La rolo de metabotropa glutamata ricevilo 5 en la patogenezo de humoraj malsanoj kaj toksomanio: kombinante antaŭleĝajn indicojn kun homaj studoj pri Tomato de Positrono (PET).

Fronto Neŭrosko. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.

abstrakta

En la nuna recenzo, ni donas superrigardon pri la partopreno de agado kaj denseco de metabotropa glutamata ricevilo 5 (mGluR5) en patologia angoro, humoraj malordoj kaj toksomanio. Specife, ni priskribos studojn pri mGluR5 ĉe homoj, kiuj uzis Tomografion kun Pozitrona Emisio (PET) kaj kombinis la trovojn kun antaŭklinika esplorado pri bestoj. Ĉi tiu kombina vidpunkto pri malsamaj metodikaj aliroj - de bazaj neŭrobiologiaj aliroj al homaj studoj - povus doni pli ampleksan kaj klinike gravan vidon de mGluR5-funkcio en mensa sano ol la vidpunkto pri nuraj antaŭklinikaj datumoj. Ni ankaŭ revizios la aktualajn esplorajn datumojn pri mGluR5 laŭ la Esploraj Domaj Kriterioj (RDoC). Unue ni trovis evidentecon de eksternorma glutamata agado rilate al la pozitiva kaj negativa valenta sistemo, kio sugestus, ke antagonisma mGluR5-interveno havas elstarajn kontraŭdependajn, kontraŭdepresiajn kaj kontraŭaksajn efikojn. Due, estas evidenteco, ke mGluR5 ludas gravan rolon en sistemoj por socia funkciado kaj la respondo al socia streso. Fine, la grava rolo de mGluR5 en dorma homeostazo sugestas, ke ĉi tiu glutamata ricevilo povas ludi gravan rolon en la domajno de ekscito kaj modulado de RDoC. Glutamato antaŭe estis plejparte esplorita en nehomaj studoj, tamen komenca homa klinika PET-esplorado nun ankaŭ subtenas la hipotezon, ke per peranta cerba ekscitiĝo, neuroplasteco kaj socia ekkono, nenormala metabotropa glutamata agado povus predisponi individuojn al vasta gamo de psikiatriaj problemoj.

Enkonduko

Glutamato estas la primara ekscitita neurotransmisilo en la cerbo, kaj multnombraj esploristoj sugestis, ke ĝi ludas signifan rolon en diversaj menshigieno kaj kuracaj kondiĉoj. Efektive, esploristoj ofte mencias la eblecon disvolvi ionotropajn aŭ metabolotropajn glutamat-bazitajn farmacologiajn traktadojn por multnombraj psikiatriaj malordoj, en formo de aŭ agonistoj aŭ antagonistoj. La scio pri la glutamatergia sistemo multe progresis en la lasta jardeko, kiu rezultis el teknologiaj progresoj en bildoj de ricevilo kaj elsendilo ĉe homoj. Eĉ kvankam ekzistas multaj eksperimentaj studoj pri glutamata interveno en diversaj psikiatriaj malordoj, mankas sistemaj recenzoj, kiuj celas kombini la rezultojn de preklinikaj esploroj pri bestoj kun aliaj neŭrosciencaj metodoj, kiel ekzemple homa pozitona tomografio (PET). . Tiel, kompare kun antaŭaj recenzoj (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), ĉi tiu revizio ekzamenas homajn studojn, plejparte pri PET-esplorado, kaj kombinas tiujn rezultojn kun preklinikaj trovoj.

Positron-Emisión-Tomografio (PET)

PET estas nuklea, sentema, kaj neviva medicina kuracila tekniko uzita por bildigi distribuadon, koncentriĝon kaj funkcion de riceviloj. Por identigi homajn cerbajn ricevilojn, radio-etikedaj receptoroj ligoj (spuristoj) devas esti disvolvitaj. La skanila aparato detektas gama-radiojn elsenditajn de la spurilo, kiu estas enkondukita en la korpon. MGluR5 PET-trakisto taŭga por homaj studoj sukcese disvolviĝis ĉe la Instituto Paul Scherrer (PSI) en Villigen, Svislando, kaj la Svisa Federacia Instituto pri Teknologio (ETH) en Zuriko, Svislando. ABP688 estas ne konkurenciva kaj tre selektema antagonisto, kiu ligas al alostria ejo de la mGluR5. 11C-ABP688 montris altan selektivecon por mGluR5 kaj altan kaptiĝon en cerbaj riĉaj regionoj. La unua priskribo de ĉi tiuj trajtoj de 11C-ABP688 en bestoj estas antaŭe publikigita (Ametamey et al., 2006). Ni vidis promesplenajn rezultojn de studoj faritaj ĉe ratoj, kiuj uzas beta-sondon por taksi la kinetikon de ĉi tiu spuristo. Plue, kiam ni plenumis la unuan studon pri PET en homoj por taksi kinetikon en homoj (Ametamey et al., 2006) ni trovis rezultojn kompareblaj al tiuj trovitaj en rato-studoj (Soares kaj Juro, 2009). Ni nun sukcese uzis la disvolvitan spurilon por esplorado pri mGluR5 en sanaj volontuloj kaj psikiatriaj pacientoj. PET-teknikoj liveras informojn pri la relativa denseco de la riceviloj ene de la cerba areo ekzamenita. Ne estas informo pri la koncentriĝo de la neurotransmisilo (t.e., ĉu alta denseca ricevilo povus konduki aŭ esti la konsekvenco de pliigita aŭ reduktita neurotransmisilo). PET-esplorado liveras informojn pri receptor-nivelaj malordoj ĉe vivantaj homaj pacientoj kaj tiel helpas taksi, kiujn receptorojn devas celi farmaciaj kuracadoj. Male, Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) provizas en vivo biokemiaj informoj pri la histo ekzamenita (Hasler et al., 2009) kaj tiel disponigas informojn pri la relativa kvanto de glutamato-metabolito en grupoj de pacientoj. Trovoj de PET kaj MRS-esplorado povas liveri aldonan evidentecon al antaŭklinikaj bestaj studoj. Besto-esplorado estas la stato de la arta preklinika esplora metodo. Diversaj bestaj modeloj de psikiatriaj kondiĉoj estis establitaj. Studoj ĉe bestoj permesas testi mekanikajn modelojn kaj testi novajn farmaciaĵojn en ĉi tiuj modeloj por redukti eblajn damaĝojn al homoj. Unu malavantaĝo por esplorado en bestoj en psikiatrio eble kuŝas en la evoluo de taŭgaj animalaj modeloj por malsamaj psikiatriaj kondiĉoj, specife, kondiĉoj kiuj implikas internajn aŭ unikajn homajn kognajn aspektojn povus konduki al problemoj. Tiel nova farmaciaĵo, kiu montras plibonigon de besta konduto, eble ne helpos homajn internajn psikologiajn aspektojn de la psikiatria kondiĉo.

Ĉi tiu artikolo ekzamenos, ĉu la trovoj de antaŭklinika esplorado en bestoj kaj homa psikiatria PET-esplorado formas koheran vidon de mGluR5-implikiĝo en mensaj malordoj. Ĉi tiu revizio diskutos nur mGluR5-agadon ĉar ampleksaj PET-homaj datumoj estas disponeblaj por ĉi tiu ricevilo-tipo. mGluR5 liveras promesplenan celon por disvolviĝo de drogoj ĉar PET-spurilo povas mezuri mGluR5-ligadon ĉe homoj, tiel disponigante plian komprenon pri ĝiaj funkcioj en homoj. Efektive, esploroj sugestis, ke drogoj celantaj la metabolotropajn glutamatajn grupojn I estas inter la plej promesplenaj agentoj nuntempe en disvolviĝo por kuracado de psikiatriaj kondiĉoj (Krystal et al., 2010).

En ĉi tiu recenzo, ni komencas per mallonga enkonduko de la glutamata sistemo kaj mGluR5, kaj tiam procedas por taksi mGluR5-implikiĝon en angoro kaj humoro-malordoj, kaj toksomanio komparante antaŭajn preklinikajn provojn kun lastatempaj studoj pri PET. Ni tiam priskribos alproksimiĝon kiel mGluR5-bazitaj intervenoj povus esti efikaj per kontribuado al ŝanĝoj en lernado kaj socia funkciado, kaj per malpliigo de ekscitebleco en diversaj cerbaj regionoj.

La Glutamatergia sistemo kaj mGluR5

Glutamato reguligas funkcion de centra nerva sistemo per la agoj de ionotropaj kaj metabolotropaj riceviloj. La engaĝiĝo de glutamato en diversaj psikiatriaj kaj medicinaj kondiĉoj estis intense ekzamenita. Tamen pli frua laboro plejparte koncentriĝis al ionotropaj glutamataj riceviloj. Kontraste al la rapidaj kaj rektaj agoj de ionotropaj riceviloj, la tri grupoj de metabolotropaj (mGlu) riceviloj modifas neŭronan agadon per signalado de kuplita proteino G. Grupoj de mGluR-oj distingiĝas pro siaj farmakologiaj kaj intracelaj signalaj ecoj. mGluR5, kiu unue kloniĝis en bestoj en 1992 kaj kelkajn jarojn poste ĉe homoj, apartenas al metabolotropaj riceviloj de grupo I (Olivo, 2005). Ĝiaj agoj estas ĉefe ekscitaj (Meldrum, 2000). Cleva kaj Olivo (2011) priskribis fortajn ligojn kaj ricevilajn interagojn inter mGluR5 kaj NMDA-ricevilo, sugestante, ke mGluR5 eble eble amplekse implikas medii neŭrajn plastikecon same kiel en procezoj de lernado kaj memoro. Krome, estas iuj evidentecoj, ke mGluR5-aktivigo plibonigas GABA, precipe en la kerno accumbens (Hoffpauir kaj Gleason, 2002). Tiel, estas sugestite, ke metabotropaj glutamataj receptoroj povas moduli ekscitajn kaj inhibitajn (GABA) signalajn vojojn. Alta mGluR5-recepta denseco estis identigita ĉefe en la antaŭbrainaj regionoj, striatumaj, kaj limuzaj regionoj inkluzive de la amigdala kaj hipokampo (Swanson et al., 2005). Uzante altnivelajn molekulajn biologiajn teknikojn por determini mGluR5-mRNA-esprimon en la ronĝula cerbo, esplorado determinis, ke regionoj de la olfaranta bulbo, dorsa striato, kerno akcentaj, flanka septo kaj hipokampo montras la plej altajn nivelojn de mGluR5-esprimo (Abe et al., 1992) (Vidu Figuron 1).

FIGURO 1

www.frontiersin.org

Figuro 1. Lokaligo de mGluR5 mRNA en la plenkreskulo kaj la 6-tagaj cerbaj ratoj per in situ hibridiĝo. Negativaj filmaj bildoj de sagita sekcio de la plenkreska rato cerbo (A) kaj la 6-taga rato-cerbo (B) estas montritaj. OB, ĉefa olfactiva kerno; Ac, akcenta kerno; Tu, olfakta tubero; St, striatum; Hi, hipokampo; S, subulo; Cx, kortika cerbo; LS, flanka septala kerno; IC, malsupera kolikulo; Cb, cerebela kortekso; Sp, spinal trigemina kerno; T, talamo; VMH, ventromedia hipotalamo. Skala stango, 4 mm. De Abe et al. (1992). Noto: la figuro kaj ĝia legendo estas reproduktitaj kun permeso.

Antaŭ-sinaptaj mGluR5-riceviloj estis trovitaj partopreni en la regulado de sinaptika plasteco kaj ŝanĝoj en neŭrona ekscitebleco por konservi homeostazon (Schoepp, 2001). Grave, signifa mGluR5 jam povas esti determinita ĉe 9 Gestational Week (GW) antaŭnaska (Boer et al., 2010). Aldone, mGluR5-esprimo estis trovita esti multe pli alta ĉe pli junaj bestoj ol en plenkreskuloj (Romano et al., 1996), sugestante, ke frua interveno celanta la mGluR5 povus havi preventajn efikojn en neurodevoluaj malordoj.

Pro ĝiaj funkcioj en malsamaj neuronaj procezoj, severaj eksternormoj en la glutamata sistemo kondukas al severa neŭrologia difekto (ekz. Kaŝa malordo), dum pli malgrandaj ŝanĝoj povas kontribui al diversaj psikiatriaj kondiĉoj (Yüksel kaj Öngür, 2010). Klopodoj por disvolvi drogojn, kiuj selekteme celas mGluR5, komenciĝis en la malfruaj 90-oj. Ĝis nun diversaj mGluR5 agonistoj kaj antagonistoj disvolviĝis (Vidu Lea kaj Faden, 2006 por pliaj informoj pri specifa droga disvolviĝo). Ekzemple, 3- [2-metil-1,3-tiazol-4yl] etinil] piridino (MTEP) estas tre elektema kaj potenca nekompetenta mGluR5-antagonisto kiu atingas plenan okupon de riceviloj 1 h post injekto en ratoj kun dozo de 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Tablo 1 donas superrigardon de iuj drogoj mGluR5 uzataj en bestoj kaj tiuj antaŭe uzataj en la komencaj klinikaj homaj provoj.

