlosilaj aspektoj de plastikeco (reviziita en [3]). Plie, kokain-induktitaj ŝanĝoj en NAc-dendrita strukturo estas strikte rilatigitaj kun la indukto de kondutisma sentivigo [4]: dozoj kaj drogaj administraj paradigmoj, kiuj induktas sentivigadon fidinde pliigas dendritajn spinojn kaj branĉadon. Malgraŭ ĉi tiu evidenteco, tamen la konduta graveco de struktura plasteco estas ankoraŭ necerta. Pluraj lastatempaj studoj uzantaj viral-mediaciitan genan translokadon kaj aliajn metodojn por pli bone kompreni la kondutan gravecon kaj molekulan bazon de kokain-induktitaj ŝanĝoj en dendrita strukturo de MSNoj produktis konfliktajn rezultojn, kun du manuskriptoj subtenantaj la hipotezon, ke kokain-induktitaj kreskoj en dendrita kolumno. denseco mezuras kondutan sentivigon kaj du aliajn diametre kontraŭajn ĝin [5-8]. En ĉi tiu revizio, ni diskutas aktualajn paradoksajn eksperimentajn datumojn kaj formulas areojn por estonta esplorado. Ni detaligas ŝlosilajn temojn, komencante de la specoj de sinaptika plastikeco induktita de drogoj de misuzo kaj signalaj vojoj, kiuj mediacias strukturan plastikecon induktitan de drogoj, kaj progresante al pli detalaj diskutoj pri spina morfometrio kaj la funkcia rolo de aktina reorganizado en toksomanio.
Struktura plastikeco induktita de opiacaj kaj stimulaj drogoj de misuzo
Drug-induktita struktura plasteco de dendritoj unue estis priskribita en 1997 (reviziita en [3, 9, 10]). Ekde tiam, multaj laboratorioj montris, ke kronika administrado de preskaŭ ĉiu drogo de misuzo induktas strukturan plastikecon en la cirkvitaj rekompencoj. Ĉi tiuj studoj ankaŭ korelaciis strukturajn ŝanĝojn ene de specifaj cerbaj regionoj al kondutaj fenotipoj asociitaj kun toksomanio. Ekde la originalaj raportoj de Robinson kaj kolegoj (reviziitaj en [3]), multaj esploristoj aldonis al ĉi tiu kreskanta literaturo kaj malkovris pli subtilajn kaj drog-klasajn efikojn sur neurona morfologio. Ekzemple, opiatoj kaj stimuliloj reguligas strukturan plastikecon en la kontraŭa direkto. Opiatoj malpliigas la nombron kaj kompleksecon de dendritaj spinoj sur NAc MSNs, medial antaŭfrontal-kortekso (mPFC) kaj hipokampo-piramidalaj neŭronoj, kaj ankaŭ malpliigas la soma grandecon de ventralaj tegmental areo (VTA) dopaminergic neŭronoj [1, 3, 11, 12]. Ĝis nun estas unu sola escepto al ĉi tiuj trovoj: kronika morfino pliigas spinan nombron en orbitofrontaj kortekso (oPFC) piramidaj neŭronoj [13]. Kontraste al opiatoj, stimuliloj kiel kokaino, amfetamino kaj metilfenidato konstante pliigas dendritan kompleksecon kaj spinan densecon de NAc MSNs, VTA dopaminergic-neŭronoj kaj mPFC-piramidaj neŭronoj [2, 8, 14-17]. De kondutisma perspektivo, morfino reduktas spinan densecon kaj dendritan kompleksecon sendepende de tio, ĉu ĝi estas administrata senĉese por produkti toleron kaj dependecon, aŭ intermite maksimumigi sentivigadon, dum stimulaj paradigmoj, kiuj pliigas spinan densecon kaj komplikecon, ĉiuj uzas unufoje plurfoje ĉiutage intermitajn injektojn de la drogo por indukti sensibilizadon de drogoj [3, 9].
