Pli malbona afero: negativaj efikoj de streĉo al drogomanuo (2008)

Iru al:

abstrakta

Daŭra ekspozicio al diversaj psikologiaj stresiloj povas pligravigi neuropsikiatriajn malordojn, inkluzive de drogmanio. La toksomanio estas kronika cerba malsano en kiu individuoj ne povas regi sian bezonon pri drogoj, malgraŭ negativaj sanaj kaj sociaj konsekvencoj. La cerbo de toksomaniuloj ŝanĝiĝas kaj respondas tre malsame al streso ol tiuj de individuoj, kiuj ne estas toksomaniuloj. En ĉi tiu Revizio, ni reliefigas iujn el la komunaj efikoj de streso kaj drogoj de misuzo dum la ciklo de toksomanio. Ni ankaŭ diskutas pri bestaj kaj homaj studoj, kiuj sugestas ke traktado de la streĉaj rilataj aspektoj de drogmanio verŝajne estas grava kontribuanta faktoro al daŭra resaniĝo de ĉi tiu malordo.

Enkonduko

Droga misuzo estas inter la ĉefaj 3 sanproblemoj en Usono koncerne ekonomiajn kaj sanzorgajn kostojn. La deviga uzo de drogoj malgraŭ gravaj negativaj konsekvencoj difinas la toksomanion kiel mensa malsano (1). Ĝis nun estas tamen tre malmultaj efikaj kuraciloj por trakti ĉi tiun malsanon. La toksomanio ne estas karakterizata kiel ununura incidento, sed per serio de eventoj komencitaj de la akraj rekompencaj efikoj de drogoj, sekvitaj de transiro al konsumado de kronikaj drogoj (Figuro (Figure1) .1). Multaj toksomaniuloj spertas periodojn de sindeteno, sed ofte reaperas al kronika drogado. La cikla naturo de kronika konsumo de drogoj, kun periodoj de abstinado de drogoj kaj posta reapero, reliefigas la ĉeeston de ĉi tiu malsano dum la tuta vivo de individuo. Studoj pri bestaj esploradoj kaj homaj bildigoj identigis cirkvitan cirkviton mediante la komencajn rekompencajn propraĵojn de drogoj (1); tamen la molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj respondecaj pri la disvolviĝo kaj persistado de la toksomaniita stato restas malfacilaj. Kvankam multaj faktoroj povas kontribui al komenca kaj daŭra uzado de drogoj, ekspozicio al aŭ psikologia aŭ fiziologia streso ĉe iu ajn punkto de la toksomanio ŝajnas plimalbonigi ĉi tiun malsanon, pliigante ĉiujn serĉantajn kondutojn de drogoj, inkluzive de komenca preno de drogoj, avido de drogoj kaj relokiĝo (2, 3). Ĉi tiu Revizio detaligas la integriĝon de streĉaj kaj toksomaniaj cirkvitoj kaj diskutas pri molekulaj kaj ĉelaj ŝanĝoj komunaj al ambaŭ post eksponiĝo al streĉo aŭ drogoj de misuzo. Krome, aktualaj terapioj uzataj por trakti toksomanion, precipe diskutadon de streĉiteco, estas diskutitaj.

figuro 1 

La ciklo de toksomanio.

Cerba cirkvitado, streĉado kaj toksomanio

Mezolimbika dopamina vojo.

Ĉiuj drogoj de misuzo praktikas siajn ĉefajn rekompencajn efikojn sur la mezolimbika dopamina rekompenca vojo, kiu konsistas el dopaminaj neŭronoj devenantaj de la ventra tegmenta areo (VTA) kaj etendiĝantaj al la kerno accumbens (NAc) kaj la prefrontal-kortekso (PFC) (Figuro (Figuro2) 2) (4). Psikomotoraj stimuliloj, kiel kokaino, amfetamino, opiatoj, nikotino kaj alkoholo, aldone al naturaj rekompencoj, kiel sekso kaj manĝaĵo, kaŭzas liberigon de dopamino en la NAc sendepende de ilia mekanismo de agado (5). Pluraj linioj de indikoj indikas, ke la mezolimbia dopamina rekompenca vojo ankaŭ respondas al streso. Unue, en bestaj modeloj, akra eksponiĝo al streĉisto, kiel piedfingro (6) kaj vostoplato (7), produktas kreskon de dopamina liberigo en la NAc. Due, ekspozicio al drogoj misuzoj aŭ streĉoj produktas similajn ŝanĝojn en la electrofisiologio de neŭronoj en la mezolimbia dopamina rekompenca vojo en bestoj. Plibonigita ekskapabla sinaptika transdono, kiel evidentigita per pliigo de glutamata receptoro-aktivado, okazas en VTA-dopaminaj neŭronoj post eksponiĝo al aŭ streso aŭ iu el pluraj drogoj de misuzo, inkluzive de kokaino, nikotino kaj alkoholo (8). Fine, ambaŭ streĉoj kaj drogoj de misuzo kaŭzas ŝanĝojn en specialaj etendoj de neŭronoj nomataj dendritoj (9-11). Ratoj submetitaj al kronika bremsita streso elmontras malpliiĝojn en branĉoj dendrita en la meda PFC (11). Altecoj en dendrita branĉado ankaŭ estas observataj post eksponiĝo al toksomaniuloj, kun pliigo okazanta post eksponiĝo al kokaino kaj amfetamino, dum reduktoj de branĉado okazas post eksponiĝo al morfino (9, 10). Kune, ĉi tiuj trovoj indikas, ke streso kaj drogoj de misuzo agas simile tuŝi la neŭkemion, elektrofiziologion kaj morfologion de neŭronoj implikitaj en rekompencaj vojoj.

figuro 2 

Rekompenco kaj streĉaj vojoj en la cerbo.