TABLEO 1

www.frontiersin.org

Tabelo 1. Elekto de agantaj farmaciaĵoj mGluR5.

Psikiatriaj Malordoj kaj Glutamata Bazita Interveno en Homoj

Psikiatriaj malordoj estas tre heterogenaj kaj komuna morbilo estas ofta. Tamen oftaj psikiatriaj farmakologiaj traktadoj baziĝas sur relative malmultaj fiziopatologiaj mekanismoj, ekzemple pliigante la haveblecon de monoamino en angoro kaj depresio. Tiel estas urĝa bezono plibonigi kaj antaŭenigi psikiatriajn traktadojn, kaj farmacoteknika interveno metabotropa sur glutamato estas promesplena disvolviĝo tiurilate (Agid et al., 2007).

Plej multaj homaj provoj estis faritaj pri kazoj de Fragila X-Sindromo (FXS). La teorio de MGluR5 de FXS pozas, ke la manko de fragila X-mensa prokrasta proteino (FMRP) rezultigas troan glutamatergian signaladon per mGluR5 (Bear kaj aliaj, 2004). Ĉi tio kondukas al pliigita loka mRNA-traduko ĉe la sinapso ĉar FMRP ne ĉeestas por reguligi la procezon. Fine, ĉi tio malfortigas la sinapson kaj rezultigas pliigitan nombron de pli longaj nematuraj dendritaj spinoj, kio povus klarigi la intelektan handikapon trovitan ĉe FXS-pacientoj. Ĉi tiu handikapo estas asociita kun simptomoj de angoro kaj angoro kaj tipe prezentas kun ecoj oftaj en malordo de spektro de aŭtismo, inkluzive de malfruoj en parolado kaj lingva disvolviĝo, malgrava teorio de menso kaj malhelpa socia kaj emocia prilaborado, same kiel ripeta konduto (Garber et al., 2008). Prepara kaj nerekta evidenteco, ke mGluR5-antagonisto povas plibonigi sociecon en FXS (Burket et al., 2014) levas esperojn, ke drogoj celantaj la mGluR5 povus esti de klinika uzo en ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj asociitaj kun difektitaj sistemoj por sociaj procezoj kiel aŭtismo, skizofrenio kaj depresio. Plue, la observebla ripeta konduta fenotipo en FXS eble sugestas komunan fiziopatologion inter aliaj psikiatriaj malordoj kiel obsesivo-compulsiva malordo (OCD) kaj toksomanio.

Kvankam ekzistas pliigo de la scienca scio kaj esplorado pri mGluR5, klopodoj pri drogaj disvolviĝoj estis relative malsukcesaj (Agid et al., 2007). Drugoj kiuj celas ionotropajn receptorojn kutime produktas multnombrajn kromefikojn kaj aktualajn drogajn strategiojn de drogoj ankoraŭ ne produktis selektemajn celojn por ionotropaj riceviloj, kiuj povus redukti eblajn kromefikojn. Ekzemple, ionotropaj ricevilaj antagonistoj produktas kromefikojn en homoj, kiuj inkluzivas memdifekton, psikozajn epizodojn kaj strekojn (Swanson et al., 2005). La malfavoraj kromefikoj povus okazi ĉar ionotropaj glutamataj riceviloj havas ĉiudiman distribuon, dum metabolotropaj riceviloj estas pli neegalaj kaj selekteme distribuitaj (Krystal et al., 2010). Rezulte, freŝa disvolviĝo de drogoj koncentriĝis al komponaĵoj celantaj metabolotropajn ricevilojn supozante, ke tiaj drogoj estos asociitaj kun malpli multaj kromefikoj ol tiuj, kiuj ligas al la rapide agantaj ionotropaj riceviloj.

En la sekvaj sekcioj, ni revizios evidentaĵojn de homaj PET-studoj pri mGluR5-implikiĝo en moro-malsanoj kaj toksomanio kaj komparos tiujn trovojn al bestaj studoj. Cetere, ni priskribos iujn cerbajn lokojn por agado de mGluR5 en homoj kaj fine sugestos metodon kiel rekta kaj nerekta mGluR5-agado povus esti implikita en homaj psikiatriaj sindromoj.

mGluR5, Patologia Maltrankvilo, kaj Modo-Malordoj

Patologia Angoro

Patologia maltrankvilo okazas en angoro-malordoj, inkluzive de ĝeneraligita angoro-malordo, panika malordo (la plej ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj tutmonde, Unue kaj Gibbon, 1997), sed ankaŭ en aliaj ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj kiel depresio kaj obsesivo-komputa malordo (OCD). Ĉi tiuj psikiatriaj kondiĉoj kaŭzas gravan difekton en kaj socia kaj profesia funkciado, kaŭzante sankostajn ŝarĝojn kaj paciencan suferon (Unue kaj Gibbon, 1997). Ĝenerale, angoro povus esti asociita kun troa cerba ekscitindeco (Harvey kaj Shahid, 2012).

Preklinika Neurobiologia Esploro

Trovoj de multnombraj preklinikaj bestaj provoj determinis la efikon de antagonisma traktado kun mGluR5 en angoro. Swanson et al. (2005) reviziis bestajn studojn pri drogoj celantaj la mGluR5 pri angor-similaj kondutoj. Ili konkludis, ke mGluR5 antagonisma traktado plejparte kondukis al ansiolitikaj respondoj en eksperimentaj bestoj. Precipe efikoj kiel reduktita timo kondiĉis frostigon, pliigon de ŝoko kaj puno-akcepto, kaj pliigitaj sociaj interagoj. Ekzemple, ununura dozo de 2-metil-6- (feniletilinil) piridino (MPEP) pliigis la kvanton de tempo, kiun ratoj pasigis en la malferma brako de eksperimenta labirinto, sen influado pri planado aŭ motora konduto (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) reviziis preklinajn animalajn studojn, kiuj ekzamenis mGluR5-antagonistojn (MTEP, MPEP, fenobam) en musaj modeloj de angoro. Ĉi tiuj studoj uzis malsamajn rezultajn mezurojn, kiel ekzemple estingado de timaj kondiĉoj kaj respondoj en la pliigita labirinto, por taksi la efikecon de drogaj traktadoj. De la studoj ekzamenitaj, 88.45% raportis anxiolitikan efikon kun mGluR5-antagonistoj (Krystal et al., 2010). Pli lastatempe, alia revizio pri maltrankviliga esplorado en bestaj modeloj, kiuj ekzamenis la efikon de antagonisto de ionotropaj kaj metabolotropaj glutamataj riceviloj, estis publikigita (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Koncerne mGluR5, la aŭtoroj listigis studojn de bestoj pri 43 pri angoro, kaj ĉiuj krom du pruvis ansiosolitikajn efikojn.

Homaj Studoj

Komenca evidenteco por la hipotezo, ke glutamata funkcio estas nenormala en maltrankvilaj malordoj venis de esplorado de MRS. Ekzemple, uzante unu-voxel altkampan 1H-magnetan resonancon-spektroskopion, la esploristoj trovis, ke kompare al sanaj kontroloj, pacientoj kun socia angoro-malordo montris signife pli altajn nivelojn de glutamato en la antaŭa cingulada kortekso (ACC) (Phan et al., 2005). Plie, esplorado trovis pliigitan tutmondan glutamatan koncentriĝon en 10-pacientoj kun socia fobio (Pollack et al., 2008). Kiel dirite antaŭe, ĉi tiuj studoj tamen ne povis determini, kiuj riceviloj de glutamato estis asociitaj kun troa glutamata aktiveco.

Dungante PET-esploradan metodaron, ni lastatempe estis la unuaj, kiuj montris rilatojn inter mGluR5 kaj angoro, en Grava Depresa Malordo (MDD), kaj OCD. En unu studo, ni esploris mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) en 10 pacientoj kun OCD kaj 10 sanaj kontroloj uzante [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Ni uzis la Yale-Bruna Obsessive-Compulsive-skalon (Y-BOCS) kiel klinikan mezuron de OCD-simptoma severeco. Ni observis signifajn pozitivajn korelaciojn inter Y-BOCS-obsedaj poentaroj kaj mGluR5 DVR en regionoj de la amigdala, ACC, kaj mezaj orbitofrontaj kortekso (Akkus et al., 2014). Ĉi tiuj cerbaj areoj antaŭe estis implikitaj en OCD-fiziopatologio. Efektive, strukturaj cerbaj anormalecoj en la amigdala, la ACC kaj la orbitofrontala kortekso konstante estis asociitaj kun OCD (Rosenberg kaj Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Konsiderante, ke studaj strukturaj bildigoj donis evidentecon por pozitiva korelacio inter OCD-severeco kaj griza materio (Zarei et al., 2011), pliigita mGluR5-ligado en OCD eble reflektas pliigitan densecon de neŭronoj. Kvankam en DSM-5 OCD ne plu estas konsiderata kiel angoro-malordo, plej multaj OCD-pacientoj spertas maltrankvilajn simptomojn. En relative granda klinika specimeno, ni antaŭe montris, ke OCD-pacientoj kun obsedoj havas precipe altan prevalencon de angoraj simptomoj kaj malordoj (Hasler et al., 2005). En ĉi tiu papero, ni sugestis, ke obsedoj, kiuj implikas streĉon, maltrankvilon, aŭ konflikton, eble povus esti asociitaj kun pliigita glutamatergaic neŭtransmisio en la amigdala, ACC, kaj orbitofrontala kortekso.

Kunigitaj, la trovoj de lastatempaj studoj uzantaj malsamajn esploradajn metodologiojn subtenas la hipotezon, ke glutamata funkcio estas nenormala en ŝlosilaj areoj de la limfika sistemo en humoro-malsanoj rilataj al angoro. La eksternorma funkcio probable ankaŭ rilatas al la mGluR5-receptoro. Ĉar, antaŭklinikoj, kaj ankaŭ en PET-esplorado, montris konsekvencan padronon de rezultoj, ni sugestas, ke antagonisma mGluR5-kuracado produktus signifajn anxiolitikajn efikojn en pacientoj suferantaj patologian angoron.

Grava Depresa Malordo (MDD)

Preklinika Neurobiologia Esploro

En ilia recenzo, Krystal et al. (2010) priskribis la rezultojn de ok studoj esplorantaj la mGluR5-antagonistojn MTEP kaj MPEP en bestaj modeloj de depresio. Kompare kun la sukcesaj indicoj de kuracaj malsanoj, la aŭtoroj raportis, ke nur 62.5-75% trovis klaran antidepresan efikon, kvankam kuracado kun la ionotropaj NMDA-antagonistaj ketaminoj pruviĝis konduki al rapidaj kontraŭprepresaj efikoj, eĉ en kuracantaj imunaj pacientoj (Pittenger et al., 2006).

Homaj Studoj

Lastatempa recenzo recenzis 13 MRS-studojn pri humoro-malordoj. La aŭtoroj raportis, ke ĉi tiuj studoj konstante trovis evidentecon, ke glutamato reduktiĝis en MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel kaj Öngür, 2010). Precipe, reduktitaj glutamataj niveloj en la ACC, maldekstra dorsolateral prefrontal-kortekso, dorsomedial prefrontal-kortekso, ventromedial prefrontal-kortekso, amigdala kaj hipokampo estis trovitaj. Posta revizio pri studoj, kiuj uzis MRS por ekzameni glutamaton en MDD, konfirmis, ke koncentriĝo de glutamato en la ACC estis konstante malpliigita (Luykx et al., 2012). En la okcitita kortekso, pli da glutamato estis trovitaj de iuj esploristoj, kiuj estis plej altaj en la melankolia subgrupo de pacientoj kun MDD (Sanacora et al., 2008).