La kontraŭaj morfologiaj ŝanĝoj induktitaj de opiatoj kontraŭ stimulantoj en cerbaj rekompencaj regionoj estas paradokse, ĉar la du drogoj kaŭzas kondutajn fenotipojn tre similajn. Opiatoj kaj stimuliloj ambaŭ induktas lokomotan aktivadon akre kaj lokomotoro same kiel rekompencas sentivigadon kronike [9]. Ili ambaŭ indikas similajn skemojn de eskaladado de drog-mem-administrado same kiel negativan emocian staton (disforio) dum retiriĝo [18]. Tiel, se la kontraŭaj morfologiaj ŝanĝoj induktitaj de opiatoj kaj stimulantoj estas gravaj mediatoj de toksomanio, ĉu ili devas havi dudirektajn proprietojn, per kio ŝanĝo de bazlinio en ambaŭ direktoj produktas la saman kondutan fenotipon, aŭ estas ŝlosilaj informoj rilate sinaptikan funkcion kiu ne estas kaptitaj per mezurado de malglataj ŝanĝoj en dendrita spina denseco, ĉar ĉi tio povas esti kompensita per ŝanĝo en sinaptika forto konservante totalan sinaptan enigaĵon per neŭrona konstanto [19]. Ekzemple, alkoholo malpliigas neuronal kompleksecon kaj densecon samtempe solidigante antaŭekzistantajn sinapsojn [20], kaj povas esti, ke opiatoj kaj stimuliloj produktas similajn efikojn sur la grandeco de la postsinaptia denseco (PSD) kondukante al la sama neta ŝanĝo en sinaptika efikeco. Ankaŭ ne klaras, ĉu kronika ekspozicio al opiatoj aŭ stimuliloj kondukas al similaj elektrofisiologiaj ŝanĝoj ĉe NAc-sinapsoj, kiel eble atendos donitaj la komunaj ecoj de la toksomania fenotipo. Finfine, ni konsideru, ke drog-induktita ŝanĝo en sinaptika nombro kaj efikeco en unu cerba areo povas rezultigi plifortigon aŭ malfortigon de rilatoj kun aliaj cerbaj areoj, kaj povas kaŭzi apartajn aspektojn de toksomaniuloj [21-23].
Neŭrofiziologia graveco de struktureca plastikeco induktita de drogoj
Baza esploro pri la graveco de dendritaj spaj ŝanĝoj en hipokampo kaj cerba kortekso indikas, ke la grandeco kaj formo de individuaj dornoj korelacias kun formoj de sinaptika plasticidad kiel longtempa potenco (LTP) kaj longtempa depresio (LTD) [24, 25]. Oni kredas, ke stabiligo de transira, nematura spino en pli daŭran, funkcian spinon okazas per aktiveco-dependa mekanismo (reviziita en [26]). Stimula protokoloj, kiuj induktas LTD, estas asociitaj kun malkresko aŭ retiriĝo de dornoj [27-29], dum indukto de LTP estas asociita kun formado de novaj spinoj kaj pligrandigo de ekzistantaj dornoj [27, 28, 30]. Je molekula nivelo, oni opinias, ke LTP kaj LTD iniciatas ŝanĝojn en signalaj vojoj kaj en la sintezo kaj lokalizo de cito-skeletaj proteinoj, kiuj ŝanĝas polimerigon de actino por tuŝi la spaturan maturiĝon kaj stabilecon kaj kiuj aŭ ankras aŭ internigas α-amino-3 -hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA)-glutamataj riceviloj por produkti pli funkcian spinon (LTP) aŭ retiriĝon de ekzistanta spino (LTD) [24, 26]. Kiam stabiligo, dornoj fariĝas fungoformaj, havas pli grandajn postsinaptajn densecojn [31], montru pliigitan surfacan esprimon de AMPA-riceviloj, kaj persistas dum monatoj [29, 32]. Ĉi tiuj ŝanĝoj reflektas tre stabilan ĉelan eventon, kiu povus esti plaŭdiga klarigo por certaj longtempaj kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun toksomanio.
