Rolo por Brain-streĉaj Sistemoj en Dependeco (2008)

Neŭrono. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Sep 22, 2009.

Eldonita en fina redaktita formo kiel:

PMCID: PMC2748830

NIHMSID: NIHMS140623

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

Iru al:

abstrakta

La toksomanio al drogoj estas kronece recidivanta malsano karakterizita per devigo serĉi kaj preni drogojn kaj estis ligita al disregulado de cerbaj regionoj kiuj mediacias rekompencon kaj streĉitecon. Aktivigo de sistemoj de cerbaj streĉoj estas hipotezita esti ŝlosilo al la negativa emocia ŝtato produktita de dependeco kiu pelas drogoserĉadon per negativaj plifortigaj mekanismoj. Ĉi tiu recenzo esploras la rolon de cerbaj stresaj sistemoj (kortikotropin-liberiga faktoro, norepinefrino, orexin [hipocretino], vasopresino, dinorfino) kaj cerbokontra sistemoj (neuropeptido Y, nociceptin [orphanin FQ]) en drogodependeco, emfazante la neŭrofarmakologia funkcio de eksterhipotalamaj sistemoj en la etendita amigdalo. La cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj povas ludi ŝlosilan rolon en la transiro al kaj konservado de drogodependeco post kiam komencita. Kompreni la rolon de cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj en dependeco provizas novajn celojn por kuracado kaj prevento de dependeco kaj kompreno pri la organizo kaj funkcio de baza cerbaj emociaj cirkvitoj.

1. Drogoj, Dependeco kaj Streso: Enkonduko kaj Difinoj

1.2. Dinamiko de Dependeco

La toksomanio al drogoj estas kronike recidivanta malsano karakterizita per deviga uzo de drogoj kaj perdo de kontrolo de konsumado de medikamentoj. Dependeco konsistas el tri stadioj: maltrankvilo / anticipado, binge / toksiĝoKaj retiriĝo / negativa influo, en kiu impulsiĝemo ofte regas ĉe la fruaj stadioj, kaj kompulsieco superas ĉe finaj stadioj. Ĉar individuo moviĝas de impulsemo al devigeco, ŝanĝo okazas de pozitiva plifortigo kondukanta la motivigitan konduton al negativa plifortigo kondukanta la motivigitan konduton (Koob, NENIU). Ĉi tiuj tri stadioj estas konceptataj kiel manĝado en unu alian, pli intensajn, kaj finfine kondukante al la patologia ŝtato nomata dependeco.Koob kaj Le Moal, 1997). la maltrankvilo / anticipado (avido) stadio de la dependiga ciklo estas longe supozata, ke estas ŝlosila elemento de recidivo en homoj kaj difinas toksomanion kiel kronika malsukceso.tabloj 1 kaj Kaj 22).

tablo 1 

difinoj
tablo 2 

Stadioj de la Ciklo de Dependeco

Malsamaj drogoj produktas malsamajn padronojn de toksomanio, kiuj engaĝas malsamajn elementojn de la dependiga ciklo, depende de dozo, daŭro de uzo kaj eĉ kulturaj faktoroj. Kun opioidoj, la klasikaj drogoj de toksomanio, estas modelo de compulsiva intravenosa aŭ fumita drogado, kiu inkluzivas intensan ebriecon, evoluon de toleremo, pliiĝantajn konsumadon, kaj profundan disforion, fizikajn malkomfortojn, kaj somatajn kaj emociajn retirajn signojn dum abstinado. Skemo evoluas, en kiu la medikamento devas esti akirita por eviti la severan disforion kaj malkomforton spertitan dum abstinado. Alkohola toksomanio aŭ alkoholismo povas sekvi similan trajektorion, sed la modelo de buŝa drogo ofte karakterizas binges de alkohola konsumado, kiu povas esti ĉiutagaj epizodoj aŭ longdaŭraj tagoj de trinkado, kaj karakterizas severa somatica kaj emocia sindromo. Nikotina dependeco kontrastas kun la supraj ŝablonoj, kun malmultaj evidentaj signoj de la binge / toksiĝo stadio, kaj havas modelon de konsumado karakterizita per tre taksita konsumado de la medikamento krom dum periodoj de dormo kaj negativaj emociaj statoj dum abstinado, inkluzive de disforo, irritabilidad kaj intensa avido. Marianauana dependeco sekvas similan strukturon al opioidoj kaj tabako, kun grava enveneniga stadio, sed kiel kronika uzo daŭras, subjektoj komencas montri uzokutilon karakterizitan per kronika toksado dum vekaj horoj sekvata de retiriĝo, kiu inkluzivas disforon, irritabilidad kaj dormo. tumultoj. Psikostimulanta dependeco (kokaino kaj anfetaminoj) montras mastron kun elstaraĵo binge / toksiĝo scenejo. Tiaj binges povas daŭri horojn aŭ tagojn kaj ofte estas sekvata de retiro ("kraŝo") karakterizita per ekstrema disforio kaj neaktiveco. Intensa deziro por ĉiuj medikamentoj povas anticipi retiriĝon (te kun opi-fioj, alkoholo, nikotino) aŭ ofte okazas post akuta retiro kiam avido estas pelata de ambaŭ mediaj signoj signifantaj la haveblecon de la drogo kaj internaj statoj ligitaj al negativaj emociaj statoj kaj streso.

Bestaj modeloj de simptomoj de toksomanio al specifaj medikamentoj kiel stimuliloj, opioidoj, alkoholo, nikotino kaj Δ9-tetrahidrocannabinolo povas esti difinita per modeloj taŭgaj al malsamaj stadioj de la dependiga ciklo (Shippenberg kaj Koob, 2002) (tablo 2). Bestaj modeloj por la binge / toksiĝo stadio de la dependiga ciklo povas esti konceptita kiel mezuranta akra drogpremio, en kiu rekompenco povas esti difinita kiel pozitiva plifortikisto kun iu aldona emocia valoro, kiel plezuro (tablo 1). Bestaj modeloj de rekompenco kaj plifortigo estas ampleksaj kaj bone validigitaj kaj inkluzivas endoman injektilan mem-administradon, kondiĉigitan lokan preferon, kaj malpliiĝon de cerbo-rekompencaj sojloj. Bestaj modeloj de la retiriĝo / negativa influo stadio inkludas kondiĉitan lokan aversion (prefere ol prefero) al precipita retiriĝo aŭ spontana retiriĝo de kronika administrado de medikamento, pliiĝoj en cerbo-rekompenaj sojloj kaj dependeco-induktita kresko de drogoserĉotablo 2). Ronĝuloj pliigos intravenan aŭ buŝan mem-administradon de medikamentoj kun etendita aliro al la medikamentoj kaj dum retiro de la dependa ŝtato, mezurita ambaŭ per pliigita drogrogo kaj pliigita laboro por akiri la medikamenton. Tia pliigita mem-administrado en dependaj animaloj estis observata per kokaino, metamfetamino, nikotino, heroino kaj alkoholo.Ahmed et al., 2000; Ahmed kaj Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell kaj Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Ĉi tiu modelo estos kerna elemento por taksi la rolon de cerbaj stresaj sistemoj en toksomanio priskribitaj sube.

Bestaj modeloj de avidomaltrankvilo / anticipado stadio) implikas resanigon de drogoserĉo post malapero de la medikamentoj mem, de signaloj ligitaj al la medikamento, kaj de ekspozicio al stresoroj (Shaham et al., 2003) (tablo 1). Resanigo de drog-induktita unue implicas formorton kaj poste injektadon de la drogo. Latitudo por rekomenci respondon aŭ la kvanton da respondoj al la antaŭe estingita levilo estas hipotezita por reflekti la instigon por drogokupi konduton. Simile, medikament-pariĝantaj aŭ drog-rilataj stimuloj povas rekomenci konduton serĉantan drogojn (indico induktita). La reakirado de streso implicas la aplikadon de akraj stresoroj, kiuj rekomencas konduton serĉantan drogojn en bestoj estingitaj de la drogo. Ĉi tiuj stresoroj povas inkluzivi fizikajn stresorojn kiel piedbaton, psikologiajn streĉojn kiel moderecon aŭ farmakologiajn stresojn kiel ekzemple yohimbino (Shaham et al., 2003). En ratoj kun historio de dependeco, longedaŭra abstinado povas esti difinita kiel periodo post kiam akuta fizika retiriĝo malaperis en kiu altoj de etanolo konsumas super bazlinio kaj pliigita streso respondeco daŭras (ekz., 2-8 semajnoj post retiriĝo de kronika etanolo). Longdaŭra abstinado estis ligita al pliigita cerbo-rekomraloj kaj pliigoj en sentiveco al anguleca simila konduto kiu pruvis persisti post akuta retiro en bestoj kun historio de dependeco. En la nuna revizio estos uzata streĉo-enkondukita de serĉado de drogoj kaj reenpostenigo de streĉoj de similaj statoj dum daŭra abstinado por esplori la rolon de la sistemoj de cerbaj streĉoj en la maltrankvilo-anticipado (avido) stadio de la dependiga ciklo (tablo 2).

La tezo de ĉi tiu recenzo estas, ke ŝlosila elemento de la dependiga procezo implikas profundan interrilaton kun cerbaj streĉaj sistemoj kaj disregulado de cerbokontraŭaj sistemoj por produkti la negativan emocian staton, kiu fariĝas la potenca motivado por drogorĉado asociita kun deviga uzo en retiriĝo / negativa influo kaj maltrankvilo / anticipado (avido) stadioj de la dependiga ciklo. Kronika uzado de misuzoj estis delonge asociita kun troigitaj respondoj al stresoroj, kaj ĉi tiuj troigitaj respondoj kontribuas al dependeco.Himmelsbach, NENIU). Delineación de ŝlosilaj elementoj de neŭronaj cirkvitoj nur hormonaj sed ankaŭ cerbaj starigis la fundamentojn por novaj komprenoj pri la patofiziologio de toksomanio.

1.3. Motivado, Kontraŭulo, kaj Streso

Motivado estas ŝtato, kiu gvidas konduton rilate ŝanĝojn en la medio (Hebb, 1949) kaj dividas ŝlosilajn komunajn karakterizaĵojn kun niaj konceptoj pri ekscito (Pfaff, 2006). Ŝtatoj motivaj akiras energion kaj de la ekstera medio (stimuloj) aŭ de interna medio (centraj motivaj ŝtatoj aŭ diskoj). Kiel tia, motivado aŭ motivigaj ŝtatoj ne estas konstantaj kaj varias tra la tempo, sed ili estis supozate hipotezaj havi homeostatikajn limojn. En la kunteksto de tempa dinamiko, Salomono kaj Corbit nedecide ligis la koncepton de motivado kun hedonaj, afektaj aŭ emociaj statoj en dependeco per la kontraŭa procezo de motivado (teorio).Solomon kaj Corbit, 1974) (tablo 1).

Pli lastatempe, kontraŭa procezo-teorio estis vastigita en la domajnojn de la neŭrokcircuitrulo kaj neŭrobiologio de drogomanuo de fiziologia perspektivo (Koob kaj Le Moal, 2008). Kontraŭadaptivaj procezoj kiel kontraŭa procezo, kiuj estas parto de la normala homeostatika limiga premio, estas hipotezaj, ke ili ne revenas al la normala homeostatika teritorio kaj tiel produktas la rekompencdiskojn kiuj estas eminentaj en dependeco. Ĉi tiuj kontraŭadaptaj procezoj estis supozataj mediaciitaj de du procezoj: ene de-sistemaj neuroadaptadoj kaj inter-sistemaj neŭraadaptadoj (Koob kaj Bloom, 1988) (tablo 1).

Por la nuna revizio, la sistemoj aktivigitaj kiel inter-sistemaj neuroadaptadoj hipotezas pri implikado de la cerbaj stresaj sistemoj kaj la cerbokontraŭaj sistemoj. Ĉi tiuj cirkvitoj ankaŭ povas esti konceptitaj kiel kontraŭrevena homeostatika mekanismo (Koob kaj Le Moal, 2008). En ĉi tiu kadro, toksomanio estas konceptita kiel ciklo de spirala dysregulation de cerba rekompenco / kontraŭvena mekanismoj kiuj iom post iom kreskas, rezultante en deviga uzo de la drogo. La celo de ĉi tiu revizio estas esplori la neŭraadaptadajn ŝanĝojn, kiuj okazas en la cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj por klarigi la negativan emocian staton, kiu donas motivon por la devigeco de toksomanio.

1.4-hipotalamo-hipofizo-adrenaj akso

La akso de la hipotalamo-hipofizo-adrenalo (HPA) estas difinita de tri ĉefaj strukturoj: la paraventrikula kerno de la hipotalamo, la antaŭa lobo de la hipofizo, kaj la suprarrena glando (por revizio vidu Turnbull kaj Rivier, 1997). Neŭroekursrecaj neŭronoj en la meza parvocelula subsekcio de la paraventrikula kerno sintezas kaj liberigas CRF en la portalon sangajn vazojn kiuj eniras la antaŭan hipofaron. Ligo de CRF al la CRF1 receptoroj sur hipofaj kortikotropoj induktas la liberigon de adrenokortikotropa hormono (ACTH) en la sisteman cirkuladon. ACTH, siavice, stimulas glucocorticoid-sintezon kaj sekrecion de la suprarrena kortekso. Vasopresino liberigita de parvocelularaj neŭronoj de la paraventrikula kerno produktas sinergiajn efikojn al liberigo de ACTH, mediata de vasopresino V.1b riceviloj. La HPA-akso estas fajne agordita per negativa reago de cirkulantaj gliko-bonetikoj, kiuj agas sur la glukokortikozaj receptoroj, citosolaj proteinoj, kiuj agas tra la kerno kaj transkripciaj mekanismoj, en du ĉefaj cerbaj areoj: la paraventricula kerno kaj la hipocampo. La hipofiziotropaj neŭronoj de la paraventrikula kerno de la hipotalamo estas inervataj de multaj aferaj projekcioj, inkluzive de trunko de la cerbo, aliaj hipotalamaj kernoj kaj streciaj limbaj strukturoj.

1.5. Ampleksa Ampleksa: Interfaco de Streso kaj Toksomanio

Novaj funkciaj observoj subtenis la hipotezon, ke la neŭroanatomiaj substratoj por multaj el la instigaj efikoj de kontraŭaj procezoj asociitaj kun drogodependeco povas enhavi komunan nervan cirkviton, kiu formas apartan enton en la baza cerbaro, nomita la "etendita amigdalo"Koob kaj Le Moal, 2001). La etendita amigdalo reprezentas makro-strukturon konsistantan el pluraj bazaj proliĝaj strukturoj: la lina kerno de la stria terminalo, la centra mediala amigdalo, kaj transira zono en la malantaŭa parto de la mediala kerno accumbens (te posta postaĵo) (Heimer kaj Alheid, NENIU). Ĉi tiuj strukturoj havas similecojn en morfologio, imunohistoquímica kaj konektebleco, kaj ili ricevas ligajn ligojn de limbicaj kortikoj, hipokampo, bazolaterala amigdalo, meza cerbo kaj flanka hipotalamo. La ligoj eferentes de ĉi tiu kompleksa inkludas la palande ventral medial (sublenticular), areo tegmental ventral, projekcioj de la trunko de la cerbo, kaj eble la plej intrigante de funkcia vidpunkto, konsiderinda projekcio al la flanka hipotálamo (Heimer kaj Alheid, NENIU). Ŝlosilaj elementoj de la etendita amigdalo inkluzivas ne nur neŭrotransmisilojn asociitajn kun pozitivaj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo sed ankaŭ gravaj komponantoj de la cerbaj stresaj sistemoj asociitaj kun la negativa plifortigo de dependeco (Koob kaj Le Moal, 2005). La rolo de specifaj neŭarmharmakologiaj mekanismoj asociitaj kun la cerbaj streĉaj sistemoj kaj la etendita amigdalo estos esplorata en la sekcioj sube.

2. Sistemoj de cerbaj streĉoj kaj dependeco: Corticotropin-Releasing Factor, Norepinephrine, Orexin, Vasopressin, Dynorphin

2.1. Corticotropin-Releasing Factor

Corticotropin-liberiganta faktoron estas 41-aminoacid polipeptido kiu kontrolas hormonajn, simpatiajn, kaj kondutajn respondojn al stresoroj. En la neokortico, etendita amigdalo, mediala septum, hipotalamo, tálamo, cerebelo, kaj aŭtonomaj meza cerbo kaj malantaŭ-cerbaj kernoj ĉeestas gravan CRF-similan imunoreattivon.Swanson et al., 1983) (figuro 1). La CRF1 ricevilo havas abundan kaj disvastigitan esprimon en la cerbo, kiu koincidas signife kun la distribuo de CRF kaj urocortin 1. La eltrovo de aliaj peptidoj kun struktura homologio, precipe la urocortin-familio (urocortinioj 1, -2 kaj -3), sugestis ampleksajn neŭrotransmisilajn rolon por la CRF-sistemoj en kondutaj kaj aŭtonomaj respondoj al streĉo.Bale kaj Vale, 2004) (vidu suplementajn datumojn haveblajn rete). Urocortin 1 ligas ambaŭ al CRF1 kaj CRF2 riceviloj kaj havas malsaman distribuon neuroanatomian ol CRF. La tipo 2 urocortins, urocortin 2 (Reyes et al., 2001) kaj urocortin 3 (Lewis et al., 2001), diferencas de urocortin 1 kaj CRF en siaj neuroanatomiaj, neŭraŭraĵaj kaj distribuaj profiloj kaj estas endogenaj selektivaj CRF2 agonistoj.

figuro 1 

Lokaligoj kaj Projekcioj de Brain-Streĉsistemoj - Corticotropin-Releasing Factor

CRF en la paraventrikula kerno de la hipotalamo kontrolas la respondon hipofizian adrénal al la streso.Turnbull kaj Rivier, 1997). Progresemaj ŝanĝoj en la HPA-akso estas observitaj dum la transiro de akuta administrado al kronika administrado de medikamentoj de misuzo. Akuta administrado de plej multaj medikamentoj de misuzo en bestoj aktivigas la HPA-akson kaj povas unue faciligi agadon en la cerbaj instigaj cirkvitoj, faciligi drogajn rekompencojn, kaj sekve faciligas akiron de drogokupaj kondutoj.Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza kaj Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Kun ripetata administrado de kokaino, opiaĵoj, nikotino kaj alkoholo, ĉi tiuj akraj ŝanĝoj estas malakrigitaj aŭ malreguligitaj (Kreek kaj Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob kaj Kreek, 2007; Sharp kaj Matta, 1993; Semba et al., 2004). Frua hipotezo estis, ke atipeca respondemo al stresoroj kontribuas al persisteco kaj recidivo al cikloj de opio-dependeco, kaj poste ĉi tiu hipotezo etendiĝis al aliaj drogoj de misuzo (Kreek kaj Koob, 1998).

