Sistemoj de cerbaj streĉoj en la amigdalo kaj dependeco (2009)

Brain Res. 2009 Oktobro 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

abstrakta

Malreguligo de la cerbaj emociaj sistemoj, kiuj mediacias ekscitiĝon kaj streĉon, estas ŝlosila ero de la fiziopatologio de drogmanio. Drogodependeco estas kronike rekreita malordo karakterizita per devigo serĉi kaj preni drogojn kaj disvolviĝon de dependeco kaj manifestiĝo de negativa emocia stato kiam la drogo estas forigita. Hipoteze aktivigo de cerbaj stresaj sistemoj estas ŝlosila elemento de la negativa emocia stato produktita de dependeco, kiu pelas drog-serĉadon per negativaj plifortigaj mekanismoj. La aktuala fokuso estas la rolo de du ŝlosilaj cerbaj ekscitiĝoj kaj streĉaj sistemoj en disvolvo de dependeco. Emfazo estas metita sur la neŭfarmakologiajn agojn de kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) kaj norepinefrino en ekstraj hipotalamaj sistemoj en la plilongigita amigdalo, inkluzive de la centra kerno de la amigdala, lita kerno de la stria terminalis, kaj transira areo en la ŝelo de la kerno. akciuloj Konvena indico argumentas, ke ĉi tiuj cerbaj stresaj sistemoj, ĝis nun plejparte neglektitaj komponentoj de dependeco kaj toksomanio, ludas ŝlosilan rolon por okupi la transiron al dependeco kaj konservi dependecon unufoje kiam ĝi komenciĝas. Kompreni la rolon de la cerba streso kaj kontraŭstresaj sistemoj en toksomanio ne nur provizas komprenon pri la neurobiologio de la "malhela flanko" de toksomanio, sed ankaŭ donas komprenon pri la organizo kaj funkcio de bazaj cerbaj emociaj cirkvitoj, kiuj gvidas motivitan konduton.

Ŝlosilvortoj: Toksomanio, neurobiologio, streso, liberiganta faktoro de kortikotropino, noradrenalino, pligrandigita amigdalo

1 Koncepta kadro: toksomanio, streĉiteco, instiga retiriĝo, kaj negativa plifortigo

Drogodependeco estas kronike rekreita malordo karakterizita per devigo serĉi kaj preni la drogon kaj perdon de kontrolo en limigado de konsumado. Tria ŝlosila elemento inkluzivita de iuj, kaj precipe grava por la nuna recenzo, estas la apero de negativa emocia stato (ekz. Disforio, angoro, irritabilidad) kiam malhelpas aliron al la drogo (difinita ĉi tie kiel dependeco) (Koob kaj Le Moal, 1997, 2008). toksomanio estas uzata interŝanĝeble en la nuna traktato kun la termino Dependa dependeco (aktuale difinita de la Manlibro diagnóstico kaj estadístico de la mensaj malordoj, 4a eldono; Usona Psikiatra Asocio, 1994), sed "dependeco" kun minuskla "d" estos uzata por difini la manifeston de retiriĝa sindromo kiam kronika administrado de drogoj ĉesas (Koob kaj Le Moal, 2006). La foja sed limigita uzo de drogo kun la potencialo pro misuzo aŭ dependeco diferencas de la apero de kronika drog-dependa stato.

streso povas esti difinita kiel respondoj al postuloj (kutime malhelpaj) sur la korpo (Selye, NENIU) kiuj historie estis difinitaj per diversaj fiziologiaj ŝanĝoj, kiuj inkluzivas aktivigon de la hipotalamo-pituitaria-adrenala (HPA) akso. Ĉi tiu aktivado estas karakterizita per la liberigo de adrenalaj steroidoj ekigitaj per la liberigo de adrenocorticotropaj hormonoj (ACTH) de la pituitario. Adrenocorticotropa hormono-liberigo, siavice, estas kontrolita per la liberigo de hipotalamika kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) en la pituita portala sistemo de la meza eminenco. Difino de streso pli kongrua kun ĝiaj multaj manifestiĝoj en la organismo estas ia ajn ŝanĝo en psikologiaj homeostataj procezoj (Burchfield, 1979). La konstruo de streso poste estis ligita al la konstruo de ekscito kaj kiel tia povas reprezenti la ekstreman patologian kontinuumon de troaktivigo de la normalaj aktivaj aŭ emociaj sistemoj de la korpo (Hennessy kaj Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Drogodependeco estis konceptita kiel malordo, kiu implikas elementojn ambaŭ de impulsiveco kaj kompensemo (Figo. 1). Impulseco povas esti difinita kiel individuo okupanta rapidajn, neplanitajn reagojn al internaj kaj eksteraj stimuloj sen konsidero de la negativaj konsekvencoj de ĉi tiuj reagoj al la individuo aŭ al aliaj. Compulsividad povas esti difinita kiel persistemo por respondi kontraŭ malfavoraj konsekvencoj aŭ persistado fronte al malĝustaj respondoj en elektaj situacioj. Ambaŭ ĉi tiuj elementoj reflektas pliigitan motivon serĉi drogon kaj havas vizaĝan validecon kun la simptomoj de Substanca Dependeco kiel skizite de la Usona Psikiatria Asocio.

Skemata por la progresado de alkohola dependeco tra la tempo, ilustrante la ŝanĝon en subaj motivaj mekanismoj. De komencaj, pozitive plifortigaj, plaĉaj drogaj efikoj, la toksomania procezo progresas kun la tempo ĝis konservado ...

Kolapti la ciklojn de impulsiveco kaj kompensiveco donas kunmetitan ciklon de cikloj, kiuj inkluzivas tri stadiojn -maltrankvilo / antaŭĝojo, enuigo / ebriigoKaj retiriĝo / negativa influo- en kiu impulsiveco ofte regas en la fruaj stadioj kaj compulsividad regas en finaj stadioj. Kiam individuo moviĝas de impulsemo al kompensiveco, ŝanĝiĝo de pozitiva plifortikigo pelas la instigitan konduton al negativa plifortigo veturanta la motivitan konduton (Koob, NENIU). Negativa plifortigo povas esti difinita kiel la procezo per kiu forigo de averso stimulo (ekz. Negativa emocia stato de drogo retiriĝanta) pliigas la probablon de respondo (ekz., Dependeco-induktita drogo-konsumado). Ĉi tiuj tri stadioj estas konceptataj kiel interagantaj unu kun la aliaj, pli intensaj, kaj finfine kondukante al la patologia ŝtato nomata dependeco.Koob kaj Le Moal, 1997).

La tezo de ĉi tiu revizio estas, ke ŝlosila elemento de la toksomania procezo implikas profundan aktivadon de streĉaj sistemoj en la cerbo, kiuj interagas sed sendependas de hormonaj streĉaj sistemoj. Tiaj cerbaj streĉosistemoj estas plue hipotezitaj por esti lokitaj en la cirkvitoj de la centra kerno de la amigdala kaj por produkti la negativan emocian staton, kiu fariĝas la potenca instigo por serĉado de drogoj asociita kun deviga uzo. La fokuso de ĉi tiu papero estos sur la rolo de CRF kaj norepinefrino en toksomanio kiel centra elemento de kompleksa sistemo kiu subtenas emocian homeostazon.