Lastatempa laboro en toksomanioj fakte montris funkciajn ŝanĝojn en NAc-MSNoj, kiuj tre dependas de tempo kaj fluo dum la toksomania procezo (figuro 1). En fruaj tempopunktoj post la lasta kokainekspozicio, ekzistas kresko de maldikaj (pli alte plastaj) spinoj kaj sinaptika deprimo [33, 34], kiu eble reprezentos pliigitan amason da silentaj sinapsoj [35, 36]. Silentaj sinapsoj enhavas N-metil-D-aspartate (NMDA) glutamatajn receptorojn sed malmultaj aŭ neniuj AMPA-riceviloj, esprimas relative stabilajn NMDA-ricevitajn meditojn de ekscitaj postaj sinaptaj fluoj, kaj estas idealaj substratoj por LTP [36, 37]. Baldaŭ post kokain-kuracado, tiaj silentaj sinapsoj en NAc ŝajnas esprimi pliigitan proporcion de NMDA-riceviloj de NR2B [35], konstato kun ĉi tiuj sinapsoj estas sufiĉe nova kaj nematura [38, 39]. En la kurso de retiriĝado de kokaino, ĉi tiuj lastatempe formitaj dornoj ŝajnas esti tre transiraj kaj eble retiriĝas aŭ solidigiĝos en fungformajn spinojn [33], okazaĵo akompanata de pliigo de surfaca esprimo de AMPA-mankhavaj riceviloj de GluR2 kaj potenco de ĉi tiuj glutamatergaj sinapsoj [40-42]. (GluR2-mankas AMPA-riceviloj elmontras pli grandan Ca2+ kaj ĝenerala konduktiveco kompare kun AMPA-riceviloj kun GluR2.) Kondute, oni vidas kovadon de kokainaj avido dum retiriĝo de kokain-memadministrado; ĉi tio karakterizas per laŭgrada kaj progresiva kresko de kokaino serĉanta kaj susceptibilidad al reapero, kiu povas postuli ĉi tiujn ŝanĝojn en la stokejometrio de sinaptaj AMPA-receptoroj [42, 43]. Tamen, kondutaj studoj uzantaj viral-mediaciitan genan translokigon montras, ke troekspreso de la AMPA GluR1-subuneco paradokse malpliigas kondutan sentivigon al kokaino, emfazante la bezonon de pliaj esploroj en ĉi tiu areo [44]. Pliaj evidentecoj montras, ke re-eksponiĝo al kokaino post 14 aŭ 30 tagoj de retiriĝo rezultigas reduktitan kapon de la vertebra kapo [33], malpliigita surfaca esprimo de AMPA-riceviloj [40], kaj deprimo de forto ĉe ĉi tiuj sinapsoj [45]. Dum ĉi tiuj transaj ŝanĝoj en sinapsa strukturo kaj komponado, estas ankaŭ signifaj ŝanĝoj en aktiveco de RhoGTPase-signalantaj proteinoj necesaj por akina polimerigo, efiko, kiu eble respondecos pri restrukturado de spino [46]. Ĉi tiuj datumoj notas kompleksan interagadon inter vertebra kapo-strukturo, elektrofisiologiaj ecoj de NAc-MSNoj, kaj toksomaniuloj. Konsiderante, ke multaj sinaptaj proteinoj povas reguligi ĉi tiujn eventojn, estos grave identigi la precizajn molekulajn retojn implikitajn en ilia regulado.
Mekanismoj de opia kaj stimula induktita struktura plasteco
La funkcia graveco de struktura plasticeco en modeloj de toksomanio estas komplika, kiel oni rimarkis antaŭe, per tio, ke morfino kaj kokaino havas kontraŭajn efikojn sur la denseco de spina MSN. Plie, ekzistas malmulta rekta ekzameno de drogaj agoj por klarigi ĉi tiun dikotomion en struktura plasteco. Dum ekzistas multaj grandskalaj mikroarraj studoj ekzamenantaj ŝanĝojn en gena esprimo post psikostimulanta administrado, ekzistas relativa paŭzo de tiaj informoj haveblaj por opiatoj. Plie, studoj pri genaj esprimaj ŝanĝoj en respondo al morfino aŭ kokaino uzis vaste diverĝajn tempopunktojn, reĝimojn kaj dozojn, kaj ebligis rektajn komparojn. Malgraŭ ĉi tiuj avertoj, estas klare, ke opiacaj kaj stimulaj drogoj misuzas reguligas multajn genojn, kiuj kodas por reguligaj proteinoj de citoskeleto. Ekzemple, en NAc, morfino malpliigas Homer 1 kaj PSD95 [47], skarabaj proteinoj asociitaj kun la postsinaptia citoeskeleto. Interese, kokaino simile reduktas ĉi tiujn proteinojn en NAc [48-51]. Aldone, morfino malpliigas RhoA, Rac1, kaj Cdc42, malgrandajn GTPases, kiuj reguligas la aktinan citoskeleton (vidu sube) [47]. Aktiveco de ĉi tiuj GTPases kaj iliaj subcelaj celoj ankaŭ estas reduktitaj de kokaino [52]. Ĉi tiuj studoj ne estis desegnitaj por kompari rekte morfinon kaj kokainan reguladon de strukturoj-rilataj genoj, tamen ambaŭ drogoj estis trovitaj indiki multajn similajn ŝanĝojn malgraŭ sia kontraŭa regulado de dendritaj spinoj de NAc MSNs. Ĉi tio sugestas, ke regulado de ĉi tiu vojo povas servi kiel iniciatoro de plastikeco; tamen, ĝi ne klarigas la dikotomion inter opia kaj stimulanta-strukturita plastikeco.