En antaŭa studo, ni akiris PET-bildojn de mGluR5-receptoro liganta en 11 nemedicitaj subjektoj kun MDD kaj 11 sanaj kontroloj (Deschwanden et al., 2011). Ni trovis malpliiĝintan regionan mGluR5 ligantan en la antaŭfrontal-kortekso, cingulan kortekson, insulon, talamon kaj hipokampon de la pacientoj suferantaj deprimon. Aldone, la severeco de depresio negative korelaciis kun mGluR5 liganta en la hipokampo. Ni sugestis, ke ĉi tiuj trovoj indikas reduktitan mGluR5-neurotransmison en depresio, eble kiel rezulto de bazaj aŭ kompensaj ŝanĝoj en la glutamata sistemo-agado. Krome, ni ekzamenis la kvanton de mGluR5-esprimo en post-mortemaj cerbaj specimenoj de deprimitaj subjektoj 15 kaj matĉajn kontrolojn de 15 (Deschwanden et al., 2011). Ni observis reduktitan mGluR5-esprimon en la prefrontal-kortekso en specimenoj akiritaj de deprimitaj individuoj. Ankaŭ reduktita esprimo de NMDA-ricevilo en la post-mortem cerbo de deprimitaj pacientoj (Feyissa et al., 2009). Efektive, antaŭe estis sugestite, ke la kontraŭpremaj proprietoj de mGluR5-antagonistoj povas impliki inhibicion de NMDA-ricevilo. Ĉi tio povus mezuri neurotransmision kaj / aŭ indukton de geno-neŭrotropika faktoro-esprimo en la hipokampo (Legutko et al., 2006). Plue, lastatempa studo montris, ke dorma senvalorigo pliigas mGluR5-haveblecon ĉe sanaj homoj (Hefti et al., 2013). En antaŭa cingula korto, insulo, meza tempa lobo, parahipocampa cerbo, striato kaj amigdalo, ĉi tiu kresko signife rilatis kun la efikeco de dorma senigo, kiel reflektas pliigita subjektiva dormemo. Ĉi tiu studo sugestas, ke pliigo de mGluR5 povas esti neŭrobiologia mekanismo, kiu klarigas la altan kontraŭdepresan efikon de dorma senigo. Antaŭklinikaj studoj konfirmas nian hipotezan asocion inter mGluR5, dormo kaj depresio. Aparte, studo ĉe mGluR5-knokaŭtaj musoj provizas gravan evidentecon, ke mGluR5 estas implikita en formado de la stabileco de NREM-dormo-REM dormaj ŝtataj transiroj, NREM-malrapida ondo-agado kaj homeostata respondo al dorma perdoAhnaou et al., 2015).

Resume, ekzistas konverĝaj evidentaĵoj de bestoj, postmortemoj, MRS kaj PET-studoj, ke la centra glutamata sistemo estas grave implikita en la fiziopatologio de MDD. Tamen, la evidenteco sugestas, ke mGluR5-antagonismo eble ne rekte helpas pacientojn suferantajn de MDD. Ĉi tio konformas al nia trovo de reduktita mGluR5-esprimo ĉe MDD-pacientoj. Oni povus konjekti, ke drogoj celantaj la mGluR5-sistemon povas esti precipe utilaj en deprimitaj pacientoj kun komorbida angoro, toksomaniulaj malordoj kaj / aŭ difektitaj ritmaj ritmoj. Plue, mankoj en la sistemoj por sociaj procezoj estas komune asociitaj al MDD. Malbonaj sociaj kapabloj ŝajnis grava riska faktoro por depresio (Segrin, 2000). Tiaj deficitoj inkluzive de paralingvistikaj kaj lingvaj kondutoj, kaj difektoj en vizaĝa esprimo, rigardo, posturo kaj gesto, kompareblaj al tiuj observataj en FXS kaj aŭtisma spektra malordo. Plue, rilate al sociaj kapabloj, eksperimentoj en musoj eksponitaj al kronika socia streĉiĝo montris, ke interligo Homer1 / mGluR5 estis interrompita, sugestante, ke mGluR5 nokte moderigas la depresian vundeblecon al socia streso (Wagner et al., En gazetaro). Aldone, ĉe musaj modeloj de sociaj deficitoj, mGluR5-forigo kaŭzis normaligon de sociaj interagoj (Chung et al., 2015). Kune, ĉi tiuj studoj provizas preklinikajn pruvojn, ke mGluR5 ludas gravajn rolojn en la sociaj kaŭzoj de depresio kaj la sociaj deficitoj ofte observataj ĉe deprimitaj pacientoj. Rezulte, drogoj celantaj la mGluR5 eble ludas gravan rolon por malebligi disvolviĝon de depresio en juneco kun sociaj deficitoj kaj eble helpos trakti sociajn deficitojn kaj malaltan psikosocian funkciadon en pacientoj kun MDD.

mGluR5 kaj toksomanio

La toksomanio estas karakterizita per daŭra konsumado de drogoj malgraŭ negativaj sekvoj, ripetaj malsukcesaj provoj ĉesi aŭ redukti konsumon de drogoj kaj simptomojn de toleremo kaj retiriĝo. Kvankam la dopamina sistemo ludas ŝlosilan rolon en akra rekompenc-prilaborado (Kalivas kaj Volkow, 2005), estas kreskanta evidenteco implicanta glutamatergian neurotransmision en toksomanio (Krystal et al., 2010).

Preklinika Neurobiologia Esploro

En 2001, seminala studo pri mGluR5 kaj toksomanio estis publikigita (Chiamulera et al., 2001). La aŭtoroj montris, ke musoj malhavantaj la mGluR5-ricevilon malsukcesis akiri intravenan kokainan administradon malgraŭ montrado de pliigitaj eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la kerno akcentaj post akra injekto. Multnombraj sekvantaj bestaj studoj pruvis, ke la antagonistoj de la mGluR5-receptoroj MPEP kaj MTEP reduktas mem-administradon de toksomaniuloj kiel kokaino kaj nikotino (Kalivas, 2009). Olivo (2005) reviziis bestajn studojn ligitajn al drogmanio kaj sugestis, ke ekzistas evidenteco, ke mGluR5 eble implikiĝos en disvolviĝo, rekompenco-percepto, kaj reaperado de drog-uzo kiel ekzemple kokaino, morfino, nikotino kaj etanolo. La aŭtoroj priskribis evidentaĵojn en bestaj studoj, ke mGluR5-antagonistoj reduktis mem-administradon de la drogo, kaj ankaŭ postajn drog-serĉantajn kondutojn. Ekzemple, lastatempe, estis malkovrita en babuela modelo de manĝo-malordo, ke MTEP malpliigis dolĉan konsumon sen ŝanĝo de dolĉaj serĉantaj kondutoj (Bisaga et al., 2008). Esploro sugestis, ke la malkresko de manĝaĵa asocio kun mGluR5-antagonisma ricevilo eble rilatas al redukto de la rekompenca valoro de la plifortigaj stimuloj (Bisaga et al., 2008). Plie, esplorado raportis gravajn pliiĝojn en mGluR5-mRNA-niveloj en la kerno accumbens kaj dorsolateral striatum post ripetita kokaina administrado en eksperimentaj ratoj (Bisaga et al., 2008).

Homaj Studoj

Uzante autoradiografion en specimenoj de post-mortemaj cerbaj histoj akiritaj de pacientoj kun alkoholaj malordoj kaj sanaj kontroloj, esploroj trovis 30-40% pli altan mGluR1 / 5-ligan densecon en la hipokampo kaj striatum en pacientoj kun suferoj de alkoholoj (Kupila et al., 2012). Ĉi tiu trovo sugestis, ke mGluR5-receptora denseco povus esti pliigita en iuj cerbaj areoj de alkoholaj toksomaniuloj. Lastatempe, ni uzis PET-on por mezuri mGluR5-receptoron ligantan en la cerbo de individuoj kun nikotinaj toksomanioj (Akkus et al., 2013). Ni trovis tutmondan redukton de mGluR5 DVR en la griza materio de fumantoj 14 kompare al nefumantoj (Vidu Figuron 2). La plej elstaraj reduktoj estis trovitaj en la dekstra kaj maldekstra meza orbitofrontala kortekso. Ni sugestis, ke ĉi tiu malkresko de mGluR5-receptoro povus esti daŭra adapto al kronikaj kreskoj de glutamato induktitaj de kronika administrado de nikotino. Ĉi tiu adapto ŝajnas specifa por la dependeco de nikotino, ĉar ĝi ne estis trovita en kronikaj uzantoj de kokaino ne fumantaj (Hulka et al., 2014).

FIGURO 2

www.frontiersin.org

Figuro 2. Bildo montras la mezan cerban konsumon de mGluR5 DVR en la tri diagnozaj grupoj. La cerba konsumado estas videbla reduktita en grupoj de fumantoj kaj eks-fumantoj. Bildoj estas kalkulitaj de PMN-softvara versio 3 (PMOD Technologies). De Akkus et al. (2013). Noto: la figuro kaj ĝia legendo estas reproduktitaj kun permeso.

Efektive, oni sugestis, ke mGluR5-malregulaĵo reprezentas kompensan neŭroadapton (Kalivas, 2009), pliboniganto de drog-induktita rekompenco (Rutten et al., 2011), aŭ faktoro mediata la efikojn de kuntekstaj klaboj en kondutismaj respondoj (Tronci et al., 2010). Figuro 3 prezentas alproksimiĝon de mGluR5-misfunkcio en toksomanio.

FIGURO 3

www.frontiersin.org

Figuro 3. mGluR5-implikiĝo en toksomanio.

Kiel vidite en Figuro 3, antaŭaj esploroj subtenas la ideon, ke mGluR5 estas implikita en tri ŝlosilaj stadioj de toksomanio, en disvolviĝo kaj akiro, en plifortiga valoro de la drogo, same kiel en toksomanio-receso. Eble sugestas, ke ĉiu funkcio estas ĉefe priskribita de malsamaj cerbaj regionoj, kiuj ankaŭ montras altan mGluR5-ricevan densecon, kaj kiuj montris reduktitan mGluR5-densecon en nia PET-esplorado (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) evoluigis vastan glutamatan modelon de toksomanio. La aŭtoro sugestis, ke toksomanio estis asociita kun misfunkcio en glutamata homeostazo inter ŝlosilaj areoj de la kortikostria cerba cirkvito, inkluzive de amigdala, nucleus accumbens (NA), prefrontal-kortekso, kaj motora kortekso. Kiel ni sugestas en Figuro 3Unue ("Motiva komponento"), la antaŭfrontal-kortekso povus mezuri instigon kaj kognan kontrolon dum la komencaj fazoj de disvolviĝo de toksomanio. La preklinika studo de Chiamulera et al. (2001) sugestas, ke mGluR5 necesas en ĉi tiu fazo de toksomania disvolviĝo per mediacio de la rekompencaj propraĵoj de drogoj de misuzo. Due, "Rekompenca komponento"), la Nucleus Accumbens (NA) estis montrita influi la rekompencan valoron de la drogo, ne nur per dopamino, sed ankaŭ per agado de mGluR5 (Bisaga et al., 2008). En aparta, estis sugestita misfarto en glutamata transdono inter la prelimbika kortekso kaj la NA, tia ke la serĉado de drogoj estis komencita de pli granda dependado de lernita konduto asociita kun la sistemo ricevilo de NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Kaj trie ("komponanto pri serĉado de drogoj"), iuj esploroj subtenas, ke mGluR5 okupiĝas pri pli granda dependado de motoraj procezoj - malpliigante kognan kontrolon - per striatumo (Kupila et al., 2012). Nia propra publikigita kaj nepublikigita esplorado sugestas, ke mGluR5-malregulaĵo estas asociita kun pliigita risko de reapero en eks-fumantoj (Akkus, PNAS). Ĉi tiu malreguligo povas esti patogena aŭ nesufiĉa kompensa ŝanĝo. Kunigitaj, la nuna esplorado sugestas, ke drogoj celantaj la mGluR5 eble plibonigos traktadojn de toksomanioj en diversaj stadioj de sia evoluo.

diskuto

La reviziita indico sugestas altan implikiĝon de mGluR5 en maltrankvilaj malsanoj, OCD, MDD, same kiel toksomanio, kaj ke traktado kun mGluR5-celaj farmaciaĵoj povus esti utila ankaŭ en homoj. Tamen, la patogenezo de simptomoj de animo kaj angoro asociitaj kun OCD povas diferenci de humoro kaj angoro-simptomoj sen rilato al OCD. Rezulte, la ĉeesto de obsesivo-kompensaj simptomoj povas esti grava antaŭdiro de la kontraŭprepressivo kaj ansiolitika respondo al drogoj celantaj la mGluR5. Plue, ni sugestis, ke drogoj celantaj la mGluR5-sistemon povus helpi pliigi reziston al socia streso kaj plibonigi sociajn deficitojn en depresio. Ĉar socia streĉado estas de for la plej grava ne-genetika risko de depresio kaj sociaj deficitoj estas proksime ligitaj al reduktoj de socia funkciado kaj vivokvalito, ĉi tiuj trovoj de bestaj studoj havas altan sciencan kaj klinikan gravecon.