2 Hormonaj streĉaj sistemoj: hipotalamo-pituitaria-suprena akso

La akso HPA estas kunmetita de tri ĉefaj strukturoj: la paraventricula kerno de la hipotalamo, la antaŭa lobo de la pituitaria glando kaj la suprena glando (por revizio, vidu Smith kaj Vale, 2006). Neŭroekursrecaj neŭronoj en la meza parvocelula subsekcio de la paraventrikula kerno sintezas kaj liberigas CRF en la portalon sangajn vazojn kiuj eniras la antaŭan hipofaron. Ligo de CRF al la CRF₁ ricevilo sur pituitiaj kortikotropoj induktas la liberigon de ACTH en la sisteman cirkuladon. Adrenocorticotropa hormono siavice stimulas glukokortikoidan sintezon kaj sekrecion de la suprena cortico. La HPA-akso estas fajne agordita per negativa reago de cirkulantaj glucocorticoidoj, kiuj agas sur glucocorticoidaj riceviloj en du ĉefaj cerbaj areoj: la paraventricula kerno kaj la hipokampo. La hipofiziotropaj neŭronoj de la paraventricula kerno de la hipotalamo estas innervataj de multnombraj projekciaj projektoj, inkluzive de cerba trunko, aliaj hipotalamaj kernoj kaj antaŭbrainaj limuzaj strukturoj.

3 Cerbaj streĉsistemoj: liberiganta faktoro de kortikotropino kaj norepinefrino

Corticotropin-liberiganta faktoro estas 41 aminoacida polipeptido kiu kontrolas hormonajn, simpatiajn kaj kondutajn respondojn al streĉiloj. La malkovro de aliaj peptidoj kun struktura homologio, precipe la urocortin-familio (urocortinoj 1, 2, kaj 3), sugestis larĝajn neŭrotransmisilojn por la CRF-sistemoj en kondutaj kaj aŭtonomaj respondoj al streso (Bale kaj Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Substantiva CRF-simila imunoreaktiveco ĉeestas en la neocortekso, plilongigita amigdala, meza septumo, hipotalamo, thalamo, cerebelo, kaj aŭtonomaj midbrainaj kaj malantaŭaj cerbaj kernoj (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). La dissendo de urocortinaj 1-projekcioj interkovras kun CRF, sed ankaŭ havas malsaman distribuon, inkluzive de vidaj, somatosensaj, aŭdaj, vestibulaj, motoraj, tegmentaj, parabrachaj, pontinaj, mezaj raphe, kaj cerebelaj kernoj (Zorrilla kaj Koob, 2005). La CRF₁ ricevilo havas abundan, ĝeneraligitan esprimon en la cerbo, kiu interkovriĝas signife kun la dissendo de CRF kaj urocortina 1.

La endogena selektema CRF₂ agonistoj - la tipo 2 urocortinoj urocortin 2Reyes et al., 2001) kaj urocortin 3 (Lewis et al., 2001) - Difektitaj de urocortina 1 kaj CRF en siaj neŭfarmaciaj profiloj. Urocortinoj 2 kaj 3 montras altan funkcian selektivecon por la CRF₂ ricevilo kaj havas neuroanatomajn distribuaĵojn, kiuj diferencas de tiuj de CRF kaj urocortina 1. Urocortinoj 2 kaj 3 estas ĉefe elstaraj en hipotalamaj kernoj, kiuj esprimas la CRF₂ ricevilo, inkluzive de la supraoptika kerno, magnocelularaj neŭronoj de la paraventricula kerno, kaj frunto, inkluzive de la ventromedia hipotalamo, flanka septo, lito-kerno de la stria terminalis, kaj medial kaj kortikala amigdala (Li et al., 2002). La CRF_{2 (a)} la izoforma ricevilo estas lokalizita neŭrone en cerbaj areoj diferencaj de tiuj de la CRF / urocortin 1 / CRF₁ ricevilo sistemo, kiel la ventromedia hipotalamo kerno, paraventricular kerno de la hipotalamo, supraoptiko kerno, kerno tractus solitarius, areo postrema, flanka septo, kaj lito kerno de la stria terminalis.

Norepinefrino ligas al tri apartaj familioj de riceviloj, α₁, α₂, kaj β-adrenérgico, ĉiu el kiuj havas tri subtipojn de ricevilo (Rohrer kaj Kobilka, 1998). La α₁ receptor-familio konsistas de α_1a, α_1b, kaj α_1d. Ĉiu subtipo aktivigas fosfolipase C kaj estas parigita al la dua mesaĝsistemo de inositol-fosfato per la proteino G_q. A centra aktiva α₁ Antagonisto de ricevilo uzata en esplorado pri drogodependeco estas prazosino. La α₂ familio konsistas de α_2a, α_2b, kaj α_2c. Ĉiu subtipo inhibas adenilatan ciklase per kuplado al la inhibicia G-proteino G_i. Du α₂ La drogoj kutime uzataj en esploroj pri drogodependeco estas la α₂ clonidina agonisto kaj la α₂ antagonisto yohimbine. La familio de β-adrenergiaj riceviloj formas β₁, β₂, kaj β₃. Ĉiu subtipo aktivigas adenilatan ciklase per kuplado al la proteino G_s. Malmultaj β-adrenergiaj drogoj estis esploritaj en esploroj pri dependeco de drogoj, krom la β-adrenergiaj antagonistoj-propranololo, supozeble pro malbona cerba biodisponeco.

Eble pli interesa estas la prononcita interagado de CRF-sistemoj de centra nerva sistemo kaj norepinefrinaj sistemoj de nerva sistemo. Konceptita kiel nutra antaŭsistemo ĉe multnombraj niveloj de la pons kaj basal antaŭbranĉo, CRF aktivigas norepinefrinon, kaj norepinefrina laŭvice aktivigas CRF (Koob, NENIU). Multe da farmakologia, fiziologia kaj anatomia pruvoj subtenas gravan rolon por CRF-norepinefrina interagado en la regiono de la locus coeruleus kiel respondo al stresoj (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Tamen, norepinefrino ankaŭ stimulas CRF-liberigon en la paraventrikula kerno de la hipotalamo (Alonso kaj kunlaborantoj, 1986), lito-kerno de la stria terminalis, kaj centra kerno de la amigdala. Tiaj antaŭsistemaj sistemoj hipotezis havi potencan funkcian signifon por mobilizado de organismo por media defio, sed tia mekanismo povas esti precipe vundebla al patologio (Koob, NENIU).

4 Plilongigita amigdala: interfaco de streso kaj toksomanio

Lastatempaj neuroanatomaj datumoj kaj novaj funkciaj observaĵoj provizis subtenon por la hipotezo, ke la neŭroanatomaj substratoj por multaj el la motivaj efikoj de drogmanio povas impliki oftan neŭraŭtomatan cirkviton, kiu formas apartan entenon ene de la basa antaŭprojekto, nomata "etendita amigdala" (Alheid kaj Heimer, 1988). La plilongigita amigdalo reprezentas makrostrukturon kunmetitan de pluraj bazaj antaŭfruktaj strukturoj: la lito-kerno de la striata terminalo, centra meza amigdala, kaj transira zono en la posta parto de la media kerno accumbens (t.e., posta ŝelo) (Johnston, 1923; Heimer kaj Alheid, NENIU). Ĉi tiuj strukturoj havas similecojn en morfologio, imunohistokemio, kaj konektebleco (Alheid kaj Heimer, 1988), kaj ili ricevas aferajn ligojn de limuzikaj kortikoj, la hipokampo, basolateral amigdalo, midbrain, kaj laterala hipotalamo. La eferaj rilatoj el ĉi tiu komplekso inkluzivas la postan median (sublentikan) ventran pallidum, ventralan tegmentan areon, diversajn cerbajn projekciojn, kaj eble plej intrigantajn el funkcia vidpunkto, konsiderindan projekcion al la flanka hipotalamo (Heimer kaj Alheid, NENIU). Ŝlosilaj elementoj de la plilongigita amigdala inkluzivas ne nur neurotransmisilojn asociitajn kun la pozitivaj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo, sed ankaŭ ĉefajn elementojn de la cerbaj streĉaj sistemoj asociitaj kun la negativa plifortigo de dependeco (Koob kaj Le Moal, 2005).

