Curr Neuropharmacol. 2011 Mar; 9 (1): 63 – 67.
Hisatsugu Miyata,a,* Michio Itasaka,b Naofumi Kimura,c kaj Kazuhiko Nakayamaa
Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.
abstrakta
La celo de ĉi tiu studo estis esplori, ĉu cerba rekompenca funkcio malpliiĝas dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino, kaj ĉu malkreska rekompenca funkcio rilatas al aversio dum retiro de ĉi tiuj drogoj. Por tiu celo, viraj Sprague-Dawley-ratoj estis kronike infuzitaj subkutanee kun 9 mg / kg tage nikotino, aŭ kun 6 mg / kg tage metamfetamino uzante osmotikajn minuskulojn. En intrakrania mem-stimula (ICSS) paradigmo, kronika infuzaĵo de nikotino kaj metamfetamino malpliigis la sojlojn por flanka hipotalamo ICSS, dum iliaj antagonistoj, mecamilamino kaj haloperidol pliigis la sojlojn de ICSS ĉe la ratoj traktitaj kun nikotino kaj metamfetamino respektive. En kondiĉita loko paradigmo de aversio, mecamilamina kaj haloperidol produktita aversio en ratoj kun infuzo de nikotino kaj metamfetamino respektive. Interese, altoj en ICSS-rekompencaj sojloj kaj loko-aversio dum retiriĝo de mecamilamin-precipitita nikotino estis preskaŭ samaj laŭ tiuj observitaj dum retiriĝo de metamfetamino kun haloperidol-precipita. La aktuala studo indikas, ke cerba rekompenco de 1 malpliiĝis dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino, kaj 2) malkresko de rekompenca funkcio eble reflektas la negativan kortuŝan staton (aversion) dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino.
1 ENKONDUKO
Klinikaj evidentecoj indikas, ke la kortuŝaj signoj de sindroma sindromo povas esti pli rilataj al la avido de drogoj kaj reapero al komputa drogo-uzo ol la somataj signoj de retiriĝo1-3]. Por tio, la afektaj aspektoj de drogodependeco estis amplekse esploritaj per diversaj specoj de eksperimentaj paradigmoj. Inter ili, la tekniko de intrakrania mem-stimulo (ICSS) estas vaste uzata por mezuri cerban rekompencon. En bestaj studoj, akra administrado de drogo misuzo malpliigas ICSS-rekompencajn sojlojn [4, 5] kaj ĉi tiu pliigita sentiveco al la stimulo estas konsiderata kiel mezuro de drog-induktita eŭforio [6]. Plue, estas hipoteze, ke ICSS-rekompenco povas esti mildigita post ripetita administrado de drogo de misuzo, rezultanta de neŭroadaptitaj ŝanĝoj de cerbaj rekompencaj sistemoj, kaj reflektas disforion dum retiro de la drogo [7, 8]. Multaj studoj pruvis altojn en ICSS-rekompencaj sojloj dum retiro de diversaj specoj de drogoj de misuzo inkluzive de amfetamino [9], kokaino [6], opioj [10], etanolo [11], kaj nikotino [12], kiuj ĉiuj subtenas la menciitan hipotezon. Tial, la nuna studo estis desegnita por klarigi ĉu altoj en ICSS-rekompencaj sojloj rilatas al la negativa kortuŝa stato de retiriĝo, specife temigante du malsamajn specojn de psikostimulantoj, nikotino kaj metamfetamino.
2 MATERIALOJ KAJ METODOJ
2.1 Bestoj
Sepdek du viraj Sprague-Dawley-ratoj (332-396 g) akiritaj de Clea Japan Inc. (Tokio) estis individue loĝataj en besta ĉambro je reguligita temperaturo (22 ± 2 ºC) kun malhela / malhela ciklo de 12 / 12 horoj (lumigu je 8: 00 AM). Ĉiu rato nutris 15 g da manĝaĵo tage (akvo libere disponebla) dum la eksperimento, krom periodo de 3 tagoj antaŭe kaj 7 tagojn post kirurgio. Ĉi tiu eksperimento estis farita konforme al la Principoj de Laboratoria Animal-Prizorgado de Jikei-Universitato-Lernejo de Medicino.