Grave por la nuna tezo, altaj cirkulaj niveloj de glukokortikoidoj povas nutriĝi por fermi la HPA-akson sed povas "sentivigi" CRF-sistemojn en la centra kerno de la sistemoj de amigdalo kaj norepinefrinoj en la bazolaterala amigdalo, kiun oni scias esti implikita en kondutaj respondoj. al stresoroj (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson kaj Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Tiel, dum aktivigo de la HPA-akso povas karakterizi komencan droguzon kaj la binge / toksiĝo stadio de dependeco, la aktivigo de HPA ankaŭ povas konduki al posta aktivigo de sistemoj extrahipotalamaj cerbaj streĉoj, kiuj karakterizas la retiriĝo / negativa influo stadio de toksomanio (Kreek kaj Koob, 1998; Koob kaj Le Moal, 2005; Koob kaj Kreek, 2007) (figuro 2).

figuro 2 

Efikoj de Retiriĝo de Drogoj sur Niveloj de CRF en Amigdalo

Grandaj atestaĵoj nun sugestas, ke sistemoj de cerbo extrahitotalámicos CRF aktiviĝas dum evoluo de dependeco al alkoholo, kaj ĉi tiu aktivigo havas motivigan signifon. Dum retiriĝo de etanolo, CRF-liberigo kreskas ene de la centra kerno de la amigdalo kaj lito-kerno de la stria terminalis de dependaj ratoj (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Cifroj 1B kaj Kaj2), 2), kaj ĉi tiu reguligo de cerbaj CRF-sistemoj hipotezas subkuŝi kaj la plibonigitaj anksiecaj kondutoj kaj plibonigita etanola memadministrado asociita kun retiriĝo de etanolo. Subtenante ĉi tiun hipotezon, sistema CRF1 antagonistoj (Overstreet et al., 2004) aŭ la subtipo ne-selektaj CRF-ricevilaj antagonistoj α-helico-CRF9-41 kaj D-Phe CRF12-41 kiam injektita intracerebroventaBaldwin et al., 1991) aŭ rekte en la centran kernon de la amigdalo (Rassnick et al., 1993) reduktis maltrankvilan similan konduton de etanolo.

Eksponaĵo al ripetaj cikloj de kronika etan vaporo por indukti dependecon pliigis konsiderinde etanolo-konsumadon ĉe ratoj, kaj dum akuta retiro kaj dum longdaŭra abstinado (2-semajnoj post akuta retiro)O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebrovena administrado kaj rekta intracereba administrado en la centran kernon de la amigdalo de CRF1/ CRF2 peptida antagonisto selekteme blokis la dependecon-induktita kresko de etanolo-mem-administrado dum akra retiro.Valdez et al., 2004). Sistemaj injektoj de malgranda-molekula CRF1 antagonistoj ankaŭ blokis la pliiĝon de etanolo konsumita kun akra etanola retiroKnapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (figuro 3). CRF2 agonisto injektita en la centran kernon de la amigdalo havis similan efikon reduktante la pliiĝon de etanolo mem-administrado asociita kun akuta retiro, sugestante rolon por CRF2 riceviloj kontraŭa al tiu de CRF1 receptoroj modulantaj etanolon en dependaj animaloj (Funk kaj Koob, 2007). La antagonistoj de CRF injektitaj intracerebrule aŭ sisteme ankaŭ blokis la respondecajn respondojn al stresoj observitaj dum longdaŭra abstinado.Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) kaj la pliigita mem-administrado de etanolo asociita kun longedaŭra abstinado (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Neniu el la CRF-antagonistoj havis efikojn al etanol-mem-administrado en ne dependaj ratoj (Valdez et al., 2004). Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, ĉefe ene de la centra kerno de la amigdalo, en mediacio de la pliigita memadministrado asociita kun dependeco.

figuro 3 

Efekto de CRF1 Antagonisto de Ricevilo pri Memmastrumado de Alkoholo kaj Nikotino en Dependaj Ratoj

Pliigita esprimo de CRF1 receptoroj estas rilataj al streso-induktita etanola konsumado en marŝaj sardaj (MSP) alkohol-preferaj ratoj (Hansson et al., 2006) same kiel en neneĝene selektitaj bestoj en postdependa ŝtato (Sommer et al., 2008). En la genetike selektita msP-rato linio, alta etanol-prefero estis rilata al genetika polimorfismo de la crhr1 iniciatinto kaj pliigo de CRF1 denseco en la amigdalo same kiel pliigita sentiveco al streso kaj pliigita sentiveco al CRF1 antagonisto (Hansson et al., 2006). En neĝene elektitaj ratoj eksponitaj al ripetaj cikloj de etanolo-ebrieco kaj dependeco, CRF1 antagonisto blokis la pliiĝon de etanolo konsumita asociita kun longedaŭra abstinado, efiko kiu koincidis kun superregado de la CRF1 geno kaj malreguligo de la CRF2 geno en la amigdalo (Sommer et al., 2008). Adoleskantoj homozigotas por la C alelo de R1876831 situanta sur introno, kiu eble povus influi transskribon de la CRF1 receptor-geno trinkis pli da alkoholo je okazo kaj havis pli altajn vivdaŭrajn rapidojn de peza drinkado rilate al negativaj vivokazoj ol subjektoj portantaj la T-alelon.Blomeyer et al., 2008). Ĉi tiuj rezultoj sugestas la ekscitan eblecon, ke certaj ununuraj nukleotidaj polimorfismoj en la homa loĝantaro povas antaŭdiri malleviĝon al certaj subtipoj de troa trinkaĵa sindromoj kaj, eble pli ekscitaj, povas antaŭdiri respondecon al la uzo de CRF-antagonistoj en la traktado de alkoholismo.

Similaj interagoj kun CRF estis observitaj kun la dependeco rilata al kokaino, heroino kaj nikotino. Kronika administrado de kokaino produktas maltrankvilan respondon blokitan per intracerebrovena regula administrado de CRF1/ CRF2 antagonisto (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). CRF1/ CRF2 peptida antagonisto injektita en la centran kernon de la amigdalo kaj sistema administrado de CRF1 antagonistoj blokitaj kondiĉitaj loko aversión asociita kun precipitado opiáceos retiroHeinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Opioidasiro ankaŭ pliigis CRF-liberigon en la amigdalo, mezurita per in vivo microdialisis (Weiss et al., 2001). CRF1 Nekundaj musoj malsukcesis montri kondiĉitan lokan aversion al opio-eluziĝo kaj malsukcesis montri opi-apuzitan pliiĝon en dinorfinaj mRNA en la kerno accumbens (Contarino kaj Papaleo, 2005). Antagonisto de CRF, injektita intracerebane, blokis la similajn efikojn de retiriĝo de bolo-injektoj de nikotino.Tucci et al., 2003). La similaj efikoj de anxiogeno de precipita retiriĝo de kronika nikotino ankaŭ estis blokitaj de CRF1 ricevila antagonisto (George et al., 2007) (figuro 2). CRF1/ CRF2 peptida antagonisto ankaŭ blokis la nikotinan retiriĝintan pliiĝon de sojloj por rekompenco de cerbo.Bruijnzeel et al., 2007). Kontinua aliro al intravenosa mem-administrado de kokaino por 12 hr, ekprocesita opio-a retiro, kaj precipita nikotina retiro pliigis CRF-liberigon en la amigdalo dum la retiro, mezurita per in vivo.Richter kaj Weiss, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (figuro 2). Sistema administrado de CRF1 antagonistoj inversigis la pli grandan memadministradon de kokaino, heroino kaj nikotino asociita kun etendita aliro (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla, kaj GFK, neeldonitaj datumoj).

La rolo de CRF en streĉo-induktita rebonigo de drogoserĉo sekvas modelon de rezultoj similaj al ĝia rolo en la angulecaj efikoj de akra retiro kaj dependeco-induktita pliigoj de konsumado de drogoj (por recenzoj, vidu Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Figuro 1B). Miksaĵo CRF1/ CRF2 antagonistoj injektitaj intracerebrovrikule kaj / aŭ CRF1 malgrandaj-molekulaj antagonistoj blokis streĉon-enkondukitan en kokaino, opiaĵoj, alkoholo kaj nikotina konsumadoErb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu kaj Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Ĉi tiuj efikoj estis reproduktitaj per intracerebraj injektoj de miksita CRF1/ CRF2 antagonisto aŭ malgranda-molekula CRF1 antagonisto en la litan kernon de la stria terminalo, meza rabio, kaj ventra tegmentala areo, sed ne la amigdalo aŭ kerno accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb kaj Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), sugestante, ke diversaj lokoj, kiel la lina kerno de la stria terminalis, meza rabio, kaj ventra tegmentala areo, povas esti gravaj por stres-induktita recidivo, kontraste al la rolo de CRF en dependeco-induktita memmastrumado de drogoj. estis lokalizita al la centra kerno de la amigdalo (Funk et al., 2006).

Resume, la eksterhipotalamaj CRF-sistemoj ludas rolon en mediacio de timemaj efikoj de akuta retiriĝo, pliiĝo de drogo-prenado asociita kun dependeco, kaj streĉo-induktita reuzo por ĉiuj gravaj medikamentoj de misuzo, inkluzive psikostimulantoj, opioidoj, etanolo, nikotino, kaj (kun limigitaj studoj) cannabinoidoj. Multaj el ĉi tiuj efikoj troviĝis en la etendita amigdalo, kaj akuta retiro de ĉiuj gravaj medikamentoj de misuzo pliigis CRF-liberigon en la centra kerno de la amigdalo, mezurita per in vivo.Cifroj 1B kaj Kaj 2) .2). Ĉi tiu modelo de rezultoj sugestas gravan rolon por CRF en mediacio de la negativaj emociaj ŝtatoj, kiuj havas motivan signifon en konservado de la dependa ŝtato (Koob kaj Le Moal, 2005; Bruijnzeel kaj Oro, 2005).

2.2. Norepinefrino

Norepinefrino estas bone establita neŭrotransmilo en la centra nerva sistemo kun disvastigata distribuo tra la cerbo.figuro 4) kaj hipotezis funkciojn pri ekscito, atento, streĉo, maltrankvilo kaj afektaj malordoj (vidu suplementan datumon). Ĉelaj korpoj por la cerbaj norepinefrinoj-sistemoj devenas de la dorspunktoj kaj trunko de la cerbo. La locus coeruleus en la dorsaj pontoj estas la fonto de la dors-noradrenergia vojo al la kortikoj kaj hipokampo, kaj la cerbolaj projekcioj konverĝas en la ventra noradrenergia pakaĵo por senmovigi la bazan cerbo kaj hipotalamo.

figuro 4 

Lokigadoj kaj Projekcioj de Brain-streĉitecaj Sistemoj - norepinefrino

Norepinefrino ligas al tri apartaj familioj de receptoroj - α1, α2, kaj β-adrenergio - ĉiu kun tri receptaj subtipoj (Rohrer kaj Kobilka, 1998). La α1 receptor-familio konsistas de α1a, α1b, kaj α1d. Ĉiu subtipo aktivigas fosfolipase C kaj α2 kaj estas kunigitaj al la dua mesaĝistosistemo de inositol-fosfato per la G-proteino Gq. A centra aktiva α1 Antagonisto de ricevilo uzata en esplorado pri drogodependeco estas prazosino. La α2 familio konsistas de α2a, α2b, kaj α2c. Ĉiu subtipo detenas adenilatciklase per kunigo al la inhibicia G-proteino Gi. Du α2 kuraciloj ofte uzitaj en esplorado pri drogodependeco estas la α2 clonidina agonisto kaj la α2 antagonisto yohimbino. Ĉar la α2 ricevilo estas supozita esti presináptica, ĉi tiuj fármacoj detenas kaj ili havigas la funkcion noradrenérgica, respektive. La β-adrenergia recepta familio konsistas el β1, β2, kaj β3. Ĉiu subtipo aktivigas adenilatciklase per kunigo al la G-proteino Gs. Malmultaj β-adrenergiaj medikamentoj estis esploritaj en esplorado pri drogodependeco, escepte de la β-adrenergia antagonisto propranololo, supozeble pro malbona biologia disponeblo de cerbo.

Precipita morfina retiro pliigas norepinefrinon en la centra kerno de la amigdalo kaj en la lina kerno de la stria terminalis (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). La noradrenergika α2 agonisto-klonidino, funkcia norepinefrina antagonisto kun antaŭ-sinaptaj agoj, blokis la subpremadon respondante pri manĝaĵo dum opio-retiriĝo, mezuro de la motiviga komponanto de opio-elpreno.Sparber kaj Meyer, 1978) kaj la aversaj stimulaj efikoj (kondiĉita loko aversiones) de opio-a retiro (Schulteis et al., 1998). Pliigita maltrankvila konduto observis dum retiro de kokaino kaj morfino en ratoj kaj estis blokita de la β-adrenergiaj antagonistoj propranolol kaj atenololo (Harris kaj Aston-Jones, 1993; Gold et al., 1980). Similaj efikoj estis observitaj per rektaj injektoj de β-adrenergia antagonisto rekte en la centran kernon de la amigdalo (Rudoy kaj van Bockstaele, 2007). Norepinefrina funkciaj antagonistoj (β1 antagonisto kaj α2 agonisto) injektita en la flankan litan kernon de la stria terminalis blokita precipita opiuloj retiriĝintaj-induktitaj loko aversiones (Delfs et al., 2000), kaj β-adrenergiaj antagonistoj produktis similajn efikojn kiam injektitaj en la centran kernon de la amigdalo (Watanabe et al., 2003). Studoj, kiuj plue lokalizis la efikojn de norepinefrino dum movado de opioidaj moneroj, montris, ke lezoj de ventrala noradrenergia pakaĵo mildigis opio-monretadon.Delfs et al., 2000), sed praktike kompletaj lezoj de la dors-noradrenergia pakaĵo de la lokus-koeruleo kun la neŭrotoksino 6-hidroxidopamino ne blokis la lokan aversion produktitan de opoziaj retiriĝ-induktitaj lokaj aversioj.Caille et al., 1999). Konsekvenca kun la studoj de la aversivaj efikoj de opi-retiriĝoj, la α1 norepinefrina antagonisto prazosino reduktis heroinan memadministradon en dependaj ratoj kun etendita aliro (Greenwell et al., 2008). Prazozino ankaŭ selekteme blokis la pligrandiĝintan motivadon al intravenosa mem-administrado de kokaino laŭ progresiva raporto en ratoj kun etendita aliro al la medikamento (procedo hipotezita por produkti dependecon)Wee et al., 2008). La etendaj aliraj ratoj montris malkreskantan nombron de neŭronoj kun α1 adrenergia-simila imunoreactividad en la kerno de la lito de la stria terminalis, sugestante ke la α1 noradrenergia sistemo en la lina kerno de la stria terminalo ankaŭ povas esti implikita en dependeco de kokaino (Wee et al., 2008).

Amasaj atestoj ankaŭ amasigis, sugestante, ke en bestoj kaj homoj, centraj noradrenergiaj sistemoj aktiviĝas dum akuta retiriĝo de etanolo kaj povas havi motivigan signifon. Alkohola retiro en homoj estas asociita kun aktivigo de noradrenergia funkcio, kaj la signoj kaj simptomoj de alkohola retiro en homoj estas blokitaj per postsinapta β-adrenergia blokado (Romach kaj Sellers, 1991). La alkoholaj forigaj signoj ankaŭ estas blokitaj ĉe bestoj per administrado de α1 antagonistoj kaj β-adrenergiaj antagonistoj kaj selektema blokado de norepinefrina sintezo (Trzaskowska kaj Kostowski, 1983). En dependaj ratoj, la α1 antagonisto prazosin selekteme blokis la pliigitan trinkaĵon asociitan kun akuta retiro.Walker et al., 2008). Tiel, konverĝantaj datumoj sugestas, ke interrompo de noradrenergia funkcio blokas etanolan plifortigon, ke noradrenergia neŭtrransmisio plifortiĝas dum forigo de etanolo, kaj ke noradrenergiaj funkciaj antagonistoj povas bloki aspektojn de etanolo.

La kronika memadministrado de nikotino (aliro 23 hr) pliigas norepinefrinon en la paraventrikula kerno de la hipotalamo kaj en la amigdalo, mezurita per in vivo.Fu et al., 2001, 2003). Tamen, dum la malfrua bontenfazo de 23-hr-aliro al nikotino, norepinephrine-liberigo jam ne estis levita en la amigdalo, sugestante iun malestiman / tolereman-similan efikon (Fu et al., 2003).