5 Farmakologia indico por rolo de CRF kaj norepinefrina en negativaj emociaj statoj asociitaj kun drogo-retiro

Ofta respondo al akra retiriĝo kaj longedaŭra sindeteno de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo estas la manifestiĝo de maltrankvilaj aŭ aversive similaj respondoj. Bestaj modeloj malkaŝis maltrankvilajn respondojn al ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo dum akra retiriĝo (Figo. 2). La dependa variablo ofte estas pasiva respondo al romano kaj / aŭ aversiva stimulo, kiel la malferma kampo aŭ levita plusa labirinto, aŭ aktiva respondo al avantaĝa stimulo, kiel defenda entombigo de elektra metala sondilo. La forigo de ripetita administrado de kokaino produktas anxiogenan similan respondon en la alta kaj pli labirinta kaj defensiva enteriga testo, ambaŭ renversitaj per administrado de CRF-antagonistoj (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Precipita retiriĝo en opio-dependeco ankaŭ produktas maltrankvilajn efikojn (Schulteis et al., 1998; Harris kaj Aston-Jones, 1993). Precipita retiriĝo de opioidoj ankaŭ produktas aversiojn de loko (Stinus et al., 1990). Ĉi tie, male al kondiĉita loko preferita, ratoj eksponitaj al aparta medio dum sufero de precipitata retiriĝo al opioidoj pasigas malpli da tempo en retiriĝanta medio, kiam ili poste havas elekton inter tiu medio kaj neparenca medio. Sistema administrado de CRF₁ Antagonisto de la ricevilo kaj rekta intracereba administrado de peptido CRF₁/ CRF₂ antagonisto ankaŭ malpliiĝis opoziciajn retiriĝajn lokajn aversojnStinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Funkciaj noradrenergiaj antagonistoj (t.e., β₁ antagonisto kaj α₂ agonisto) blokita opioida retiriĝita induktita loko aversion (Delfs et al., 2000).

Efikoj de CRF-antagonisto sur etanolo, nikotino, kokaino, kaj opioida instiga retiriĝo. (A) Efekto de intracerebroventricula administrado de la α-helico CRF-antagonisto de peptidaj CRF_9-41 en ratoj testitaj en la pliigita labirinto ...

Etanolo-retiriĝo produktas maltrankvilan konduton, kiu estas inversigita per intracerebroventricula administrado de CRF₁/ CRF₂ peptidergaj antagonistoj (Baldwin et al., 1991), intracerebra administrado de peptidergia CRF₁/ CRF₂ antagonisto en la amigdalo (Rassnick et al., 1993), kaj sistemaj injektoj de malgranda molekulo CRF₁ antagonistoj (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). La antagonistoj de CRF injektitaj intracerebroventricularly aŭ sisteme ankaŭ blokis la potencajn respondojn de angoro kiel streĉistoj observitaj dum longa abstinado de kronika etanolo (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Precipita retiriĝo de nikotino produktas angul-similajn respondojn, kiuj ankaŭ inversigas sin per CRF-antagonistoj (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Ĉi tiuj efikoj de antagonistoj de CRF estis lokitaj al la centra kerno de la amigdala (Rassnick et al., 1993).

6 Neŭkemia indico por rolo de CRF kaj norepinefrina en motivaj efikoj de akra drogokonsumo

Kronika administrado de drogoj de misuzo ĉu per memadministrado aŭ pasiva administrado pliigas eksterĉelan CRF de la plilongigita amigdalo mezurita de en vivo mikrodioj (Figo. 3). Daŭra aliro al intravena mem-administrado de kokaino por 12 h pliigis eksterĉelan CRF en dializoj de la centra kerno de la amigdala (Richter kaj Weiss, 1999). Opioida retiriĝo induktita post kronika morfina pelta enplantejo en ratoj pliigis eksterĉelan CRF en la centra kerno de la amigdala (Weiss et al., 2001). Akra nikotina administrado kaj retiriĝo de kronika nikotino altigis CRF ekstrahipotalamike en la funda antaŭbrako (Matta et al., 1997). Pliigita CRF-simila imunoreaktiveco estis observita ĉe plenkreskaj ratoj eksponitaj al nikotino dum adoleskeco kaj estis ligita al angoro-simila fenotipo (Slawecki et al., 2005). Ekstracelula CRF estis montrita pliigita en la centra kerno de la amigdala dum precipitigita retiriĝo de kronika nikotino administrita per minipump (George et al., 2007). Dum retiriĝo de etanolo, ekstrahipotalamikaj CRF-sistemoj fariĝas hiperaktivaj, kun pliigo en eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdala kaj lita kerno de la striata terminalo de dependaj ratoj dum akra retiriĝo (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Precipita retiriĝo de kronika kanabinoida ekspozicio ankaŭ pliigis CRF en la centra kerno de la amigdala (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Entute ĉi tiuj rezultoj montras, ke ĉiuj gravaj drogoj de misuzo produktas draman pliiĝon en eksterĉelaj niveloj de CRF mezurita de en vivo mikrodijalizo dum akra retiriĝo post kronika administrado de drogoj.

(A) Efikoj de retiriĝo de etanolo sur CRF-simila imunoreaktiveco (CRF-L-IR) en la rato amigdala determinita per mikrodisizo. Dialys estis kolektita dum kvar 2 h-periodoj regule alternitaj kun 2 h-periodoj ne specimenaj. La kvar specimenaj periodoj korespondis ...

Norepinefrino jam delonge hipotezis esti aktivigita dum retiro de drogoj de misuzo. Opioidoj malpliigis pafon de noradrenergiaj neŭronoj en la locus coeruleus, kaj la locus coeruleus estis aktivigita dum opioida retiriĝo (Nestler et al., 1994). La kronikaj opioidaj efikoj al la noradrenergia sistemo locus coeruleus estis montritaj en vasta serio de studoj por impliki regregadon de la cikla adenosina monofosfato (cAMP) signalanta vojo kaj pliigita esprimo de tirosina hidroksilase (Nestler et al., 1994). Lastatempaj studoj sugestas, ke neŭrotrofaj faktoroj (ekz., Cerb-derivita neŭrotrofa faktoro kaj neurotrofina-3, devenantaj de ne-noradrenergiaj neŭronoj) povas esti esencaj por opio-induktitaj molekulaj neŭroadaptiĝoj en la locus coeruleus noradrenergic (Akbarian et al., 2001, 2002). Substantiva indico ankaŭ sugestas, ke ĉe bestoj kaj homoj, centraj noradrenergiaj sistemoj estas aktivigitaj dum akra retiriĝo de etanolo kaj povas havi motivan signifon. Retiro de alkoholo en homoj estas asociita kun aktivigo de noradrenergiaj funkcioj en cerebrospina fluido (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Kronika mem-administrado de kronika nikotino (aliro 23 h) pliigis norepinefrinan liberigon en la paraventricula kerno de la hipotalamo (Sharp kaj Matta, 1993; Fu et al., 2001) kaj la amigdala (Fu et al., 2003). Tamen, dum la malfrua bontenado de 23 h aliro al nikotino, norepinefrinaj niveloj ne plu altis en la amigdala, sugestante iom da desensibilización / tolerema efiko (Fu et al., 2003).