La fakto ke opiatoj kaj stimulantoj simile induktas multajn citoskeletajn reguligajn genojn eble atribuas al ilia aktivigo de similaj transkripciaj reguligiloj, inkluzive de la transkripciaj faktoroj, ΔFosB kaj cikla AMP-responda elemento liganta proteinon (CREB), en NAc [53-56] (figuro 2). Virtu FosB estas induktita en NAc de preskaŭ ĉiuj klasoj de drogoj pri misuzo [57] kaj plibonigas la gratifajn efikojn de kaj morfino kaj kokaino [58, 59]. ΔFosB ŝajnas kalkuli proksimume 25% de ĉiuj genoj reguligitaj en NAc per kronika kokaino, inkluzive de pluraj genoj asociitaj kun sinaptika plasticity kiel cofilin, aktina rilata proteino-4 (ARP4), kaj aktiveco-reguligita citoskeleta proteino (Arko) [58, 60]. Plue, ΔFosB estas ambaŭ necesa kaj sufiĉa por kokaino-induktitaj ŝanĝoj en dendrita spina denseco [7]. Tamen, se kaj morfino kaj kokaino induktas ΔFosB, kaj osFosB estas ŝlosila mediatoro de plibonigita spinogenezo, kial kronika morfino malpliigas NAc MSN-spinan densecon? Unu ebleco estas, ke ΔFosB reguligas parte distingajn subregojn de genoj en la kunteksto de morfino kontraŭ kokaina administrado, depende de aliaj transkripciaj ŝanĝoj, aŭ ke morfino induktas aliajn adaptiĝojn en NAc-neŭronoj, kiuj nuligas la signalon ΔFosB, kiu sole stimulas spinogenezon. Pluaj studoj necesas por trakti ĉi tiujn kaj alternativajn klarigojn.
Kontraste al ΔFosB, la rolo de CREB en struktura plastikeco de drogoj induktita estas multe pli hipoteza. Malgraŭ la evidenteco, ke CREB-indukto en NAc mediacias toleremon kaj dependecon al morfino kaj kokaino-rekompenco (reviziita en [61]), estas malmultaj datumoj ekzamenantaj ĉu CREB mediacias strukturajn ŝanĝojn post eksponiĝo al drogoj de misuzo. En pluraj aliaj cerbaj areoj, CREB induktas spinogenezon [37, 62, 63], efikoj eble mediaciitaj per transskribaj celoj kiel ekzemple plifortiga faktoro 2C (MEF2C) kaj neurotrofa faktoro derivita de cerbo (BDNF), kiuj estas ankaŭ implikitaj en aldoneco-rilata plastikeco [5, 64, 65]. CREB ankaŭ povas mezuri plastikecon per indukto de mikrRNA, mir132, kiu estis montrita lastatempe induktante neŭritan elfluon de hipokampaj neŭronoj en kulturo, parte, reduktante nivelojn de la GTPase p250GAP [66]. Konsiderante la grandan korpon de evidenteco, kiu implicas la rolon de CREB en struktura plasteco en aliaj neŭralaj cirkvitoj, rekta enketo de la rolo de CREB en mediacio de struktura plastikeco en NAc estas ĉefa prioritato por estonta esplorado. Ĉi tie, tamen, estas la paradokso, ke opiatoj kaj stimuliloj ambaŭ induktas CREB-agadon en NAc, dum ili indikas kontraŭajn efikojn sur dendrita strukturo.
Molekulaj mekanismoj mediacantaj kokain-induktitan strukturan plastikecon
1 RhoGTPase signalaj vojoj reguligas strukturan plastikecon
Strukturaj ŝanĝoj en la aktina citoskeleto estas grandparte regitaj de familio de malgrandaj GTPases, nome Rho, ĉela divida ciklo 42 (Cdc42), Ras, kaj Rac (vidu figuro 2). Ĉi tiuj malgrandaj GTPases estas aktivigitaj de faktoroj de interŝanĝo de guanina nucleotido (GEFoj), kiel ekzemple liberiga faktoro de Ras-guanina nucleotido (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7, kaj Tiam1, ĉiuj katalizantaj la interŝanĝon de GDP por GTP [67-71]. GEF-oj mem aktiviĝas per multnombraj signaloj, inkluzive de cerba derivita neŭrotrofa faktoro (BDNF) per mekanismo de tirozino-receptoro kinase (TRKB), faktoro de kresko de tumoroj-B (TGF-B), proteinoj de ĉela adhero (integrinoj), kaj NMDA-glutamataj riceviloj tra pliiĝo en Ca2+ kaj aktivigo de Ca2+/ calmodulin-dependa proteino kinase-II (CAMKII) [71-74]. Ligado de GTP aktivigas ĉi tiujn GTPases, kiuj tiam kondukas al aktivigo de malsuprenfluaj reguligistoj de la aktina citoskeleto, inkluzive de lim-domaj kinaseoj (LIMK), proteinoj de Wiskott-Aldrich-Sindromo (WASPoj), ARP, kaj WASP-familiaj verprolinaj homologoj (WAVEoj) [75-77]. Tamen, la detalaj molekulaj paŝoj per kiuj ĉi tiuj diversaj proteinoj estas reguligitaj per eksterĉelaj signaloj, kaj siavice la mekanismoj per kiuj ili reguligas la generacion, retradiĝon aŭ remodeladon de individuaj dendritaj spinoj, restas nebone komprenitaj.