Molekulaj ŝanĝoj asociitaj kun streĉa ekspozicio kaj drogmanio ankaŭ similas. Pro la daŭra naturo de toksomanio, ŝanĝoj en gena esprimo povus esti necesaj por la disvolviĝo kaj persistado de ĉi tiu malsano. Proteinoj bone situantaj por efektivigi ĉi tiujn longtempajn ŝanĝojn estas reguligantoj de gena transskribo. Ampleksa atestaĵo pruvas, ke membro de la leŭkina zipo-familio de transskribaj faktoroj, FosB (precipe, detranĉita formo de ĉi tiu proteino, ΔFosB), amasigas en la NAc sekvan kronikan administradon de drogoj de misuzo en ronĝuloj (12). Simile, kronika streso pliigas ΔFosB-nivelojn en la NAc same kiel en la fronta kortekso kaj basolateral amigdalo (13). Alia membro de ĉi tiu sama klaso de transskribaj faktoroj, cAMP-respondo-liganta proteino (CREB), ankaŭ povas funkcii ĉe la intersekciĝo de drog-rekompenco kaj streĉa respondo. CREB estas reguligita per kaj akra kaj kronika drogokuracado tra ĉiuj cerbaj rekompencaj lokoj (14, 15). Diversaj streĉiloj, inkluzive de ŝoko, ripeta senmovigo kaj devigita naĝado, aktivigas la akson hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) kaj estas asociitaj kun pliigita fosforiligo de CREB en pluraj regionoj de la cerbo (16), inkluzive de la NAc (17). Krome, CREB-rilata transskriba faktoro, inducible cAMP-elemento-represoro, pruvas paralelajn mRNA-ŝanĝojn en la NAc sekvante aŭ amfetaminan administradon aŭ eksponon al streĉisto (18). Tiel, streso kaj toksomaniuloj povas agi per oftaj molekulaj mekanismoj ene de similaj cerbaj cirkvitoj por eternigi la toksomanion. Tamen, plia esplorado estas necesa por determini ĉu drogoj kaj streso reguligas similajn celajn genojn sube de ĉi tiuj transkripciaj reguligiloj.

La akso de HPA.

Plej multaj fiziologiaj streĉiloj praktikas siajn efikojn sur la akso de HPA, la ĉefa endokrina streĉa vojo. Corticosterone-liberiganta faktoro (CRF) estas sekreciita el subregiono de la hipotalamo konata kiel la paraventricula kerno de la hipotalamo (PVN) por stimuli la eliron de adrenocorticotropina hormono (ACTH). Post ĝia liberiĝo el la antaŭa pituitaria, ACTH poste stimulas la sekrecion de suprarenalaj glucocorticoidoj - kortisolo en homoj kaj kortikosterono en bestoj - en la sangofluon (Figuro (Figure2) .2). Malfunkcio de ĉi tiu ekstercentra streĉa cirkvito kontribuas al diversaj neuropsikiatriaj malsanoj rilataj al streso, inkluzive de toksomanio (19).

Simile al la mezolimbia dopamina vojo, la HPA-akso estas aktivigita en ronĝuloj kaj nehomaj primatoj post akra administrado de multaj toksomaniaj substancoj - inkluzive de kokaino, amfetamino, etanolo, opiatoj kaj nikotino - kaj kaŭzas pliigitan nivelon de ACTH kaj kortikosterono en plasmo (20). Kronika administrado de drogoj de misuzo en la samaj bestaj modeloj rezultigas ĉu daŭran kreskon de HPA-aksa funkcio, kazeo de kokaino kaj amfetamino, aŭ reduktitan efikon de la komencaj aktivaj efikoj de la drogo, kaze de morfino, nikotino. , kaj alkoholo (21-24). Homaj studoj pruvas similajn perturbojn post nelica uzado de drogoj, kun etaj diferencoj. Kiel en bestaj modeloj, akra administrado de kokaino (25), alkoholo (26), kaj nikotino (27) pliigas kortisol-nivelojn, dum akra eksponiĝo al opiatoj malpliigas kortisol-nivelojn (28, 29). La aktivigo de la akso de HPA estas konservita en toksomaniuloj (30), dum post kronika opia uzo, HPA-respondoj reduktiĝas kun la tempo (31), pli tipa respondo al ripetita ekspozicio al streĉisto (32, 33). Tamen, ne klaras ĉu la neregulaĵoj observitaj en la HPA-akso post drogadministrado indikas vundeblecon al toksomanio aŭ estas la rezulto de plilongigita drogeksponiĝo.

Extrahypothalamic CRF.

Aldone al aktivigado de la HPA-akso, CRF povas mediacii neŭrotransmisio ene de la CNS. La lokigo de CRF kaj ĝiaj riceviloj, CRF-ricevilo 1 (CRFR1) kaj CRFR2, tra la limfika sistemo kaj neocortekso sugestas kritikan rolon por ĉi tiu peptido en afektaj malordoj, inkluzive de depresio, angoro kaj, pli lastatempe, toksomanio (34). CRF-esprimo estas modulita de akra kaj kronika administrado de drogoj (34) same kiel per retiriĝo de la toksomania drogo. Kokaino, morfino kaj alkoholo emas akre kreski CRF-esprimon; tamen, la direkto en kiu CRF-esprimo estas ŝanĝita kronike kaj post retiriĝo de ĉi tiuj diversaj drogoj dependas de la cerba regiono kaj de la drogo studita (ref. 34 kaj Tablo Table1) .1). Kvankam fumantoj ofte raportas streĉiĝadon kiel instigan faktoron por daŭra uzado de tabako, tre malmultaj informoj disponeblas detaligante la efikon de nikotino sur ĉi tiuj CRF-cirkvitoj, precipe la efikojn de kaj akra kaj kronika administrado de nikotino. Dum retiriĝo de nikotino, pliigita aktivigo de ĉeloj enhavantaj CRF en la PVN estas observita (35), kaj pliigitaj niveloj de CRF estas raportitaj post retiriĝo ĉe ratoj permesitaj mem administri nikotinon (36). La diferencoj en CRF-esprimo inter drogoklasoj emfazas la apartajn farmakologiajn kaj molekulajn mekanismojn tra la CNS, kiujn ĉiu drogo uzas por praktiki siajn toksajn proprietojn. Plue, la ŝanĝoj en CRF-proteino kaj mRNA observitaj dum la forira periodo sugestas, ke administrado de drogoj kaŭzas transskribajn kaj translaciajn modifojn longe post la lasta drogeksponiĝo.

tablo 1 

Transformoj en mRNA kaj proteinaj niveloj de CRF dum la toksomania ciklo post eksponiĝo al kokaino, morfino, aŭ alkoholo

Pliaj cerbaj cirkvitoj.