7 Farmakologia evidenteco de rolo por CRF kaj norepinefrina en pliigita instigo por drog-serĉado en retiriĝo

La kapablo de neŭrofarmakologiaj agentoj bloki la anxiogen-similajn kaj aversive-similajn motivajn efikojn de drogo-retiro antaŭdirus motivajn efikojn de ĉi tiuj agentoj en bestaj modeloj de plilongigita aliro al drogoj. Animalaj modeloj de plilongigita aliro implikas ekspozicion de la bestoj al plilongigitaj kunsidoj de intravena mem-administrado de drogoj (kokaino, 6 h; heroino, 12 h; nikotino, 23 h) kaj pasiva vaporo-ekspozicio (14 h sur / 12 h for) por etanolo. Oni tiam provas bestojn mem-administri kelkfoje en retiriĝon, de 2-6 h por etanolo ĝis tagoj kun nikotino. Antagonistoj de CRF selektive blokis la pliigitan mem-administradon de drogoj asociitaj kun plilongigita aliro al intravena mem-administrado de kokaino (Specio et al., 2008), nikotino (George et al., 2007), kaj heroino (Greenwell et al., 2009a). CRF-antagonistoj ankaŭ blokis la pliiĝan memadministradon de etanolo en dependaj ratoj (Funk et al., 2007) (tablo 1, Figo. 4).

Rolo de CRF en dependeco

Efikoj de malgranda molekulo CRF₁ antagonistoj de riceviloj pri mem-administrado de drogoj en dependaj ratoj (A) Efekto de CRF-malgranda molekulo₁ Antagonisma ricevilo MPZP pri operanta mem-administrado de alkoholo (g / kg) en dependaj kaj nedependaj ratoj. Testado estis ...

Evidenteco por specifaj lokoj en la cerbo mediante ĉi tiujn antagonismajn agojn de CRF centris sur la centra kerno de la amigdala. Injektoj de CRF-antagonistoj injektitaj rekte en la centran kernon de la amigdala blokis la aversajn efikojn de precipita opioida retiriĝo (Heinrichs et al., 1995) kaj blokis la anxiogen-similajn efikojn de retiriĝo de etanolo (Rassnick et al., 1993). Intracerebroventricular-administrado de la CRF₁/ CRF₂ antagonisto D-Phe CRF_12-41 blokis la dependecon-induktitan kreskon de etanola memadministrado dum akra retiriĝo kaj longedaŭra sindeteno (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Kiam administrita rekte en la centran kernon de la amigdala, pli malaltajn dozon de D-Phe CRF_12-41 blokita mem-administrado de etanolo en ratoj dependantaj de etanolo (Funk et al., 2006). CRF₂ agonisto, urocortina 3, injektita en la centran kernon de la amigdala ankaŭ blokis etanol-memadministradon en etanol-dependaj ratoj (Funk et al., 2007), sugestante reciprokan CRF₁/ CRF₂ agado en la centra kerno de la amigdala kontribuante al la mediacio de retiriĝ-induktita trinkado en la rato (Bale kaj Vale, 2004).

Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, unuavice ene de la centra kerno de la amigdala, mediante la pliigitan memadministradon asociitan kun dependeco kaj sugestas, ke CRF en la baza prebeno ankaŭ povas havi gravan rolon en la disvolviĝo de la avversaj motivaj efikoj tio pelas la pliigitan drog-serĉadon asociitan kun kokaino, heroino, kaj nikotina dependeco.

Subteno ankaŭ ekzistas por rolo de norepinefrinaj sistemoj en etanola memadministrado kaj en la pliigita memadministrado asociita kun dependeco. Signifa evidenteco subtenas interagadon inter norepinefrina kaj centra plifortigo kaj dependeco de etanolo. En serio de fruaj studoj, Amit kaj kolegoj montris, ke libervola konsumado de etanolo malpliigis per selektema farmacologia kaj neurotoxina-specifa interrompo de noradrenergia funkcio (Amit et al., 1977; Brown kaj Amit, 1977). Administrado de selektemaj dopaminaj β-hidroksilase-inhibidores produktis markitan subpremadon de konsumado de alkoholo en antaŭe preferitaj ratoj de alkoholo (Amit et al., 1977). Centra administrado de la neŭrotoksino 6-hydroxydopamine ĉe dozoj, kiuj amase eluzis norepinefrinajn neŭronojn, ankaŭ blokis etanolan konsumon ĉe ratoj (Brown kaj Amit, 1977; Mason kaj aliaj, 1979). Intragastrica mem-administrado de etanolo ankaŭ estis blokita de dopamina β-hidroksilase-inhibicio (Davis et al., 1979). Selektiva elfluado de norepinefrina en la media prefrontal-kortekso de altaj konsumantoj de etanolo C57BL / 6J-musoj malpliigis konsumadon de etanolo (Ventura et al., 2006). Musoj kun frapado de cerba norepinefrino per frapado de la dopamina β-hidroksilasa geno havas reduktan preferon por etanolo (Weinshenker et al., 2000).

En pli freŝaj studoj, la α₁ Noradrenergic-ricevilo antagonisto prazosin blokis la pliigitan konsumon de drogoj asociita kun etanolo-dependeco (Walker et al., 2008), pligrandigita aliro al kokaino (Wee et al., 2008), kaj plilongigita aliro al opioidoj (Greenwell et al., 2009b) (tablo 2, Figo. 5). Tiel, konverĝaj datumoj sugestas, ke interrompo de noradrenergiaj funkcioj blokas etanol-plifortigon, ke noradrenergiaj neŭrotransmisioj estas plibonigitaj dum drog-retiriĝo, kaj ke noradrenergiaj funkciaj antagonistoj povas bloki la pliigitan administradon de drogoj asociita kun akra retiriĝo.

Rolo de norepinefrino en dependeco

Efikoj de la α₁ adrenergika ricevilo antagonisma prazosino sur drog-memadministrado en dependaj ratoj. (A) Meza (± SEM) respondoj por etanolo dum 30-minaj sesioj en bestoj nedependaj kaj de etanolo sekvantaj 0.0 kaj 1.5 ...

8 Ĉela bazo en la centra kerno de la amigdala por motivaj efikoj de CRF kaj norepinefrina interagoj en dependeco

Ĉelaj studoj uzantaj elektrofisiologiajn teknikojn montris, ke agado de γ-aminobutira acido (GABA) ene de interneŭonoj de la plilongigita amigdala eble reflektas la negativan emocian staton de motiva signifo por serĉado de drogoj en dependeco (Koob, NENIU). CRF mem plibonigas GABA_A inhibitivaj postsinaptaj potencialoj (IPSCoj) en tut-ĉelaj registradoj de la centra kerno de la amigdala kaj lita kerno de la stria terminalis en cerbaj tranĉaj preparoj, kaj ĉi tiu efiko estas blokita de CRF.₁ antagonistoj kaj estas blokita en CRF₁ knokaŭtaj musoj (Nie et al., 2004; Kash kaj Winder, 2006). En la amigdala, CRF estas lokigita ene de subpopulacio de GABAergic-neŭronoj en la lito-kerno de la striata terminalo kaj centra kerno de la amigdala malsama ol tiuj, kiuj kolokaligas enkepalinon (Day et al., 1999).