Lastatempe, la Nacia Instituto pri Mensa Sano (NIMH) iniciatis novan, ŝtatan projekton: La Kriterioj pri Esplora Domajno (RDoC). Ĉi tio reflektas la efektivigon de NIMH-Strategio 1.4 "Evoluigu, por esplorado, novajn manierojn klasifiki mensajn malordojn bazitajn sur dimensioj de observebla konduto kaj neurobiologia mezuro." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ĉi tiu iniciato estis la rezultoj de restrukturado de rigidaj DSM-kategorioj, plej multaj el kiuj disvolviĝis ankaŭ antaŭ neŭroscienca esplorado (Morris kaj Cuthbert, 2012). RDoC priskribas kvin domajnojn aŭ konstruojn; Negativa valenta sistemo, Pozitiva valenta sistemo, Kognaj Sistemoj, Sistemoj por sociaj procezoj, Eksciti / reguligaj sistemoj. Konforme al la reviziita evidenteco pri la implikiĝo de mGluR5 en MDD kaj OCD, ni proponas, ke mGluR5-agado povus esti rekte asociita kun la negativa valenta sistemo, kiu implikas la observeblajn faktorojn de timo, minaco, daŭra minaco, perdo kaj frustrita ne. rekompenco. Tiel, kiel reviziitaj studoj sugestas, antagonisma traktado kun mGluR5 devus malpliigi tiujn observeblajn simptomojn. Plue, ni sugestas, ke mGluR5-kuracado povus ankaŭ esti utila en "pozitivaj valencaj malordoj" kiel toksomanio kaj depresio, per eksternormaj mGluR5-agado sur cerba strukturo kaj funkcio rilata al la glutamatergia g NMDA-receptoro, kiu funkcie estas ligita kun mGluR5 kaj grave implikita en rekompenco-lernado . Ekzemple, Simonyi et al. (2010) reviziis multnombrajn studojn ĉe bestoj, kiuj uzis mGluR5-receptor antagonistojn en frapaj musoj por determini la rolon de mGluR5 en lernado kaj memoro. Malperfekta lernado, kiel pasiva evitado-lernado, estas bone starigita tasko en bestaj modeloj, kiu estas uzata por studi hipokampajn lernadajn procezojn, kaj estis montrita en multnombraj studoj dependas de la mGluR5-receptoro (Simonyi et al., 2010). Ekzemple, esplorado pruvis hiperekspresion de mGluR5-proteino en CA3 dum mallongdaŭra kaj CA1 longperspektiva potenco ĉe ratoj (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) prezentis biologian modelon de toksomanio, kiu korpigas eksternormajn neŭrajn procezojn de lernado kaj memoro formantaj la bazajn elementojn de toksomanio. La aŭtoroj proponis tiun longperspektivan potencon, kiu inkluzivas, ŝanĝojn en la havebleco de glutamataj riceviloj, kaj reguligon de gena esprimo kiel eble gravajn mekanismojn por la drog-induktitaj ŝanĝoj trovitaj en la eksternormaj cirkvitoj asociitaj kun drogmanio. Finfine, la studoj pri mGluR5 kaj dorma homeostazo (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) sugestas gravan rolon de mGluR5 en la domajno de ekscitiĝo kaj moduladaj sistemoj de RDoC.

cifero 4 resumas la procezojn proponitajn por mediacii la agojn de mGluR5 en humoraj malordoj kaj toksomanio. La supro de Figuro 4 bildigas cerbajn regionojn de alta denseco mGluR5; amigdala, hipokampo, striatumo, NA, kaj prefrontal-kortekso. Psikiatriaj sindromoj kongruas al tiuj regionoj. agado de mGluR5, sugestita en la amigdala, eble medias primara emocia ekscitiĝo, kiel angoro kaj depresio. Ni priskribis kiel du eblaj vojoj; socia funkciado kaj lernado povus mediacii la aliajn procezojn. Tiel, mGluR5-agado montris esti implikita en lernado, kaj tiel, per aktiveco en la hipokampo, NA, kaj striato povus esti implikita en memoro kaj rekompenco, kognitiva kontrolo kaj instigo, kiel ankaŭ implikita en toksomanio (Vidu ankaŭ Figuro 3). Fine ni sugestis, kiel mGluR5 povas rilati al la socia streĉa respondo kaj sociaj deficitoj, kiuj povus esti signifaj por vasta gamo de psikiatriaj kondiĉoj. Tabelo 2 donas superrigardon pri la RDoC-malkapablo, la asocian klinikan bildon, kaj mGluR5-implikiĝon.

FIGURO 4

www.frontiersin.org

Figuro 4. Resumo de mGluR5-mekanismoj.

TABLEO 2

www.frontiersin.org

Tabelo 2. RDoC kaj mGluR5.

Konkludaj Rimarkoj

Ĉi tiu revizio priskribis la implikiĝon de mGluR5 en humoro-malordoj, OCD kaj toksomanio, kaj komparis preklinikan kun homa esplorado, specife pri PET-esplorado. Ni tiel komparis malsamajn metodologiajn alirojn, kiel esplorado pri bestoj, MRS, kaj studoj pri PET. Ni sugestas, ke forta rekta anxiolita efiko ĉeestus se mGluR5 antagonisma traktado estus iniciatita en homaj klinikaj provoj (RDoC). mGluR5-oaktiveco ankaŭ estis raportita en FXS, kiu estas karakterizita de gravaj sociaj deficitoj. Rezulte, mGluR5-agado eble ne nur normaligas agadon en la negativaj valencaj sistemoj kaj ekscitaj sistemoj, sed ankaŭ mildigas difektojn en la sistemoj por sociaj procezoj (RDoC). Ĉi tio havas altan klinikan gravecon, ĉar malbona socia funkciado estas grava rezulto de ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj kiel OCD, depresio kaj toksomanio, kondukante al enorma persona sufero kaj gravaj nerektaj kostoj por la socio. Kaj fine, mGluR5 ankaŭ montris gravan implikiĝon en drogmanio, sugestita esti ĉefe kaŭzita de pliigado de la rekompenca valoro de la drogo. La antagonisma interveno de mGluR5 estus do plej efika por kuracado de patologia angoro kaj toksomanio kaj plibonigi socian streĉan rezidecon kaj socian funkciadon.

Konflikto pri Interesa Rakonto

Dr Terbeck, Dr Chesterman, kaj Dr Akkus havas neniun konflikton de intereso. D-ro Hasler ricevis subvencion de Novartis, kiu produktas kaj testas drogojn celantajn mGluR5.

Referencoj

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., kaj Nakanishi, S. (1992). Molekula karakterizado de nova metabolotropa glutamato-ricevilo mGluR5 kunligita al inositol-fosfato / Ca2 + transdona signalo. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007) Kiel plibonigo de drogoj por psikiatriaj malordoj povas plibonigi? Nat. Rev-ino Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013) Markita tutmonda redukto en mGluR5-ricevilo ligita en fumantoj kaj eks-fumantoj determinita de [11C] ABP688-positron-tomografio. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014) Metabotropaj glutamataj riceviloj 5-ligado en pacientoj kun obsesivo-komputa malordo. Int. J. Neuropsikofarmakolo. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006) Radiosintezo kaj preklinika takso de 11CABP688 kiel sondilo por bildigo de la metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003) En vivo ricevilo de riceviloj de antagonistoj de mGlu5 uzantaj la novan radioligandon [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-yletilnil) piridino). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., kaj Drinkenbrug, WHIM (2015). Graveco de la metabolotropa glutamato-ricevilo (mGluR5) en la regulado de NREM-REM dorma ciklo kaj homeostasis: evidenteco de mGluR5 (- / -) musoj. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM, kaj Warren, ST (2004). La teorio de mGluR pri fragila X mensa prokrasto. Tendencoj Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011) AFQ056-kuracado de levodopa-induktitaj diskinesioj: rezultoj de 2 randomigitaj kontrolitaj provoj. Movu. Malordo. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009) Pilota malferma etikedo, unu-doza provado de fenobam en plenkreskuloj kun fragila X-sindromo. J. Med. Geneto. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W., kaj Foltin, RW (2008). Antagonismo de glutamatergaj NMDA kaj mGluR5-receptoroj malpliigas konsumon de manĝaĵoj laŭ babela modelo de binge-manĝanta malordo. Eur. Neuropsikofarmakolo. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., kaj Aronica, E. (2010). Diferenca distribuo de glutamataj metabolotrupoj de grupo I en disvolvado de homa kortekso. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, kaj Papo, HG (2012). Kritika revizio de magnetaj resonancaj spektroskopiaj studoj pri obsedema-komputa malordo. Biol. Psikiatrio 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, kaj Deutsch, SI (2014). Rapamycin plibonigas sociecon en la musa modelo de BTBR de aŭtismaj spektraj malordoj. Cerbo Res. Virbovo. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001) Plifortigado kaj lokomotoraj stimulaj efikoj de kokaino forestas en mGluR5 nulaj mutantaj musoj. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015) Sociaj deficitoj en IRSp53-mutantaj musoj plibonigitaj per NMDAR kaj mGluR5-forigo. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Cleva, RM, kaj Olive, MF (2011). Pozitivaj alosteraj modulatoroj de tipaj 5 metabolotropaj glutamataj riceviloj (mGluR5) kaj ilia terapia potencialo por la traktado de CNS-malsanoj. Molekuloj 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekuloj16032097

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011) Redundita metabotropa glutamata ricevilo 5-denseco en grava depresio determinita de [(11) C] ABP688-PET kaj postmortema studo. Estas. J. Psikiatrio 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE, kaj McDougle, CJ (2009). Malferma-etikeda memantino en fragila X-sindromo. J. Autism Dev. Malordo. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, kaj McDougle, CJ (2011). Malferma-etikeda naturalisma piloto-studo de akamprosato en juneco kun aŭtisma malordo. J. Infana Adoleskeco. Psikofarmakolo. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / ĉapo.2011.0034

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Unue, MB, kaj Gibbon, M. (1997). Gvidilo de Uzanto por la Strukturita Klinika Intervjuo por DSM-IV-Akso I-Malordoj SCID-I: Klinika Versio. New York, NY: Usona Psikiatria drinkejo.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, kaj Karolewicz, B. (2009). Malpligrandigitaj niveloj de NR2A kaj NR2B-subunuoj de NMDA-ricevilo kaj PSD-95 en la prefrontal-kortekso en grava depresio. Prog. Neuropsychopharmacolo. Biol. Psikiatrio 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J., kaj Warren, ST (2008). Fragila X-sindromo. Eur. J. Hum. Geneto. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL, kaj Olive, MF (2009). mGluR5 antagonismo mildigas metamfetaminan plifortigon kaj malhelpas restarigon de serĉado de metamfetamino en ratoj. Neuropsychofarmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Harvey, BH, kaj Shahid, M. (2012). Metabotropaj kaj ionotropaj glutamataj receptoroj kiel neurobiologiaj celoj en angoro kaj streĉaj rilataj malordoj: fokuso pri farmakologio kaj preklinikaj translaciaj modeloj. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005) Obsesivaj-compulsaj malordaj simptomaj dimensioj montras specifajn rilatojn al psikiatria komforteco. Psikiatrio Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., kaj Drevets, WC (2007). Malpligrandigita prefrontal glutamato / glutamino kaj γ-aminobutriaj acidaj niveloj en grava depresio determinita uzante proton magnetan resonancon-spektroskopion. Arko. Genia psikiatrio 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., and Drevets, WC (2009). Prefrontalaj kortikaj gamma-aminobutiriaj acidaj niveloj en panika malordo determinitaj de protona magneta resona spektroskopio. Biol. Psikiatrio 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013) Pliigita metabotropa glutamata ricevilo subtipas 5-haveblecon en homa cerbo post unu nokto sen dormo. Biol. Psikiatrio 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Toksomanio: malsano de lernado kaj memoro. Estas. J. Psikiatrio 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hoffpauir, BK, kaj Gleason, EL (2002). Aktivigo de mGluR5 modulas GABAA-receptorfunkcion en retinaj amacrinaj ĉeloj. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014) Fumi sed ne kokainan uzon asocias kun pli malalta cerba metabolotropa glutamata ricevilo 5-denseco en homoj. Mol. Psikiatrio 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kalivas, PW, kaj Volkow, ND (2005). La neŭra bazo de toksomanio: patologio de instigo kaj elekto. Estas. J. Psikiatrio 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). La hipotezo pri glutamato homeostazo. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, PK, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., kaj Charney, DS (2010). Eblaj psikiatriaj aplikoj de agonistoj kaj antagonistoj de receptoroj de glutamato metabotropa. CNS-drogoj 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., kaj Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptor-densecoj en la cerbo de alkoholaj subjektoj: tuta-hemisfera aŭtradiografia studo. Psikiatrio Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., kaj Sams-Dodd, F. (2007). La selektema antagonisto de la riceviloj mGlu5 MTEP, simila al la antagonistoj de NMDA-receptoroj, induktas socian izolecon ĉe ratoj. Neuropsychofarmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Lea, PM, kaj Faden, AI (2006). Metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5-antagonistoj MPEP kaj MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., kaj Pilc, A. (2006). Efiko de MPEP-kuracado sur cerbo-derivita neurotrofa faktoro-gena esprimo. Farmacolo. Rep. 58, 427-430.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012) Regiona kaj ŝtat-specifa glutamata malregulado en grava depresia malordo: metaanalizo de (1) H-MRS-trovoj. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamato kiel neurotransmisilo en la cerbo: revizio de fiziologio kaj patologio. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Morris, SE, kaj Cuthbert, BN (2012). Kriterioj pri Esplora Domajno: kognaj sistemoj, neŭralaj cirkvitoj kaj dimensioj de konduto. Dialogoj Clin. Neŭroscio. 14, 29-37.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Olivo, MF (2005). mGlu5-riceviloj: neŭroanatomio, farmakologio kaj rolo en drogmanio. Curr. Psikiatrio Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, kaj Moore, GJ (2005). Antaŭa cingulata neŭkemio en socia angoro-malordo: 1H-MRS ĉe 4 Tesla. Neuroreporto 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH, kaj Coric, V. (2006). Glutamate-modulaj drogoj kiel novaj farmacoterapiaj terapiaj agentoj en la traktado de obsesivo-komputa malordo. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE, kaj Renshaw, PF (2008). Alt-kampa MRS-studo de GABA, glutamato kaj glutamino en socia angoro-malordo ?: respondo al kuracado kun levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacolo. Biol. Psikiatrio 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., kaj Baca-Garcia, E. (2012). Novaj perspektivoj en glutamato kaj angoro. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, kaj Nicoletti, F. (2000). Timema kondiĉigita tempo kaj subregiono-specifa kresko en esprimo de mGlu5-receptoro-proteino en rato-hipokampo. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., kaj Tzschentke, TM (2011). Farmakologia blokado aŭ genetika frapado de la NOP-receptoro potencigas la rekompencan efikon de morfino en ratoj. Drogado de Alkoholo. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, kaj O'Malley, KL (1996). Plibonigita frua evolua esprimo de la metabotropa glutamata ricevilo mGluR5 en rata cerbo: proteino, mRNA-splisaj variantoj kaj regiona distribuo. J. Komparo. Neurol. 367, 403-412.