La rolo de norepinefrino en streĉo-induktita resaniĝo ankaŭ sekvas padronon de rezultoj simila al ĝia rolo en la angulecaj efikoj de akuta retiro kaj dependeco-induktita pliigoj de drogaj konsumado (por recenzoj, vidu Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). La α2 adrenergia agonisto klonidino malpliigis streĉon-induktita reenpostenigo de kokaino, opiaĵoj, alkoholo, kaj nikotina serĉadoLe et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). La α2 antagonisto yohimbino reinstalis drogoserĉadon (Lee et al., 2004). Limigitaj studoj kun intracerebraj injektoj ankaŭ lokalizis la efikojn de funkcia blokado de norepinefrina sistemo pri streĉo-induktita restarigo de morfina kondiĉita loko preferoj al la lito kerno de la stria terminalis (Wang et al., 2001). β-adrenergiaj antagonistoj administritaj sisteme ankaŭ blokis streĉon-enkondukitan en kokana serĉado.Leri et al., 2002).

2.3. Dynorphin / κ Opioid Sistemo

La dinorfinoj estas opioidaj peptidoj, kiuj devenas de la predikanto de la prodinorfina kaj enhavas la leŭcenan (leu) -enefalian sekvencon ĉe la N-fina fina parto de la molekulo kaj estas la supozataj endogenaj ligandoj por la κ opioidaj riceviloj (Chavkin et al., 1982). Dinorfinoj havas ampleksan distribuon en la centra nerva sistemoWatson et al., 1982) (figuro 5) kaj rolas en ampleksa vario de fiziologiaj sistemoj, inkluzive de neuroendokrina regulado, reguligo de doloro, motora agado, kardiovaskula funkcio, spirado, temperaturo-regulado, manĝokonduto, kaj stresa respondeco (Fallon kaj Leslie, 1986) (vidu suplementan datumon). Eblaj produktoj de prilaborado de prodinorfina inkluzivas dinorfinon A (1-17), dinorfinon A (1-8), kaj dinorfinon B (1-29). Imunocitokemia distribuo de dinorfinoj A kaj -B montras signifajn ĉelajn korpojn kaj terminalojn en dependecaj cerbaj areoj kiel la nuklea akcumbeno, centra nukleo de la amigdalo, lina kerno de la stria terminalo, kaj hipotalamo (Fallon kaj Leslie, 1986). Dinorfinoj ligas al ĉiuj tri opiode akceptejoj, sed montras preferon por κ riceviloj (Chavkin et al., 1982). Aktivigo de la sistemo de dynorphin / κ ricevilo produktas agojn similajn al aliaj opiidoj, sed ofte agoj kontraŭaj al tiuj de μ opioid receptoroj en la motiviga domajno, en kiuj dinorfinoj produktas aversajn disforajn similajn efikojn ĉe bestoj kaj homoj (Shippenberg et al., 2007).

figuro 5 

Lokaligoj kaj Projekcioj de Brain-streĉitecaj Sistemoj - Dynorphin

Dynorphin estis longe hipotezita mediacii negativajn emociajn statojn. κ-receptoraj agonistoj produktas lokon aversion (Shippenberg et al., 2007) kaj depresio kaj disforio en homoj (Pfeiffer et al., 1986). La aktivigo de dinorfinaj sistemoj en la kerno accumbens estis delonge asociita kun aktivigo de la dopaminaj sistemoj de kokaino kaj anfetamino. Aktivigo de dopamina D1 receptoroj stimulas akvofalon de eventoj, kiuj finfine kondukas al fosforilado de cAMP-respondo-elementa proteina ligado (CREB) kaj postajn ŝanĝojn en gena esprimo, precipe la aktivigon de esprimo de protacikinino kaj prodinorfina mRNA. La posta aktivigo de dinorfinaj sistemoj povus kontribui al la disfora sindromo asociita kun dependeco de kokaino kaj ankaŭ reagoj por malpliigi liberigon de dopamino (Nestler, 2005). Aktivigo de dinorfinaj sistemoj ankaŭ povas mezuri dysphoric-komponanton de streso.Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

La indikaĵoj pri rolo de la dinorfina / opialuo κ en neŭraadaptaj agoj de aliaj medikamentoj de misuzo baziĝas sur studoj biokemiaj kaj antagonistoj. Grava pruvaro sugestas, ke peptido kaj genorma esprimo de dinorfinoj estas aktivigitaj en la striato, ventra striato kaj amigdalo dum akuta kaj kronika administrado de kokaino kaj alkoholo.Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Kronikaj ardaj ŝablonoj de kokaina administrado pligrandigas densecon de μ kaj κ kontraŭoj de opiozaj en la kerno accumbens, cingula kortekso, kaj basolateral amigdalo (Unterwald et al., 1994).

Tre selektema agonisto κ, kiam administrita kronike per minipump, plifortigis la alkoholevoluon en ratoj kun longtempa etanura sperto, sed akuta injekto de κ antagonisto ne efikis, sugestante la eblecon ke trinkado de etanolo povas esti provo superi la aversaj efikoj de κ agonistojHolter et al., 2000). Rekta subteno por la hipotezo ke dinorfino estas parto de la negativaj emociaj sistemoj varbitaj en dependeco estas la observado ke nek-binaltorphimine, kiam injektita intracerebroventa aŭ sisteme, blokis etanolan memadministradon en dependaj sed ne en dependaj bestojWalker kaj Koob, 2008; BM Walker kaj GFK, neeldonitaj datumoj). Kutokomercaj musoj ankaŭ trinkis malpli etanolon en du-botela elekto-testo uzante eskalajn dozojn de etanolo (Kovacs et al., 2005).

Oni montris, ke opieca retiro pliigas la nivelojn de dinorfinoj en la amigdalo (Rattan et al., 1992) kaj kerno accumbens (Turchan et al., 1997). Bestoj kun historio de heroa memadministrado montris pli grandajn nivelojn de dinorfinoj A kaj -B en la striato en momento antaŭ la sekva planita memadministra seanco (Cappendijk et al., 1999). Traktado intracerebrovrikta dinorfinas reduktis la liberigon de dopamina stimulita de la heroino kaj ĝi pliigis signife la autodirección de heroino en ĉiutagaj kunsidoj de 5, dum kiu antagonisto κ havis la kontraŭajn efektojn.Xi et al., 1998).

Streso pliigas dynorphin-agadon, sugestante eblan interrilaton kun CRF-sistemoj. Blokado de dinorfinaj aktivecoj, ĉu per κ-ricevila antagonismo aŭ interrompo de geno de la prodinorfina, blokis streĉon-induktita restarigo de koka-induktita loka prefero en musoj.McLaughlin et al., 2003) kaj blokis streĉon-induktitan rebonigon de serĉa konduto pri kokainoBeardsley et al., 2005). Streso de devigita naĝado kaj neevitebla trotado produktis lokajn malŝarĝojn en musoj, kiuj estis blokitaj de κ antagonisto kaj dynorphin-forigo, kaj ĉi tie, CRF estis supozita produkti ĝian aversan efekton per CRF.2 interagado ricevilo-dinorfinoj (Land et al., 2008). Ekzistas ankaŭ atestoj, kiuj montras, ke CRF rekomencas la reaperon de drogo-serĉado per aktivigo de la opioidaj riceviloj κ, kaj reafirmación de la agonisto κ de serĉado de kokaino estis blokita de CRF.1 antagonisto (Valdez et al., 2007). Tiel, la sistemo dinorfino / κ imitas strukturan administradon ĉe bestoj produktante aversajn efikojn kaj induktajn konduton serĉantan drogon, kaj ĉi tiu aversiva respondo povas impliki reciprokajn interagojn kun la nuklea accumbens-dopamino kaj la cerba eksterhipotalama CRF-sistemo.

2.4. Orexin

Orexin (ankaŭ konata kiel hipocreatino) enhavas neŭronojn derivas ekskluzive de la flanka hipotalamo kaj vaste projektas tra la cerbo.Peyron kaj aliaj, 1998), kun densa inervo de anatomiaj lokoj implikitaj en regulado de ekscito, motivado kaj stresstatoj ()Baldo et al., 2003) (figuro 6) (vidu suplementan datumon). La oroksino Al kaj la orexina B havas agojn mediadas por du riceviloj kuplitaj al proteinoj G, OX1 kaj OX2 (Ankaŭ referita kiel hipocrejno 1 kaj -2, respektive, sed oreksino A, oreksino B, OX1, kaj OX2 estas la akceptita internacia unio de farmakologia nomenclatura). OX1 havas pli altan afinecon por oreksino A kaj OX2 havas egalan afinecon por ambaŭ oreksino A kaj -B (Sakurai et al., 1998). La orexin neuropeptidoj orexin A kaj orexin B interagas kun noradrenergic, cholinergic, serotonergic, histaminergic, kaj dopaminergic-sistemojn, aldone al la HPA-akso, por mediacii dormon-vekta regulado, energioheostasio, kaj instigo, neŭroendokrino, kaj kardiovaskulaj funkcioj (Sutcliffe kaj de Lecea, 2002).

figuro 6 

Lokaligoj kaj Projekcioj de Brain-streĉitecaj Sistemoj - Orexin (Hypocretin)

Rolo por la oreksinaj sistemoj en la neŭraadaptivaj procezoj ligitaj al dependeco estis hipotezita surbaze de cerba funkciado de streĉo. Orexin-neŭronoj estis implikitaj en drogorĉado. Orexin-neŭronoj en la flanka hipotalamo estas aktivigitaj de signaloj asociitaj kun rekompencoj, kiel manĝaĵo aŭ medikamentoj, kaj ekzogena stimulo de flankaj hipotalamaj orexinaj neŭronoj restarigas estingitan drogserĉadon en ronĝuloj (Harris et al., 2005). Injekto de OX1 antagonisto malpliigis la lokan preferon produktitan de morfino (Narita et al., 2006).

Uzante modelon de memadministrado intravenosa de kokaino, administrado de orexino A reinstalita antaŭe estingita serĉa konduto de kokaino, sed anstataŭ potenciga rekompenco, oreksino A induktis longtempe cerbon rekompencon deficito (Boutrel et al., 2005). La reenkonduko de kokana-serĉanta konduto de orekso ankaŭ estis blokita de noradrenergiaj aŭ CRF-receptoraj antagonistoj. Antagonismo de OX1 receptoroj malhelpis rearan reaperon de koksaĵo de serĉa konduto de kokaino en ratojBoutrel et al., 2005). Plie, piedŝua streĉo eligis selekteman efikon al aktivigo de orexinaj neŭronoj en la perifornika-dorsomedia hipotamo, kondukante al la hipotezo ke oreksinaj neŭronoj en la flanka hipotalamo medias rekompensan aktivadon / eksciton, dum oreksinaj neŭronoj en la perifornika-dorsomedia hipotamo havas mediataj streĉaj aktivadoj / ekscito / memoro (Harris kaj Aston-Jones, 2006). Orexin A, eble de la perifornical-dorsomedial-hipotalamo, aktivigas CRF-esprimantajn neŭronojn en la paraventricular-kerno de la hipotalamo kaj en la centra kerno de la amigdalo (Sakamoto et al., 2004). CRF-neŭronoj innervas orexinajn neŭronojn, eble de la etendita amigdalo (Winsky-Sommerer et al., 2004), sugestante novan reciprokan streson-aktivigan sistemon. Entute, ĉi tiuj rezultoj sugestas dinamikan interrilaton inter oreksino kaj rekompencaj / streĉaj vojoj en reguligado de la reenpostenigo de antaŭe estingitaj drogokupaj kondutoj. Studoj pri la rolo de specifaj orexinaj peptidoj kaj specifaj cerbaj lokoj pri la motivigaj aspektoj de drogodependeco restas esplorotaj.

2.5. Vasopresino

La peptido neurohipofisial vasopresino havas agojn en la centra nerva sistemo krom sia klasika rolo kiel antidiureta hormono derivita de la posta posta hipofizo (vidu suplementan datumon). La vasopresino estas vaste distribuita en la cerbo ekstere de la hipotalamo, kaj la plej altaj koncentriĝoj de vasopresino estas en supraciasmataj kaj supraŭtikaj nukleoj, sed grandaj niveloj ankaŭ estis observitaj en la vando kaj en la lokus koeruleo (figuro 7). Oni hipotezas, ke neŭronoj de vasopresino senigas la etenditan amigdalon de ĉelaj korpoj en la mediala lito kerno de la stria terminalo (de Vries kaj Miller, 1998). Vasopresino ligas al tri malsamaj subpremoj de riceviloj kunigitaj G-proteino: V1a, V1b, kaj V2. La V2 ricevilo esprimiĝas preskaŭ ekskluzive en reno, kie ĝi mediacias la kontraŭdezuretan agadon de vasopresino. La V1a kaj V1b receptoroj estas lokalizitaj al la cerbo, kaj la distribuado de vasopresina receptorligo estas eminenta en la raton etendita en amigdalo, kun altaj koncentriĝoj en la flanka kaj supraakapsula lina kerno de la stria terminalo, la centra kerno de la amigdalo, kaj la ŝelo de la nukleo. accumbens (Veinante kaj Freund-Mercier, 1997).

figuro 7 

Lokaligoj kaj Projekcioj de Brain-streĉitecaj Sistemoj - Vasopresino

Vazopresino-mRNA-niveloj estis pliigitaj selective en la amigdalo dum frua spontana retiro de heroino, kaj selektema V.1b SSR149415-antagonisto de la receptoroj blokis la enkondukon de piedsukceso de heroa-serĉanta konduto, sugestante, ke sistemoj de vasopresino en la amigdalo povas esti ŝlosila komponanto de la aversaj emociaj konsekvencoj de opi-retiriĝo (Zhou et al., 2008). Plilongigita aŭ kronika etanola ekspozicio malpliigis similan imunoreactividad de vasopresino en la hipotalamo kaj en la lina kerno de la stria terminalis projekcio al la flanka vandoGulya et al., 1991). Selektema V1b Antagonisto de receptoroj dependas de dozo, blokis la pliiĝon de etanol-mem-administrado dum retiro en dependaj ratoj sed ne havis efikon en ne dependaj bestoj (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstrakta). ,Is nun malmultaj studoj esploris la motivajn efikojn de vasopresenaj antagonistoj en bestaj modeloj de dependeco aŭ streĉo-induktita kun aliaj drogoj de misuzo. Tamen, la literaturo sugestas, ke V1b antagonistoj havas similajn similajn profilojn (vidu suplementan datumon) kaj ke vasopresino kaj ĝiaj riceviloj estas tre esprimitaj en la etendita amigdalo, kiu donas kredon al la hipotezo ke sistemoj de vasopresino en la etendita amigdalo povas havi rolon en la pliiĝo de alkoholo asociita kun dependeco.

3. Sistemoj de Kontraŭgrimataj Cerbo kaj Toksomanio: Neuropeptido Y kaj Nociceptin

3.1. Neuropeptido Y

Neuropeptido Y (NPY) estas 36-aminoacid polipeptido kun potencaj oreksigenaj kaj anxioliaj-similaj agoj (vidu Supplemental Data). NPY distribuas vaste tra la centra nerva sistemo sed kun altaj koncentriĝoj en la etendita amigdalo (Adrian et al., 1983) (figuro 8). Multnombraj subtipoj de NPY-riceviloj estis identigitaj, kun la Y1 kaj Y2 subtipoj plej implikitaj en stresaj kaj drogaj agoj. Ili1 ricevilo havas larĝan distribuon tra la rato-cerbo, kie ĝi estas plej abunde trovita en la kortekso, olfakta tubero, hipokampo, hipotalamo kaj tálamo (Parker kaj Herzog, 1999). La distribuo de Y2 receptoroj estas similaj al tiu de Y1 riceviloj, kvankam Y2 ricevila esprimo estas malpli abunda en la kortekso kaj tálamo kaj pli abunda en la hipokampo (Parker kaj Herzog, 1999). Y1 riceviloj estas supozataj esti postsinaptaj kaj Y2 riceviloj presinápticos (Heilig kaj Thorsell, 2002).

figuro 8 

Lokigoj kaj Projekcioj de Sistemoj kontraŭ Cerbo - Neuropeptido Y

NPY administrita intracerebrovrikule interrompis la retiriĝon de etanoloWoldbye et al., 2002). Postaj studoj uzantaj bestajn modelojn de dependeco-trinka trinkado en ronĝuloj montris, ke NPY administris intracerebroventan kerno reduktitan aliron al alkoholo en Wistar-ratoj se ili havis historion de alkohola dependeco produktita de kronika intermita ekspozicio al alkohola vaporoThorsell et al., 2005). La NPY administrita intracerebraikule ankaŭ subpremis la konsumon de alkoholo en ratoj selektite bredataj por alta alkoholecoprefero sed ne ŝanĝis alkoholon en siaj malalt-alkoholoregaj kolegoj (Badia-Elder kaj aliaj, 2001, 2003). La subpremaj efikoj de intracerebrule regule NPY sur etanola trinkado en P-ratoj plifortiĝas kaj daŭras post periodoj de trudita alkohola abstemio (Gilpin et al., 2003). Intracerebrovena administrado de NPY ne influis limigitan aliron ne dependan de alkohola konsumado de ratoj Wistar (Badia-Elder kaj aliaj, 2001).