Kvankam ĉi tiu Revizio estas koncentrita sur la rolo de streĉaj cirkvitoj en la toksomania procezo, oni devas konstati, ke ĉi tiuj vojoj ne estas izolitaj en sia agado. La centra CRF-sistemo, la ekstercentraj HPA-streĉcirkvitoj, kaj la mezolimbia rekompenca vojo estas ĉiuj kontinue aktivigitaj aŭ subpremitaj per kompleksaj interagoj kun aliaj vojoj, inkluzive de la endogenaj opioidaj kaj noradrenergiaj sistemoj (37, 38), kiuj ambaŭ gravas mediante streĉojn kaj drogajn respondojn. Plue, multaj cerbaj areoj tra la SNC estas ŝanĝitaj funkcie post eksponiĝo al drogoj de misuzo. Tial la interkomunikado tra la cerbo devas esti pli plene pritraktita dum ni daŭre determinas la molekulajn mekanismojn sub la toksomanio kaj la rolon, kiun streĉado ludas en ĉi tiu procezo.

Efiko de streso sur la toksomania ciklo

Individuoj kun malsanaj psikiatraj malordoj, kiel angoro kaj depresio, ofte okupiĝas pri ia formo de uzado de drogoj. Plue, ekspozicio al kronikaj streĉaj vivokazaĵoj, kiel korpa aŭ seksa misuzo (39), estas ligita al pliigo de uzado de nikotino, alkoholo kaj kokaino (40). Lastatempe, studo pruvis, ke ju pli granda estas la fizika misuzo en infanaĝo (t.e., ju pli daŭris), des pli verŝajne la temo disvolviĝos drogmanio poste en la vivo (41). Krome, streĉa ekspozicio povas pliigi aktualan uzadon de drogoj kaj precipitado reaperas reen al drogaj kondutoj (2, 3). Kvankam kronika streĉiteco povas produkti ŝanĝojn en pezoperdo ankaŭ aŭtonomajn kaj endokrinajn rezultojn, la signifo de ĉi tiuj ŝanĝoj pri vundebleco al toksomaniuloj ne sisteme karakterizis. Tamen, la korelaciaj observoj ĉe homoj, ke streĉa ekspozicio povas influi diversajn stadiojn de la toksomanio-ciklo estas subtenataj de evidentaĵoj de bestaj studoj. Plue, ĉi tiuj bestaj studoj plibonigis nian kapablon esplori la subajn mekanismojn kaj molekulajn celojn, kiuj estas implikitaj en la interago inter streĉeco kaj toksomanio.

Akiro de drogado.

Akiro estas difinita kiel la komenca, rekompenca eksponiĝo al drogo de misuzo kun evoluo en pli kronikan uzon. Jam delonge oni hipotezis, ke eksponiĝo al streĉa evento aŭ situacio pliigus la indicon pri akiro al drogoj. En bestaj modeloj, eksponado al fiziologiaj kaj fizikaj stresoj, inkluzive de socia izolado, vosto-pinĉado kaj piedfrapado, povas plibonigi komencan amfetaminon kaj kokainan memadministradon (42-44). Plue, ripetita ekspozicio al devigita naĝanta streso povas pliigi la rekompencajn propraĵojn de kokaino (45). Ĉi tiuj studoj implicas streĉon dum modulado de la komencaj rekompencaj efikoj de toksomaniulaj drogoj.

Kortikosterona liberigo per la HPA-akso estas esenca por akiro de drogadministrado. Malhelpi kortikosteron liberigon per adrenalektomio aŭ farmakologia kuracado blokas kokainan administradon en ratoj (46, 47). Plue, kortikosterona liberigo post administrado de drogoj en ratoj pliigas neuronal aktivecon super la kritikaj niveloj necesaj por ke memadministrado okazu (48). Ĉi tiu plia neŭrona aktivigo per la HPA-akso estas precipe evidenta ĉe pli malaltaj dozoj de kokaino, tiel ke dozo kutime ne rekompencanta estas nun memadministrata. Ĉi tiuj rezultoj estas konformaj al studo, kiu ekzamenis kortikosteronajn nivelojn ĉe ratoj, kiuj montras malsamajn kondutajn kaj endokrinajn respondojn al nova medio (49). Ratoj, kiuj montris pliigitan lokomotivan agadon kaj altajn kortikosteronajn nivelojn post eksponiĝo al nova medio, estis nomitaj altaj respondantoj, dum malaltaj respondantoj elmontris malpliiĝan lokomotivan agadon kaj pli malaltajn nivelojn de kortikosterono. Post ĉi tiu komenca klasifiko, bestoj estis trejnitaj por mem-administri kokainon. Malaltaj respondantoj ne lernis mem administri kokainon, dum robusta memadministrado estis observita ĉe ratoj taksataj altaj respondantoj. Interese, ĉiutaga administrado de kortikosteronoj induktis kaj konservis amfetaminan memadministradon en la respondoj de malalt-respondaj ratoj, efike ŝanĝante sian konduton al tiu de altaj respondantoj (49).