Google Scholar

Rosenberg, DR, kaj Keshavan, MS (1998). Al neurodevolua modelo de obsedema-compulsiva malordo. Biol. Psikiatrio 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, kaj Manji, HK (2008). Celante la glutamatergian sistemon disvolvi novan, plibonigitan terapion por malordoj. Nat. Rev-ino Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). Malkaŝi la funkciojn de presinaptaj metabolotropaj glutamataj riceviloj en la centra nerva sistemo. J. Pharmacol. Eks. Nu. 299, 12-20.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Segrin, C. (2000). Sociaj kapabloj deficitoj asociitaj kun depresio. Kliniko. Psikolo. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR, kaj Christoffersen, GR (2010). Metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5-antagonismo en lernado kaj memoro. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Soares, DP, kaj Juro, M. (2009). Spektroskopio de resona magneta cerbo: revizio de metabolitoj kaj klinikaj aplikoj. Kliniko. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA, kaj Schoepp, DD (2005). Metabotropaj glutamataj riceviloj kiel novaj celoj por angoro kaj streĉaj malordoj. Nat. Rev-ino Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008) Grizaj materiaj strukturaj ŝanĝoj en psikotropaj drog-naivaj pediatriaj obsedaj-devigaj malordoj: optimumigita voxel-bazita morfometria studo. Estas. J. Psikiatrio 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001) Eblaj efikoj de anxiolytic- kaj antidepresivaj efikoj de MPEP, potenca, selektema kaj sisteme aktiva mGlu5-antagonisto de la riceviloj. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., kaj Balfour, DJK (2010). La efikoj de la antagonisto de la riceviloj mGluR5 6-metil-2- (feniletilinil) -piridino (MPEP) sur kondutaj respondoj al nikotino. Psikofarmacologio 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009) La ĉefaj simptomaj dimensioj de obsesiva-komputa malordo estas mediaciitaj de parte apartaj neŭralaj sistemoj. cerbo 132, 853-868. doi: 10.1093 / brain / awn267

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (en gazetaro). Homer1 / mGluR5-aktiveco moderas vundeblecon al kronika socia streso. Neuropsychofarmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Yüksel, C., kaj Öngür, D. (2010). Spektroskopio de magneta resonanca studo de glutamataj rilataj anormalecoj en humoro-malordoj. Biol. Psikiatrio 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011) Ŝanĝoj en volumeno de griza materio kaj mikrostrukturo en blanka materio en adoleskantoj kun obsesiva-komputa malordo. Biol. Psikiatrio 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ŝlosilvortoj: mGluR5, PET, moro-malordoj, toksomanio, angoro

Citado: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP kaj Hasler G (2015) La rolo de metabolotropaj glutamataj riceviloj 5 en la patogenezo de humoraj malordoj kaj toksomanio: kombini preklinikan evidentecon kun studoj de homa pozitron-emisio (PET). Fronto. Neŭrosko. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Ricevita: 07 januaro 2015; Akceptita: 27 Februaro 2015;
Eldonita: 18 March 2015.

Eldonita de:

Ashok Kumar, Universitato de Florido, Usono

Reviziita de:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medicina Esplorinstituto, Usono
Amber M. Muehlmann, Universitato de Florido, Usono

Kopirajto © 2015 Terbeck, Akkus, Ĉenbergo kaj Hasler. Ĉi tio estas malferma-alira artikolo distribuita sub la kondiĉoj de la Krea Komunaĵo Atribuka Permesilo (CC BY). La uzo, dissendo aŭ reproduktaĵo en aliaj forumoj estas permesita, se la originala aŭtoro aŭ licencanto estas akredititaj kaj ke la originala publikigado en ĉi tiu ĵurnalo estas citita, laŭ akceptebla akademia praktiko. Neniu uzo, dissendo aŭ reprodukto estas permesata, kiu ne plenumas ĉi tiujn terminojn.

Korespondado: Sylvia Terbeck, Lernejo de Psikologio, Fakultato de Sano kaj Homaj Sciencoj, Universitato de Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [retpoŝte protektita]

 

Psikiatriaj Malordoj kaj Glutamata Bazita Interveno en Homoj

Psikiatriaj malordoj estas tre heterogenaj kaj komuna morbilo estas ofta. Tamen oftaj psikiatriaj farmakologiaj traktadoj baziĝas sur relative malmultaj fiziopatologiaj mekanismoj, ekzemple pliigante la haveblecon de monoamino en angoro kaj depresio. Tiel estas urĝa bezono plibonigi kaj antaŭenigi psikiatriajn traktadojn, kaj farmacoteknika interveno metabotropa sur glutamato estas promesplena disvolviĝo tiurilate (Agid et al., 2007).

Plej multaj homaj provoj estis faritaj pri kazoj de Fragila X-Sindromo (FXS). La teorio de MGluR5 de FXS pozas, ke la manko de fragila X-mensa prokrasta proteino (FMRP) rezultigas troan glutamatergian signaladon per mGluR5 (Bear kaj aliaj, 2004). Ĉi tio kondukas al pliigita loka mRNA-traduko ĉe la sinapso ĉar FMRP ne ĉeestas por reguligi la procezon. Fine, ĉi tio malfortigas la sinapson kaj rezultigas pliigitan nombron de pli longaj nematuraj dendritaj spinoj, kio povus klarigi la intelektan handikapon trovitan ĉe FXS-pacientoj. Ĉi tiu handikapo estas asociita kun simptomoj de angoro kaj angoro kaj tipe prezentas kun ecoj oftaj en malordo de spektro de aŭtismo, inkluzive de malfruoj en parolado kaj lingva disvolviĝo, malgrava teorio de menso kaj malhelpa socia kaj emocia prilaborado, same kiel ripeta konduto (Garber et al., 2008). Prepara kaj nerekta evidenteco, ke mGluR5-antagonisto povas plibonigi sociecon en FXS (Burket et al., 2014) levas esperojn, ke drogoj celantaj la mGluR5 povus esti de klinika uzo en ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj asociitaj kun difektitaj sistemoj por sociaj procezoj kiel aŭtismo, skizofrenio kaj depresio. Plue, la observebla ripeta konduta fenotipo en FXS eble sugestas komunan fiziopatologion inter aliaj psikiatriaj malordoj kiel obsesivo-compulsiva malordo (OCD) kaj toksomanio.

Kvankam ekzistas pliigo de la scienca scio kaj esplorado pri mGluR5, klopodoj pri drogaj disvolviĝoj estis relative malsukcesaj (Agid et al., 2007). Drugoj kiuj celas ionotropajn receptorojn kutime produktas multnombrajn kromefikojn kaj aktualajn drogajn strategiojn de drogoj ankoraŭ ne produktis selektemajn celojn por ionotropaj riceviloj, kiuj povus redukti eblajn kromefikojn. Ekzemple, ionotropaj ricevilaj antagonistoj produktas kromefikojn en homoj, kiuj inkluzivas memdifekton, psikozajn epizodojn kaj strekojn (Swanson et al., 2005). La malfavoraj kromefikoj povus okazi ĉar ionotropaj glutamataj riceviloj havas ĉiudiman distribuon, dum metabolotropaj riceviloj estas pli neegalaj kaj selekteme distribuitaj (Krystal et al., 2010). Rezulte, freŝa disvolviĝo de drogoj koncentriĝis al komponaĵoj celantaj metabolotropajn ricevilojn supozante, ke tiaj drogoj estos asociitaj kun malpli multaj kromefikoj ol tiuj, kiuj ligas al la rapide agantaj ionotropaj riceviloj.

En la sekvaj sekcioj, ni revizios evidentaĵojn de homaj PET-studoj pri mGluR5-implikiĝo en moro-malsanoj kaj toksomanio kaj komparos tiujn trovojn al bestaj studoj. Cetere, ni priskribos iujn cerbajn lokojn por agado de mGluR5 en homoj kaj fine sugestos metodon kiel rekta kaj nerekta mGluR5-agado povus esti implikita en homaj psikiatriaj sindromoj.

mGluR5, Patologia Maltrankvilo, kaj Modo-Malordoj

Patologia Angoro

Patologia maltrankvilo okazas en angoro-malordoj, inkluzive de ĝeneraligita angoro-malordo, panika malordo (la plej ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj tutmonde, Unue kaj Gibbon, 1997), sed ankaŭ en aliaj ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj kiel depresio kaj obsesivo-komputa malordo (OCD). Ĉi tiuj psikiatriaj kondiĉoj kaŭzas gravan difekton en kaj socia kaj profesia funkciado, kaŭzante sankostajn ŝarĝojn kaj paciencan suferon (Unue kaj Gibbon, 1997). Ĝenerale, angoro povus esti asociita kun troa cerba ekscitindeco (Harvey kaj Shahid, 2012).

Preklinika Neurobiologia Esploro

Trovoj de multnombraj preklinikaj bestaj provoj determinis la efikon de antagonisma traktado kun mGluR5 en angoro. Swanson et al. (2005) reviziis bestajn studojn pri drogoj celantaj la mGluR5 pri angor-similaj kondutoj. Ili konkludis, ke mGluR5 antagonisma traktado plejparte kondukis al ansiolitikaj respondoj en eksperimentaj bestoj. Precipe efikoj kiel reduktita timo kondiĉis frostigon, pliigon de ŝoko kaj puno-akcepto, kaj pliigitaj sociaj interagoj. Ekzemple, ununura dozo de 2-metil-6- (feniletilinil) piridino (MPEP) pliigis la kvanton de tempo, kiun ratoj pasigis en la malferma brako de eksperimenta labirinto, sen influado pri planado aŭ motora konduto (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) reviziis preklinajn animalajn studojn, kiuj ekzamenis mGluR5-antagonistojn (MTEP, MPEP, fenobam) en musaj modeloj de angoro. Ĉi tiuj studoj uzis malsamajn rezultajn mezurojn, kiel ekzemple estingado de timaj kondiĉoj kaj respondoj en la pliigita labirinto, por taksi la efikecon de drogaj traktadoj. De la studoj ekzamenitaj, 88.45% raportis anxiolitikan efikon kun mGluR5-antagonistoj (Krystal et al., 2010). Pli lastatempe, alia revizio pri maltrankviliga esplorado en bestaj modeloj, kiuj ekzamenis la efikon de antagonisto de ionotropaj kaj metabolotropaj glutamataj riceviloj, estis publikigita (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). Koncerne mGluR5, la aŭtoroj listigis studojn de bestoj pri 43 pri angoro, kaj ĉiuj krom du pruvis ansiosolitikajn efikojn.