2.2. Drogoj
(-) - nikotina hidrogeno-tartrato (Sigma, Sankta Luiso, MO, Usono), mecamilamina hidroklorido (Sigma), (-) metamfetamina hidroklorido (Dainipponn Seiyaku, Japanio), kaj haloperidol-klorhidrato (Sigma) estis solvitaj en salo kaj injektitaj en volumo de 1.0 ml / kg.
2.3 Intrakrania Memstimulado
2.3.1 Aparato
Norma operanta ĉambro de 29.5 (W) x 23.5 (L) x 28.7 (H) cm (ENV-008; Med Associates, Inc., St. Albans, VT, Usono) ekipita kun unu levilo kaj kvieta lumo super la levilo. sur la antaŭa muro kaj domo-lumo sur la malantaŭa muro estis uzata. Flankaj muroj estis faritaj el travidebla Plexiglas.
2.3.2. Kirurgio
Ratoj estis anestezitaj per natria pentobarbito (50mg / kg, ip) kaj estis preparitaj per neoksidebla ŝtala bipola elektrodo (Neŭroscienco, Japanio) en la flanka hipotalamo (koordinatoj 3.8mm posta al bregma; 1.4mm latera al mezlinio; 8.4mm ventral ĝis dura) laŭ al la atlaso de Paxinos kaj Vatsono [13]. Por kompensi iujn eblajn cerbajn malsimetriojn, la duono de la ratoj ricevis enplantaĵojn dekstre de la cerbo, kun la alia maldekstre.
2.3.3. Proceduro
En la trejnaj kunsidoj de ICSS, luma lumo kaj kvara lumo estis ŝaltitaj kaj la elektraj stimuloj estis donitaj ĉiufoje tuj post kiam la rato premis la levilon. La stimuloj konsistis el 1.5 msec rektangulaj katodaj pulsoj, liveritaj de 100 Hz por 150 msec kun fiksa kurento de 120 μA. Ĉiu trejnsesio daŭris 15-min. ICSS-trejnado estis donita almenaŭ dum 6-tagoj kaj daŭris ĝis la nombro de levilpremo estis pli ol 30 por minuto dum 3 sinsekvaj tagoj.
Por mezuri la bazlinion de ICSS-respondado, bazlinia testo estis farita por 15 min antaŭ ĉiu ICSS-sojla testo. La procedo de la baza testo estis la sama kiel en la ICSS-trejnado. ICSS-sojla testo estis kunmetita de 11-tempo-rubandoj de 3-min apartigitaj per 1-min-tempo. Dum la tempodaŭro, doma lumo kaj kvara lampo estis malŝaltitaj. En ĉiu testbuklo, ĉi tiuj lumoj estis ŝaltitaj kaj la ratoj ricevis la elektran stimulon post ĉiu levilo. Trans la rubujoj, la elektra stimula kurento malpliiĝis per 10 μA de 120 μA al 20 μA en descenda ordo.
Stabila bazlinio de respondado de ICSS estis establita por ĉiuj ratoj antaŭ enplantiĝo de la minipumpoj. En la tago 1, osmotika minipump (Alzet 2001, Alza Corporation, CA, Usono) kun fluo de 1.03 μl / h plenigita kun nikotino aŭ metamfetamino en salo estis subcutanee enplantita en ratoj kiuj estis anestezitaj per dietiletro. La koncentriĝo de nikotino kaj metamfetamino estis alĝustigita por diferencoj en korpa pezo, sed estis proksimume 116 kaj 77.3 mg / ml, rezultigante kontinuan subkutanan infuzaĵon kun proporcio de 9 mg / kg tage de nikotino kaj kun rapideco de 6 mg / kg tage metamfetamino laŭ la metodo de antaŭa studo [14]. La sojlo-testo de ICSS estis farita en la tago 2, 4, kaj 6 post enplantado de la minipumpoj.
En tago 7 post minipump-enplantaĵo, ratoj ricevis mecamilaminon (0.0, 0.1, 0.5, 1.0 mg / kg, sc) en la nikotinaj kaj salaj infuzitaj grupoj, aŭ haloperidol (0.0, 0.1, 0.25, 0.5 mg / kg, sc) en la metamfetamino- kaj salaj-infuzitaj grupoj, 15 min antaŭ la komenco de la ICSS-sojla testo-sesio, uzante ene-subjektojn latin-kvadratan desegnon. Bestoj estis postulataj por reveni al la bazaj niveloj de ICSS-sojlo por almenaŭ unu ICSS-sesio antaŭ postaj antagonistoj aŭ veturilaj injektoj.