Donita la evidenteco, ke la kontraŭ-angorecaj efikoj de NPY estas mediaciitaj de la centra aŭ basolateral amigdala komplekso (Heilig et al., 1994), logika loko por esplorado de la NPY-induktita malkresko de troa etanula konsumado estas la centra kerno de la amigdalo. Etanola retiriĝo malpliigis NPY-proteinon en la centraj kaj mezaj nukleoj de la amigdalo (Roy kaj Pandey, 2002). Infuzo de virala vektoro kodanta antaŭprolecan NPY rekte en la centran kernon de la amigdalo reduktis kontinuan aliron alkoholon trinkante per Long-Evans-ratoj, kiuj elmontris maltrankvilan konduton en la levita plus labirinto.Primeaux et al., 2006). En Wistar-ratoj kun historio de dependeco kaj multnombraj periodoj de abstinado, virga vekso-induktita amigdala NPY troekspresio reduktis angulecan konduton kaj produktis longtempan subpremon de alkoholaĵoThorsell et al., 2007). En P-femaloj kun longa historio de alkohola konsumado, infuzoj de NPY rekte en la centran kernon de la amigdalo subpremis alkoholismon nur en P-ratoj submetitaj al periodoj de troa alkohola abstinado (Gilpin et al., 2008). P-ratoj havas pli malaltajn bazajn nivelojn de NPY en la centra kerno de la amigdalo kaj korelate pli altan-similan konduton kompare kun alkohol-malpuraj ratoj.Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Pliigoj de NPY-agado en la centra kerno de la amigdalo, produktitaj per ŝanĝoj en funkcio de CREB aŭ rekta administrado de NPY, malpliiĝo de etanolo kaj simila al en anguleco ĉe Ratoj kun mallonga historio de mem-administradoPandey et al. 2005). Ekzogena NPY administrita en la centran kernon de la amigdala ankaŭ malpliigis signife alkoholobuzadon per alkohol-dependaj ratoj sed ne en nedependaj kontroloj (Gilpin et al., 2008), konfirmante la rezultojn observitajn kun indukto de NPY per vektor-induktita.Thorsell et al., 2007).

Ambaŭ Y1 kaj Y2 receptoraj subtipoj estas implikitaj en troa drinkado asociita kun alkohola dependeco. Y1 ricevilaj knokaŭtaj musoj montras pli altan alkoholonThiele et al., 2002). En kontrasto, Y2 ricevilaj knokaŭtaj musoj drinkas signife malpli alkoholon (Thiele et al., 2004). Farmakologiaj studoj konfirmis tiun blokadon de Y1 riceviloj pliigas etanolon en C57BL / 6 alta-trinkantaj musoj (Sparta et al., 2004) kaj blokado de Y2 receptoroj malpliigas etanolon per dependaj bestoj (Rimondini et al., 2005) kaj ĉe bestoj respondantaj pri etanolo en dolĉa solvo (Thorsell et al., 2002). Y1 knockout musoj kaj Y1 antagonistoj montras similan aksijan profilon, kaj Y2 knockout musoj kaj Y2 antagonistoj montras similan anxiolian profilon, tiel provizante gravan ligon inter la NPY-sistemo, similaj al respondoj al angoro kaj konsumado de alkoholo en dependaj bestoj (Valdez kaj Koob, 2004). Kombinita kun la vasta laboro en dependaj bestoj, ĉi tiuj studoj sugestas, ke la NPY-sistemo povas ŝanĝi sian efikon al trinkado dum la transiro de ne dependeco al dependa trinkado.

Ĉi tiuj studoj sugestas, ke ambaŭ konstituaj kaj alkohol-induktaj ŝanĝoj en NPY-agado en la amigdalo eble implikas ne nur per mediacio de maltrankvilaj respondoj, sed ankaŭ en la motivigaj efikoj de etanola dependeco. Unu hipotezo estas, ke malpliiĝanta agado de NPY, paralela al pliigita agado de CRF, povas provizi motivigan bazon por pliigita alkohola mem-administrado dum alkohol-forigo aŭ longdaŭra abstinado, kiu pelas troan alkoholon.Heilig et al., 1994).

NPY estis implikita en dependeco de aliaj medikamentoj de misuzo, sed la konservita literaturo ne estas tiom ampleksa. Kronika kuracado de heroino pliigis NPY-neŭronan agadon mezuritan per imunohistohemo en la talama paraventrikula kerno kaj lito-kerno de la stria terminalo (D'Este et al., 2006). NPY administrita intracerebrovrikule blokis la somatajn signojn de retiro de morfino precipita de la opio-antagonisto naloxone, kaj ĉi tiuj kondutaj ŝanĝoj estis akompanitaj de malkreskoj en c-fosi esprimo en la lokus koeruleus, flankaj septalkerno, periaeduktala griza, cingula kaj fronta kortiko kaj septoipocampala kerno (Clausen et al., 2001). Analogoj peptídicos NPY kaj NPY administritaj intracerebroventricularmente malpliigis la retiriĝita precipitada de naloxone en ratoj.Woldbye et al., 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

Nociceptin estas la endogena liganto por la ricevilo de Nepticeptin / orphanin FQ-peptido (NOP) (la akceptita Internacia Kuniĝo pri Farmakologia nomenclatura; la ricevilo ankaŭ estis nomata kiel la orfaj receptoroj aŭ opi-receptoroj-kiel-1, aŭ ORL-1-ricevilo ) (Mollereau et al., 1994). Nociceptin estas polipeptido de aminoacido 17 estructuralmente rilatigita kun la péptido opioida dinorfina AReinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Nociceptina ne ligas al receptoroj μ, δ aŭ κ, kaj neniu konata opciado al la NOP-ricevilo. Studoj pri cerbaj mapoj montris, ke la neŭroanatomia distribuo de nociceptin kaj ĝia ricevilo diferencas de tiuj de aliaj opioidaj peptidoj kaj probable reprezentas lokajn mallongajn projekciojn.Neal et al., 1999) (figuro 9). La plej alta denseco de nociceptin kaj ĝia ricevilo povas esti trovita en la kortekso, amigdalo, lito-kerno de la stria terminalis, mediala prefrontala kortekso, ventra tegmentala areo, flanka hipotalamo, kerno accumbens, kaj multaj cerbolaj areoj, inkluzive la locus coeruleus kaj raphe.Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

figuro 9 

Lokaligoj kaj Projekcioj de Sistemoj kontraŭ Cerbo - Nociceptin / Orphanin FQ

Agentoj de NOP-receptoroj, antagonistoj kaj knokaŭtoj havas multajn funkciajn efikojn, inkluzive blokadon de stres-induktita analgesio, similaj anxioliaj efikoj, kaj drogaj premioj (vidu Supplemental Data). Konsekvenca kun la rolo de nociceptino en respondoj rilate streson, la nociceptina sistemo ankaŭ povas moduli dependecon per agoj sur cerbaj emociaj sistemoj implikitaj en la cerbaj strecaj respondoj. Traktado intracerebrovena per nociceptina (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) aŭ peptidaj NOP-receptoraj agonistoj (Economidou et al., 2006) signife malpliigis konsumon de etanolo en msP-ratoj. Ĉi tiuj efikoj estis blokitaj de nociceptina antagonisto (Ciccocioppo et al., 2003). Tamen, NOP-muskoraj musoj retrocrossed al fono C57BL / 6 ankaŭ montris malkreskojn en etanolo-konsumado en du-botela elekto-testo (Sakoori kaj Murphy, 2008), kaj iuj reĝimoj de administrado de NOP-receptoraj agonistoj pliigis la enhavon de etanolo (Economidou et al., 2006).

Nociceptina reduktis signife la revenon de etanolo (sed ne kokaino) serĉanta konduto en Wistar-ratoj.Martin-Fardon et al., 2000) kaj indico induktita en msP-ratoj (Ciccocioppo et al., 2003). Krome, aktivigo de la NOP-ricevilo malhelpis la enmeton de kuracilo al preferata loka kondiĉita prefero de etanolo- kaj morfino en musoj (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) kaj malhelpis recaŝan konduton en la alkohola senvalora modelo en msP-ratoj (Kuzmin et al., 2007).

Tiel, aktivigo de la nociceptina sistemo malpliigis la akrajn rekompencajn efikojn de drogoj mezureblaj laŭ loka prefero, produktis kontraŭstarajn efikojn, blokis etanuzon en genetike selektita linio konata kiel hipersensibila al strecxiga konduto. Esplorante la rolon de nociceptin en dependeco-induktita trinkado kaj la lokaligo de ĝia agokampo pro ĝiaj efikoj al drinkado restas por estonta laboro.

4. Ĉelaj Mekanismoj de la Cerbaj Streĉaj Sistemoj en Ampleksa Amigdalo

Elementoj de cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj povas esti hipotezaj agi serioze aŭ paralele en komunaj mekanismoj en la etendita amigdalo por influi emociajn statojn. Ĉelaj studoj uzantaj elektrofiziologiajn teknikojn havas la povon klarigi la komunajn mekanismojn. ,Is nun, plej multaj studoj esploris aŭ γ-aminobutyric-acidon (GABA) aŭ glutamatergenan aktivecon ene de la etendita amigdalo, kaj iuj paraleloj povas troviĝi ĉe la ĉela nivelo, kiu aperas sur la konduta-neŭrofarmakologia nivelo de analizo.

En la amigdalo, CRF lokalizas ene de subpopulacio de GABAergic-neŭronoj en la lina kerno de la stria terminalis kaj centra kerno de la amigdalo, kiuj diferencas de tiuj, kiuj kolocalizan kun enkephalin (Day et al., 1999). En cerbaj tranĉaĵaj preparoj, CRF plibonigis GABAA potencialoj inhibidoras postsinápticas (IPSCs) en registradoj de tutaj ĉeloj de la centra kerno de la amigdala, kaj ĉi tiu efekto estis blokita de CRF.1 antagonistoj kaj en CRF1 knokaŭtaj musoj (Nie et al., 2004). Nociceptina havis la kontraŭajn efikojn en la centra kerno de la amigdalo - malkreskanta GABAergic IPSCsRoberto kaj Siggins, 2006). Vasopresino ankaŭ aktivigis ĉelojn en la mediala parto de la centra kerno de la amigdalo (Huber et al., 2005). Ĉi tiuj rezultoj montras, ke CRF kaj vasopresino, similaj al anxiogenaj, aktivigas GABAergic-interneŭronojn en la centra kerno de la amigdalo.

La plej multaj neŭronoj en la centra kerno de la amigdalo estas GABAergic, aŭ inhibaj interneuronoj kun ripetaj aŭ antaŭeniraj ligoj aŭ inhibaj projekciaj neŭronoj al trunko aŭ regionoj (ekzemple lito-kerno de la stria terminalis). La centra kerno de la amigdalo povas esti identigita kiel "pordego" kiu reguligas la fluon de informoj tra la intraamigdaloidaj cirkvitoj, kaj la fajna agordo de la GABAergic-inhibicia sistemo en la centra kerno de la amigdalo povas esti antaŭkondiĉo por kontroli kaj lokaj kaj produktaj neŭronoj al laŭflue kernoj. Ĉar GABAergic-medikamentoj estas tipe fortikaj anxiolitoj, la fakto, ke anxiogenecaj neurotransmisoroj aktivigus GABAergic-neŭrotransmison kaj anxiolikecajn neŭrotemigilojn subpremos GABAergic-transdono en cerboregiono konata kiel implikita en stresaj kondutoj povas aspekti paradoksa. Tamen, loka GABAergic-agado en la centra kerno de la amigdala funkcie povas influi neŭronan respondecon de inhibicia centra kerno de la amigdala malsanigilo kiu reguligas informfluon tra la lokaj intraamigdaloidaj cirkvitoj (te desinhibiendo la centra kerno de la amigdalo), al pliigita inhibo en laŭflue regionoj kiuj peras la kondutan respondon.

En la lina kerno de la stria terminalis, tut-ĉelaj registradoj de tranĉaĵaj preparoj montris ke CRF plibonigis GABAergic-neŭrotransmisadon, kaj la CRF-efiko ŝajnis esti per la CRF.1 simila al la efikoj en la amigdalo, kaj NPY malhelpis GABAergian neŭrotransmisadon (Kash kaj Winder, 2006). La superreganta noradrenergia inervo de la lina kerno de la stria terminalo estas en la ventra parto, kaj ĉi tie norepinephrine malpliiĝas glutamaterga agado mezurita tiel elektrofiziologie kiel kun in vivo.Egli et al., 2005; Forray et al., 1999). Norepinefrino ankaŭ pliigis GABAA IPSCDumont kaj Williams, 2004). Tiel, se oni kombinas la datumojn de la centra kerno de la amigdalo kaj la lina kerno de la stria terminalo, tiam iuj konstantecoj evoluos (tablo 3). CRF, vasopresino, kaj norepinefrino pliigas la aktivecon de GABAergic, kaj NPY kaj nociceptin malpliigas GABAergic-agadon, agojn je la ĉela nivelo, kiuj estas paralelaj al la kondutaj efikoj priskribitaj supre kun neŭrarmo-kuracistaj studoj.tablo 3).

tablo 3 

Efikoj de Neurotransmisoroj pri Cerba streĉo ĉe GABAergic-Aktiveco en Ampleksa Amigdalo

Aliaj esploristoj argumentis, ke kreskanta eksciteco en la basolatera kerno de la amigdalo kontribuas al la similaj efikoj de CRF al simila angiogeno.Rainnie et al., 2004). Uzante tut-ĉelajn makulaĵajn registraĵojn el amongoloj basolateraj neŭronoj de bestoj kronike administritaj CRF1/ CRF2 agonisto, urocortin, montris N-Metil-D-aspartato (NMDA) ricevanto-mediaciita malkresko en ambaŭ spontaneaj kaj stimulaj-elvokitaj IPSPojRainnie et al., 2004). Etanolo retiriĝo, diazepam retiriĝo, kaj nekontrolebla streĉo ankaŭ subpremas IPSCs de la ĉeloj en la basolateral amigdalo uzante tut-ĉelajn flikon-krampon preparo (Isoardi et al., 2007). Ĉi tiuj efektoj mediados por NMDA estas la malo de la efektoj mediados por GABA observitaj en la centra kerno de la amigdala kaj ili sugestas ke integriĝo de la papero de la centraj kernoj kaj basolaterales de la amigdala en la respondo al la streso kaj la dependeco estos postulita.

Kun la escepto de lastatempaj studoj kun etanola dependeco, malmulte da laboro estis farita ĉe la ĉela nivelo en la etendita amigdalo pri la ŝanĝoj en neŭrotransmisio en la cerbaj streĉaj sistemoj kun evoluo de dependeco. Kronika-enmetita de etanolaj ŝanĝoj en neŭrala agado de interneabeloj GABA en la centra kerno de la amigdalo estis ligita al agoj de CRF kaj nociceptin. Akuta administrado de dozo de alkoholo en ebriiga teritorio pliigis GABAA IPSC -oj mediaciitaj de receptoroj en centra kerno de la amigdala neŭronoj, kaj ĉi tiu efekto estis supozita atribuebla al pliiĝo en presinapta GABA-liberigo (Roberto et al., 2003; Nie et al., 2004). Eĉ pli rimarkinde estas, ke la pliigita GABA-liberigo estas eĉ pliigita en dependaj bestoj, montritaj kaj per elektrofiziologiaj kaj in-vivaj mikrodiziloj.Roberto et al., 2004). La etanolo-induktita plibonigo de GABAergic IPSCs estis blokita de CRF1 antagonistoj (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) kaj ne estis observata en CRF1 knokaŭtaj musoj (Nie et al., 2004). Nociceptin-induktita inhibicio de IPSCs estis pliigita en dependaj bestoj, sugestante pliigita sentiveco al nociceptin (Roberto kaj Siggins, 2006). Tiel, ne nur la cerbaj streĉoj / kontraŭstaraj sistemoj interagas sisteme kun la hipotezaj GABAerĝaj interneŭronoj de la centra kerno de la amigdalo, sed etanola dependeco ankaŭ sentas ĉi tiujn neŭronojn al la agoj de la cerbaj streĉaj / kontraŭstaraj sistemoj.

5. Neurokcircuitreco de la Cerbaj Streĉaj Sistemoj en Dependeco

Kvin eblaj sistemoj de neurotransmisoreszaj streĉaj neurotransmisoroj (CRF, norepinefrino, vasopresino, orexino, dinorfino) kaj du eblaj kontraŭteraj neurotransmutilaj sistemoj (NPY, nociceptin) estis esploritaj en ĉi tiu revizio de la perspektivo de rolo en la neuroadaptado asociita kun la disvolviĝo de negativaj emociaj statoj asociitaj kun drogodependeco kaj dependeco. La plej konvinkaj datumoj estas en la domajno de CRF, kie, por preskaŭ ĉiuj gravaj medikamentoj de misuzo, (1) CRF estas liberigita dum akuta retiro, (2) CRF-antagonistoj blokas la similajn efikojn de akra retiro, (3) CRF antagonistoj blokas la troan konsumadon de drogoj asociitaj kun dependeco, kaj (4) CRF-antagonistoj blokas streĉon-induktita restarigo. La fokusa punkto por plej multaj el ĉi tiuj efikoj estas la centra kerno de la amigdalo kaj la lina kerno de la stria terminalis (vidu figuro 1).

Kvankam malpli ampleksaj, ekzistas similaj datumoj por iuj noradrenergiaj antagonistoj, kiuj blokas la similajn anxiogenajn efikojn de retiriĝo de opiuloj, blokas troan drogan konsumadon asociitan kun dependeco de etanolo, kokaino kaj opioidoj, kaj blokas streĉon al kokaino, opiáceos, etanolo, kaj nikotino (vidu figuro 4). Denove, la fokusa punkto por multaj el ĉi tiuj efikoj estas la centra kerno de la amigdalo kaj la lina kerno de la stria terminalis.

Multaj atestoj estis kalkulitaj por montri ke dinorfino pliigas en la kerno accumbens kiel respondo al dopaminerĝa aktivigo kaj, siavice, ke troaboro de la dinorfinaj sistemoj povas malpliigi dopaminergian funkcion. Oni montris ke antagonistoj κ blokas la aversajn efikojn de retiriĝo de medikamentoj kaj la troa drinkado asociita kun dependeco de etanolo kaj reveno de drogokupo ligita al streso. figuro 5). Indico indikas, ke la aktivigo de la ricevilo κ povas produkti liberigon de CRF.Kanto kaj Takemori, 1992), sed lastatempe iuj argumentis, ke la efikoj de dinorfino en produktado de negativaj emociaj statoj estas mediataj per aktivigo de CRF-sistemoj.Land et al., 2008).