Lastatempe, ĉi tiuj malgrandaj GTPases kaj iliaj GEF-aktivuloj estis esploritaj pro iliaj roloj en drog-induktita struktura plasteco. Musoj malhavantaj la GEF Ras-GRF1-ekspozicion mildigis sentemon al kokaino, dum konstitucia tro-esprimo tra la cerbo plibonigas drogajn sentivigojn kaj rekompencon [78]. Plue, Ras-GRF1 ŝajnas mediacii esprimon de ΔFosB [78], kiu kiel rimarkite pli frue antaŭenigas spinogenezon sur NAc MSNs [6, 7] Interese, kronika kokaino estis montrita lastatempe malpliigi nivelojn de GTP-ligita RhoA, supozeble kaŭzante malpliiĝojn en malsuprenfluaj aktoinaj molekulaj molekuloj kiel LIMK kaj cofilino [52].
La aktiva formo de malgrandaj GTPaseoj finiĝas per aktivigantaj proteinoj de GTPase (GAPoj), kiuj plibonigas GTP-hidrolizon kaj tiel agas kiel negativaj reguligantoj de RhoGTPases. Kvankam oni scias multe malpli pri la rolo de GAPoj en toksomanio, unu studo pruvis, ke mutacioj en RhoGAP18B transdonas ŝanĝitan sentivecon por etanolo, nikotino kaj kokaino en Drosophila [79]. Ĉi tiuj rezultoj reliefigas la bezonon de multe da estontaj esploroj por difini la reguladon de RhoGTPases kaj iliajn regulajn proteinojn post eksponiĝo al kokaino aŭ aliaj toksomaniuloj.
2 Transskribaj reguligantoj de struktura plasteco
Kvankam la precizaj molekulaj paŝoj per kiuj ΔFosB mediadas la spine-densecan ŝanĝon de kokaino induktita de NAc MSNoj restas nekonataj, pluraj lastatempaj studoj karakterizis kandidatajn genojn malsupren de ΔFosB, kiuj probable implikas sinaptikan remodeladon. figuro 2). Uzante analizojn de genomoj, ΔFosB estis montrita reguligi plurajn genojn konatajn por mediacii spinogenezon [58]. Unu tia celo estas ciklina dependa kinase 5 (Cdk5), kiu estas induktita de kokaino en NAc per ΔFosB [80] kaj konata en aliaj sistemoj por reguligi RhoGTPases. Loka inhibicio de Cdk5 malhelpas kokain-induktitan spinan proliferadon en NAc [8]. Unu celo por Cdk5 estas MEF2: indukto de Cdk5 fosforilataj kaj inhibas MEF2, kiu siavice pliigas dendritajn spinojn sur NAc MSNs [5]. Subpremado de MEF2-agado en respondo al kokaino eble permesas transskribon de genoj asociitaj kun citoeskeleton, N-WASP kaj WAVE, kiuj havas putajn MEF-ligojn en iliaj proksimaj antaŭenigantaj regionoj. Ekzistas ankaŭ evidenteco por sugesti, ke unu aparta proteino WAVE, WAVE1, reguligas spinan morfogenezon laŭ Cdk5-dependa maniero [81, 82]. Tiel, indukto de Cdk5 per kronika kokaino per ΔFosB, povus rezultigi reguladon de WAVE-agado, dum MEF2 povas reguligi sian esprimon-nivelon por mezuri pli longtempajn ŝanĝojn implikitajn en toksomanio. De funkcia perspektivo, malhelpo de Cdk5, aŭ aktivigo de MEF2, kiuj kontraŭus la efikojn de kokaino sur NAc dendritaj dornoj, paradokse. plibonigas kondutaj respondoj al kokaino [5, 83, 84]. Ĉi tiuj neatenditaj trovoj sugestas, ke severaj ŝanĝoj en la tuta vertebra densejo eble ne nepre kondukas al sentivaj respondoj al drogoj per se, sed povas esti rezulto de "homeostataj adaptiĝoj" por kompensi aliajn ŝanĝojn kaŭzitajn de kronika ekspozicio al kokaino, kiel ekzemple redukto de glutamaterga g stimulado. de MSNoj laŭ prefrontalaj kortikaj aferentoj [34, 85].