La kapablo de kortikosterono por moduli kokainan rekompencon povas esti mediaciita de glucocorticoidaj riceviloj (GR) lokitaj sur neŭronoj tra la mezolimbia dopamina rekompenca vojo (50). Adrenalektomigitaj bestoj elmontras neklaran dopaminan respondon en la NAc sekvante ĉu drogeksponiĝon (51) aŭ streso (7). Korticosterona anstataŭigo malhelpas mildigi ĉi tiun dopaminan respondon. Plue, GR-antagonistoj malpliigas eksterĉelajn dopaminajn nivelojn en la NAc je 50% (52), simila al la malkresko observita post adrenalektomio (51). Krome, GR-antagonistoj loke injektitaj en la VTA-malpliiĝon de loka motora agado kaŭzita de morfino (52), indikante ke aktivigo de GR en la VTA povas mezuri dopamin-dependajn kondutajn rezultojn. Interese, ĉe musoj kie la geno kodanta la GR estis forigita specife en la SNC, oni observis dozon-dependan malpliiĝon de instigo por memadministri kokainon (53). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la dopamina kresko observita en ronĝuloj sekve de administrado de drogoj (51) aŭ streso (7) dependas, almenaŭ parte, de la liberigo de kortikosterono el HPA-akso kaj la posta aktivigo de GR.

La rolo de CRF en la akiro de drogaj rekompencoj ne estis detale esplorita. La niveloj de proteino CRR kaj mRNA estas ŝanĝitaj post akra administrado de multaj toksomaniaj drogoj (34). Studoj uzantaj CRFR1-antagonistojn pruvas sian implikiĝon en la komencaj kondutaj kaj biokemiaj efikoj de kokaino. Ekzemple, farmakologia blokado de CRFR1 malhelpas dopamin-liberigon de kokaino (54) kaj reduktoj en la rekompencaj propraĵoj de kokaino (54) kaj lokomotoraj efikoj (54, 55). Ĉi tiuj studoj notas rolon de CRF en modulado de la komencaj efikoj de toksomaniuloj, sed necesas pli da studoj por plene determini la rolon de CRF en la disvolviĝo de drogmanio.

Retiriĝo.

Malordoj en streĉcirkvitoj daŭras sekve de la ĉeso de drogado, ambaŭ en tuja kaj longtempa retiriĝo. Aktiviĝo de la akso de HPA, kiel evidentigita per markita kresko de kortikosterona nivelo, okazas post akra retiriĝo de la plej multaj drogoj de misuzo kaj en homoj kaj en bestaj modeloj (20). Interese, sekvante ĉi tiun komencan aktivadon, bazaj korticosterono kaj kortisol-niveloj revenas al normalo en homoj kaj ronĝuloj respektive (20). Tamen dum longtempa retiriĝo de psikostimuliloj kaj opiatoj, la HPA-akso montras pliigitan respondon post eksponiĝo al streĉisto. En iama kokaino (56) kaj opia toksomaniuloj (57), pliigitaj niveloj de ACTH kaj kortisolo estis mezuritaj post administrado de la kemia streso-metirapilono. Metirapono blokas la sintezon de kortisolo, malhelpante la normalan negativan retrosciigon de kortisolo sur la hipotalamo kaj tiel kaŭzante aktivadon de la streĉa vojo de HPA (20). Plue, ĉe abstinaj kokainaj uzantoj, hiperrespondeco al emocia kaj fizika streso, same kiel pliigita avido de drogoj, estas observata (58), kiu konformas al ŝanĝita HPA-akso. En ratoj, dum akra retiriĝo, kortikosteronaj respondoj pligrandiĝas post eksponiĝo al bremsita streso (59). Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la streĉa respondo povas esti sentivigita per drog-ekspozicio kaj posta retiriĝo. En kontrasto, lastatempaj evidentecoj pruvis mildigitan respondon al streso dum retiriĝo de nikotino en bestoj. Corticosterona niveloj estis substance pli malaltaj ĉe ratoj eksponitaj al bremsita streso dum nicotina retiriĝo, kvankam iliaj bazaj korticosterona nivelo estis similaj (60). Kronikaj fumantoj montras pliigitan sekrecion de kortisolo (61, 62), kaj redukto de kortisolo post ĉesado de fumado estis asociita kun pliigita retiriĝa severeco kaj relokiĝo (63, 64). Kune, ĉi tiuj studoj montras ŝanĝojn en la respondemo de la akso de HPA al streĉisto dum longtempa retiro, kiu povus ludi rolon en la kapablo de streĉistoj reintegrigi drogon serĉante bone post kiam la drogo estas forigita.

Altecoj en niveloj de CRF-peptido kaj mRNA tra la CNS estas observitaj post akra retiriĝo de pluraj drogoj de misuzo, inkluzive de kokaino kaj opiatoj, kaj ĉi tiuj ŝanĝoj varias laŭ cerba regiono same kiel la drogo administrita. Interese, pliiĝas je CRF mRNA en la PVN-korelacio kun pliigoj en maltrankvilaj kondutoj dum etanolo, kokaino kaj morfina retiriĝo (65-67). Krome, blokado de la CRF-sistemo kun antagonistoj aŭ antikorpoj malpliigas la maltrankvilon observitan en ĉi tiu akra retiriĝa fazo (65-67). La antagonistoj de CRFR1 malpliigis la fizikajn simptomojn de retiriĝo de morfino en dependaj ratoj (67). Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la CRF-sistemo ludas rolon en la psikologiaj kaj fizikaj simptomoj de akra retiriĝo de toksomaniulaj drogoj. Tamen la rolo de CRF aŭ streĉcirkvitoj en longtempa retiro ankoraŭ estas elparolata.

Rekomenci drog-serĉadon.