Homaj Studoj

Komenca evidenteco por la hipotezo, ke glutamata funkcio estas nenormala en maltrankvilaj malordoj venis de esplorado de MRS. Ekzemple, uzante unu-voxel altkampan 1H-magnetan resonancon-spektroskopion, la esploristoj trovis, ke kompare al sanaj kontroloj, pacientoj kun socia angoro-malordo montris signife pli altajn nivelojn de glutamato en la antaŭa cingulada kortekso (ACC) (Phan et al., 2005). Plie, esplorado trovis pliigitan tutmondan glutamatan koncentriĝon en 10-pacientoj kun socia fobio (Pollack et al., 2008). Kiel dirite antaŭe, ĉi tiuj studoj tamen ne povis determini, kiuj riceviloj de glutamato estis asociitaj kun troa glutamata aktiveco.

Dungante PET-esploradan metodaron, ni lastatempe estis la unuaj, kiuj montris rilatojn inter mGluR5 kaj angoro, en Grava Depresa Malordo (MDD), kaj OCD. En unu studo, ni esploris mGluR5 Distribution Volume Ratio (DVR) en 10 pacientoj kun OCD kaj 10 sanaj kontroloj uzante [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Ni uzis la Yale-Bruna Obsessive-Compulsive-skalon (Y-BOCS) kiel klinikan mezuron de OCD-simptoma severeco. Ni observis signifajn pozitivajn korelaciojn inter Y-BOCS-obsedaj poentaroj kaj mGluR5 DVR en regionoj de la amigdala, ACC, kaj mezaj orbitofrontaj kortekso (Akkus et al., 2014). Ĉi tiuj cerbaj areoj antaŭe estis implikitaj en OCD-fiziopatologio. Efektive, strukturaj cerbaj anormalecoj en la amigdala, la ACC kaj la orbitofrontala kortekso konstante estis asociitaj kun OCD (Rosenberg kaj Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Konsiderante, ke studaj strukturaj bildigoj donis evidentecon por pozitiva korelacio inter OCD-severeco kaj griza materio (Zarei et al., 2011), pliigita mGluR5-ligado en OCD eble reflektas pliigitan densecon de neŭronoj. Kvankam en DSM-5 OCD ne plu estas konsiderata kiel angoro-malordo, plej multaj OCD-pacientoj spertas maltrankvilajn simptomojn. En relative granda klinika specimeno, ni antaŭe montris, ke OCD-pacientoj kun obsedoj havas precipe altan prevalencon de angoraj simptomoj kaj malordoj (Hasler et al., 2005). En ĉi tiu papero, ni sugestis, ke obsedoj, kiuj implikas streĉon, maltrankvilon, aŭ konflikton, eble povus esti asociitaj kun pliigita glutamatergaic neŭtransmisio en la amigdala, ACC, kaj orbitofrontala kortekso.

Kunigitaj, la trovoj de lastatempaj studoj uzantaj malsamajn esploradajn metodologiojn subtenas la hipotezon, ke glutamata funkcio estas nenormala en ŝlosilaj areoj de la limfika sistemo en humoro-malsanoj rilataj al angoro. La eksternorma funkcio probable ankaŭ rilatas al la mGluR5-receptoro. Ĉar, antaŭklinikoj, kaj ankaŭ en PET-esplorado, montris konsekvencan padronon de rezultoj, ni sugestas, ke antagonisma mGluR5-kuracado produktus signifajn anxiolitikajn efikojn en pacientoj suferantaj patologian angoron.

Grava Depresa Malordo (MDD)

Preklinika Neurobiologia Esploro

En ilia recenzo, Krystal et al. (2010) priskribis la rezultojn de ok studoj esplorantaj la mGluR5-antagonistojn MTEP kaj MPEP en bestaj modeloj de depresio. Kompare kun la sukcesaj indicoj de kuracaj malsanoj, la aŭtoroj raportis, ke nur 62.5-75% trovis klaran antidepresan efikon, kvankam kuracado kun la ionotropaj NMDA-antagonistaj ketaminoj pruviĝis konduki al rapidaj kontraŭprepresaj efikoj, eĉ en kuracantaj imunaj pacientoj (Pittenger et al., 2006).

Homaj Studoj

Lastatempa recenzo recenzis 13 MRS-studojn pri humoro-malordoj. La aŭtoroj raportis, ke ĉi tiuj studoj konstante trovis evidentecon, ke glutamato reduktiĝis en MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel kaj Öngür, 2010). Precipe, reduktitaj glutamataj niveloj en la ACC, maldekstra dorsolateral prefrontal-kortekso, dorsomedial prefrontal-kortekso, ventromedial prefrontal-kortekso, amigdala kaj hipokampo estis trovitaj. Posta revizio pri studoj, kiuj uzis MRS por ekzameni glutamaton en MDD, konfirmis, ke koncentriĝo de glutamato en la ACC estis konstante malpliigita (Luykx et al., 2012). En la okcitita kortekso, pli da glutamato estis trovitaj de iuj esploristoj, kiuj estis plej altaj en la melankolia subgrupo de pacientoj kun MDD (Sanacora et al., 2008).

En antaŭa studo, ni akiris PET-bildojn de mGluR5-receptoro liganta en 11 nemedicitaj subjektoj kun MDD kaj 11 sanaj kontroloj (Deschwanden et al., 2011). Ni trovis malpliiĝintan regionan mGluR5 ligantan en la antaŭfrontal-kortekso, cingulan kortekson, insulon, talamon kaj hipokampon de la pacientoj suferantaj deprimon. Aldone, la severeco de depresio negative korelaciis kun mGluR5 liganta en la hipokampo. Ni sugestis, ke ĉi tiuj trovoj indikas reduktitan mGluR5-neurotransmison en depresio, eble kiel rezulto de bazaj aŭ kompensaj ŝanĝoj en la glutamata sistemo-agado. Krome, ni ekzamenis la kvanton de mGluR5-esprimo en post-mortemaj cerbaj specimenoj de deprimitaj subjektoj 15 kaj matĉajn kontrolojn de 15 (Deschwanden et al., 2011). Ni observis reduktitan mGluR5-esprimon en la prefrontal-kortekso en specimenoj akiritaj de deprimitaj individuoj. Ankaŭ reduktita esprimo de NMDA-ricevilo en la post-mortem cerbo de deprimitaj pacientoj (Feyissa et al., 2009). Efektive, antaŭe estis sugestite, ke la kontraŭpremaj proprietoj de mGluR5-antagonistoj povas impliki inhibicion de NMDA-ricevilo. Ĉi tio povus mezuri neurotransmision kaj / aŭ indukton de geno-neŭrotropika faktoro-esprimo en la hipokampo (Legutko et al., 2006). Plue, lastatempa studo montris, ke dorma senvalorigo pliigas mGluR5-haveblecon ĉe sanaj homoj (Hefti et al., 2013). En antaŭa cingula korto, insulo, meza tempa lobo, parahipocampa cerbo, striato kaj amigdalo, ĉi tiu kresko signife rilatis kun la efikeco de dorma senigo, kiel reflektas pliigita subjektiva dormemo. Ĉi tiu studo sugestas, ke pliigo de mGluR5 povas esti neŭrobiologia mekanismo, kiu klarigas la altan kontraŭdepresan efikon de dorma senigo. Antaŭklinikaj studoj konfirmas nian hipotezan asocion inter mGluR5, dormo kaj depresio. Aparte, studo ĉe mGluR5-knokaŭtaj musoj provizas gravan evidentecon, ke mGluR5 estas implikita en formado de la stabileco de NREM-dormo-REM dormaj ŝtataj transiroj, NREM-malrapida ondo-agado kaj homeostata respondo al dorma perdoAhnaou et al., 2015).

Resume, ekzistas konverĝaj evidentaĵoj de bestoj, postmortemoj, MRS kaj PET-studoj, ke la centra glutamata sistemo estas grave implikita en la fiziopatologio de MDD. Tamen, la evidenteco sugestas, ke mGluR5-antagonismo eble ne rekte helpas pacientojn suferantajn de MDD. Ĉi tio konformas al nia trovo de reduktita mGluR5-esprimo ĉe MDD-pacientoj. Oni povus konjekti, ke drogoj celantaj la mGluR5-sistemon povas esti precipe utilaj en deprimitaj pacientoj kun komorbida angoro, toksomaniulaj malordoj kaj / aŭ difektitaj ritmaj ritmoj. Plue, mankoj en la sistemoj por sociaj procezoj estas komune asociitaj al MDD. Malbonaj sociaj kapabloj ŝajnis grava riska faktoro por depresio (Segrin, 2000). Tiaj deficitoj inkluzive de paralingvistikaj kaj lingvaj kondutoj, kaj difektoj en vizaĝa esprimo, rigardo, posturo kaj gesto, kompareblaj al tiuj observataj en FXS kaj aŭtisma spektra malordo. Plue, rilate al sociaj kapabloj, eksperimentoj en musoj eksponitaj al kronika socia streĉiĝo montris, ke interligo Homer1 / mGluR5 estis interrompita, sugestante, ke mGluR5 nokte moderigas la depresian vundeblecon al socia streso (Wagner et al., En gazetaro). Aldone, ĉe musaj modeloj de sociaj deficitoj, mGluR5-forigo kaŭzis normaligon de sociaj interagoj (Chung et al., 2015). Kune, ĉi tiuj studoj provizas preklinikajn pruvojn, ke mGluR5 ludas gravajn rolojn en la sociaj kaŭzoj de depresio kaj la sociaj deficitoj ofte observataj ĉe deprimitaj pacientoj. Rezulte, drogoj celantaj la mGluR5 eble ludas gravan rolon por malebligi disvolviĝon de depresio en juneco kun sociaj deficitoj kaj eble helpos trakti sociajn deficitojn kaj malaltan psikosocian funkciadon en pacientoj kun MDD.

mGluR5 kaj toksomanio

La toksomanio estas karakterizita per daŭra konsumado de drogoj malgraŭ negativaj sekvoj, ripetaj malsukcesaj provoj ĉesi aŭ redukti konsumon de drogoj kaj simptomojn de toleremo kaj retiriĝo. Kvankam la dopamina sistemo ludas ŝlosilan rolon en akra rekompenc-prilaborado (Kalivas kaj Volkow, 2005), estas kreskanta evidenteco implicanta glutamatergian neurotransmision en toksomanio (Krystal et al., 2010).

Preklinika Neurobiologia Esploro

En 2001, seminala studo pri mGluR5 kaj toksomanio estis publikigita (Chiamulera et al., 2001). La aŭtoroj montris, ke musoj malhavantaj la mGluR5-ricevilon malsukcesis akiri intravenan kokainan administradon malgraŭ montrado de pliigitaj eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la kerno akcentaj post akra injekto. Multnombraj sekvantaj bestaj studoj pruvis, ke la antagonistoj de la mGluR5-receptoroj MPEP kaj MTEP reduktas mem-administradon de toksomaniuloj kiel kokaino kaj nikotino (Kalivas, 2009). Olivo (2005) reviziis bestajn studojn ligitajn al drogmanio kaj sugestis, ke ekzistas evidenteco, ke mGluR5 eble implikiĝos en disvolviĝo, rekompenco-percepto, kaj reaperado de drog-uzo kiel ekzemple kokaino, morfino, nikotino kaj etanolo. La aŭtoroj priskribis evidentaĵojn en bestaj studoj, ke mGluR5-antagonistoj reduktis mem-administradon de la drogo, kaj ankaŭ postajn drog-serĉantajn kondutojn. Ekzemple, lastatempe, estis malkovrita en babuela modelo de manĝo-malordo, ke MTEP malpliigis dolĉan konsumon sen ŝanĝo de dolĉaj serĉantaj kondutoj (Bisaga et al., 2008). Esploro sugestis, ke la malkresko de manĝaĵa asocio kun mGluR5-antagonisma ricevilo eble rilatas al redukto de la rekompenca valoro de la plifortigaj stimuloj (Bisaga et al., 2008). Plie, esplorado raportis gravajn pliiĝojn en mGluR5-mRNA-niveloj en la kerno accumbens kaj dorsolateral striatum post ripetita kokaina administrado en eksperimentaj ratoj (Bisaga et al., 2008).