En posta studo, ni ekzamenis alian transskriban faktoron, nuklea faktoro κB (NFκB). Ni trovis, ke kokaino induktas NFκB-agadon en NAc kaj ke la rezulta aktivado de NFκB estas necesa por kokaina-induktita dendrita formado de spino en MSNoj [6]. Kiel kun la vojo de Cdk5-MEF2, ΔFosB estas bezonata por kokaina indukto de NFκB-subunuoj, indikante ke ΔFosB reguligas pli grandan programon de ŝanĝita gena esprimo, kiu kondukas finfine al spinogenezo de NAc-MSNoj. Interese, ni ankaŭ trovis, ke inhibicio de la NFκB-vojo inhibicias kondutajn respondojn al kokaino, konforme al la ĝenerala hipotezo en la kampo, ke induktita kun kokaino pliigas spinan densecon mezuras kondutan sentivigon [6].
La paradoksaj diferencoj inter la kondutaj efikoj de Cdk5-MEF2 vs. la efikoj de NFκB, malgraŭ tio, ke indukto de ambaŭ vojoj estas mediata per ΔFosB kaj pliigas dendritan spinan densecon, reliefigas la kompleksecon de ĉi tiuj intracelaj vojoj kaj la gravecon de estonta esplorado. Nia hipotezo estas, ke la neta efiko de kokaino estas kaŭzi, per ΔFosB, NAc spine-densecon tra multnombraj malsuprenirantaj celoj (ekz. NFκB, Cdk5-MEF2, multaj aliaj) kaj la neta konsekvenco estas sensivigitaj kondutaj respondoj al kokaino. Samtempe, tamen, individua cela vojo kiel Cdk5-MEF2 povas izole eligi malsamajn kondutajn efikojn per siaj propraj diversaj malsuprenirantaj molekulaj konsekvencoj. Tiel, estas grave, ke estontaj studoj profilas malsupren-molekulajn vojojn por la multaj kokainaj kaj ΔFosB-celoj por kompreni specifajn kontribuojn de ĉiu vojo al kokain-induktita spinogenezo kaj ŝanĝitaj kondutaj respondoj al kokaino. Ĉi tiuj diskretaj rezultoj ankaŭ povas esti klarigitaj per konfuzoj asociitaj kun transgenaj kaj frapaj musoj aŭ viralaj subekspresiaj sistemoj. Ĉi tiuj modeloj, kiuj estas kritikaj en studado de la molekulaj vojoj implikitaj en struktura plasteco, povas produkti genajn efikojn de geno kaj indukti genajn produktojn al niveloj multe pli ol tiuj viditaj post drogeksponiĝo. Finfine, ni devas rekoni, ke nur mezurante totalan dendritan spinan numeron, ni perdas esencajn informojn pri tio, ĉu ĉi tiuj spinoj formas aktivajn sinapsojn kaj tiel ŝanĝas la fluon de informoj tra la cirkvito. Kun ĉi tiuj avertoj en menso, estontaj studoj bezonas por ekzameni pli detalajn ŝanĝojn en spina strukturo kaj komponado kaj iliaj presinaptaj enigoj (skatolo 1) same kiel la elektrofisiologiaj konsekvencoj de ĉi tiuj molekulaj manipuladoj en la kunteksto de drog-induktita kolumno vertebra kaj sinaptika plasticeco (skatolo 2).
3 Ĉela speco de struktura plasteco
NAc MSNoj ekzistas en du gravaj subtipoj, ĉefe enhavantaj aŭ Drd1 aŭ Drd2 dopaminajn ricevilojn. La intracelulaj vojoj malsupren de la riceviloj varias multe, kaj tiel la molekulaj vojoj regantaj neŭronan strukturon povas diferenci laŭe. Kvankam la indukto de dendritaj spinoj post ripetita kuracado kun psikostimulantoj okazas en ambaŭ Drd1- kaj Drd2-esprimantaj MSNoj, la longtempa stabileco de novaj spinoj ŝajnas esti pli granda en la neŭronoj de Drd1. Ĉi tiuj observoj subtenas la ideon, ke intracelulaj signalaj vojoj sube de Drd1 eble mediados pli longdaŭran stabiligon de spinoj ol en neŭronoj de Drd2 [17, 86]. Efektive, la persisto de pliigitaj dendritaj spinoj en MSN-enhavantaj Drd1 tre korelacias kun la persista indukto de ΔFosB en Drd1 MSNoj kaj sentivigita kondutisma respondo al kronika drogo-ekspozicio [87, 88]. Tiel, eblas ke morfino kaj kokaino reguligas malsamajn intracelajn akvofalojn en Drd1 kaj Drd2 MSNs. Ŝlosila demando do estas, ĉu malsamaj drogoj de misuzo malsame reguligas neuronal strukturon per selektema reguligo de gena esprimo en ĉi tiuj apartaj NAc-MSNoj. Ĉi tio estas gravega konsidero, ĉar ĉi tiuj du loĝantaroj estas implikitaj en apartaj aspektoj de NAc-funkcio, ankoraŭ nekomplete difinitaj, inkluzive de malsamaj kontribuoj al la kondutaj efikoj de kokaino. Ekzemple, selektema frapado de dopamino kaj cAMP-reguligita fosfoproteino de 32 kDa (DARPP-32) el Drd1 kontraŭ Drd2-ĉeloj praktikas kontraŭajn efikojn sur kokain-induktita lokomotio [89]. Plue, selektema frapado de glucocorticoidaj riceviloj de Drd1-neŭronoj reduktis instigon por kokaino kaj subpremis konsumon laŭ vasta gamo de dozo [90]. La kapablo nun uzi pli sentemajn metodikojn por provi molekulajn ŝanĝojn en MSN-oj de Drd1 kaj Drd2 (skatolo 1) helpos nin kompreni kiel molekulaj ŝanĝoj okazantaj en ĉi tiuj neŭronaj ĉelaj tipoj povas konduki al apartaj ŝanĝoj en neurona strukturo en respondo al malsamaj klasoj de drogoj pri misuzo, kaj kiel ĉi tiuj ŝanĝoj influas toksajn kondutojn.