Multaj teorioj de toksomanio hipotezas, ke streso estas unu el la ĉefaj kaŭzoj de reapero en homaj toksomaniuloj (2, 3). Uzante bestajn modelojn, pluraj laboratorioj pruvis, ke eksponiĝo al akra streso povas efike reinstali drog-serĉadon de diversaj drogoj, inkluzive de opiatoj, psikostimulantoj, alkoholo kaj nikotino (68-71). Streĉiteco faciligas relanĉon per aktivigo de centraj CRF-cerbaj cirkvitoj. Bestoj, kiuj estis trejnitaj por mem administri drogon kaj tiam forigi la drogon, rekomencas levilon premantan post intracerebroventrikula CRF-injekto72). Malsama cirkvitado implikanta CRF en la plilongigita amigdala, grava strukturo por emocia kaj efika konduto, estis deliktita en mediacio de streĉita induktita relanĉo. Strukturoj kun la etendita amigdala interkovro kun tiuj de la rekompenca vojo, inkluzive de la centra kerno de la amigdala, lita kerno de la stria terminalis (BNST), kaj partoj de la NAc. (Figuro2) 2) (73). La signifo de ĉi tiu vojo en la toksomania ciklo estas evidenta ĉefe en revanĉo aŭ rekomenco. Senaktivigo de CRF-projekcio de la centra amigdala al BNST blokas induktitan streĉon (ekz-e per piedŝranko) kokainan restarigon (74, 75), kaj lokaj injektoj de D-Phe, nespecifita antagonisto de la riceviloj de CRF, en la BNST, sed ne la amigdala, mildigas la restarigon induktitan de piedsalono (75). Specife, CRFR1s lokalizitaj en la BNST, sed ne la amigdala aŭ NAc, mediacias streĉ-induktitan relanĝon en serĉado de drogoj (68). Interese, selektemaj CRFR1-antagonistoj mildigas piedfrekvenc-induktitan restarigon de kokaino aŭ opia serĉado (68, 76) sed havas neniun efikon al drog-induktita restarigo (72, 77). Ĉi tiuj datumoj pruvas, ke streĉiga stimulo de la enhavanta vojo de CRF, originanta en la amigdala kaj etendiĝanta en la BNST, kaj posta aktivigo de CRFR1 lokalizita en BNST, ekigas drogon serĉantan en antaŭe toksomaniulaj bestoj.

Lastatempe, CRF estis detektita en la VTA, la loko de origino de la dopaminaj neŭronoj de la rekompenca vojo (78). Ambaŭ kun kokaino-naivulo kaj kokain-spertaj ratoj, CRF estas liberigita en la VTA post akra piedfrapado; tamen, la fonto de ĉi tiu CRF ne estas konata (78). En kokain-spertaj bestoj, glutamato kaj dopamino estas liberigitaj en la VTA lige kun CRF en respondo al streĉisto. Ĉi tiu liberigo de glutamato kaj dopamino dependas de CRF kaj posta aktivigo de ĝiaj riceviloj, ĉar lokaj injektoj de CRF-antagonistoj en la VTA mildigis la liberigon de ĉi tiuj 2-neurotransmisiloj (78, 79). Krome, administrado de antagonistoj de CRFR2, sed ne de CRFR1-antagonistoj, loke en la VTA blokis la kapablon de piedŝranko reinstali kokainon serĉantan memadministran paradigmon (79). Prenitaj kune, ĉi tiuj studoj sugestas rolon por CRF en modulado de dopamina ĉela aktiveco, specife post drogsperto.

Kvankam studoj klare pruvis rolon por CRF en reintegrigado de streĉado induktita de drogoj, tre malmultaj ekzamenis, ĉu aliaj molekulaj mekanismoj gravas en stres-induktita restarigo. La transcrip-faktoro CREB, implicita en kaj streĉado kaj toksomanio, estis montrita lastatempe esti implikita en streĉ-induktita restarigo. CREB-deficientaj musoj ne elmontras induktitan streĉitecon reenpostenigon de kokain-kondiĉita loko prefero (70). Tamen ĉi tiuj musoj montras restarigon de drogoj serĉantaj priman dozon de kokaino (70). Ĉi tiu deficito en streĉita kaj ne drog-induktita restarigo indikas specifan postulon por CREB en streĉ-induktitaj kondutaj respondoj al drogoj de misuzo. De intereso, putativa CREB-gena geno, cerbo-derivita neurotrofa faktoro (BDNF), lokalizita en la VTA kaj la NAc de la mezolimbia dopamina rekompenca vojo, estis pliigita post retiriĝado de kronika kokaino (80). La kresko de BDNF en ĉi tiuj cerbaj lokoj pozitive korelaciis kun la respondo de la ratoj al medicinaj asocioj (80), kaj pli lastatempaj studoj pruvas, ke BDNF eble faciligos reiron al drog-serĉantaj kondutoj (81). Pliaj eksperimentoj detaligantaj la molekulajn mekanismojn de streĉita induktita restarigo necesas por plene kompreni ĉi tiun kompleksan procezon.

Terapioj

Ambaŭ bestaj kaj homaj studoj klare pruvis rolon por streĉado dum la tuta toksomania procezo. La toksomaniuloj priskribas streĉon kiel unu el la ŝlosilaj kialoj por daŭrigi uzadon de drogoj aŭ reveni al drogoj post periodo de sindeteno. Tial minimumigi la efikon de streso dum la ciklo de toksomanio, aparte dum la retiriĝa periodo, estas esenca en la traktado de toksomanio. Tamen, nunaj traktadoj por toksomanio estas neadekvataj, ĉar ĉirkaŭ la duono de ĉiuj toksomaniuloj reaperas reen en drogon. Malgraŭ la altaj niveloj de rekuniĝo, pluraj klasoj de drogaj terapioj montras promeson pri traktado de iuj aspektoj de toksomanio. Kvankam iuj el ĉi tiuj traktadoj celas la streĉajn kaj toksajn cirkvitojn, kiel la ekstraj hipotalamaj CRF-cirkvitoj diskutitaj supre, aliaj prenis novegan aliron en siaj traktaj mekanismoj, celante sekundarajn sistemojn, kiuj eble modulos streĉadon kaj toksomaniojn.