Por norepinefrina, evidenteco sugestas similan mekanismon en la lito-kerno de la striata terminalo en kiu tut-ĉelaj registradoj el tranĉaj preparoj pruvis, ke norepinefrina plibonigis GABAergic-neŭtransmison. La noradrenergia efiko ŝajnis esti per la α₁ ricevilo (Dumont kaj Williams, 2004). Se la datumoj de la centra kerno de la amigdala kaj la lito-kerno de la stria-terminalo estas kombinitaj, tiam certaj konsistencoj estas evidentaj: CRF kaj norepinefrino pliigas GABAergic-agadon, agojn je la ĉela nivelo, kiuj estas paralelaj al la kondutaj efikoj priskribitaj supre kun neŭfarmaciaj. studoj.

Ĉar GABAergic-drogoj estas tipe fortikaj anxiolitikoj, la fakto ke anxiogen-similaj neŭrotransmisiloj aktivigus GABAergic-neurotransmision kaj anxiolytic-similaj neurotransmisiloj deprimus GABAergic-transdonon en cerba regiono, scianta esti implikita en streĉa konduto, povas ŝajni paradoksa. Tamen, loka GABAergic-agado ene de la centra kerno de la amigdala povas funkcie influi neuronal respondecon de inhibitora centra kerno de la amigdala gating kiu reguligas informfluon tra lokaj intra-amigdaloidaj cirkvitoj (t.e., per malinstigado de la centra kerno de la amigdala), gvidante al pliigita malhelpo en malsupreniraj regionoj, kiuj mediacias la kondutan respondon (Figo. 6).

Neŭrecirkumcido en la centra kerno de la amigdala rilata CRF kaj norepinefrino en motiviga retiriĝo. CRF estas hipotezita ne nur funkciigi GABAergic-internurojn, kiuj engaĝas hipotalamajn kaj mezepokajn kortuŝajn sistemojn, sed ankaŭ rekte ...

Ŝanĝoj en neŭrotransmisio en la cerbaj stresaj sistemoj kun la disvolviĝo de dependeco povas reflekti GABAergic-neŭronan sentivigon al la agoj de la cerba streĉiteco / kontraŭstresaj sistemoj. La pliigita liberigo de GABA produktita de etanolo en la centra kerno de la amigdala pliiĝis ankoraŭ pli ĉe dependaj bestoj, pruvita ambaŭ de elektrofisiologiaj kaj en vivo mikrodialysis mezuroj (Roberto et al., 2004). La etanolo-induktita plibonigo de GABAergic IPSCs estis blokita de CRF₁ antagonistoj (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) kaj ne estis observata en CRF₁ knokaŭtaj musoj (Nie et al., 2004). Tiel, kronikaj etanol-induktitaj ŝanĝoj en neurona agado de GABA-interneŭronoj en la centra kerno de la amigdala povas esti ligitaj ĉe la ĉela nivelo al agoj de CRF, kiuj reflektas kondutajn rezultojn en bestaj modeloj de troa trinkado.

Konsiderante, ke plej multaj neŭronoj en la centra kerno de la amigdala estas GABAergic (Sun kaj Cassell, 1993), la mekanismo mediacianta malsuprenfluajn celojn asociitajn kun kortuŝaj statoj povas reflekti ĉu malhelpajn neŭronojn kun freŝaj aŭ antaŭfiksaj rilatoj aŭ inhibiciaj projekciaj neŭronoj al cerbo aŭ malsuprenaj regionoj (ekz. lito-kerno de la stria terminalis). Tiel, la centra kerno de la amigdala povus esti hipoteze kiel "pordego" kiu reguligas la fluon de informoj tra intra-amigdaloidaj cirkvitoj. Plie, la bonorda agordo de la inhibicia sistemo GABAergic en la centra kerno de la amigdala povas esti antaŭkondiĉo por regado de lokaj kaj ellasaj neŭronoj al subaj kernoj (Figo. 6).

9 Cerbaj streĉsistemoj kaj toksomanio

Droga toksomanio, simila al aliaj kronikaj fiziologiaj kaj psikologiaj malordoj kiel alta sangopremo, plimalbonigas kun la tempo, estas submetita al signifaj mediaj influoj (ekz. Eksteraj streĉiloj), kaj lasas postrestan neŭrajn spurojn, kiuj ebligas rapidajn "toksomaniojn" eĉ dum monatoj. kaj jarojn post sentoksiĝo kaj sindeteno. Ĉi tiuj trajtoj de drogmanio kondukis al rekonsciiĝo de drogmanio kiel pli ol simple homeostatika malreguligo de emocia funkcio, sed prefere kiel dinamika paŭzo kun homeostasis de ĉi tiuj sistemoj nomata alostasis (Koob kaj Le Moal, 2001; Koob kaj Le Moal, 2008). La hipotezo skizita ĉi tie estas, ke drogmanio reprezentas rompon kun homeostataj cerbaj reguligaj mekanismoj, kiuj reguligas la emocian staton de la besto. Allostasis estas difinita kiel stabileco per ŝanĝo kun ŝanĝita fikspunkto (Sterlingo kaj Eyer, 1988) kaj implikas forsendmekanismon prefere ol la negativajn reagmekanismojn de homeostazo. Feed-forward-mekanismo havas multajn avantaĝojn por kontentigi mediajn postulojn. Ekzemple, en homeostazo, kiam pliigita bezono produktas signalon, negativaj reagoj povas korekti la bezonon, sed la tempo bezonata povas esti longa kaj la rimedoj eble ne haveblas. Daŭra reevaloro de bezono kaj kontinua reajustigo de ĉiuj parametroj al novaj fiksitaj punktoj estas hipotezita okazi en alostazo. Ĉi tiu kapablo mobilizi rimedojn rapide kaj uzi nutrajn mekanismojn povas konduki al alostata stato se la sistemoj ne havas sufiĉan tempon por restarigi hejmostazon. An Allostatic-ŝtato povas esti difinita kiel stato de kronika devio de la reguliga sistemo de ĝia normala (homeostatiko) operacia nivelo.

La hipotezo skizita ĉi tie estas, ke cerbaj stresaj sistemoj respondas rapide al antaŭviditaj defioj al homeostazo (troa preno de drogoj) sed malrapide kutimiĝas aŭ ne facile malŝaltas unufoje engaĝitaj (Koob, NENIU). Tiel, la tre fiziologia mekanismo, kiu permesas rapidan kaj daŭran respondon al media defio, fariĝas la motoro de patologio se taŭga tempo aŭ rimedoj ne haveblas por malŝalti la respondon. La interago inter CRF kaj norepinefrina en la cerbo kaj basala frunto, kun kontribuoj de aliaj cerbaj stresaj sistemoj, povus konduki al la kronikaj negativaj emociaj similaj statoj asociitaj kun toksomanio (Koob kaj Le Moal, 2001).