konkludoj
Struktiva plasticeco-induktita de drogoj estas unu el la pli replikeblaj kaj daŭraj ŝanĝoj asociitaj kun toksomanioj. Multaj korelativaj studoj, kaj kelkaj funkciaj studoj, provizas konvinkan evidentecon, ke ĉi tiuj neŭroadaptiĝoj estas kritikaj por medii kondutan sentivigon al kokaino. Tamen, ankaŭ ekzistas pluraj funkciaj raportoj, kiuj argumentas, ke drog-induktita spina plasticeco estas epi-fenomeno sen rilato al sentivigo. Estas klare, ke necesas pli da laboro por plene kompreni la implikiĝon de sinaptika kaj struktura plastikeco en toksomaniuloj. En ĉi tiu etapo estas antaŭtempa argumenti definitive por ambaŭ flankoj, ĉar plej multaj publikigitaj studoj dependas de mezuradoj de totala dendrita denseco de dornoj, ignorante multnombrajn ecojn de spina plasticidad. skatolo 1). Laŭlonge de ĉi tiu revizio, ni skizis ŝlosilajn areojn por estonta enketo, resumitaj en tablo 2, kiuj estas necesaj por klarigi la paradoksajn eksperimentajn datumojn kaj helpi klarigi la rolon de dendrita spina plasticeco en toksomanio. Estontaj studoj uzantaj multi-foton kaj elektronan mikroskopion estos bezonataj por kompari la efikojn de opio kaj stimulaj drogoj de misuzo sur detalaj strukturaj ecoj de ekscitaj sinapsoj, kiel ekzemple nombro de enakvigita kontraŭ rezerva presináptica veziketoj, PSD kaj aktiva zono longo, kaj spino. kapdenseco kaj volumeno. Ĉi tio helpos respondi la demandon, ĉu la paradoksaj diferencoj observitaj en totala dendrita denseco de spino post morfino kaj kokaino ja reflektas diferencojn en sinapsa nombro kaj forto. Aldone, pro la traira naturo de multaj elektrofiziologiaj ŝanĝoj, ni bezonas multe pli detalajn temp-kursajn informojn pri dendrita plasteco, de LTD / LTP, kaj pri enmeto aŭ internigo de glutamataj riceviloj induktitaj de opiatoj kaj stimuliloj, kiuj povus reflekti apartajn kondutajn ecojn de toksomanio. Por establi kaŭzecon, ni tiam bezonos determini kiel ĉiu el ĉi tiuj funkciaj kaj strukturaj ŝanĝoj influas toksomaniul-similan konduton. Ĉi tiu lasta punkto estas aparte grava kaj postulos integriĝon de pluraj teknikoj. Unue, molekula vojo estas identigita kiel regata de drogoj pri misuzo kaj malsuprenfluaj celaj genoj profilitaj por iuj ajn koncernaj strukturaj plastaj rilataj genoj. Tiam, per viral-mediata geno-translokado, esprimo de shRNAoj, aŭ induciblaj genetikaj mutantaj musoj por manipuli ĉi tiujn molekulajn vojojn, estos eble determini iliajn specifajn rolojn en elektrofisiologiaj, strukturaj kaj kondutaj ŝanĝoj post kronika administrado de drogoj. Fine, ĉiuj ĉi tiuj studoj devas esti pripensataj sur ĉel-speca kaj cerba regiono-specifa bazo por signifa kompreno de la precizaj mekanismoj de cerba patologio en toksomanio.