Antagonistoj de CRFR1

Kiel bestaj modeloj klare pruvis, CRFR1-antagonistoj efikas por mildigi la streĉitan induktan reludon al drogoj (76, 82-84). CP-154,526, nepteptika antagonisto de CRFR1, atenuas relokon induktitan de streso al serĉado de drogoj en ratoj (77). Antalarminoj, MJL-1-109-2, kaj R121919, ĉiuj antifelismaj neptepidaj CRFR1, malpliigas etanol-memadministradon en etanol-dependaj ratoj, sen efiko al konsumado de etanolo en ratoj nedependaj (85). Plue, antalarmin pruviĝis malpliigi ACTH kaj kortikosteronajn nivelojn en nehomaj primatoj aldone al malpliigado de kondutaj maltrankvilaj rezultoj (86). Kune ĉi tiuj datumoj sugestas, ke CRFR1 eble estas efika terapia celo por medikamentoj por trakti drogmanio. Tamen, en la homa loĝantaro, progresoj al aplikado de komponaĵoj celantaj ĉi tiun receptoron al la kuracado de toksomanio estis malrapidaj. Nuntempe, antalarmin estas en fazo I kaj fazo II klinikaj provoj por kuracado de angoro kaj depresio, kvankam neniuj rezultoj de ĉi tiuj studoj fariĝis publikaj (87). Krome, R121919 estis montrita en malferma-etikeda klinika provo esti efika en reduktado de depresio kaj angoro-similaj simptomoj en homoj (88, 89), kaj pli lastatempe, la alta afineco CRFR1-antagonisto NB1-34041 pruvis efikecon por mildigi altan streĉan respondon ambaŭ en bestoj kaj ĉe homoj, sed neniuj studoj taksis la terapian valoron de ĉi tiuj komponaĵoj en traktado de la drog-toksomaniuloj (90).

Varenicline.

Oni kredas, ke nikotino estas la ĉefa faktoro respondeca pri la toksomaniaj propraĵoj de tabako-uzo. Nikotino agas sur α4β2-receptoroj, kiuj estas implikitaj en la rekompencaj aspektoj de ĉi tiu drogo, specife per la liberigo de dopamino en la NAc (91). Tial, parta agonisto de ĉi tiu ricevilo, blokante la ligadon de la ricevilo, povus faciligi simptomojn de retiriĝo. Varenicline, α4β2 parta agonisto de niketinika acetilkolina receptoro, montris promeson en toksomanio al nikotino. Kiel raportite en pluraj klinikaj provoj, la indicoj de kontinua sindeteno de fumado estas pli altaj ĉe tiuj pacientoj donitaj varenicline kompare kun placebo (92, 93). Ankaŭ reduktis simptomojn de avido kaj retiriĝo (92, 94). En bestaj studoj, vareniklo reduktas memadministradon de nikotino (95), kaj pli lastatempe, ratoj montris malpliigitan konsumon de etanolo post akra kaj kronika vareniclina administrado (96). Kiel ĉi tiuj studoj montras, varenicline estas efika kurac-eblo por ĉesigi fumadon. Tamen, neniuj studoj specife ekzamenis ĉi tiun drogon dum restarigo en bestaj modeloj.

Antidepresivoj.

Surbaze de la ebla rolo de CRFR1-antagonistoj en traktado de depresio, kaj konsiderante, ke streĉo povas precipitigi kaj depresion kaj toksomanion, aliaj antidepresaj medikamentoj estis taksitaj tra la jaroj pri efikeco en traktado de drogaj misuzoj. Bupropion, atipika antidepresivo, montris gravan promeson en la kuracado de nikotina dependeco (97). La efikeco de Bupropion en ĉesigo de fumado estis observita anekdotike de klinikisto traktanta pacientojn pro depresio (98). De ĉi tiu fervora observado, bupropion montriĝis efika en multnombraj klinikaj provoj kiel fumiga ĉesiga agento, precipe en kombinaĵo kun nikotina anstataŭiga terapio (98). Bupropion agas ĉe norepinefrino kaj dopamina transportiloj, malhelpante rekuperon de ĉi tiuj neurotransmisiloj. Krome ĝi funkcias kiel antagonisto ĉe α4β2 nikotinaj riceviloj (99). Lastatempe, studo uzanta ronĝan modelon de dependeco de nikotino pruvis malpliiĝojn en fizikaj signoj asociitaj kun forigo de nikotino post administrado de bupropio (100).

De la klasikaj antidepresivoj, nur desipramine (DMI), tricicla antidepresivo, montris promeson trakti kokainan toksomanion. Pasintaj studoj raportis malpliiĝojn de konsumado de kokaino en mem-administrantaj ratoj (101) kaj malpliiĝas en la avido de kokaino ĉe homoj post kronika DMI-kuracado (102). Tamen, lastatempa studo pri fenditaj kokainaj toksomaniuloj pruvis malmulte al neniu efikecon de DMI-kuracado (103). Nuntempe DMI malofte uzas por trakti kokainan toksomanion ĉar aliaj medikamentoj, kiel modafinil, montras pli da promeso en klinikaj provoj (98). La ekzakta mekanismo de agado de modafinil ne estas konata, kvankam ĝi pruviĝis malhelpi la rekuperon de dopamino kaj norepinefrino kaj ankaŭ aktivigi glutamaton kaj inhibi GABA-neurotransmison (104). Interese, aliaj komponaĵoj celantaj la GABA-sistemon, precipe tiujn, kiuj pliigas GABA-aktivigon, montriĝis efikaj por trakti kokainan avidon kaj reaperadon (98).

Lofexidine.