Multe malpli da atestaĵoj ĝis nun montris rektan rolon por vasopresino kaj oreksino en la negativaj emociaj statoj asociitaj kun drogodependeco. Figuroj 6 kaj Kaj 7) .7). Vasopresina antagonisto blokis streĉon-enkondukitan en heroino-serĉanta konduto kaj retiriĝ-induktita etanolo trinkanta, kaj orexin-antagonisto blokis streĉon-induktita restarigo de kokaino. Multe pli da laboro estos bezonata por esplori la rolon de ĉi tiuj sistemoj kaj iliaj interagoj kun aliaj gravaj ludantoj, kiel CRF.

Signifaj pruvoj sugestas, ke aktivigo de NPY en la centra kerno de la amigdalo povas bloki la motivajn aspektojn de dependeco asociita kun kronika etan administrado. NPY administrita intracerebrovrikule blokis la similajn efikojn de retiriĝo de etanolo al anxiogenaj kaj blokis la pliiĝantan drogan konsumadon asociitan kun dependeco de etanolo. figuro 8). Rekta administrado aŭ virala vektoro-plibonigita esprimo de NPY en la centran kernon de la amigdalo ankaŭ blokis la pliigitan drogokvanton asociitan kun etanola dependeco. Malmultaj aŭ neniuj studoj ekzamenis la efikojn de NPY pri motivigaj aspektoj de dependeco kun aliaj drogoj de misuzo.

La rolo de dependeco en nociceptin sugestas interagojn kun la rekompencaj efikoj de medikamentoj de misuzo kaj en la motivaj aspektoj de dependeco, ĉefe kun etanolo. Nociceptina blokas la rekompencajn efikojn de la plej multaj gravaj drogoj de misuzo mezuritaj de loka prefero (vidu suplementan datumon). Nociceptina malpliigis mem-administradon de etanolo en MSP-ratoj konataj kiel havantaj konstitucian pliiĝon de CRF-agado kaj streĉa fenotipo. MSP ratoj havas altan bazan stresrespondon, por montri malkreskitan etanan konsumadon similan al dependaj ratoj kun administrado de CRF1 antagonisto, kaj porti genetikan polimorfismon de la CRF1 reklamanto, rezultanta en pliigita CRF1 denseco en pluraj cerbaj regionoj (Hansson et al., 2006) (vidu figuro 9). Nociceptin ankaŭ signife reduktis streĉon-induktita restarigo de etanolo. Estontaj studoj devus esplori la rolon de ambaŭ el ĉi tiuj kontraŭstraj sistemoj (NPY, nociceptin) en la negativaj emociaj respondoj asociitaj kun dependeco de aliaj drogoj de misuzo.

Ekzistas akra interago inter CRF de centra nervoza sistemo kaj sistemoj de norepinefrina. Conceptualizada kiel sistemo de antaŭenpuŝo al multnombraj niveloj de la pons kaj basal presas, CRF aktivigas norepinefrina kaj la norepinefrina siavice aktivigas CRF (Koob, NENIU; vidu suplementajn datumojn).

La komunaj neŭrokturecaj agoj de medikamentoj de misuzo en la cerbaj stresaj sistemoj kaj la ŝanĝo en plasticeco de ĉi tiuj cirkvitoj (vidu supre) povas impliki molekulajn neŭraadaptadojn, kiuj aŭ diferencigas la cirkvitojn aŭ rezultas de la ŝanĝoj en agado de la cirkvitoj aŭ ambaŭ. Ripeta perturbo de enirejoj de transducaj signaloj povas kaŭzi ŝanĝojn en la funkcio neuronal kaj / aŭ ŝanĝoj en nuklea funkcio kaj ŝanĝitaj impostoj de transskribo de specialaj celoj. Ŝanĝita esprimo de tiaj genoj kondukus al supozata longdaŭra ŝanĝita agado de la neŭronoj, kie tiaj ŝanĝoj okazas kaj finfine ŝanĝoj en neŭralaj cirkvitoj, en kiuj tiuj neŭronoj funkcias. Multe da laboro en dependeco montris, ke kronika ekspono al opodoj kaj kokaino kondukas al aktivigo de CREB en la kerno accumbens kaj en la centra kerno de la amigdalo (Shaw-Lutchman et al., 2002; Edwards et al., 2007). Kvankam akuta administrado de medikamentoj de misuzo povas kaŭzi rapidan (en horoj) aktivado de membroj de la Fos-proteina familio, kiel ekzemple FosB, Fra-1, kaj Fra-2 en la kerno accumbens, aliaj transkriptaj faktoroj, izoformoj de ΔFosB, havas estis montrita amasigi dum pli longaj periodoj (tagoj) kun ripetata kuracilo-administrado (Nestler, 2005). Bestoj kun aktivigita BFosB troigis sentivecon al la rekompencaj efikoj de medikamentoj de misuzo, kaj ΔFosB povas esti daŭra molekula "ŝaltilo" kiu helpas komenci kaj konservi staton de dependeco.McClung et al., 2004). Ĉu (kaj kiel) tiaj transkriptaj faktoroj influas la funkcion de la cerbaj stresaj sistemoj, kiel CRF kaj tiuj priskribitaj supre, restas por esti determinita.

Fokuso de ĉi tiu revizio estis pri la konektoj de la cerbaj eksciti-streĉaj sistemoj kun la etendita amigdalo, precipe la centra kerno de la amigdalo kaj la lina kerno de la stria terminalis. Tri el la sep sistemoj (norepinefrino, orexino, NPY) estas vaste distribuitaj en la cerbo sed kun peza innervado de la etendita amigdalo. Kvar el la sistemoj (CRF, vasopresino, nociceptin, dinorfino) estas pli lokalizitaj al lokaj cirkvitoj tra la cerbo-antaŭaĵo, sed ankaŭ kun peza innervado de la etendita amigdalo (figuro 10). Tamen, la konverĝo de ĉi tiuj neŭrotransmisistemaj sistemoj en la regiono de la etendita amigdalo sugestas ŝlosilajn rolojn en la prilaborado de emociaj stimuloj potenciale ekigitaj per neŭronoj devenantaj de la cerbotrunko (norepinefrino), hipotalamo (nociceptin, NPY), kaj ene de la etendita amigdalo mem ( CRF, vasopresino, nociceptin, dinorfino). La etendita amigdalo ricevas samajn aspektojn de la antaŭfronta kortekso kaj de la ínsula kaj sendas efemajn al la flanka hipotalamo, ventra tegmenta areo, kaj pedunkulopontina kerno (figuro 10). Kiuj partoj de ĉi tiu neŭrokcirkritiro ludas ŝlosilan rolon en la negativaj emociaj statoj de drogodependeco kaj kiel ili interagas kun la cerbaj stresaj sistemoj restas klarigitaj. Kio estas sciata estas, ke plej multaj ĉeloj en la flanka divido de la centra kerno de la amigdala kaj lina kerno de la stria terminalis (etendita amigdalo) estas GABAergic kaj ke distinga subpopolo kolokaliĝas kun aŭ enkhalino aŭ CRF, sed ili preskaŭ neniam kolocalizan kune sur la sama GABAergic ĉelo (Day et al., 1999). Nur enkephalin, kaj ne CRF, kunabelitaj neŭronoj estis aktivigitaj per interleukin-1β, sugestante, ke diskretaj neŭraj cirkvitoj ekzistas ene de la etendita amigdalo (Day et al., 1999). Plie, la elektrofiziologiaj anatomiaj studoj priskribitaj supre sugestas, ke ĉi tiuj GABAergiaj neŭronoj en la centra kerno de la amigdalo respondas al ekscit-streĉaj neŭrotransmisistoj kun pliigita pafo kaj respondas al kontraŭtraj neŭrotransmisiloj kun malkresko. Ĉi tiuj GABAergiaj neŭronoj, kiuj estas esencaj al la centra kerno de la amigdalo, povas esti interneŭoronoj, kiuj malhelpas alian GABAergian ligon en la eŭfertila vojo (Day et al., 1999; Davis et al., 1994).

figuro 10 

La Etendita Amigdalo kaj andiaj Aferentaj kaj Gravaj Eferencaj Ligoj kaj Modulado per Brain-Ekscitoj-Streĉaj Sistemoj

La hipotezo ke la centra kerno de la amigdalo formas fokuson por konverĝo de emociaj stimuloj por produkti emociajn respondojn longe formulis por kondiĉita timo kaj doloro. A ŝeloflanka amigdalocentra kerno de la amigdalo cirkvito montriĝis kritika por la esprimo de timiga kondiĉo (Phelps kaj Le Doux, 2005). Kondiĉita akustika stimulo aktivigis la flankan kernon de la flanka amigdalo per aŭdaj prilaboraj areoj en la mediala dividado de la mediala genikula korpo kaj aŭda asocio ŝelo. La flanka amigdalo, siavice, projektas al la centra amigdalo, kiu regas la esprimon de timaj respondoj per projekcioj al la cerbo.Phelps kaj Le Doux, 2005).

Grava atestaĵo implicas la amigdalon en kaj dolora modulado kaj emociaj respondoj al doloro. Aldone al ricevado de bone-prilaboritaj afektaj kaj kognaj enigoj, dolor-rilataj informoj estas transportita al la flankaj, bazolateraj kaj centraj kernoj de la amigdalo per ambaŭ la spino -halamaj kaj spino -halamaj doloraj vojoj sed ankaŭ per projekcioj de la spino-parabrakrak-amigdalaidaj doloroj. vojo (medolo espinal kaj kerno de trigémino al la kerno parabrachial kaj poste al la centra kerno de la amigdala) (Bernard kaj Besson, NENIU). Ambaŭ ĉi tiuj vojoj estis implikitaj en mediacio de la afekcia dimensio de doloro (Neugebauer et al., 2004). Multaj paraleloj povas ekzisti en amigdala mediacio de la emocia malregulado de toksomanio skizita supre kaj la emocia komponento de doloro per la amigdalo. Ĉi tiuj paraleloj inkluzivas interagojn inter streĉo, depresio kaj doloro (Neugebauer et al., 2004), la rilato inter toleremo kaj sentemo al doloro (Celerier et al., 2001), kaj la glukokortikoida modulado de doloro (Greenwood-Van Meerveld et al., 2001). Kiel la cerbaj streĉaj neŭrotransmisiloj priskribitaj supre ludas rolon en ambaŭ procezoj estas defio por estontaj esploroj.

6. Hedona Homeostatika Malregulado kiel Koncepta Kadro por Ligado de Stresaj Sistemoj kaj Dependeco

6.1. Akso hipotalámico-hipofisario-suprarrenal kiel facilitador

Kiel notite supre, ĉiuj medikamentoj de misuzo engaĝas la HPA-akson dum akiro de drogo preno kaj denove dum akra retiro de la drogo, kaj ambaŭ CRF kaj vasopresino en la paraventricular kerno de la hipotalamo kontrolas tiujn respondojn. Tamen, dum la ciklo de drogado kaj retiriĝo daŭras, la HPA-aka respondo montras toleremon, sed la ripetata ekspozicio de la cerbo al altaj niveloj de glukortikoidoj povas plu havi profundajn efikojn sur la sistemoj hipototalaj cerbaj streĉoj. Fortaj indikoj indikas, ke glukokortikoidoj "sentigas" la CRF-sistemon en la amigdalo (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson kaj Simmons, 1989). Tiel, engaĝiĝo de la sistemoj de cerbaj streĉoj povas kontribui al la negativa emocia stato, kiu dispelas kun la tempo post ununura injekto de medikamento, sed kun ripetata administrado de medikamento kreskas kun la tempo (aŭ ne revenas al normala homeostatiko bazo). al la HPA-akso, starigante mekanismon de negativa plifortigo (vidu ankaŭ sekcion "Allostasis kaj Addiction"). Tiel, la HPA-akso kaj glukokortikoidoj estas ligitaj al alta respondeco al noveco kaj faciligado de rekompenco en komenca uzado de drogoj kaj ankaŭ povas esti implikitaj en potencadaj adaptiĝoj en multaj partoj de la neŭraksio, precipe en etenditaj amigdala sistemoj, kie ili kontribuas al la ŝanĝo de homeostaso. al fisiopatologio asociita kun droguzo. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke aktivado de la HAP-komponanto de streso povas ludi gravan rolon en faciligado de kaj rekompencoj kaj cerbaj streĉaj neŭrokemiaj sistemoj implikitaj en la evoluo de dependeco.

6.2. Kontraŭa Procezo / Inter-Sistemaj Neuroadaptadoj

Kiel difinita supre, kontraŭa procezo, inter-sistemaj neŭraadaptadoj (tablo 1) hipotezas, ke temas pri aktivigo de la sistemoj de neurotransmisiloj kunigitaj en ĉi tiu recenzo kiel sistemoj de ekscito-streĉoj de cerbo. Tiel, rekrutado de la CRF-sistemo okazas dum la disvolviĝo de dependeco de ĉiuj medikamentoj de misuzo, kiuj havas motivigan signifon (Figuro 1B supre), sed aldonaj inter-sistemaj neuroadaptadoj asociitaj kun motiviga retiro inkludas aktivigon de la dinorfina / κ-opiopa sistemo, norepinefrina cerba streĉosistemo, eksterhipotalama vasopresina sistemo, kaj eble la oreksina sistemo. Plie, aktivado de la cerbaj stresaj sistemoj eble ne nur kontribuas al la negativa motiviga ŝtato asociita kun akuta abstinado sed ankaŭ povas kontribui al la vundebleco al stresoroj observitaj dum longdaŭra abstinado en homoj. Tamen, cerbosistentaj sistemoj, kiel NPY kaj nociceptin, ankaŭ povas esti endanĝerigitaj dum la disvolviĝo de dependeco, tiel forigante mekanismon por reestigado de homeostozo (Koob kaj Le Moal, 2008). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la instigo por daŭrigi uzadon de drogoj dum dependeco ne nur inkluzivas ŝanĝon en la funkcio de neurotransmisores asociitaj kun la akraj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo dum la disvolviĝo de dependeco, kiel dopamino, opio-a peptidoj, serotonino kaj GABA, sed ankaŭ varbado de la cerbaj streĉaj sistemoj kaj / aŭ interrompo de la cerbaj kontraŭstaraj sistemoj (Koob kaj Le Moal, 2005).

La neŭroanatomia unuo, kiu integras ĉi tiujn cerbo-streĉajn kaj streĉajn sistemojn, povas esti la etendita amigdalo. Tiel, la etendita amigdalo povas reprezenti neŭroanatomian substraton por la negativaj efikoj de rekompencofunkcio produktita de streĉo kiu helpas instigi compulsivan administradon (Koob kaj Le Moal, 2008) (figuro 10). La etendita amigdalo rolas en integrado de emociaj statoj kiel ekzemple la esprimo de la kondiĉita respondo de timo en la centra kerno de la amigdalo (Phelps kaj Le Doux, 2005) kaj traktado de doloro emocional (Neugebauer et al., 2004) (Vidu supre). La integriĝo de datumoj de toksomanio neurobiologio kaj de konduta neŭcienco pri timo kaj doloro indikas riĉan substraton por la integriĝo de emociaj stimuloj ligitaj al la ekscit-streĉa kontinuaĵo (Pfaff, 2006) kaj ne nur komprenas la mekanismojn de emocia malregulado en dependeco sed ankaŭ en la mekanismojn de emocioj mem.

La evoluo de la averseca emocia ŝtato, kiu pelas la negativan plifortigon de toksomanio, estas hipotezita, ke temas pri longdaŭra, konstanta plasticeco en la agado de neŭrokraj cirkvitoj mediaciaj motivaj sistemoj derivitaj de rekrutado de kontraŭreventaj sistemoj. La retiriĝo / negativa influo stadio difinita supre konsistas el kernaj motivigaj elementoj, kiaj kronikaj iritacecoj, emociaj doloroj, ioma misfarto, disforo, alexitimio, kaj perdo de instigo por naturaj rekompencoj, kaj karakterizas en bestoj per pliiĝoj en rekompencaj sojloj dum forigo de ĉiuj gravaj drogoj de misuzo. Antireward estas koncepto bazita sur la hipotezo ke cerbaj sistemoj estas en loko limigi rekompencon (Koob kaj Le Moal, 1997, 2005, 2008). Ĉar evoluas dependeco kaj retiriĝo, hipotezas, ke oni rekrutas sistemojn de cerba kontraŭvena kiel CRF, norepinefrino, dinorfino, vasopresino kaj eble orexino, por produkti streĉecajn aversajn ŝtatojn (Koob kaj Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (figuro 10). La nuna tezo ankaŭ argumentas, ke kontraŭstraj sistemoj, kiel NPY kaj orexino, kiuj verŝajne malplenigas la respondon al streso, ankaŭ povas esti endanĝerigitaj. Samtempe malkreskoj en rekompencaj funkcioj okazas ene de la instigaj cirkvitoj de la ventra striatum-etendita amigdalo.figuro 10). La kombinaĵo de malkreskoj en rekompenca neŭrotransmesaĵa funkcio, varbado de kontraŭreventaj sistemoj, kaj kompromisitaj kontraŭstaraj sistemoj provizas potencan fonton de negativa plifortigo, kiu kontribuas al compulsiva serĉa konduto kaj dependeco.