Homaj Studoj

Uzante autoradiografion en specimenoj de post-mortemaj cerbaj histoj akiritaj de pacientoj kun alkoholaj malordoj kaj sanaj kontroloj, esploroj trovis 30-40% pli altan mGluR1 / 5-ligan densecon en la hipokampo kaj striatum en pacientoj kun suferoj de alkoholoj (Kupila et al., 2012). Ĉi tiu trovo sugestis, ke mGluR5-receptora denseco povus esti pliigita en iuj cerbaj areoj de alkoholaj toksomaniuloj. Lastatempe, ni uzis PET-on por mezuri mGluR5-receptoron ligantan en la cerbo de individuoj kun nikotinaj toksomanioj (Akkus et al., 2013). Ni trovis tutmondan redukton de mGluR5 DVR en la griza materio de fumantoj 14 kompare al nefumantoj (Vidu Figuron 2). La plej elstaraj reduktoj estis trovitaj en la dekstra kaj maldekstra meza orbitofrontala kortekso. Ni sugestis, ke ĉi tiu malkresko de mGluR5-receptoro povus esti daŭra adapto al kronikaj kreskoj de glutamato induktitaj de kronika administrado de nikotino. Ĉi tiu adapto ŝajnas specifa por la dependeco de nikotino, ĉar ĝi ne estis trovita en kronikaj uzantoj de kokaino ne fumantaj (Hulka et al., 2014).

FIGURO 2

www.frontiersin.org

Figuro 2. Bildo montras la mezan cerban konsumon de mGluR5 DVR en la tri diagnozaj grupoj. La cerba konsumado estas videbla reduktita en grupoj de fumantoj kaj eks-fumantoj. Bildoj estas kalkulitaj de PMN-softvara versio 3 (PMOD Technologies). De Akkus et al. (2013). Noto: la figuro kaj ĝia legendo estas reproduktitaj kun permeso.

Efektive, oni sugestis, ke mGluR5-malregulaĵo reprezentas kompensan neŭroadapton (Kalivas, 2009), pliboniganto de drog-induktita rekompenco (Rutten et al., 2011), aŭ faktoro mediata la efikojn de kuntekstaj klaboj en kondutismaj respondoj (Tronci et al., 2010). Figuro 3 prezentas alproksimiĝon de mGluR5-misfunkcio en toksomanio.

FIGURO 3

www.frontiersin.org

Figuro 3. mGluR5-implikiĝo en toksomanio.

Kiel vidite en Figuro 3, antaŭaj esploroj subtenas la ideon, ke mGluR5 estas implikita en tri ŝlosilaj stadioj de toksomanio, en disvolviĝo kaj akiro, en plifortiga valoro de la drogo, same kiel en toksomanio-receso. Eble sugestas, ke ĉiu funkcio estas ĉefe priskribita de malsamaj cerbaj regionoj, kiuj ankaŭ montras altan mGluR5-ricevan densecon, kaj kiuj montris reduktitan mGluR5-densecon en nia PET-esplorado (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) evoluigis vastan glutamatan modelon de toksomanio. La aŭtoro sugestis, ke toksomanio estis asociita kun misfunkcio en glutamata homeostazo inter ŝlosilaj areoj de la kortikostria cerba cirkvito, inkluzive de amigdala, nucleus accumbens (NA), prefrontal-kortekso, kaj motora kortekso. Kiel ni sugestas en Figuro 3Unue ("Motiva komponento"), la antaŭfrontal-kortekso povus mezuri instigon kaj kognan kontrolon dum la komencaj fazoj de disvolviĝo de toksomanio. La preklinika studo de Chiamulera et al. (2001) sugestas, ke mGluR5 necesas en ĉi tiu fazo de toksomania disvolviĝo per mediacio de la rekompencaj propraĵoj de drogoj de misuzo. Due, "Rekompenca komponento"), la Nucleus Accumbens (NA) estis montrita influi la rekompencan valoron de la drogo, ne nur per dopamino, sed ankaŭ per agado de mGluR5 (Bisaga et al., 2008). En aparta, estis sugestita misfarto en glutamata transdono inter la prelimbika kortekso kaj la NA, tia ke la serĉado de drogoj estis komencita de pli granda dependado de lernita konduto asociita kun la sistemo ricevilo de NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Kaj trie ("komponanto pri serĉado de drogoj"), iuj esploroj subtenas, ke mGluR5 okupiĝas pri pli granda dependado de motoraj procezoj - malpliigante kognan kontrolon - per striatumo (Kupila et al., 2012). Nia propra publikigita kaj nepublikigita esplorado sugestas, ke mGluR5-malregulaĵo estas asociita kun pliigita risko de reapero en eks-fumantoj (Akkus, PNAS). Ĉi tiu malreguligo povas esti patogena aŭ nesufiĉa kompensa ŝanĝo. Kunigitaj, la nuna esplorado sugestas, ke drogoj celantaj la mGluR5 eble plibonigos traktadojn de toksomanioj en diversaj stadioj de sia evoluo.

diskuto

La reviziita indico sugestas altan implikiĝon de mGluR5 en maltrankvilaj malsanoj, OCD, MDD, same kiel toksomanio, kaj ke traktado kun mGluR5-celaj farmaciaĵoj povus esti utila ankaŭ en homoj. Tamen, la patogenezo de simptomoj de animo kaj angoro asociitaj kun OCD povas diferenci de humoro kaj angoro-simptomoj sen rilato al OCD. Rezulte, la ĉeesto de obsesivo-kompensaj simptomoj povas esti grava antaŭdiro de la kontraŭprepressivo kaj ansiolitika respondo al drogoj celantaj la mGluR5. Plue, ni sugestis, ke drogoj celantaj la mGluR5-sistemon povus helpi pliigi reziston al socia streso kaj plibonigi sociajn deficitojn en depresio. Ĉar socia streĉado estas de for la plej grava ne-genetika risko de depresio kaj sociaj deficitoj estas proksime ligitaj al reduktoj de socia funkciado kaj vivokvalito, ĉi tiuj trovoj de bestaj studoj havas altan sciencan kaj klinikan gravecon.

Lastatempe, la Nacia Instituto pri Mensa Sano (NIMH) iniciatis novan, ŝtatan projekton: La Kriterioj pri Esplora Domajno (RDoC). Ĉi tio reflektas la efektivigon de NIMH-Strategio 1.4 "Evoluigu, por esplorado, novajn manierojn klasifiki mensajn malordojn bazitajn sur dimensioj de observebla konduto kaj neurobiologia mezuro." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ĉi tiu iniciato estis la rezultoj de restrukturado de rigidaj DSM-kategorioj, plej multaj el kiuj disvolviĝis ankaŭ antaŭ neŭroscienca esplorado (Morris kaj Cuthbert, 2012). RDoC priskribas kvin domajnojn aŭ konstruojn; Negativa valenta sistemo, Pozitiva valenta sistemo, Kognaj Sistemoj, Sistemoj por sociaj procezoj, Eksciti / reguligaj sistemoj. Konforme al la reviziita evidenteco pri la implikiĝo de mGluR5 en MDD kaj OCD, ni proponas, ke mGluR5-agado povus esti rekte asociita kun la negativa valenta sistemo, kiu implikas la observeblajn faktorojn de timo, minaco, daŭra minaco, perdo kaj frustrita ne. rekompenco. Tiel, kiel reviziitaj studoj sugestas, antagonisma traktado kun mGluR5 devus malpliigi tiujn observeblajn simptomojn. Plue, ni sugestas, ke mGluR5-kuracado povus ankaŭ esti utila en "pozitivaj valencaj malordoj" kiel toksomanio kaj depresio, per eksternormaj mGluR5-agado sur cerba strukturo kaj funkcio rilata al la glutamatergia g NMDA-receptoro, kiu funkcie estas ligita kun mGluR5 kaj grave implikita en rekompenco-lernado . Ekzemple, Simonyi et al. (2010) reviziis multnombrajn studojn ĉe bestoj, kiuj uzis mGluR5-receptor antagonistojn en frapaj musoj por determini la rolon de mGluR5 en lernado kaj memoro. Malperfekta lernado, kiel pasiva evitado-lernado, estas bone starigita tasko en bestaj modeloj, kiu estas uzata por studi hipokampajn lernadajn procezojn, kaj estis montrita en multnombraj studoj dependas de la mGluR5-receptoro (Simonyi et al., 2010). Ekzemple, esplorado pruvis hiperekspresion de mGluR5-proteino en CA3 dum mallongdaŭra kaj CA1 longperspektiva potenco ĉe ratoj (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) prezentis biologian modelon de toksomanio, kiu korpigas eksternormajn neŭrajn procezojn de lernado kaj memoro formantaj la bazajn elementojn de toksomanio. La aŭtoroj proponis tiun longperspektivan potencon, kiu inkluzivas, ŝanĝojn en la havebleco de glutamataj riceviloj, kaj reguligon de gena esprimo kiel eble gravajn mekanismojn por la drog-induktitaj ŝanĝoj trovitaj en la eksternormaj cirkvitoj asociitaj kun drogmanio. Finfine, la studoj pri mGluR5 kaj dorma homeostazo (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) sugestas gravan rolon de mGluR5 en la domajno de ekscitiĝo kaj moduladaj sistemoj de RDoC.

cifero 4 resumas la procezojn proponitajn por mediacii la agojn de mGluR5 en humoraj malordoj kaj toksomanio. La supro de Figuro 4 bildigas cerbajn regionojn de alta denseco mGluR5; amigdala, hipokampo, striatumo, NA, kaj prefrontal-kortekso. Psikiatriaj sindromoj kongruas al tiuj regionoj. agado de mGluR5, sugestita en la amigdala, eble medias primara emocia ekscitiĝo, kiel angoro kaj depresio. Ni priskribis kiel du eblaj vojoj; socia funkciado kaj lernado povus mediacii la aliajn procezojn. Tiel, mGluR5-agado montris esti implikita en lernado, kaj tiel, per aktiveco en la hipokampo, NA, kaj striato povus esti implikita en memoro kaj rekompenco, kognitiva kontrolo kaj instigo, kiel ankaŭ implikita en toksomanio (Vidu ankaŭ Figuro 3). Fine ni sugestis, kiel mGluR5 povas rilati al la socia streĉa respondo kaj sociaj deficitoj, kiuj povus esti signifaj por vasta gamo de psikiatriaj kondiĉoj. Tabelo 2 donas superrigardon pri la RDoC-malkapablo, la asocian klinikan bildon, kaj mGluR5-implikiĝon.

FIGURO 4

www.frontiersin.org

Figuro 4. Resumo de mGluR5-mekanismoj.

TABLEO 2

www.frontiersin.org

Tabelo 2. RDoC kaj mGluR5.

Konkludaj Rimarkoj

Ĉi tiu revizio priskribis la implikiĝon de mGluR5 en humoro-malordoj, OCD kaj toksomanio, kaj komparis preklinikan kun homa esplorado, specife pri PET-esplorado. Ni tiel komparis malsamajn metodologiajn alirojn, kiel esplorado pri bestoj, MRS, kaj studoj pri PET. Ni sugestas, ke forta rekta anxiolita efiko ĉeestus se mGluR5 antagonisma traktado estus iniciatita en homaj klinikaj provoj (RDoC). mGluR5-oaktiveco ankaŭ estis raportita en FXS, kiu estas karakterizita de gravaj sociaj deficitoj. Rezulte, mGluR5-agado eble ne nur normaligas agadon en la negativaj valencaj sistemoj kaj ekscitaj sistemoj, sed ankaŭ mildigas difektojn en la sistemoj por sociaj procezoj (RDoC). Ĉi tio havas altan klinikan gravecon, ĉar malbona socia funkciado estas grava rezulto de ĝeneralaj psikiatriaj kondiĉoj kiel OCD, depresio kaj toksomanio, kondukante al enorma persona sufero kaj gravaj nerektaj kostoj por la socio. Kaj fine, mGluR5 ankaŭ montris gravan implikiĝon en drogmanio, sugestita esti ĉefe kaŭzita de pliigado de la rekompenca valoro de la drogo. La antagonisma interveno de mGluR5 estus do plej efika por kuracado de patologia angoro kaj toksomanio kaj plibonigi socian streĉan rezidecon kaj socian funkciadon.

Konflikto pri Interesa Rakonto

Dr Terbeck, Dr Chesterman, kaj Dr Akkus havas neniun konflikton de intereso. D-ro Hasler ricevis subvencion de Novartis, kiu produktas kaj testas drogojn celantajn mGluR5.