2.3.4 Histologio
Ratoj estis oferitaj per profunda anestezo per natria pentobarbito. La cerbo estis forigita kaj stokita en 10% formaldehida solvo. Cerbo estis tranĉita je dikeco de 100 μm kaj la pinto de elektrodo mikroskope ekzamenis.
2.4 Loko Kondiĉa Aversio
2.4.1 Appatarus
Lokocirkulado estis farita laŭ la metodo de Suzuki et al. [15, 16]. La aparato konsistis el navedobanko (30 × 60 × 30 cm: w × l × h) kiu estis dividita en du kupeojn de egala grandeco. Unu kupeo estis blanka kun teksturita planko kaj la alia estis nigra kun glata planko.
2.4.2. Proceduro
En la tago 1, ratoj estis pretaj kun nikotino-, metamfetamino- aŭ salaj enhavantaj osmotikaj minipomboj en la samaj kondiĉoj kiel tiuj priskribitaj por la studo ICSS.
Matene (9: 00) en la tago 7 de infuzaĵo de nikotino aŭ metamfetamino, ratoj estis subkutane injektitaj kun antagonisto de la prova drogo (mecamilamina aŭ haloperidol), aŭ salo (1.0 ml / kg), kaj tuj limigitaj al unu kupeo de la prova aparato por 60 min. Vespere (21: 00) en la sama tago, ratoj tiam estis traktataj kun salaĵo aŭ antagonisto (mecamilamina aŭ haloperidolo) respektive kaj limigitaj al la alia kupeo por 60 min. La parigo de injekto (antagonisto aŭ salo) kaj kupeo (blanka aŭ nigra) estis kontraŭekvilibra tra ĉiuj temoj. La kontrolaj ratoj en la nikotino-, metamfetamino- kaj salin-infuzitaj grupoj estis injektitaj kun salo anstataŭ mecamilamina aŭ haloperidolo en la kunsido. Post salaj injektoj, la ratoj estis limigitaj al unu kupeo matene kaj al la alia kupeo vespere.
Matene en la tago 8, provoj de kondiĉado estis faritaj jene: la subdisko kiu disigis la du kupeojn estis levita al 12 cm super la planko, kaj neŭtrala platformo estis enmetita laŭ la kudro apartiganta la kupeojn. La tempo pasigita en ĉiu kupeo dum sesio 900-s estis mezurita aŭtomate per infraruĝa trablovo (kn-80, Natsyme Seisakusho, Tokio, Japanio).
2.5 Taksado de Somalaj Retiriĝaj Signoj
En la ICSS-eksperimento, ĉiu rato estis metita en cilindran plastan observan ĉambron tuj post finiĝo de la ICSS-rekompenca sojla sekcio post administrado de mecamilamino aŭ haloperidol, kaj signoj de somata retiro estis observitaj dum 10 min. Dum takso de somataj retiriĝaj signoj, la ofteco de sindetenaj registroj estis registrita uzante opio-abstinan skalon modifitan por noti nikotinon aŭ metamfetaminan sindetenon [1]. Eksperimentantoj estis blindaj al la kuracado de ĉiu rato. En la CPP-eksperimento, somataj retiriĝaj signoj estis observitaj en la sama maniero kiel en la ICSS-eksperimento krom la fakto, ke observado de somataj sindetenaj faroj estis farita en la CPP-aparato.
2.6. Datumoj Analizo
Por la mezurilo de ICSS-respondo, nombro de plifortikigo por ĉiu en ĉiu rubujo estis uzata kiel la mezuro. En provaj tagoj, la nombro de plifortigoj ĉe ĉiu elektra kurento estis transformita al procento de la bazlinio akirita en tiu tago. Por determini la sojlon de ICSS, S-forma kurbo estis agordita individue laŭ la modelo sigmoid-Gompertz. Uzante ĉi tiun modelon, la elektra kurento, kiu indikas 50% de responda bazo, estis determinita kiel la sojlo de ICSS. Ĉiuj datumoj estis analizitaj uzante du-inter-subjektajn ripet-mezuritajn analizojn de varianco (ANOVA) sekvita de la Studita Range-Metodo de Tukey post observado de statistike signifa efiko de kuracaj kondiĉoj en la ANOVA.