Tiaj negativaj emociaj statoj draste okupiĝas dum akra retiriĝo de la kronikaj drogoj, sed ankaŭ estas kronike "sentivigitaj" en du domoj asociitaj kun la relokiĝo al la serĉado de drogoj. La unua domajno estas la konstruado de longedaŭra sindeteno. Multaj simptomoj karakterizitaj de negativaj emociaj statoj persistas longe post akra retiro de drogoj de misuzo. Prilaborita alkohola sindeteno, ekzemple, estis vaste karakterizita ĉe homoj, en kiuj oni raportis ke laciĝo, streĉiĝo kaj angoro persistas de post 5-semajnoj post retiriĝo ĝis 9-monatoj (Tegmentoj, 1985; Alling kaj aliaj, 1982). Ĉi tiuj simptomoj, post-akra retiriĝo, tendencas esti afekciaj en naturo kaj subakvaj kaj ofte antaŭas renversiĝon (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Gvida precipitaĵo de relanĉo estas negativa efikoZywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). En malĉefa analizo de pacientoj en 12-semajna klinika provo kun alkohola dependeco kaj ne plenumanta kriteriojn por iu ajn alia DSM-IV-humora malordo, la asocio kun relanĉo kaj subklinika negativa kortuŝa stato estis precipe forta (Mason kaj aliaj, 1994). Laboraj bestoj montris, ke antaŭa dependeco malaltigas la "sojlon de dependeco" tiel, ke antaŭe dependaj bestoj dependigitaj denove montras simptomojn de severa fizika retiriĝo ol grupoj ricevantaj alkoholon por la unua fojo (Branchey et al., 1971; Bakisto kaj Kanono, 1979; Becker kaj Hale, 1989; Becker, 1994). Historio de dependeco en viraj Wistar-ratoj povas produkti plilongigitan alton en etanola memadministrado post akra retiriĝo kaj sentoksiĝo (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). La pliigo de memadministrado ankaŭ estas akompanata de pliigita kondutisma respondeco al streĉistoj kaj pliiga respondeco al antagonistoj de la cerbaj CRF-sistemoj (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

La dua domajno estas la pliigita sentiveco al reintegrigado de drog-serĉantaj kondutoj montritaj en stres-induktita restarigo. Vario de streĉiloj, ambaŭ en homoj kaj bestoj, rekomencas serĉadon de drogoj. En bestoj, tipe la drog-serĉado estingiĝas per ripetita eksponiĝo al la serĉanta medio sen drogo kaj en operantaj situacioj ripetita ekspozicio al la operanta respondo sen drogo. Stresoro, kiel piedfrapado, socia streso, aŭ farmakologia streso (ekz. Yohimbine), reinstaras drog-serĉantan konduton. La neŭra cirkvito de streĉita induktita restarigo havas signifan interkovron kun tiu de akra instiga retiriĝo priskribita supre (Shaham et al., 2003). Historio de dependeco pliigas stres-induktitan restarigon (Liu kaj Weiss, 2002).

Ripetaj defioj (ekz. Troa uzado de drogoj misuzas) kondukas al provoj de la cerbo per molekulaj, ĉelaj, kaj neŭrecirkvitaj ŝanĝoj por konservi stabilecon sed koste. Por la kadro de drogmanio ellaborita ĉi tie, la postrestanta devio de normala cerba emocia regulado (t.e., la Allostatic-ŝtato) nutras multnombrajn neurobiologiajn ŝanĝojn, inkluzive de malpliigita funkcio de rekompencaj cirkvitoj, perdo de plenuma kontrolo, faciligo de stimulo-respondaj asocioj, kaj precipe varbado de cerbaj streĉaj sistemoj priskribitaj supre. La kompromititaj cerbaj stresaj sistemoj estas plue hipotezitaj por kontribui al la compulsivo de serĉado de drogoj kaj preno de drogoj kaj reapero al drog-serĉado kaj prenado de drogoj konata kiel toksomanio (Koob, NENIU).

10 Resumo kaj konkludoj

Akra retiro de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo pliigas rekompencajn sojlojn, anser-similajn respondojn, kaj CRF en la amigdala, ĉiu el kiuj havas motivan signifon. Komputa drogokutimo asociita kun dependeco estas mediaciita per ne nur perdo de funkcio de rekompenco-sistemoj sed ankaŭ varbado de cerbaj stresaj sistemoj kiel CRF kaj norepinefrino en la plilongigita amigdalo. Cerbaj ekscitiĝoj / streĉaj sistemoj en la plilongigita amigdalo povas esti ŝlosilaj komponentoj de la negativaj emociaj statoj, kiuj kaŭzas dependecon de drogoj misuzoj kaj eble interkovriĝos kun la negativaj emociaj eroj de aliaj psikopatologioj.

Dankojn

Ĉi tiu estas la numero de publikado 19930 de The Scripps Research Institute. Esplorado estis subtenita de la Pearson Centro por Alkoholismo kaj toksomania Esploro kaj Naciaj Institutoj de Sano subvencioj AA06420 kaj AA08459 de la Nacia Instituto pri Alkoholo kaj Alkoholismo, DA04043 kaj DA04398 de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj, kaj DK26741 de la Nacia Instituto de Diabeto. kaj Digestaj kaj renaj malsanoj. La aŭtoro ŝatus danki Mike Arends pro lia helpo pri manuskripta preparado.