La noradrenergia sistemo estis implikita en streĉ-induktita restarigo de serĉado de drogoj. Lofexidina, α2-adrenergia ricevilo-agonisto, reduktas opioid-retiriĝajn simptomojn malpliigante noradrenergian elfluon en la CNS (105). Animalaj modeloj pruvis, ke lofexidino mildigas la restarigon de drog-serĉado de drogoj (106), kiel administrado de agonistoj de α2-adrenergiaj riceviloj aŭ selekte leziĝantaj noradrenergiaj projekcioj al antaŭbrainaj areoj efike blokas reintegriĝon de induktitaj streĉoj ĉe ratoj (106, 107). Plue, lokaj injektoj de noradrenergiaj antagonistoj en la BNST kaj centra amigdala malhelpis la kapablon de piedsalono reinstali drog-serĉadon (108). Krome, lastatempa homa studo montris, ke kombinaĵo de lofexidino kaj naltreksono, μ-opioida antagonisto, substance pliigis abstinajn tarifojn en nunaj opiazuloj same kiel malpliiĝis la avidon de drog-induktita streĉeco kompare kun naltreksono (109). Kvankam lofexidina estas aprobita por uzo en opioida retiriĝo en Britio, necesas pli da studoj por determini plene la rolon por lofexidino en rekuniĝo de opiaceo induktita de streso.

Pliaj medikamentoj.

Pluraj aliaj medikamentoj estis aprobitaj por substanco misuzo, specife por kuracado de alkoholismo. Naltreksono malkreskas bazajn trinknivelojn same kiel alkoholan avidon kaj totalan nombron da revenaj epizodoj reen al alkohola konsumado (110). Tamen, naltreksono ne efikas por bloki la estradon de induktita streĉado en bestaj modeloj (111), nek ĝi efikis en traktado de avido de drogoj induktitaj de streĉoj ĉe homoj (112). Acamprosate, modulatoro de la ricevilo de N-metil-D-asparta acido, ankaŭ estas aprobita por trakti dependecon de alkoholo. Uzita por eviti reaperadon reen al alkoholismo, ĝi pruvis redukti konsumon de alkoholo same kiel avido (113). Krome, akamprosato malpezigas angoron asociitan kun retiriĝo de alkoholo kaj pliigas alkoholan sindetenon (98). Tamen oni scias malmulte pri la kapablo de akamprosato bloki la streĉon induktitan de relanĉo.

konkludo

Kiel hipotezita en homoj, kaj nun pruvita konvinke en bestaj studoj, streĉado estas unu el la ŝlosilaj faktoroj en faciligado de rekompenco asociita kun komenca drogeksponiĝo. Krome streso pliigas avidon pri drogoj kaj revenas al serĉado de drogoj. Studoj pruvis pozitivan korelacion de streĉo kaj avido de drogoj en homoj (114), indikante aktivigon de rekompencaj vojoj post eksponiĝo al streĉisto (115). Grava interspaco en nia kompreno de toksomanio estas, ĉu ŝanĝoj en cerba kemio observitaj en kronikaj toksomaniuloj estas kaŭzitaj de mediaj faktoroj, kiel ekzemple fizika aŭ seksa misuzo, kiu estas sciate konduki al kontraŭleĝa drogo-uzo aŭ de la longtempa drogo-uzo mem. . Lastatempe, estis pruvite, ke homoj kun mem-raportita pliigita vivstreso montras pliigitan rekompencon de drogoj al akra injekto de amfetamino (116), plue subtenante la hipotezon, ke eksponiĝo al kronika streĉa medio pliigas la riskon disvolvi toksomaniulon. Plue, la alta streĉa grupo montris malpliiĝon de liberigo de dopamino ĉe la bazlinio same kiel en respondo al amfetamino (116), indikante ke ĉi tiu malpliigita respondo al dopamino povus konsistigi vundeblecon al toksomanio. En simia modelo de socia hierarkio, la kvanto aŭ havebleco de dopaminaj D2-receptoroj estis pliigitaj en regantaj simioj, dum neniu ŝanĝo estis observita en subordaj kaĝoj kunuloj (117). Interese, kokaino plifortikigis sin en la subulo ol en la regantaj simioj (117), indikante, ke mediaj modifoj de la dopamina sistemo povas ŝanĝi vundeblecon al toksomanio. Tamen, estontaj studoj ekzamenantaj la molekulajn celojn kaj signalajn vojojn ŝanĝitajn de kronika media, fizika kaj psikologia streso kaj iliaj efikoj al toksomaniaj kondutoj devas esti finitaj.

Kvankam efikaj traktadoj por droguzado implikas ambaŭ kondutoterapion kaj medikamentojn, la listo de medikamentoj aprobitaj de la FDA por traktado de toksomanio estas limigita. Efektive, nuntempe ne ekzistas aprobitaj medikamentoj por kokaino. Plue, multaj el la disponeblaj traktadoj estas donitaj kiam la toksomaniulino aktive uzas la toksomanian substancon. Aktualaj traktadoj por alkoholo, nikotino kaj opia toksomanio estas uzataj por redukti aŭ ĉesigi konsumadon de drogoj. Ekzemple, naltreksono malpliigas konsumon de alkoholo, ebligante pli produktivan vivmanieron. Bupropion estas preskribita lige kun nikotina anstataŭa terapio kiam pacientoj ankoraŭ fumas. Tre malmultaj traktadoj estas preskribitaj dum la forira periodo, precipe por antaŭvidi la rebatadon. Dum la lastaj 10-15 jaroj, esplorado pri la efikoj de streso sur la toksomanio-ciklo identigis ambaŭ periferiajn kaj centrajn CRF-sistemojn kiel ŝlosilaj ludantoj en ligado de streso kaj toksomanio. Kvankam terapiaj drogoj celantaj ĉi tiun sistemon estas ekzamenataj por ilia kurac-efikeco, pliaj esploroj ekzamenantaj retiriĝon kaj revanĉon, precipe necesan streĉon induktitan revenon, bezonas por plue determini putajn terapiajn celojn.