Kondiĉaj poentaroj reprezentas la tempon pasigitan en la drog-parigita loko malpli la tempo pasigita en la veturil-parigita loko kaj estas esprimitaj kiel la mezumo ± SEM-kondutaj datumoj estis statistike taksitaj per duflanka ripetita mezuro ANOVA, kiu estis uzita por determini la efikoj de kuracado sur antagonist-induktita loko-kondiĉado. Kiam la ANOVA indikis la ĉeeston de signifa efiko, plua analizo estis farita per la Studita Metodo de Tukey.
3 REZULTO
3.1 Sojloj ICSS
Dum kronika administrado, nikotino (F (2, 35) = 5.28, P<0.01) kaj metamfetamino (F (2, 35) = 7.62, P<0.01) signife malpliigis ICSS-rekompencajn sojlojn. Individuaj komparoj malkaŝis gravajn efikojn en la 4a kaj 5a tago de nikotina infuzaĵo (P<0.05), kaj en la tago 2, tago 4 kaj tago 5 de metamfetamina infuzaĵo (P
Kiel montras Fig. (11), ĉe kronikaj infektitaj ratoj kun nikotino kaj metamfetamino, mecamilamino (F (1, 47) = 9.59, P<0.01) kaj haloperidolo (F (1, 47) = 10.64, P<0.01) produktis signifajn altojn en ICSS-rekompencaj sojloj respektive. Individuaj komparoj malkaŝis gravajn efikojn ĉe 1.0 mg / kg mecamilamino (P<0.05) kaj ĉe 0.25 kaj 0.5 mg / kg haloperidolo (P<0.05). Ankaŭ ne estis signifa efiko de dozo ĉe nikotinaj ratoj (F (3, 47) = 1.87, P> 0.05) aŭ ĉe ratoj kun metamfetaminaj infuzoj (F (3, 47) = 2.24, P> 0.05), aŭ traktado × dozo-interago aŭ ĉe nikotinaj ratoj (F (3, 47) = 1.56, P> 0.05) aŭ ĉe ratoj kun metamfetaminaj infuzoj (F(3, 47) = 1.77, P> 0.05).
3.2 Kondiĉita Plaĉa Aversio (CPA)
Kiel montras Fig. (22), la salo-kontrolaj ratoj ne montris preferon por ambaŭ kupeoj. Mecamilamino kaj haloperidol ne produktis nek signifan lokan preferon nek lokan avversion en salaj infuzitaj ratoj. Aliflanke, mecamtlamino (F (1, 47) = 8.62, P<0.01) kaj haloperidolo (F (1, 47) = 11.28, P<0.01) produktis lokan malemon ĉe kronikaj ratoj kun nikotino kaj metamfetamino respektive. Signifa loka malemo estis observita je 1.0 mg / kg mecamilamino (P<0.01) kaj ĉe 0.25 kaj 0.5 mg / kg haloperidolo (P <0.05 kaj P <0.01). Ankaŭ ne estis signifa efiko de dozo ĉe nikotinaj ratoj (F (3, 47) = 1.98, P> 0.05) aŭ ĉe ratoj kun metamfetaminaj infuzoj (F (3, 47) = 2.56, P> 0.05), aŭ traktado × dozo-interago aŭ ĉe nikotinaj ratoj (F (3, 47) = 1.74, P> 0.05) aŭ ĉe ratoj kun metamfetaminaj infuzoj (F (3, 47) = 2.28, P> 0.05).
3.3 Somataj Signoj
La entuta nombro de somataj signoj ne diferencis inter nikotino kaj salo-traktitaj ratoj dum administrado de metamamamino nek en la ICSS-eksperimento (F (1, 47) = 2.02, P> 0.05) aŭ en la CPA-eksperimento (F (1, 47) = 1.87, P> 0.05). Plue, ili ne diferencis inter ratoj traktitaj kun metamfetamino kaj salo dum haloperidola administrado ankaŭ en la ICSS-eksperimento (F (1, 47) = 1.53, P> 0.05) aŭ en la CPA-eksperimento (F (1, 47) = 2.33, P> 0.05).