Referencoj

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 modulas noradrenergajn neŭronajn funkciojn kaj opian retiriĝon. Malsa psikiatrio. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Ora SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Neŭrotrofa faktoro derivita de cerbo estas esenca por plastikeco induktita de opiogeno de noradrenergio. neŭronoj. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Novaj perspektivoj en baza antaŭbena organizado de speciala graveco por neuropsikiatriaj malordoj: la striatopalaj, amigdaloidoj kaj kortikopetaj eroj de substantia innominata. Neurokienco 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studoj pri daŭro de malfrua resaniĝo post kronika misuzo de etanolo: transversa studo de biokemiaj kaj psikiatriaj indikiloj. Akto Psikiatra Skandalo. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocitochimika evidenteco por stimula kontrolo de la ventra noradrenergia pakaĵo de parvokelaj neŭronoj de la paraventricula kerno, kiu sekrecias kortikotropinan hormonon kaj vasopresinon ĉe ratoj. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Usona Psikiatra Asocio. Diagnostika kaj Statistika Manlibro pri Mentraj Malordoj. 4th. Usona Psikiatria Gazetaro; Vaŝingtono DC: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Noradrenergia mediacio de la pozitivaj plifortigaj ecoj de etanolo: I. Subpremado de konsumado de etanolo en ratoj de laboratorio post dopamina-beta-hidroksilasa inhibicio. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Sekso en rilato al reaperantaj krizaj situacioj, kverelado kaj rezulto inter traktataj alkoholuloj. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Potencigo de retiriĝo de etanolo laŭ antaŭa dependeco. Psikofarmacologio. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CR-antagonisto inversigas la "anxiogenic" respondon al retiriĝo de etanolo en la rato. Psikofarmacologio. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. Riceviloj de CRF kaj CRF: rolo en streĉa respondeco kaj aliaj kondutoj. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Antagonisto de la liberiganta faktoro de kortikotino mildigas la "anxiogen-similan" efikon en la defenda enteriga paradigmo, sed ne en la levita plusa labirinto sekvanta kronikan kokainon en ratoj. Psikofarmacologio. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Pozitiva rilato inter la nombro de antaŭaj retiriĝitaj epizodoj de etanolo kaj la severeco de postaj retiriĝaj kaptoj. Psikofarmacologio. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Lokomotora stimulado de etanolo en musoj C57BL / 6 post administrado de RO15-4513. Psikofarmacologio. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Centra norepinefrina metabolo dum alkoholismo en toksomaniuloj kaj sanaj volontuloj. Scienco. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Klinikaj kondiĉoj kaj koncentriĝoj de MOPEG en la cerebrospinal fluido de viraj alkoholaj pacientoj dum retiriĝo. Alkoholo Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Modifoj en la respondo al alkoholo post la starigo de fizika dependeco. Psikofarmakologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Antaŭaj multoblaj forigoj de etanolo plibonigas streĉo-induktitan similan konduton: inhibicio de CRF₁- kaj benzodiazepin-receptoraj antagonistoj kaj 5-HT_1a-receptora agonisto. Neuropsychofarmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Bruna ZW, Amit Z. La efikoj de selektemaj katolaminaj elfluoj de 6-hydroxydopamine sur etanol prefero en ratoj. Letero Neurosci 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. La streĉa respondo: nova perspektivo. Psikologio Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Distribuado de kortikotin-liberiga faktoro-simila imunoreaktiveco en homa cerbo. Neuropeptidoj. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Plifortigo per intragastraj infuzaĵoj de etanolo: blokanta efiko de FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Tago HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distingitaj neŭkemiaj populacioj en la rat-centra kerno de la amigdala kaj lita kerno de la striata terminalo: evidenteco por ilia selektiva aktivigo de interleukin-1β J Kom Neurolo. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline en la ventrala antaŭproblemo estas kritika por opia induktita reverso. Naturo. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalino ekfunkciigas GABA_A inhibicio de lito-kerno de la neuronaj striaj terminaloj projekciantaj al la ventra tegmenta areo. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Retumilo VG, Sharp BM. Norepinefrina sekrecio en la hipotalamika paraventricula kerno de ratoj dum senlima aliro al mem-administrita nikotino: studo en vivo pri mikrodiálisis. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrina liberigo en amigdalo de ratoj dum kronika mem-administrado de nikotino: an en vivo studo de micrododiazo. Neurofarmacologio. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinalaj fluidaj monoaminaj metabolitoj dum alkoholula sindromo kaj reakirita stato. Biol-psikiatrio 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Liberiga faktoro de kortikotropino ene de la centra kerno de la amigdala mediacias plibonigitan mem-administradon de etanolo en retiriĝitaj, etanol-dependaj ratoj. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Antagonistoj de 1-liberigantaj faktoro de kortikotropinoj selektive reduktas mem-administradon de etanolo en ratoj dependantaj de etanolo. Biol-psikiatrio 2007;61: 78-86. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morpholin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazino: nova cerbo-penetranta, parole havebla kortikotropin-liberiga receptoro 1 antagonisto efikeco en bestaj modeloj de alkoholismo. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ sistema aktivigo mediacias retiriĝ-induktitajn pliiĝojn de nikotina memadministrado en nikotino-dependaj ratoj. Proc Natl Acad, Sci Usono A. 2007;104: 17198-17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonistoj de receptor-1-faktoro liberigantaj korticotropin malpliigas hero-mem-administradon en longaj, sed ne mallong-alireblaj ratoj. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Kotono P, Zorrilla EP, Koob GF. La antagonisma prazosino adrenergika ricevilo α1 reduktas la mem-administradon de heroino en ratoj kun plilongigita aliro al administrado de heroino. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenergiaj antagonistoj mildigas malatentan angoron ĉe kokaino kaj morfino-dependaj ratoj. Psikofarmacologio. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Internacia Unio de Farmakologio: XXXVI. Nuna stato de la nomaro por riceviloj por liberiganta faktoro de kortikotropinoj kaj iliaj ligandoj. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Ŝlosila rolo por la faktoro liberiga de corticotropina en dependeco de alkoholo. Tendencoj Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Kunmetanta la enigmon de basbala antaŭbraka anatomio. En: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktistoj. La Baza Antaŭproblemo: Anatomio al Funkcio. Antaŭenigoj en Eksperimenta Medicino kaj Biologio. Vol. 295 Plenuma Gazetaro; Nov-Jorko: 1991. pp 1 – 42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Subpremado de liberiganta faktoro de kortikotropinoj en la amigdala mildigas aversajn konsekvencojn de retiriĝo de morfino. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stress, ekscitiĝo, kaj la pituitaria-suprena sistemo: psikoendokrina hipotezo. En: Sprague JM, Epstein AN, redaktistoj. Progreso en Psikobiologio kaj Fiziologia Psikologio. 8th. Akademia Gazetaro; Nov-Jorko: 1979. pp 133 – 178.
Hershon HI. Simptomoj pri retiro de alkoholo kaj trinkado. J Studu Alkoholon. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Pliaj kontribuoj al la studo de la evoluo de la antaŭbrako. J Kom Neurolo. 1923;35: 337-481.
Kash TL, DG Winder. Neuropeptida Y kaj c-liberiganta faktoro de orticotropin bidirekte modulas inhibician sinaptan transdonon en la lito-kerno de la stria terminalis. Neurofarmacologio. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, kaj CRA1000 blokas retan induktitan maltrankvilon de etanolo en ratoj. Alkoholo. 2004;32: 101-111. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Koob GF. Corticotropin-liberiga faktoro, norepinefrina kaj streso. Biol-psikiatrio 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Alostata vido de instigo: implicoj por psikopatologio. En: Bevins RA, Bardo MT, redaktistoj. Motivaj Faktoroj en Etiologio de Druguzo. Nebraska Simpozio pri Motivigo. Vol. 50 Universitato de Nebraska Gazetaro; Lincoln NE: 2004. pp 1 – 18.
Koob GF. Rolo por cerbaj stresaj sistemoj en toksomanio. Neŭrono. 2008;59: 11-34. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologiaj substratoj por la malhela flanko de kompensemo en toksomanio. Neurofarmacologio. 2009;56(Provizu 1): 18-31. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Droga fitrakto: hedona homeostatika malregulado. Scienco. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Drogodependeco, malreguligado de rekompenco kaj alostazo. Neuropsychofarmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plasteco de rekompenco-neŭcirkvita kaj la 'malhela flanko' de drogmanio. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Neurobiologio de toksomanio. Akademia Gazetaro; Londono: 2006.