6.3. Stresaj Sistemoj en Relapse

Kvankam malpli evoluintaj escepte de studoj kun CRF kaj norepinefrino, la cerbaj stresaj sistemoj ankaŭ povas kontribui al la kritika problemo en drogodependeco de kronika recidivo, kie toksomaniuloj revenas al compulsiva drogo post longa akuta retiro. La maltrankvilo / anticipado (avido) stadio konsistas el du procezoj: longedaŭra abstemio kaj streĉo-induktita recaŝo. En bestoj, longedaŭra abstinado povas inkluzivi pli grandan sentivecon al stresoro aŭ pliigita drogoserĉado longe post akuta retiro, kies ambaŭ estis observitaj en alkoholaj studoj.Valdez kaj Koob, 2004). Uzante CRF kiel ekzemplon en longedaŭra abstinado, oni supozas, ke CRF kontribuas al postrestanta negativa emocia stato, kiu provizas bazon por serĉado de drogoj.Valdez et al., 2002; Valdez kaj Koob, 2004).

Kiel reakceptado de streso estas fortika kaj mediata de malsamaj elementoj de la samaj cerbaj stresaj sistemoj implikitaj en drogodependeco, kiel menciite supre (por revizio vidu Shaham et al., 2000, 2003). En streĉo-induktita reinstalado, CRF-sistemoj en la lina kerno de la stria terminalis estas aktivigitaj kiam akraj stresoroj provokas recaĝonShaham et al., 2003). CRF-antagonistoj blokas streĉon-rekonstruon de kokaino, alkoholo kaj opioidaj memadministradoErb et al., 1998; Liu kaj Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Tamen, streĉo-induktita reapero okazas sendepende de streĉo-induktita aktivigo de la HPA-aksoErb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Aliaj sistemoj de cerbaj streĉoj implikitaj en streĉo-induktita reinstaligo inkludas norepinefrinon, orexin, vasopresinon, kaj nociceptin (vidu supre). Do la sistemoj de cerbaj streĉoj eble efikos ambaŭ retiriĝo / negativa influo etapo kaj maltrankvilo / anticipado stadio de la dependiga ciklo, kvankam engaĝante malsamajn komponentojn de la etendita amigdala emocia sistemo (centra nukleo de la amigdalo kontraŭ lina kerno de la stria terminalis; vidu supre), kaj la disreguladoj kiuj konsistigas la negativan emocian staton de drogodependeco daŭras dum longedaŭra periodo abstinado por fiksi la tonon de vundebleco al "avido" per aktivigo de la neŭtrokaturnoj de reuzo de drogoj, indikoj kaj streso nun pelataj de hipofunctiva kaj eble reorganizita prefrontala sistemo (Volkow kaj Fowler, 2000).

6.4. Allostasis kaj Addiction

Entuta koncepta kadro tra ĉi tiu revizio estas, ke drogodependeco reprezentas rompon kun homeomezaj cerbaj reguligaj mekanismoj kiuj reguligas la emocian staton de la besto. Tamen, la naturo de engaĝiĝo de la cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj produktitaj per ripeta memadministrado de medikamentoj de misuzo argumentas, ke la vidpunkto de drogodependeco kiu reprezentas simplan rompiĝon de homeostozo ne sufiĉas por klarigi kelkajn ŝlosilajn elementojn de dependeco. Drogodependeco, simila al aliaj kronikaj fiziologiaj malordoj, kiel alta sangopremo, pligravigas kun la tempo, estas submetita al signifaj mediaj influoj (ekz. Eksteraj stresoroj), kaj lasas postrestantan neŭran spuron, kiu permesas rapidajn "pretekstojn" eĉ monatojn kaj jarojn poste detoxificación kaj abstemio. Ĉi tiuj karakterizaĵoj de drogodependeco kondukis al rekonsiderado de drogomanio kiel pli ol simple hejtostatisma misregado de emocia funkcio sed pli kiel dinamika rompo kun homeostazo de ĉi tiuj sistemoj, nomita allostasis.

Allostazo estas difinita kiel "stabileco tra ŝanĝo" kaj diferencas de homeostozo, ĉar antaŭenigo, anstataŭ negativa retrokuplado, hipotezas mekanismojn.Sterlingo kaj Eyer, 1988). Tamen, ĝuste ĉi tiu kapablo mobilizi rimedojn rapide kaj uzi antaŭenirajn mekanismojn kondukas al alostatika ŝtato se la sistemoj ne havas sufiĉan tempon por restarigi homeostasis. An Allostatic-ŝtato povas esti difinita kiel stato de kronika devio de la reguliga sistemo de ĝia normala (homeostatiko) operacia nivelo.

La sistemoj de cerbaj stresoj respondas rapide al anticipitaj defioj al la homeomastasio, sed estas malrapidaj por alkutimiĝi aŭ ne facile fermiĝas kiam ili estos fiksitaj (Koob, NENIU). Tiel, la tre fiziologia mekanismo, kiu permesas rapidan kaj daŭran respondon al media defio, fariĝas la motoro de patologio se sufiĉa tempo aŭ rimedoj ne disponeblas por fermi la respondon. Tiel, la interago inter CRF kaj norepinefrino en la trunko de la cerbo kaj bazala cerbo, la interago inter orexino kaj CRF en la hipotalamo kaj baza cerbo, kaj la interago inter CRF kaj vasopresino kaj / aŭ orexino povus konduki al kronike disregulitaj emociaj statoj (Koob, NENIU). Similaj alostatikaj mekanismoj hipotezas esti implikitaj en veturado de la patologio asociita kun la cerbaj streĉoj kaj kontraŭstaraj sistemoj en dependeco.Koob kaj Le Moal, 2001). Ripetaj defioj (ekz., Kun medikamentoj de misuzo) kondukas al provoj de la cerbo per molekulaj, ĉelaj kaj neŭrokutaj ŝanĝoj por konservi stabilecon, sed je kosto. Por la kadavro pri drogodipendenco ellaborita ĉi tie, la postrestanta devio de normala regula sojlo-regulado nomiĝas an Allostatic-ŝtato. Ĉi tiu ŝtato reprezentas kombinaĵon de kronika alteco de rekompencfunkcio stimulita de multaj neŭrobiologiaj ŝanĝoj, inkluzive de malpliigita funkcio de rekompensaj cirkvitoj, perdo de administra kontrolo, kaj faciligado de stimula-respondo asocioj, sed ankaŭ varbado de la cerbaj stresaj sistemoj kaj kompromisoj al la Kontraŭrejnaj cerbaj sistemoj. Ĉiuj ĉi tiuj efikoj kontribuas al compulsividad de serĉado de drogoj kaj preno de drogoj konata kiel dependeco.Koob kaj Le Moal, 2008).

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis subtenita de Nacia Institutoj de Sano financado de la Nacia Instituto sur Droguzado, la Nacia Instituto pri Alkohola Misuzo kaj Alkoholismo, kaj la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Renaj Malsanoj, kaj privata financado de la Pearson-Centro por Alkoholismo kaj Dependeco Esplorado. La aŭtoro ŝatus danki Michael Arends kaj Mellany Santos pro sia helpo pri manuskripta preparado, Janet Hightower, pro sia netaksebla helpo kun la figuroj, doktoro Charles Neal por sia laboro pri la neuroanatomia distribuo de nociceptin (Neal et al., 1999) kaj por lia helpo figuro 9kaj d-ro Michel Le Moal por diskutoj kaj la koncepta kadro. La aŭtoro ankaŭ ŝatus danki la sekvantajn homojn pro kritikaj komentoj kaj diskutoj pri la manuskripto: D-ro Heather Richardson, D-ro Scott Edwards, d-ro Dong Ji, doktoro Kaushik Misra, doktoro Laura Orio, doktoro Nick Gilpin, doktoro. Olivier George, doktoro Marisa Roberto, doktoro Sunmee Wee kaj doktoro Benjamin Boutrel. Ĉi tiu estas la publikiga numero 19397 de The Scripps Research Institute.

Piednotoj

SUPLEMENTAJ DATUMOJ

La Suplementaj Datumoj troveblas per ĉi tiu artikolo rete ĉe http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