Dankojn
Preparo de ĉi tiu revizio estis subtenita de subvencioj de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj
Listo de Terminoj
- Ĝi rilatas al toksomanio
- Ĉi tio plej ofte estas studata per uzo de drogaj memadministraj paradigmoj, inkluzive de akiro kaj konservado de memadministrado, retiriĝo kaj estingo, kaj ankaŭ de restarigo (relanĉo)
- Stimaj traktaj reĝimoj
- Ĉi tio inkluzivas aŭ mem-administritan kokainan amfetaminon aŭ nikotinon je difinita dozo kaj ofteco dum difinita daŭro de tempo. Oni tiam analizas bestojn en diversaj epokoj post la lasta drogo-dozo
- Opigaj traktaj paradigmoj
- Ĉi tio inkluzivas eksperimentan aŭ mem-administritan morfinon, heroinon aŭ aliajn opiacajn drogojn de misuzo je difinita dozo kaj ofteco dum difinita daŭro de tempo. Oni tiam analizas bestojn en diversaj epokoj post la lasta drogo-dozo
- Regionaj cerbaj rekompencoj
- Ĉi tiuj inkluzivas meznombran dopaminergian neŭronon en la ventra tegmenta areo, kaj la limfajn regionojn, kiujn ĉi tiuj neŭronoj projektas, inkluzive de la kerno accumbens (ventral striatum) amigdala, hipokampo, kaj pluraj regionoj de prefrontal-kortekso (ekz., Medial, orbitofrontal, ktp.)
- Ricevantoj de glutamato
- La ĉefaj ionotropaj glutamataj riceviloj en cerbo nomiĝas por specifaj agonistoj, α-amino-3-hydroxyl-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) kaj N-metil-D-aspartato (NMDA)
- Dopamina ricevilo
- Du ĉefaj specoj de dopaminaj riceviloj estas esprimitaj en nukleaj akciuloj, enhavantaj aŭ Drd1 aŭ Drd2-receptorojn, kiuj diferencas en siaj post-receptor-signalaj mekanismoj. Drd1-receptoroj estas Gs-parigitaj kaj stimulas adenilil-ciklason, dum Drd2-receptoroj estas Gi / o-kunigitaj kaj malhelpas adenilil-ciklason, aktivigas internan rektigadon de K+ kanaloj, kaj malhelpas tensio-Ca-kaŭzitan2+ kanaloj. Ambaŭ riceviloj ankaŭ povas reguligi eksterĉelajn signalajn reguligitajn kinase (ERK) kaskadojn
- RhoGTPases
- Ĉi tiuj malgrandaj proteinoj G ludas centran rolon en regulado de la aktina cito-skelto, pensita esti integra en la kreskado kaj retiriĝo de dendritaj spinoj. Ili estas aktivigitaj de guanina nukleotidaj interŝanĝaj faktoroj (GEFoj) kaj inhibitaj de aktivigantaj proteinoj de GTPase (GAPoj)
- Transskriboj
- Ĉi tiuj estas proteinoj, kiuj ligiĝas al specifaj sekvencoj de DNA (nomitaj respondaj elementoj) ene de respondaj genoj kaj tiel pliigas aŭ malpliigas la ritmon je kiu tiuj genoj estas transskribitaj. Ekzemploj de transskribaj faktoroj, kiuj reguligas dendritajn spinojn, estas: ΔFosB (proteino Fos-familio), cikla AMP-respondo-liganta proteino (CREB), nuklea faktoro κB (NFκB), kaj miokito-pliboniga faktoro-2 (MEF2)
- Proteinoj kinases
- Pluraj proteinoj kinaseoj, enzimoj kiuj fosforiligas aliajn proteinojn por reguligi sian funkcion, estis implikitaj en la kontrolo de dendrita formado de spina dentaĵo, inkluzive de Ca2+/ calmodulin-dependa proteino kinase-II (CaMKII), ciklin-dependa kinase-5 (Cdk5), p21-aktivigita kinase (PAK1), kaj lim-domina kinase (LIMK), inter multaj aliaj
- Proteinoj rilataj al aktino
- La aktina citoskeleto estas reguligita de granda nombro da proteinoj, tamen la detala rolo de ĉiu en finfine kreskado aŭ retranĉo de spino, aŭ ŝanĝo de la grandeco kaj formo de spino, restas nekomprene. Ekzemploj inkluzivas actin-rilatajn proteinojn (ARPojn), Wiskott-Aldrich-Sindromajn proteinojn (WASPs), WASP-familian verprolin-homologojn (WAVEs), kaj cofilin, inter multaj aliaj.
Piednotoj
Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.
;