3.4 Histologia Analizo
La rezultoj de la histologia analizo indikis, ke la elektrostiloj situis en la areo de la flanka hipotalamo, en antaŭa / posta gamo etendiĝanta de -3.84 mm ĝis -4.20 mm de la bregma. Ŝajnis, ke ne ekzistas diferencoj inter la elektrodaj kontroloj kaj eksperimentaj bestoj (Fig. 33).
4 DISKO
La rezultoj de la nuna studo pruvas, ke kronika administrado de nikotino kaj metamfetamino malpliigas ICSS-rekompencajn sojlojn, dum iliaj antagonistoj, mecamilamino kaj haloperidolo pliigas sojlojn de rekompenco ICSS kaj induktas CPA en ratoj traktataj kun nikotino kaj metamfetamino respektive. Rilate al ŝanĝoj en cerbaj rekompencaj cirkvitoj dum retiriĝo, oni argumentis, ke dum dependado disvolviĝas, neŭroadaptiĝoj okazas ene de la samaj cerbaj cirkvitoj, kiuj mediacias la plifortigajn aŭ rekompencajn efikojn de drogoj de misuzo post akra administrado, kondukante al la esprimo de negativaj afekcioj. signoj de retiriĝo post abstinado de drogoj [7, 8]. Konsentite kun ĉi tiu nocio, la nuna studo indikis, ke nikotino same kiel metamfetamino montris malpliiĝojn de ICSS-rekompencaj sojloj dum akra administrado, kaj pliiĝojn dum antagonisto-precipita retiriĝo. Aliaj drogoj misuzoj kiel kokaino [6], opioj [10], kaj etanolo [11] ankaŭ estis raportitaj indukti similan padronon de efikoj al ICSS-rekompencaj sojloj. Demando pri tio, ĉu tiaj ŝanĝoj en cerba rekompenco estas sufiĉaj por kalkuli la negativajn afekciajn konsekvencojn de retiriĝo estis esploritaj. Paradigmo de CPA estas utila kaj sentema konduta indekso por detekti aversion pri retiriĝo, kiel raportite en antaŭaj studoj implikantaj nikotinon [15, 16] kaj opiatakas [17, 10]. En la aktuala studo, mecamilamina kaj haloperidol induktis CPA je dozo montranta altojn en ICSS-rekompencaj sojloj, sugestante, ke altoj en ICSS-rekompenca sojlo eble mediados aversion dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino. Aliflanke, mekamilamino kaj haloperidolo malsukcesis indiki somatiajn retiriĝajn signojn. Oni scias, ke somataj signoj de retiriĝo de psikostimulantoj pli malfortaj ol tiuj de opiatoj, barbiturbitoj kaj alkoholo. Plue, estas pli malfacile observi somatikajn retiriĝajn signojn precipitatajn de nikotinaj antagonistoj ol tiuj instigitaj de spontanea retiriĝo [12]. Interese, en la aktuala studo, altoj en ICSS-rekompencaj sojloj kaj loko-aversio dum retiriĝo de nikotino estis preskaŭ samaj kiel tiuj observataj dum metamfetamina retiro, kio povas sugesti, ke malkreskoj de cerba rekompenco-funkcio, kondukante al retiriĝa aversio, eble ne signife diferencas. en intenseco inter nikotino kaj metamfetamino, sendepende de akraj efikoj de ĉi tiuj drogoj sur la rekompenca sistemo. Alivorte, estas hipoteze, ke neŭroadaptiĝoj en cerbaj rekompencaj cirkvitoj disvolviĝas preskaŭ al la samaj niveloj inter nikotino kaj metamfetamino, kvankam ili stimulas malsaman gradon kun akra metamfetamino pli forta ol akra nikotino. Tamen necesas pliaj studoj por klarigi ĉi tiun demandon per uzado de pli larĝa gamo da drogaj dozoj aŭ aliaj specoj de eksperimentaj paradigmoj.
Konklude, la nuna studo indikas, ke cerbo-rekompenca funkcio de 1 malpliiĝis dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino, kaj 2) malkresko de rekompenca funkcio eble reflektas la negativan kortuŝan staton (aversion) dum retiriĝo de nikotino kaj metamfetamino.
Dankojn
Ĉi tiu studo estis parte subtenita de subvencioj de la Ministerio pri Edukado, Kulturo, Sportoj, Scienco kaj Teknologio de Japanio (n. 16591166), kaj la Fumado-Esplora Fonduso.
Referencoj
;