Referencoj

  1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Korvo TJ, Tatemoto K, Polak JM. Distribuo de Neuropeptido Y en homa cerbo. Naturo. 1983: 306: 584-586. [PubMed]
  2. Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera al troa konsumado: ŝanĝo en hedona fiksita punkto. Scienco. 1998: 282: 298-300. [PubMed]
  3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Konstanta pliiĝo de la instigo por preni heroinon en ratoj kun historio de drogaj eskalado. Neuropsikofarmacologio. 2000: 22: 413-421. [PubMed]
  4. Amerika Psikiatria Asocio. Manlibro Diagnóstico kaj Estadístico de Mensaj Malordoj. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
  5. Anton B, Fein J, Al T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Immunohisto-kemia lokaligo de ORL-1 en la centra nerva sistemo de la rato. J Comp Neurol. 1996: 368: 229-251. [PubMed]
  6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. La lina kerno de la stria terminalis: Celita loko por noradrenergiaj agoj en opieca retiro. En: McGinty JF, redaktisto. Antaŭenirante de la Ventra Striatum al la Ampleksa Amygdalo: Implicoj por Neuropsikiatrio kaj Drogutado (serio-titolo: Analoj de Novjorka Akademio de Sciencoj, vol. 877) New York: New York Academy of Sciences; 1999. pp. 486-498. [PubMed]
  7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek-TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Efiko de neuropeptido Y (NPY) pri buŝa etanola konsumado en Wistar, alkohol-preferaj (P), kaj-neprima (NP) ratoj. Alkohola kliniko Exp Res. 2001: 25: 386-390. [PubMed]
  8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek-TA, Murphy JM, Li TK. Efikoj de neuropeptido Y sur sakarozo kaj etanolo kaj sur anguleca simila konduto ĉe altaj alkoholaj trinkaĵoj (HAD) kaj malaltaj alkoholaj (LAD) ratoj. Alkohola kliniko Exp Res. 2003: 27: 894-899. [PubMed]
  9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Distribuadoj superpuestos de fibroj inmunorreactivas de orexina / hipocreatina kaj dopamina-β-hidroxilasa en regionoj de cerbo de ratoj mediando la ekscito, la motivación kaj la streso. J Comp Neurol. 2003: 464: 220-237. [PubMed]
  10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisto inversigas la "anxiogenan" respondon al etanolo-retiro en rato. Psikofarmacologio (Berl) 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  11. Bale TL, Valoras WW. Riceviloj de CRF kaj CRF: rolo en respondeco pri streso kaj aliaj kondutoj. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525-557. [PubMed]
  12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Valo W, Koob GF. Corticotropin-liberiga faktoro antagonisto mildigas la "anxiogenecan" efikon en la defenda enteriga paradigmo sed ne en la levita plus-labirinto post kronika kokaino en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  13. Beardsley-Ĉefa, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Diferencialaj efikoj de la nova kappa opiode ricevila antagonisto, JDTic, pri reenpostenigo de serĉado de kokaino induktita de akciprofesoroj kontraŭ kokainaj primoj kaj ĝiaj antidepresiaj similaj efikoj ĉe ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
  14. Bernard JF, Besson JM. La spino (trigemino) pontoamygdaloid vojo: elektrofiziologia evidenteco por implikiĝo en doloro procezoj. J Neurophysiol. 1990: 63: 473-490. [PubMed]
  15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interago inter CRHR1-geno kaj streĉaj vivokazaĵoj antaŭdiras adoleskan pezan alkoholon. Biol Psikiatrio. 2008: 63: 146-151. [PubMed]
  16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Rolo por hipokrezo mediacante streson-induktitan rebonigon de serĉa konduto. Proc Natl Acad Sci Usono. 2005: 102: 19168-19173. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Antaŭaj multoblaj forigoj de etanolo plibonigas streĉo-induktitan similan konduton: inhibicio de CRF1- kaj benzodiazepin-receptoraj antagonistoj kaj 5-HT1a-receptoro agonisto. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 1662-1669. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  18. Bruijnzeel AW, Gold MS. La rolo de kortikotropin-liberigantaj faktoroj-similaj peptidoj en kanabo, nikotino, kaj alkohola dependeco. Brain Res Brain Res Rev. 2005; 49: 505-528. [PubMed]
  19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Oro MS. La efikoj de buprenorphine sur fentanyl retiro en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2007; 191: 931-941. [PubMed]
  20. Burchfield S. La streĉo-respondo: nova perspektivo. Psychosom Med. 1979: 41: 661-672. [PubMed]
  21. Caille S, Espejo EF, Renerika JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Totala neŭroquímico lezo de noradrenergiaj neŭronoj de la locus coeruleus ne ŝanĝas aŭ naloksonon-precipitan aŭ spontanean opiecan retiron nek influas kapablon de klonidino renversi opiecan retiron . J Pharmacol Exp. 1999: 290: 881-892. [PubMed]
  22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, JM de Ree, Terenius L. Mem-administrada ŝtato heroino, sed ne kokain-atendanta, prefere ŝanĝas endogenajn cerbajn peptidojn. Eur J Pharmacol. 1999: 365: 175-182. [PubMed]
  23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Progresiva plibonigo de prokrasta hiperalgezio induktita per ripeta heroinadministrado: procezo de sentivigado. J Neurosci. 2001: 21: 4074-4080. [PubMed]
  24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin estas specifa endogena ligando de la κ opioid receptoron. Scienco. 1982: 215: 413-415. [PubMed]
  25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Efiko de nociceptin sur alkohola konsumado en alkohol-preferaj ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 1999; 141: 220-224. [PubMed]
  26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. La sistemo de ricevilo de nociceptin / orphanin FQ / NOP kiel celo por kuracado de alkohola misuzo: revizio de lastatempaj laboroj en preferantaj alkoholaj ratoj. Physiol Behav. 2003: 79: 121-128. [PubMed]
  27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Mildigo de etanolo mem-administrado kaj de kondiĉita reenpuŝo de alkoholaĵa konduto de la kontraŭopioida peptido nociceptin / orphanin FQ en alkohol-preferaj ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2004; 172: 170-178. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Inhibitoria efiko de neuropeptido Y sur morfina retiro akompanas reduktita esprimo de c-fos en specifaj cerbaj regionoj. J Neurosci Res. 2001: 64: 410-417. [PubMed]
  29. Contarino A, Papaleo F. La kortikotropin-liberiga faktoro ricevilo-1-vojo mezuras la negativajn afekciajn statojn de opiecaj retiriĝo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2005: 102: 18649-18654. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptin: rolo en doloro kaj analgesio, sed multe pli. Tendencoj Neurosci. 1998: 21: 215-221. [PubMed]
  31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. La memadministrado de kokaino pliigas antaŭprodynorphin, sed ne c-fos, mRNA en rat striato. Neŭroreporton. 1993: 4: 543-546. [PubMed]
  32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmisio en amigdala rato rilatas al timo kaj timo. Tendencoj Neurosci. 1994: 17: 208-214. [PubMed]
  33. Tago HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distriktaj neŭrokemiaj populacioj en la rato centra kerno de la amigdalo kaj lito-kerno de la stria terminalis: indico por ilia selektema aktivigo de interleukin-1β J Comp Neurol. 1999: 413: 113-128. [PubMed]
  34. de Vries GJ, Miller MA. Anatomio kaj funkcio de sistemoj hipototalamaj vasopresin en la cerbo. En: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, redaktistoj. Progresoj en Brain-vasopresino (serio titolo: Progreso en Brain-Esplorado, vol. 119) Novjorko: Elsevier; 1998. pp. 3-20. [PubMed]
  35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalino en la ventra forebrain estas kritika por opia opia forto de retiro. Naturo. 2000: 403: 430-434. [PubMed]
  36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Ŝanĝoj en neuropeptidaj FF kaj NPY-imunohistokemiaj skemoj en rato-cerboj sub kuracado kun heroino. Brain Res. 2006: 1083: 151-158. [PubMed]
  37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalino ekfunkciigas GABAA inhibo de lina kerno de la stria terminalaj neŭronoj projekciataj al la ventra tegmentala areo. J Neurosci. 2004: 24: 8198-8204. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Efiko de nova nociceptin / orphaninaj FQ-NOP-receptoraj ligandoj sur trinkado de etanolo en alkoholaĵoj. Peptidoj. 2006: 27: 3299-3306. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regiono-specifa toleremo al kokos-reguligita dependanta proteina fosforilado post kronika mem-administrado. Eur J Neurosci. 2007: 25: 2201-2213. [PubMed]
  40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrino modulas glutamatenan dissendon en la lina kerno de la stria terminalis. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 657-668. [PubMed]
  41. Erb S, Stewart J. Rolo por la lina kerno de la stria terminalis, sed ne la amigdalo, en la efikoj de liberiganta kortikotropin-faktoro sur streĉiteco induktita de kokaino serĉanta. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
  42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. La rolo de kortikotropin-liberiga faktoro kaj kortikosterono en streso- kaj kokaino-induktita recidivo al kokaino serĉanta en ratoj. J Neurosci. 1998: 18: 5529-5536. [PubMed]
  43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α2 Adrenergiaj receptoraj agonistoj blokas streĉon-enkondukitan en kokana serĉado. Neuropsikofarmacologio. 2000: 23: 138-150. [PubMed]
  44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Rolo por la CRF-enhavanta vojon de centra kerno de la amigdala al lito kerno de la stria terminalis en la streĉo-induktita reenpostenigo de kokaino serĉanta en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2001; 158: 360-365. [PubMed]
  45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Faciligado de etanolo-konsumado per intracerebroventrikulaj infuzaĵoj de corticosterona. Psikofarmacologio (Berl) 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  46. Fallon JH, Leslie FM. Distribuo de dinorefinaj kaj enkefalaj peptidoj en rato-cerbo. J Comp Neurol. 1986: 249: 293-336. [PubMed]
  47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. La noradrenalino detenas la liberigon de glutamato en la rato-lina kerno de la stria terminalis: en vivaj mikrodisiaj studoj. J Neurosci Res. 1999: 55: 311-320. [PubMed]
  48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrina sekrecio en la hipotalamo-paraventra kerno de ratoj dum senlima aliro al mem-administrita nikotino: en vivo microdialysis studo. J Neurosci. 2001: 21: 8979-8989. [PubMed]
  49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrina liberigo en amigdalo de ratoj dum kronika nikotina mem-administrado: en vivo microdialysis studo. Neŭrofarmakologio. 2003: 45: 514-523. [PubMed]
  50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. La kronika morfina kuracado kaj retiriĝo pliigas eksterĉelan nivelojn de norepinefrino en la rato-lina kerno de la stria terminalis. J Neurochem. 2000: 75: 741-748. [PubMed]
  51. Funk CK, Koob GF. CRF2 agonisto administrita en la centran kernon de la amigdalo malpliigas etanolon mem-administradon en etanolo-dependaj ratoj. Brain Res. 2007: 1155: 172-178. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron en la centra kerno de la amigdalo medias plibonigitan etanolan memadministradon en malparolemaj, etan-dependaj ratoj. J Neurosci. 2006: 26: 11324-11332. [PubMed]
  53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron 1-antagonistoj selekteme reduktas etanolan memadministradon en etanolo-dependaj ratoj. Biol Psikiatrio. 2007: 61: 78-86. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-Cloro-2-morpholin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazino: nova cerba-peneta, orale havebla ĉikotropin-liberiga faktoro ricevilo 1-antagonisto kun efikeco en bestaj modeloj de alkoholismo. J Neurosci. 2007: 27: 2718-2726. [PubMed]
  55. George O, Ghozland S, MR Azar, Cottone P, EP de Zorrilla, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 sistemaktivigo mezuras retiriĝemajn pliiĝojn de nikotina memadministrado en nikotin-dependaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 2007: 104: 17198-17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptido Y reduktas parolan etanan konsumadon en alkohol-preferaj ratoj (P) post periodo de trudita etanola abstinado. Alkohola kliniko Exp Res. 2003: 27: 787-794. [PubMed]
  57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptido Y en la centra kerno de la amigdalo subpremas dependecon-induktitan malpliiĝon en alkohola trinkado. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 90: 475-480. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  58. Goeders NE. Rolo de neuroendokrino en kokain-plifortigo. Psikonouroendokrinologio. 1997: 22: 237-259. [PubMed]
  59. Goeders NE. Streĉiteco kaj kokaindependeco. J Pharmacol Exp. 2002: 301: 785-789. [PubMed]
  60. Ora MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. La clonidina malpliigas la angoron rilatigita kun la opiáceos: ebla interago de azadenaergio en angoro kaj paniko. Misuzoj pri Subst Alcohol Actions. 1980: 1: 239-246. [PubMed]
  61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaksa liveraĵo de corticosterona al la amigdalo modulas kolonan sentemon en ratoj. Brain Res. 2001: 893: 135-142. [PubMed]
  62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. La α1 Adrenergia ricevila antagonisto prazosino reduktas heroinan memadministradon en ratoj kun etendita aliro al heroinadministrado. Pharmacol Biochem Behav. 2008 en gazetaro. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Kronika konsumado de etanolo malpliigas vasopresinon mRNA en hipotalamo kaj eksterhipotalamaj kernoj de muskolo. Brain Res. 1991: 557: 129-135. [PubMed]
  64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variado ĉe la rato Crhr1-lokuso kaj sentiveco al recidivo al alkoholaĵo provokita de media streĉo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2006: 103: 15236-15241. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  65. Harris-GC, Aston-Jones G. Beta-adrenergiaj antagonistoj mildigas retan angoron en ratoj dependaj de kokaino- kaj morfino. Psikofarmacologio (Berl) 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  66. Harris GC, Aston-Jones G. Ekscito kaj rekompenco: dikotomo en oreksa funkcio. Tendencoj Neurosci. 2006: 29: 571-577. [PubMed]
  67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Rolo por flankaj hipotalamaj aŭseksinaj neŭronoj serĉante rekompencon. Naturo. 2005: 437: 556-559. [PubMed]
  68. Hebb DO. Organizo de Konduto: Neuropsikologia Teorio. Novjorko: Wiley; 1949.
  69. Heilig M. La NPY-sistemo en streĉo, timo kaj depresio. Neuropeptidoj. 2004: 38: 213-224. [PubMed]
  70. Heilig M, Thorsell A. Brain-neuropeptido Y (NPY) en streĉo kaj alkohol-dependeco. Rev Neurosci. 2002: 13: 85-94. [PubMed]
  71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Corticotropin-liberiga faktoro kaj neuropeptido Y: rolo en emocia integriĝo. Tendencoj Neurosci. 1994: 17: 80-85. [PubMed]
  72. Heimer L, Alheid G. Pikante kune la puzlon de baza cerbo-anatomio. En: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktistoj. La Baza Forebrain: Anatomio Funkcio (serio titolo: Progresoj en Eksperimenta Medicino kaj Biologio, vol 295) New York: Plenum Press; 1991. pp. 1-42. [PubMed]
  73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Subpremo de corticotropina-liberiga faktoro en la amigdalo mildigas aversajn sekvojn de morfina retiro. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74-80. [PubMed]
  74. Hennessy JW, Levine S. Streĉo, ekscito kaj la hipofizo-suprenala sistemo: psikodocrina hipotezo. En: Sprague JM, Epstein AN, redaktistoj. Progreso en Psikobiologio kaj Fiziologia Psikologio. 8. Novjorko: Akademia Gazetaro; 1979. pp. 133-178.
  75. Himmelsbach CK. Studoj pri la rilato de drogodependeco kun la aŭtonoma nerva sistemo: rezultoj de malvarmaj premotestoj. J Pharmacol Exp. 1941: 73: 91-98.
  76. Holter-SM, Henniger-MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opiode akcepteblaj riceviloj kaj simila al fali en longdaŭraj spertaj de etanolo. Psikofarmacologio (Berl) 2000; 153: 93-102. [PubMed]
  77. La vasopresina kaj oksitocino de Huber D, Veinante P ekscitas distingajn neuronajn populaciojn en la centra amigdalo. Scienco. 2005: 308: 245-248. [PubMed]
  78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawatun PE, Valo. Diferenciala regulado de la faktoro liberiganta mRNA de corticotropina en rokaj cerbregionoj de glokokortikedoj kaj streso. J Neurosci. 1991: 11: 585-599. [PubMed]
  79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Manko de retroefika inhibo sur rato basolateral-amiglo post streĉo aŭ forigo de sedativaj-hipnotaj medikamentoj. Eur J Neurosci. 2007: 26: 1036-1044. [PubMed]
  80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptido Y kaj corticotropin-liberiganta faktoron bidirekte modulas inhibician sinaptikan dissendon en la lina kerno de la stria terminalis. Neŭrofarmakologio. 2006: 51: 1013-1022. [PubMed]
  81. Chatchatchatian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Anatomio de la SNC-opiaj sistemoj. Tendencoj Neurosci. 1985: 8: 111-119.
  82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalado de metamfetamina mem-administrado en ratoj: funkcio dozo-efiko. Psikofarmacologio (Berl) 2006; 186: 48-53. [PubMed]
  83. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil kaj CRA1000 blokas angoron de etanolo-retiriĝo en ratoj. Alkoholo. 2004: 32: 101-111. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  84. Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron, norepinephrine kaj streso. Biol Psikiatrio. 1999: 46: 1167-1180. [PubMed]
  85. Koob GF. Allostata vido de motivado: implicoj por psikopatologio. En: Bevins RA, Bardo MT, redaktistoj. Faktoroj de motivación en la etiologio de la misuzo de drogoj (titolo de la serio: Simpozio de Nebraska sur Motivación, vol. 50) Lincoln NE: Universitato de Nebraska Press; 2004. pp. 1-18.
  86. Koob GF, Bloom FE. Ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de drogodependeco. Scienco. 1988: 242: 715-723. [PubMed]
  87. Koob GF, Le Moal M. Droga fitrakto: hedona homeostatika malregulado. Scienco. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  88. Koob GF, Le Moal M. Drogo dependeco, malregulado de rekompenco, kaj alostatiko. Neuropsikofarmacologio. 2001: 24: 97-129. [PubMed]
  89. Koob GF, Le Moal M. Plasticeco de rekompenco neŭrokcircuitry kaj la "malhela flanko" de drogomanuo. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442-1444. [PubMed]
  90. Koob GF, Le Moal M. Neŭrobiologio de Dependeco. Londono: Akademia Gazetaro; 2006.
  91. Koob GF, Kreek MJ. Streso, malregulado de drogaj rekompencaj vojoj, kaj la transiro al drogodependeco. Am J Psikiatrio. 2007: 164: 1149-1159. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  92. Koob GF, Le Moal M. Dependeco kaj la cerba kontraŭvena sistemo. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29-53. [PubMed]
  93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Malpliiĝis buŝumaduton de alkoholo en frapantaj musoj kun riceviloj opioid κ. Alkohola kliniko Exp Res. 2005: 29: 730-738. [PubMed]
  94. Kreek MJ, Koob GF. Dependa dependeco: Streso kaj disregulado de certaj rekompencaj vojoj. Dependa Drogado de Drogoj. 1998: 51: 23-47. [PubMed]
  95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Akiro, esprimo, kaj reenpostulo de etanolo-induktita kondiĉita loko preferon en musoj: efikoj de opioida ricevilo-kiel 1 ricevila agonistoj kaj naloxone. J Pharmacol Exp. 2003: 304: 310-318. [PubMed]
  96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. La nociceptina / orfena FQ-ricevila agonisto Ro 64-6198 reduktas alkohol-mem-administradon kaj malhelpas la fali-alkoholon. Neuropsikofarmacologio. 2007: 32: 902-910. [PubMed]
  97. Tero BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. La dysphoric-komponanto de streso estas kodita per aktivigo de la dinorfino kappa-opi-sistemo. J Neurosci. 2008: 28: 407-414. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. La rolo de corticotrophin-liberiga faktoro en stres-induktita recidivo al alkohol-deziranta konduto en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. La rolo de kortikotropin-liberiga faktoro en la meza raphe-kerno en recidivo al alkoholo. J Neurosci. 2002: 22: 7844-7849. [PubMed]
  100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Rolo de alfa-2-adrenkeptiloj en streĉo-induktita reinstalado de alkoholaĵo kaj alkohola mem-administrado en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2005; 179: 366-373. [PubMed]
  101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Blokado farmacológico de α2-adrenoceptores induktas rebonigon de kokain-serĉanta konduto en sciociaj simioj. Neuropsikofarmacologio. 2004: 29: 686-693. [PubMed]
  102. Leri F, Floreso J, Rodaros D, Stewart J. Blokado de rearanpero de streso-induktita sed ne de kokaino per infuzaĵo de noradrenergiaj antagonistoj en la litrejon de la stria terminalis aŭ la centra kerno de la amigdalo. J Neurosci. 2002: 22: 5713-5718. [PubMed]
  103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Identigo de urocortin III, aldona membro de la familio de kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) kun alta afineco por la ricevilo CRF2. Proc Natl Acad Sci Usono. 2001: 98: 7570-7575. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Repetita etanola administrado induktas mallongajn kaj longdaŭrajn ŝanĝojn en enkephalino kaj dinorfinaj histokonferencoj en rat cerbo. Alkoholo. 2000: 22: 165-171. [PubMed]
  105. Liu X, Weiss F. Aldona efiko de streĉo kaj medikamentaj signaloj pri reenpostenigo de serĉado de etanolo: pliseverigo per historio de dependeco kaj rolo de samtempa aktivigo de faktoro liberiga de corticotropina kaj opiodeaj mekanismoj. J Neurosci. 2002: 22: 7856-7861. [PubMed]
  106. Lu L, Liu D, Ceng X. Corticotropin-liberiga faktoro ricevilo tipo 1 mediacias streĉon-induktita recidivo al kokain-kondiĉita loko prefero en ratoj. Eur J Pharmacol. 2001: 415: 203-208. [PubMed]
  107. Lu L, Shepard JD, Halo FS, Shaham Y. Efiko de mediaj streĉoj pri plifortigado de opiuloj kaj psikosimulantoj, reapero kaj diskriminacio en ratoj: revizio. Neŭroska Biobehav-Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  108. Makino S, Oro PW, Schulkin J. Corticosterone efikas sur corticotropina-liberiga hormono mRNA en la centra kerno de la amigdalo kaj la parvocellular regiono de la paraventricular kerno de la hipotalamo. Brain Res. 1994: 640: 105-112. [PubMed]
  109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptina malhelpas streĉ-induktitan etanolon, sed ne kokainan serĉadon de ratoj. Neŭroreporton. 2000: 11: 1939-1943. [PubMed]
  110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. BFosB: molekula ŝaltilo por longdaŭra adapto en la cerbo. Brain Res Mol Brain Res. 2004: 132: 146-154. [PubMed]