Koob GF, Le Moal M. toksomanio kaj la cerba kontraŭradika sistemo. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identigo de urocortin III, plia membro de la familio de kortikotropin-liberiganta faktoro (CRF) kun alta afineco por la ricevilo de CRF2. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001;98: 7570-7575. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-imunoreaktivaj projekcioj en rato-cerbo: parta interkovro kun retejoj de esprimo de receptoro de faktoro liberiganta kortikotrofin 2. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Aldona efiko de streĉoj kaj drogoj sur la restarigo de etanolo serĉanta: pligravigo laŭ historio de dependeco kaj rolo de samtempa aktivigo de kortikotropin-liberiga faktoro kaj opioidaj mekanismoj. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowman C, Allen J, Stout RL. Reproduktado kaj etendo de la taksonomio de Marlatt pri recidaj precipitaĵoj: superrigardo de proceduroj kaj rezultoj. La Recidiva Esplorgrupo. Toksomanio. 1996;91(Suplemento): S51 – S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalino kaj etanolo konsumas la raton. Letero Neurosci 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Duobla blinda, placebo-kontrolita piloto-studo por taksi la efikecon kaj sekurecon de buŝa nalmefena HCl por alkohola dependeco. Alkoholo Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nicotinika aktivado de CRH-neŭronoj en ekstraj hipotalamamaj regionoj de la rato-cerbo. Endokrina. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Pliiĝo de eksterĉelaj kortikotropin-liberigantaj faktoroj kiel imunoreaktiveco en la amigdala de maldormaj ratoj dum bremsita streĉado kaj etanolo-retiriĝo laŭ mezuro per mikrodisizo. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj de opia ago: studoj ĉe la rato locus coeruleus. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanolo aŭdigas GABAergic-transdonon en la centra amigdala vojo CRF₁ riceviloj. Scienco. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Altaj eksterĉelaj CRF-niveloj en la lito-kerno de la stria-terminalo dum etanolo-retiriĝo kaj redukto per posta etanola konsumado. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulado de multobla etanola retiro-induktita maltrankvila konduto de CRF kaj CRF₁ riceviloj. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Pfaff D. Cerba Ekscitiĝo kaj Informa Teorio: Neŭralaj kaj Genetikaj Mekanismoj. Harvard University Press; Kembriĝo MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikroinjekto de antagonisto de liberiganta faktoro de kortikotropino en la centran kernon de la amigdala revertas ansiogenajn similajn efikojn de retiriĝo de etanolo. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: membro de la neuropeptida familio de kortikotropin-liberiganta faktoro (CRF) kiu estas selekteme ligita de receptoroj de tipo 2 CRF. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001;98: 2843-2848. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: nova malgranda molekula corticotropin-liberiga faktoro 1-receptoro (CRF)₁) antagonisto. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. En vivo La liberigo de CRF en rato amigdala estas pliigita dum retiriĝo de kokaino en mem-administrantaj ratoj. Sinapso. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Longdaŭra kresko en libervola konsumado de etanolo kaj transskriba regulado en la cerbo de rato post intermita eksponiĝo al alkoholo. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Longdaŭra toleremo al alkoholo post historio de dependeco. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR. Pliigita GABA-liberigo en la centra amigdalo de etanol-dependaj ratoj. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Troa etanolo trinkanta post historio de dependeco: besta modelo de alostazo. Neuropsychofarmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivigo de liberiganta faktoro de kortikotropino en la limfika sistemo dum kanabinoida retiriĝo. Scienco. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperventilacio, angoro, avido de alkoholo: subakva sindromo de retiriĝo de alkoholo. Alkoholo. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Enrigardoj de en vivo modifo de adrenergia ricevilo gena esprimo. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Liberiga faktoro de kortikotropino en cerbo mediacias "similan maltrankvilan" konduton induktita de retiriĝo de kokaino ĉe ratoj. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine blokas akiron sed ne esprimon de kondiĉita opio-retiro ĉe ratoj. Neuropsychofarmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. Sindromo produktita de diversaj noĉaj agentoj. Naturo. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. La restarigo-modelo de drog-reaperado: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmacologio. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Detekto de en vivo mikrodialysis sekrecio de norepinefrina induktita de nikotino el la hipotalamika paraventrikula kerno de libere moviĝantaj ratoj: dozo-dependeco kaj maldensigo. Endokrinologio. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Pliigita CRF-simila kaj NPY-simila imunoreaktiveco en plenkreskaj ratoj eksponitaj al nikotino dum adoleskeco: rilato al angoro-simila kaj deprimiĝema konduto. Neuropeptidoj. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. La rolo de la hipotalamo-pituitaria-suprena akso en neŭroendokrinaj respondoj al streĉiteco. Dialogoj Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Elpremo de libervola konsumado de alkoholo, kondutisma sentemo al streso kaj amigdala crhr1 esprimo sekvanta historion de dependeco. Biol-psikiatrio 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ antagonistoj de la riceviloj mildigas kokan memadministradon en ratoj. Psikofarmacologio. 2008;196: 473-482. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Sterlinga P, Eyer J. Allostasis: nova paradigmo por klarigi ekscitan patologion. En: Fisher S, Kialo J, redaktistoj. Manlibro pri Vivstreso, Sciiĝo kaj Sano. John Wiley; Chichester: 1988. pp 629 – 649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens kaj amigdala estas eblaj substratoj por la avversaj stimulaj efikoj de opia retiriĝo. Neurokienco 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfina kaj CRF1-antagonisto blokas akiron de opia retiro-induktita kondiĉita aversio en ratoj. Neuropsychofarmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Intrinsaj GABAergaj neŭronoj en la rato centra etendita amigdala. J Kom Neurolo. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. La organizado de imunoreaktivaj ĉeloj kaj fibroj liberigantaj ovajn kortikotropinojn en la cerbo de rato: studo imunohistokemia. Neuroendokrinologio. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosiero SE. Corticotropina liberiga faktoro antagonisto, α-helicala CRF_9-41, renversas maltrankviligitan induktitan nikotinon, sed ne senkondiĉan. Psikofarmacologio. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismo de liberiganta faktoro de kortikotino mildigas la pliigitan respondecon al streso observita dum longedaŭra etanola sindeteno. Alkoholo. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Pliigita angoro-simila konduto kaj etanolo-mem-administrado en dependaj ratoj: inversigo per kortikotropin-liberiga faktoro-2-receptoro-aktivigo. Alkoholo Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, Paĝo ME, Curtis AL. La aktivigo de noradrenergiaj lokus-coeruleusaj neŭronoj per hemodinamika streĉado ŝuldiĝas al loka liberigo de liberiganta faktoro de kortikotropino. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, Paĝo ME. La locus coeruleus kiel ejo por integri liberigan faktoron de kortikotropino kaj noradrenergian mediaton de streĉaj respondoj. En: Tache Y, Rivier C, redaktistoj. Corticotropin-Liberiga Faktoro kaj Citokinoj: Rolo en la Streĉita Respondo. Analoj de la Akademio de Sciencoj de Novjorko. Vol. 697 Akademio pri Sciencoj de Novjorko; Nov-Jorko: 1993. pp 173 – 188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amplekso de kortikotropin-liberiga faktoro de amigdaloidaj celoj de locus coeruleus dendrites: substrato por la kunordigado de emociaj kaj kognaj limoj de la streĉa respondo. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Konsumado kaj rekompenco de etanolo dependas de norepinefrino en la antaŭfrosta kortekso. Neuroreporto. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Nenradrenergiaj ricevilaj antagonismoj blokas dependajn induktitajn pliiĝojn en respondado de etanolo. Alkoholo. 2008;42: 91-97. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Wee S, Mandyam-KD, Lekic-DM, Koob GF. α₁-Neradrenergiaj sistemaj roloj en pliigita instigo por konsumado de kokaino en ratoj kun plilongigita aliro. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Ethanol-rilataj kondutoj de musoj malhavantaj norepinefrinon. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. La Biologiaj Bazoj de Kokaino. Analoj de la Akademio de Sciencoj de Novjorko. Vol. 937 Akademio pri Sciencoj de Novjorko; Nov-Jorko: 2001. Kompata drog-serĉanta konduto kaj reaperado: neŭroadaptiĝo, streĉado kaj kondiĉigaj faktoroj; pp 1 – 26.
Zorrilla EP, Koob GF. Manlibro de Streso kaj Cerbo. Teknikoj en la Kondutismaj kaj Neŭraj Sciencoj. Vol. 15 Scienco Elsevier; Nov-Jorko: 2005. La roloj de urocortinoj 1, 2 kaj 3 en la cerbo; pp 179 – 203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Recidiva esplorado kaj la Kialoj de Trinka Demandaro: faktoranalizo de la refala taksonomio de Marlatt. Toksomanio. 1996;91(Suplemento): S121 – S130. [PubMed]