Referencoj

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., kaj Nakanishi, S. (1992). Molekula karakterizado de nova metabolotropa glutamato-ricevilo mGluR5 kunligita al inositol-fosfato / Ca2 + transdona signalo. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007) Kiel plibonigo de drogoj por psikiatriaj malordoj povas plibonigi? Nat. Rev-ino Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013) Markita tutmonda redukto en mGluR5-ricevilo ligita en fumantoj kaj eks-fumantoj determinita de [11C] ABP688-positron-tomografio. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014) Metabotropaj glutamataj riceviloj 5-ligado en pacientoj kun obsesivo-komputa malordo. Int. J. Neuropsikofarmakolo. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006) Radiosintezo kaj preklinika takso de 11CABP688 kiel sondilo por bildigo de la metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5. J. Nucl. Med. 47, 698-705.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003) En vivo ricevilo de riceviloj de antagonistoj de mGlu5 uzantaj la novan radioligandon [3 H] 3-metoxi-5- (piridin-2-yletilnil) piridino). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., kaj Drinkenbrug, WHIM (2015). Graveco de la metabolotropa glutamato-ricevilo (mGluR5) en la regulado de NREM-REM dorma ciklo kaj homeostasis: evidenteco de mGluR5 (- / -) musoj. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM, kaj Warren, ST (2004). La teorio de mGluR pri fragila X mensa prokrasto. Tendencoj Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011) AFQ056-kuracado de levodopa-induktitaj diskinesioj: rezultoj de 2 randomigitaj kontrolitaj provoj. Movu. Malordo. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009) Pilota malferma etikedo, unu-doza provado de fenobam en plenkreskuloj kun fragila X-sindromo. J. Med. Geneto. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W., kaj Foltin, RW (2008). Antagonismo de glutamatergaj NMDA kaj mGluR5-receptoroj malpliigas konsumon de manĝaĵoj laŭ babela modelo de binge-manĝanta malordo. Eur. Neuropsikofarmakolo. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., kaj Aronica, E. (2010). Diferenca distribuo de glutamataj metabolotrupoj de grupo I en disvolvado de homa kortekso. Brain Res. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, kaj Papo, HG (2012). Kritika revizio de magnetaj resonancaj spektroskopiaj studoj pri obsedema-komputa malordo. Biol. Psikiatrio 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, kaj Deutsch, SI (2014). Rapamycin plibonigas sociecon en la musa modelo de BTBR de aŭtismaj spektraj malordoj. Cerbo Res. Virbovo. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001) Plifortigado kaj lokomotoraj stimulaj efikoj de kokaino forestas en mGluR5 nulaj mutantaj musoj. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015) Sociaj deficitoj en IRSp53-mutantaj musoj plibonigitaj per NMDAR kaj mGluR5-forigo. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Cleva, RM, kaj Olive, MF (2011). Pozitivaj alosteraj modulatoroj de tipaj 5 metabolotropaj glutamataj riceviloj (mGluR5) kaj ilia terapia potencialo por la traktado de CNS-malsanoj. Molekuloj 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekuloj16032097

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011) Redundita metabotropa glutamata ricevilo 5-denseco en grava depresio determinita de [(11) C] ABP688-PET kaj postmortema studo. Estas. J. Psikiatrio 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE, kaj McDougle, CJ (2009). Malferma-etikeda memantino en fragila X-sindromo. J. Autism Dev. Malordo. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, kaj McDougle, CJ (2011). Malferma-etikeda naturalisma piloto-studo de akamprosato en juneco kun aŭtisma malordo. J. Infana Adoleskeco. Psikofarmakolo. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / ĉapo.2011.0034

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Unue, MB, kaj Gibbon, M. (1997). Gvidilo de Uzanto por la Strukturita Klinika Intervjuo por DSM-IV-Akso I-Malordoj SCID-I: Klinika Versio. New York, NY: Usona Psikiatria drinkejo.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, kaj Karolewicz, B. (2009). Malpligrandigitaj niveloj de NR2A kaj NR2B-subunuoj de NMDA-ricevilo kaj PSD-95 en la prefrontal-kortekso en grava depresio. Prog. Neuropsychopharmacolo. Biol. Psikiatrio 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J., kaj Warren, ST (2008). Fragila X-sindromo. Eur. J. Hum. Geneto. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL, kaj Olive, MF (2009). mGluR5 antagonismo mildigas metamfetaminan plifortigon kaj malhelpas restarigon de serĉado de metamfetamino en ratoj. Neuropsychofarmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Harvey, BH, kaj Shahid, M. (2012). Metabotropaj kaj ionotropaj glutamataj receptoroj kiel neurobiologiaj celoj en angoro kaj streĉaj rilataj malordoj: fokuso pri farmakologio kaj preklinikaj translaciaj modeloj. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005) Obsesivaj-compulsaj malordaj simptomaj dimensioj montras specifajn rilatojn al psikiatria komforteco. Psikiatrio Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., kaj Drevets, WC (2007). Malpligrandigita prefrontal glutamato / glutamino kaj γ-aminobutriaj acidaj niveloj en grava depresio determinita uzante proton magnetan resonancon-spektroskopion. Arko. Genia psikiatrio 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., and Drevets, WC (2009). Prefrontalaj kortikaj gamma-aminobutiriaj acidaj niveloj en panika malordo determinitaj de protona magneta resona spektroskopio. Biol. Psikiatrio 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013) Pliigita metabotropa glutamata ricevilo subtipas 5-haveblecon en homa cerbo post unu nokto sen dormo. Biol. Psikiatrio 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Toksomanio: malsano de lernado kaj memoro. Estas. J. Psikiatrio 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Hoffpauir, BK, kaj Gleason, EL (2002). Aktivigo de mGluR5 modulas GABAA-receptorfunkcion en retinaj amacrinaj ĉeloj. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014) Fumi sed ne kokainan uzon asocias kun pli malalta cerba metabolotropa glutamata ricevilo 5-denseco en homoj. Mol. Psikiatrio 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kalivas, PW, kaj Volkow, ND (2005). La neŭra bazo de toksomanio: patologio de instigo kaj elekto. Estas. J. Psikiatrio 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). La hipotezo pri glutamato homeostazo. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, PK, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., kaj Charney, DS (2010). Eblaj psikiatriaj aplikoj de agonistoj kaj antagonistoj de receptoroj de glutamato metabotropa. CNS-drogoj 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., kaj Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5-receptor-densecoj en la cerbo de alkoholaj subjektoj: tuta-hemisfera aŭtradiografia studo. Psikiatrio Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., kaj Sams-Dodd, F. (2007). La selektema antagonisto de la riceviloj mGlu5 MTEP, simila al la antagonistoj de NMDA-receptoroj, induktas socian izolecon ĉe ratoj. Neuropsychofarmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Lea, PM, kaj Faden, AI (2006). Metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5-antagonistoj MPEP kaj MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., kaj Pilc, A. (2006). Efiko de MPEP-kuracado sur cerbo-derivita neurotrofa faktoro-gena esprimo. Farmacolo. Rep. 58, 427-430.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012) Regiona kaj ŝtat-specifa glutamata malregulado en grava depresia malordo: metaanalizo de (1) H-MRS-trovoj. Neŭrosko. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamato kiel neurotransmisilo en la cerbo: revizio de fiziologio kaj patologio. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Morris, SE, kaj Cuthbert, BN (2012). Kriterioj pri Esplora Domajno: kognaj sistemoj, neŭralaj cirkvitoj kaj dimensioj de konduto. Dialogoj Clin. Neŭroscio. 14, 29-37.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Olivo, MF (2005). mGlu5-riceviloj: neŭroanatomio, farmakologio kaj rolo en drogmanio. Curr. Psikiatrio Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, kaj Moore, GJ (2005). Antaŭa cingulata neŭkemio en socia angoro-malordo: 1H-MRS ĉe 4 Tesla. Neuroreporto 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH, kaj Coric, V. (2006). Glutamate-modulaj drogoj kiel novaj farmacoterapiaj terapiaj agentoj en la traktado de obsesivo-komputa malordo. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE, kaj Renshaw, PF (2008). Alt-kampa MRS-studo de GABA, glutamato kaj glutamino en socia angoro-malordo ?: respondo al kuracado kun levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacolo. Biol. Psikiatrio 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., kaj Baca-Garcia, E. (2012). Novaj perspektivoj en glutamato kaj angoro. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, kaj Nicoletti, F. (2000). Timema kondiĉigita tempo kaj subregiono-specifa kresko en esprimo de mGlu5-receptoro-proteino en rato-hipokampo. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., kaj Tzschentke, TM (2011). Farmakologia blokado aŭ genetika frapado de la NOP-receptoro potencigas la rekompencan efikon de morfino en ratoj. Drogado de Alkoholo. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, kaj O'Malley, KL (1996). Plibonigita frua evolua esprimo de la metabotropa glutamata ricevilo mGluR5 en rata cerbo: proteino, mRNA-splisaj variantoj kaj regiona distribuo. J. Komparo. Neurol. 367, 403-412.

Google Scholar

Rosenberg, DR, kaj Keshavan, MS (1998). Al neurodevolua modelo de obsedema-compulsiva malordo. Biol. Psikiatrio 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, kaj Manji, HK (2008). Celante la glutamatergian sistemon disvolvi novan, plibonigitan terapion por malordoj. Nat. Rev-ino Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). Malkaŝi la funkciojn de presinaptaj metabolotropaj glutamataj riceviloj en la centra nerva sistemo. J. Pharmacol. Eks. Nu. 299, 12-20.

PubMed Abstracto | plena Teksto | Google Scholar

Segrin, C. (2000). Sociaj kapabloj deficitoj asociitaj kun depresio. Kliniko. Psikolo. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR, kaj Christoffersen, GR (2010). Metabotropaj glutamataj riceviloj subtipo 5-antagonismo en lernado kaj memoro. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Soares, DP, kaj Juro, M. (2009). Spektroskopio de resona magneta cerbo: revizio de metabolitoj kaj klinikaj aplikoj. Kliniko. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA, kaj Schoepp, DD (2005). Metabotropaj glutamataj riceviloj kiel novaj celoj por angoro kaj streĉaj malordoj. Nat. Rev-ino Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008) Grizaj materiaj strukturaj ŝanĝoj en psikotropaj drog-naivaj pediatriaj obsedaj-devigaj malordoj: optimumigita voxel-bazita morfometria studo. Estas. J. Psikiatrio 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001) Eblaj efikoj de anxiolytic- kaj antidepresivaj efikoj de MPEP, potenca, selektema kaj sisteme aktiva mGlu5-antagonisto de la riceviloj. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., kaj Balfour, DJK (2010). La efikoj de la antagonisto de la riceviloj mGluR5 6-metil-2- (feniletilinil) -piridino (MPEP) sur kondutaj respondoj al nikotino. Psikofarmacologio 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009) La ĉefaj simptomaj dimensioj de obsesiva-komputa malordo estas mediaciitaj de parte apartaj neŭralaj sistemoj. cerbo 132, 853-868. doi: 10.1093 / brain / awn267

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (en gazetaro). Homer1 / mGluR5-aktiveco moderas vundeblecon al kronika socia streso. Neuropsychofarmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Yüksel, C., kaj Öngür, D. (2010). Spektroskopio de magneta resonanca studo de glutamataj rilataj anormalecoj en humoro-malordoj. Biol. Psikiatrio 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011) Ŝanĝoj en volumeno de griza materio kaj mikrostrukturo en blanka materio en adoleskantoj kun obsesiva-komputa malordo. Biol. Psikiatrio 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Abstracto | plena Teksto | Plena Teksto de CrossRef | Google Scholar

Ŝlosilvortoj: mGluR5, PET, moro-malordoj, toksomanio, angoro

Citado: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP kaj Hasler G (2015) La rolo de metabolotropaj glutamataj riceviloj 5 en la patogenezo de humoraj malordoj kaj toksomanio: kombini preklinikan evidentecon kun studoj de homa pozitron-emisio (PET). Fronto. Neŭrosko. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Ricevita: 07 januaro 2015; Akceptita: 27 Februaro 2015;
Eldonita: 18 March 2015.

Eldonita de:

Ashok Kumar, Universitato de Florido, Usono

Reviziita de:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Medicina Esplorinstituto, Usono
Amber M. Muehlmann, Universitato de Florido, Usono

Kopirajto © 2015 Terbeck, Akkus, Ĉenbergo kaj Hasler. Ĉi tio estas malferma-alira artikolo distribuita sub la kondiĉoj de la Krea Komunaĵo Atribuka Permesilo (CC BY). La uzo, dissendo aŭ reproduktaĵo en aliaj forumoj estas permesita, se la originala aŭtoro aŭ licencanto estas akredititaj kaj ke la originala publikigado en ĉi tiu ĵurnalo estas citita, laŭ akceptebla akademia praktiko. Neniu uzo, dissendo aŭ reprodukto estas permesata, kiu ne plenumas ĉi tiujn terminojn.

Korespondado: Sylvia Terbeck, Lernejo de Psikologio, Fakultato de Sano kaj Homaj Sciencoj, Universitato de Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, UK [retpoŝte protektita]