  111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioid-ricevila antagonismo kaj interrompo de la geno-prodinorfina blokas stres-induktitajn kondutajn respondojn. J Neurosci. 2003: 23: 5674-5683. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodríguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Pliiĝo de eksterĉelaj corticotropin-liberigantaj faktor-similaj imunoreactivaj niveloj en la amigdalo de vekaj ratoj dum moderema streĉo per miktializo. J Neurosci. 1995: 15: 5439-5447. [PubMed]
  113. Meunier JC, Mollereau C, Nuligaĵo L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Izolado kaj strukturo de la endogena agonisto de ricevilo ORL1-simila al ricevilo de opioidoj. Naturo. 1995: 377: 532-535. [PubMed]
  114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, nova membro de la familio de opio-riceviloj. Klonado, funkcia esprimo kaj lokalizo. FEBS Lett. 1994: 341: 33-38. [PubMed]
  115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Disdonado de oreksinaj neŭronoj en plenkreska cerba cerbo. Brain Res. 1999: 827: 243-260. [PubMed]
  116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Rekta implikiĝo de orexinergiaj sistemoj en la aktivigo de la mezolimbika dopamena pado kaj rilataj kondutoj induktitaj. per morfino. J Neurosci. 2006: 26: 398-405. [PubMed]
  117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Loko de orphanin FQ (nociceptin) peptido kaj mesaĝista RNA en la centra nerva sistemo de la rato. J Comp Neurol. 1999: 406: 503-547. [PubMed]
  118. Nestler EJ. Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  119. Neŭgbaŭera V, Li W, Bird GC, Han JS. La amigdalo kaj konstanta doloro. Neŭcientisto. 2004: 10: 221-234. [PubMed]
  120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanolo pliigas GABAergikan transdonon en la centra amigdalo per CRF1-receptoroj. Scienco. 2004: 303: 1512-1514. [PubMed]
  121. O'Dell LE, Koob GF. "Nekotina senefika efiko" en ratoj kun intermitaj 23-horaj aliro al intravena nikotina mem-administrado. Pharmacol Biochem Behav. 2007: 86: 346-353. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Plibonigita alkohola mem-administrado post intermita kontraŭ kontinua alkohol-vapora ekspozicio. Alkohola kliniko Exp Res. 2004: 28: 1676-1682. [PubMed]
  123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Altkvalifikaj eksterĉelaj CRF-niveloj en la lina kerno de la stria terminalis dum etanolo retiriĝas kaj reduktas per posta enspezo de etanolo. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213-220. [PubMed]
  124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulado de multobla etanola retiro-induktita maltrankvila konduto de CRF kaj CRF1 riceviloj. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405-413. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  125. Deficito de Pandey, Zhang H, Roy A, Xu T. en amigdalaid cAMP-responda element-liganta proteina signalado ludas rolon en genetika dispozicio al angoro kaj alkoholismo. J Clin Invest. 2005: 115: 2762-2773. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  126. Parker RM, Herzog H. Regiona distribuo de Y-ricevilaj subtipoj mRNAoj en rato-cerbo. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1431-1448. [PubMed]
  127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neŭronoj enhavantaj hipokretinon (oreksino) projektas al multnombraj sistemoj neuronales. J Neurosci. 1998: 18: 9996-10015. [PubMed]
  128. Pfaff D. Cerba Ekscito kaj Informa Teorio: Neŭra kaj Genetika Mekanismoj. Kembriĝo, MA: Harvard University Press; 2006.
  129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psikomimimoj mediaciitaj per receptoroj de κ opiuloj. Scienco. 1986: 233: 774-776. [PubMed]
  130. Phelps EA, Le Doux JE. Kontribuoj de la amigdalo al emocia pretigo: de bestaj modeloj al homa konduto. Neŭrono. 2005: 48: 175-187. [PubMed]
  131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone en la vico de streĉo-induktitaj niveloj posedas plifortigantajn propraĵojn: implicoj por senta serĉado de kondutoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 1993: 90: 11738-11742. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  132. Piazza PV, Le Moal M. Glokokortikedoj kiel biologia substrato de rekompenco: fiziologiaj kaj patofiziologiaj implicoj. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 359-372. [PubMed]
  133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Superspresio de neuropeptido Y en la centra kerno de la amigdalo malpliigas etanolan memadministradon per "maltrankvilaj" ratoj. Alkohola kliniko Exp Res. 2006: 30: 791-801. [PubMed]
  134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Corticotrophin liberiganta faktoron-sintaksan plasticecon en la amigdalo tradukas streĉon en emociajn malordojn. J Neurosci. 2004: 24: 3471-3479. [PubMed]
  135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronika ĉiutaga etanolo kaj retiro: 1. Ŝanĝoj longtempe en la akso hipotalamo-hipofizo-adrenalo. Alkohola kliniko Exp Res. 2000: 24: 1836-1849. [PubMed]
  136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjekto de kortikotropin-liberiga faktoro antagonisto en la centran kernon de la amigdalo renversas similajn efikojn de retenado de etanolo. Brain Res. 1993: 605: 25-32. [PubMed]
  137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. La efiko de morfina toleremo dependas kaj abstinado sur imunorea reagoj (1-13) niveloj en diskretaj cerbregionoj, medolo ŝnuron, hipofizo kaj ekstercentraj histoj de la rato. Brain Res. 1992: 584: 207-212. [PubMed]
  138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen-RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: neuropeptido kiu aktivigas opioidakan G-prote-kunligitan ricevilon. Scienco. 1995: 270: 792-794. [PubMed]
  139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arjaj CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: membro de la neuropeptido-familio de corticotropin-liberiga faktoro (CRF), kiu estas selekte ligita per tipo 2 CRF-receptoroj. Proc Natl Acad Sci Usono. 2001: 98: 2843-2848. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nova malgranda molekula corticotropin-liberiga faktoro 1-receptoro (CRF)1) antagonisto. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497-510. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  141. Richter RM, Weiss F. En vivo CRF liberigo en rato amigdala pliigas dum kokaino retiriĝo en mem-administranta ratoj. Sinapsoj. 1999: 32: 254-261. [PubMed]
  142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Longdaŭra pliigo en libervola etanola konsumado kaj transkripta regulado en la cer cerbo post intermita ekspozicio al alkoholo. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Subpremo de etanolo-mem-administrado de la neuropeptido Y (NPY) Y2-antagonisto de la ricevilo BIIE0246: evidenteco por sentivigado en ratoj kun historio de dependeco. Neurosci Lett. 2005: 375: 129-133. [PubMed]
  144. Robbins TW, Everitt BJ. Sistemoj kaj atento. En: Gazzaniga MS, redaktoro. La Cognitivas Neŭrosciencoj. Kembriĝo, MA: MIT-Gazetaro; 1995. pp. 703-720.
  145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptin / orphanin FQ presinapte malpliigas GABAergic-transdono kaj blokas la etanol-induktitan pliiĝon de GABA-liberigo en centra amigdalo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2006: 103: 9715-9720. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanolo pliigas GABAergikan dissendon ĉe ambaŭ antaŭ- kaj postsinaptaj ejoj en rato centraj amigdala neŭronoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 2003: 100: 2053-2058. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Pliigita GABA-liberigo en la centra amigdalo de etanolo-dependaj ratoj. J Neurosci. 2004: 24: 10159-10166. [PubMed]
  148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Troa trinkado de etanolo post historio de dependeco: best-modelo de alostazo. Neuropsikofarmacologio. 2000: 22: 581-594. [PubMed]
  149. Rodríguez de Fonseca F, Kuro MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivigo de faktoro de liberigo de corticotropina en la sistemo límbico dum kancero de cannabinoide. Scienco. 1997: 276: 2050-2054. [PubMed]
  150. Rohrer DK, Kobilka BK. Enrigardoj de en viva modifo de adrenergia ricevila genpremo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998: 38: 351-373. [PubMed]
  151. Romach MK, Vendistoj EM. Administrado de la sindromo de retiriĝo de alkoholo Annu Rev Med. 1991: 42: 323-340. [PubMed]
  152. Roy A, Pandey SC. La malpliigita ĉela esprimo de neuropeptido Y-proteino en rato cerbaj strukturoj dum etanolo retiriĝas post kronika etanola ekspozicio. Alkohola kliniko Exp Res. 2002: 26: 796-803. [PubMed]
  153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaxololo, selektema betao (1) -adrenerĝa ricevila antagonisto, malpliigas angulecan konduton dum frua retiro de kronika kokaina administrado en ratoj. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatrio. 2007: 31: 1119-1129. [PubMed]
  154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centene administrita oreksino-A aktivigas kortikotropin-liberigantan faktoron-neŭronojn en la hipotalamo paraventricular-kerno kaj centra amigdaloida kerno de ratoj: ebla implikiĝo de centraj orexinoj sur stres-aktivigitaj centraj CRF-neŭronoj. Regul Pept. 2004: 118: 183-191. [PubMed]
  155. Sakoori K, Murphy NP. Endogena nociceptin (orphanin FQ) subpremas respondojn bazajn hedonajn kaj akrajn rekompencojn al metamfetamino kaj etanolo, sed faciligas kronikajn respondojn. Neuropsikofarmacologio. 2008: 33: 877-891. [PubMed]
  156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki Mi, Chemelli-RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Riceviloj de Orexinoj kaj oreksino: familio de hipotalamaj neuropeptidoj kaj proteinoj G-kuplitaj riceviloj kiuj reguligas manĝokonduton. Ĉelo. 1998: 92: 573-585. [PubMed]
  157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Cerbo-liberiganta corticotropin-faktoro medias "similan al" angoro kondukita de kokaina forigo en ratoj. Brain Res. 1995: 675: 89-97. [PubMed]
  158. Schulkin J, McEwen BS, Oro PW. Allostazo, amigdalo, kaj anticipa angoro. Neŭroska Biobehav-Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidino blokas akiron, sed ne esprimon de kondiĉita opiigata retiro en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 1998: 19: 406-416. [PubMed]
  160. Selye H. Sindromo produktita de diversaj nocuaj agentoj. Naturo. 1936; 138: 32.
  161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. La retiro de nikotino induktas subteniĝon de hipotalamo-hipofizo-adrenalo al streso en ratoj: implicoj por pluvokvado de depresio dum fumado ĉesi. Psikonouroendokrinologio. 2004: 29: 215-226. [PubMed]
  162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker KD, Stewart J. Corticotropin-liberiganta faktoron, sed ne kortikosteronon, estas implikita en stres-induktita recidivo al heroin-serĉanta en ratoj. J Neurosci. 1997: 17: 2605-2614. [PubMed]
  163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektema ne-peptida antagonisto de la faktoro liberiganta de corticotropina, ricevilo 1 mildigas streson-indukton de recidivo al serĉado de drogoj en kokain-kaj heroin-edukitaj ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 1998; 137: 184-190. [PubMed]
  164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Reen al indulto pri heroino kaj kokaino serĉanta en ratoj: revizio. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
  165. Shaham Kaj, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. La reenstara modelo de drogokalkulo: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmacologio (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Rolo por liberiga faktoro de corticotropina, sed ne kortikosterono, en akuta manko-manko-enkondukita en heroa serĉado en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2006; 187: 376-384. [PubMed]
  167. Akra BM, Matta SG. Malkaŝo per in vivo microdialisis de norepinefrina norepinephere-induktita sekrecion de la hipotalamo paraventricular kerno de libere movaj ratoj: dozo-dependeco kaj desensitization. Endokrinologio. 1993: 133: 11-19. [PubMed]
  168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Ŝtormo D, Nestler EJ. Regiona kaj ĉela mapado de cAMP-responda per mediatempa transskribo dum naltrex-unu-precipita morfina retiro. J Neurosci. 2002: 22: 3663-3672. [PubMed]
  169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Corticosterona liveraĵo al la amigdalo pliigas kortikotropin-liberigan faktoran ARNm en la centra amigdaloida kerno kaj anguleca simila konduto. Brain Res. 2000: 861: 288-295. [PubMed]
  170. Shippenberg TS, Koob GF. Freŝaj antaŭas en bestajn modelojn de drogomanio kaj alkoholismo. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktistoj. Neuropsikofarmacologio: La Kvina Generacio de Progreso. Filadelfio: Lippincott Williams kaj Wilkins; 2002. pp. 1381-1397.
  171. Shippenberg TS, Ŝuo A, Chefer VI. Dynorphin kaj la fisiopatología de drogomanio. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306-321. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. La efiko de sisteme aktiva ORL-1 agonisto, Ro 64-6198, pri la akiro, esprimo, formorto, kaj reenpostenigo de morfina kondiĉita prefero de loko. Neŭrofarmakologio. 2005: 49: 439-446. [PubMed]
  173. Solomon RL, Corbit JD. Kontraŭa procezo-teorio de instigo: 1. Tempa dinamiko de efiko. Psychol Rev. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
  174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Suprenregulaĵo de libervola alkohola konsumado, konduteca sentemo al streĉo, kaj amigdalokrima esprimo sekvanta historion de dependeco. Biol Psikiatrio. 1: 2008: 63-139. [PubMed]
  175. Kanto ZH, Takemori AE. Stimulo per corticotropin-liberiganta faktoron de la liberigo de imunorreata dinorfino A de muskoloraj dornoj in vitro. Eur J Pharmacol. 1992: 222: 27-32. [PubMed]
  176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Administrado de "Binge" de kokaino induktas daŭran pliiĝon de prodinorfina mRNA en rato caudate-putamen. Brain Res Mol Brain Res. 1993: 19: 323-327. [PubMed]
  177. Sparber SB, Meyer DR. Clonidine antagonigas naloxone-induktitan subpremadon de kondiĉigita konduto kaj korpa pezo perdo en morfin-dependaj ratoj. Pharmacol Biochem Behav. 1978: 9: 319-325. [PubMed]
  178. Sparta DR, Kotizo JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Ekstercentra kaj centra administrado de selektema neuropeptido Y Y1-antagonisto ricevas etanolon per musoj C57BL / 6J. Alkohola kliniko Exp Res. 2004: 28: 1324-1330. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptoraj antagonistoj malpliigas la mem-administradon de kokaino en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2008; 196: 473-482. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  180. Sterlingo P, Eyer J. Allostasis: nova paradigmo por klarigi ekscitan patologion. En: Fisher S, Reason J, redaktistoj. Manlibro pri Viva Streĉo, Scio kaj Sano. Chichiester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
  181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine kaj CRF1 antagonisma bloko la akiro de opia kondiĉita kondiĉita loko de retiriĝo de opiuloj en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 90-98. [PubMed]
  182. Sutcliffe JG, de Lecea L. La hipokreketoj: fiksante la vigladon. Nat Rev Neurosci. 2002: 3: 339-349. [PubMed]
  183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Esprimo de malpligrandigita neuropeptido Y mRNA en la centra kerno de amigdalo de alkoholaj preferantaj (P) ratoj: ĝia ebla implikiĝo en alkohola prefero kaj timo. Brain Res. 2004: 1014: 251-254. [PubMed]
  184. Swanson LW, Simmons DM. Diferencialaj steroidaj hormonoj kaj neŭtralaj influoj sur peptidaj mRNA-niveloj en CRH-ĉeloj de la paraventrikula kerno: hibridiĝo-histokemia studo en la rato. J Comp Neurol. 1989: 285: 413-435. [PubMed]
  185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Valo W. La organizo de ovinaj corticotropin-liberigantaj faktorojn ĉellojn kaj fibrojn en la cer cerbo: imunohistokemia studo. Neuroendokrinologio. 1983: 36: 165-186. [PubMed]
  186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Volontula alkoholkonsumo estas kontrolita per la neuropeptido Y Y1-receptoro. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
  187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Takso de etanolo-konsumado kaj akvo trinkanta per NPY Y2 ricevilaj knokaŭtaj musoj. Peptidoj. 2004: 25: 975-983. [PubMed]
  188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Blokado de centraj neuropeptidaj Y (NPY) Y2-receptoroj reduktas etanolan memadministradon en ratoj. Neurosci Lett. 2002: 332: 1-4. [PubMed]
  189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Efikoj de neuropeptido Y kaj de kortikotropin-liberiga faktoro pri enmetado de etanolo en ratoj Wistar: interago kun kronika ekspozicio de etanol. Behav Brain Res. 2005: 161: 133-140. [PubMed]
  190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Reĝo A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusa vekso-induktita amigdala NPY-troa esprimo renversas pliigon de alkoholo konsumita pro ripetitaj senhavecoj en Wistar-ratoj. Cerbo. 2007: 130: 1330-1337. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  191. Trzaskowska E, Kostowski W. Pliaj studoj pri la rolo de noradrenergiaj mekanismoj en etanolo retiriĝo sindromo en ratoj. Pol J Pharmacol Pharm. 1983: 35: 351-358. [PubMed]
  192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosiero SE. Corticotropina liberiga faktoro antagonisto, α-helicala CRF9-41, inversigas nikotin-induktitan kondiĉitan, sed ne senkondiĉa, timo. Psikofarmacologio (Berl) 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  193. Turka J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efikoj de ununura kaj ripeta morfina administrado sur la geni-esprimo de geno-ricevilo de prodinorfina, proenkefalino kaj dopamino en la muskolo. Neuropeptidoj. 2: 1997: 31-24. [PubMed]
  194. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-liberiga faktoro (CRF) kaj endocrine-respondoj al streso: CRF-riceviloj, deviga proteino, kaj rilataj peptidoj. Proc Soc Exp Biol Med. 1997: 215: 1-10. [PubMed]
  195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Ripetita kokaina administrado reguligas kappa kaj mu, sed ne delta, opioidaj riceviloj. Neŭroreporton. 1994: 5: 1613-1616. [PubMed]
  196. Valdez GR, Koob GF. Allostatiko kaj misreguligo de faktoro de liberigo de corticotropina kaj sistemoj de neuropeptido Y: implicoj por la evoluo de alkoholismo. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 79: 671-689. [PubMed]
  197. Valdez-GR, Roberts-AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Pliigita etanola memadministrado kaj maltrankvila konduto dum akuta retiro kaj longedaŭra abstinado: reguligo per faktoro de liberigo de corticotropina. Alkohola kliniko Exp Res. 2002: 26: 1494-1501. [PubMed]
  198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismo de faktoro de liberigo de corticotropina malpliigas la plibonigitan respondecon al streso observita dum longedaŭra etanola abstinado. Alkoholo. 2003: 29: 55-60. [PubMed]
  199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Pliigita maltrankvila konduto kaj etanolo mem-administrado en dependaj ratoj: inversigo per kortikotropin-liberiga faktoro-2-ricevila aktivigo. Alkohola kliniko Exp Res. 2004: 28: 865-872. [PubMed]
  200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonist-induktita reenpostenigo de kokaino serĉanta en sciociaj simioj: rolo por opioidoj kaj stresaj rilatoj. J Pharmacol Exp. 2007: 323: 525-533. [PubMed]
  201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribuo de oksitocin- kaj vasopresin-ligante ejojn en la raton etendita amigdalo: histoaŭtoradiografia studo. J Comp Neurol. 1997: 383: 305-325. [PubMed]
  202. Volkow ND, Fowler JS. Dependeco, malsano de devigado kaj pelado: Implikado de la orbitofronta kortekso. Cereb Cortex. 2000: 10: 318-325. [PubMed]
  203. Walker BM, Koob GF. Farmakologia pruvo pri instiga rolo de k-opiiaj sistemoj en etanola dependeco. Neuropsikofarmacologio. 2008: 33: 643-652. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α1-Nadraderga ricevila antagonismo blokas dependecon-induktitan pliiĝon en respondo por etanolo. Alkohola kliniko Exp Res. 2008: 42: 91-97. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalino en la lina kerno de la stria terminalo estas kritika por streĉo-induktita reaktivigo de morfin-kondiĉita loko prefero en ratoj. Eur J Pharmacol. 2001: 432: 153-161. [PubMed]
  206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Region-specifaj efikoj de cerba kortikotropin-liberiga faktoro ricevilo tipo 1-blokado je piedbastono-aŭ drogo-komencanta-induktita rekruto de morfina kondiĉita loko prefero en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2006; 185: 19-28. [PubMed]
  207. Wang B, Vi ZB, Rizo KC, Saĝa RA. Resend-induktita malsukceso al kokaino serĉanta: roloj por la CRF (2) receptoro kaj CRF-deviga proteino en la ventra tegmental areo de la rato. Psikofarmacologio (Berl) 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  208. Enŝovado de noradrenergic-sistemo ene de la centra kerno de la amigdalo en naloxone-precipita morfina retiriĝinta-induktita kondiĉita kondiĉo aversión en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2003; 170: 80-88. [PubMed]
  209. Watson SJ, chatchatchatian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Komparo de la distribuado de dinorfinaj sistemoj kaj enkefalinaj sistemoj en cerbo. Scienco. 1982: 218: 1134-1136. [PubMed]
  210. Wee S, Mandyam-KD, Lekic-DM, Koob GF. α1-Naradrenergia rolo rolas en pliigita instigo por konsumado de kokaino en ratoj kun daŭrigita aliro. Eur Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 303-311. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez-GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Konduto kaj malkreskado de deviga drogo. Neuroadaptado, streso kaj kondiĉaj faktoroj. En: Quinones-Jenab V, redaktoro. The Biological Bases of Cocaine Addiction (serio-titolo: Analoj de Novjorka Akademio de Sciencoj, vol. 937) New York: New York Academy of Sciences (Novjorka Akademio de Sciencoj); 2001. pp. 1-26. [PubMed]
  212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea. . J Neurosci. 2004: 24: 11439-11448. [PubMed]
  213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptido Y mildigas naloksonon-precipitan morfan retiron tra Y5-similaj receptoroj. J Pharmacol Exp. 1998: 284: 633-636. [PubMed]
  214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanolo retiriĝo en ratoj estas mildigita per intracerebroventricular administrado de neuropéptido Y. Alkoholo Alkoholo. 2002: 37: 318-321. [PubMed]
  215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. La liberigo de dopamina en la kerno accumbens dum la autodirección de la heroino estas modulada por la riceviloj opiáceos kappa: an en vivo Rapida-cikla voltametilo studas. J Pharmacol Exp. 1998: 284: 151-161. [PubMed]
  216. Zhou Kaj, Leri F, Cummins Kaj, Hoeschele M, Kreek MJ. Implikiĝo de arginino-vasopresino kaj V1b-ricevilo en retiro de heroino kaj serĉado de heroino, kiu estas precipita de streso kaj de heroino. Neuropsikofarmacologio. 2008: 33: 226-236. [PubMed]
  217. Zislis G, Desai TV, Herbejo M, Ŝaho HP, Bruijnzeel AW. Efikoj de la CRF-ricevila antagonisto D-Phe CRF(12-41) kaj la α2-adrenergiaj receptoraj agonistoj klonidino sur streĉo-induktita restarigo de nikotin-serĉanta konduto en ratoj. Neŭrofarmakologio. 2007: 53: 958-966. [PMC libera artikolo] [PubMed]