Dankojn

La aŭtoroj deziras danki Charles P. O'Brien pro kritike legado de ĉi tiu manuskripto. Ĉi tiu laboro estis subtenita de la subvencio DA116-49-01A2 (al JA Blendy) de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj.

Piednotoj

Mallongaj mallongaj standardoj: ACTH, adrenocorticotropina hormono; BNST, lito-kerno de la stria-terminalo; CREB, cAMP-responda elemento-liganta proteino; CRF, liberiganta faktoro de kortikosterono; CRFR, ricevilo de CRF; GR, glucocorticoid-ricevilo; HPA, hipotalamo-pituitaria-adrenala (akso); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontal-kortekso; PVN, paraventricular-kerno de la hipotalamo; VTA, ventrala tegmentala areo.

Konflikto de intereso: La aŭtoroj deklaris, ke neniu konflikto de interesoj ekzistas.

Citado por ĉi tiu artikolo: J. Kliniko. Investi. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

Referencoj

1 Hyman SE, Malenka RC toksomanio kaj la cerbo: la neurobiologio de devigado kaj ĝia persisto. Nat. Rev-Neŭroscio. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
2 Sinha R. La rolo de streĉiteco en toksomanio revenas. Curr. Psikiatria Reprezentanto 2007; 9: 388 – 395. [PubMed]
3 Koob G., Kreek MJ Stress, malreguligo de drogaj rekompencaj vojoj, kaj la transiro al drogodependeco. Estas. J. Psikiatrio. 2007; 164: 1149 – 1159. [PMC libera artikolo] [PubMed]
4 Spanagel R., Weiss F. La dopamina hipotezo de rekompenco: pasinteco kaj nuna stato. Tendencoj Neŭrosci. 1999; 22: 521 – 527. [PubMed]
5 Di Chiara G., Imperato A. Drogoj misuzitaj de homoj prefere pliigas sinaptikajn dopaminajn koncentriĝojn en la mezolimbia sistemo de libere moviĝantaj ratoj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC libera artikolo] [PubMed]
6 Kalivas PW, Duffy P. Selektema aktivigo de dopamina transdono en la ŝelo de la kerno akuzita de streso. Cerbo Res. 1995; 675: 325 – 328. [PubMed]
7 Rouge-Pont F., Deroche V., Le Moal M., Piazza PV Individuaj diferencoj en la streso-induktita dopamina liberigo en la kerno de la akcentoj estas influitaj de kortikosterono. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 3903 – 3907. [PubMed]
8 Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC Drogoj de misuzo kaj streso ekigas komunan sinaptan adaptadon en dopaminaj neŭronoj. Neŭrono. 2003; 37: 577 – 582. [PubMed]
9 Robinson TE, Kolb B. Morphine ŝanĝas la strukturon de neŭronoj en la kerno accumbens kaj neocortekso de ratoj. Sinapso 1999; 33: 160 – 162. [PubMed]
10 Robinson TE, Kolb B. Alteraciones en la morfologio de dendritoj kaj dendritaj spinoj en la kerno cortumbens kaj prefrontal-kortekso post ripetita traktado kun amfetamino aŭ kokaino. Eur. J. Neurosci. 1999; 11: 1598 – 1604. [PubMed]
11 Liston C., et al. Streĉoj induktitaj de altecoj en prefrontal-kortika dendrita morfologio antaŭdiras selektajn mankojn en perceptaj atentaj fiksaj movoj. J. Neurosci. 2006; 26: 7870 – 7874. [PubMed]
12 Nestler EJ, Barrot M., Self DW DeltaFosB: daŭra molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 2001; 98: 11042 – 11046. [PMC libera artikolo] [PubMed]
13 Perrotti LI, et al. Indukto de deltaFosB en rekompenc-rilataj cerbaj strukturoj post kronika streso. J. Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
14 Walters CL, Kuo YC, Blendy JA Diferenciala distribuo de CREB en la mezolimbic dopamina rekompenca vojo. J. Neurochem. 2003; 87: 1237 – 1244. [PubMed]
15 Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA Mu-opioida ricevilo kaj CREB-aktivado estas bezonataj por nikotina rekompenco. Neŭrono. 2005; 46: 933 – 943. [PubMed]
16 Bilang-Bleuel A., Rech J., De Carli S., Holsboer F., Reul J. M. Forta naĝado elvokas bifazan respondon en CREB-fosforilado en ekstrofitotalamikaj limuzikaj kaj neokortikaj cerbaj strukturoj en la rato. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 1048 – 1060. [PubMed]
17 Barrot M., et al. CREB-agado en la nukleo acumbens shell kontrolas enpaŝadon de kondutaj respondoj al emociaj stimuloj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 2002; 99: 11435 – 11440. [PMC libera artikolo] [PubMed]
18 Green TA, et al. Indukto de induktebla kAMP-frua subpremanta esprimo en kerno akcentita per streĉo aŭ amfetamino pliigas kondutajn respondojn al emociaj stimuloj. J. Neurosci. 2006; 26: 8235 – 8242. [PubMed]
19 Goeders NE Streso kaj kokaino. . J. Pharmacol. Eksp. Estas. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
20 Kreek MJ, Koob GF Drogodependeco: streso kaj malreguligo de cerbaj rekompencaj vojoj. Drogalkoholo Dependas. 1998; 51: 23 – 47. [PubMed]
21 Ignar DM, Kuhn CM Efektoj de specifa mu kaj kappa opia toleremo kaj sindeteno sur hipotalamo-pituitaria-suprena aksa sekrecio en la rato. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1990; 255: 1287 – 1295. [PubMed]
22 Borowsky B., Kuhn CM Kronika kokainadministrado sensibilizas kondutajn sed ne neŭroendokrinajn respondojn. Cerbo Res. 1991; 543: 301 – 306. [PubMed]
23 Benwell ME, Balfour DJ Efektoj de administrado de nikotino kaj ĝia retiriĝo sur plasma kortikostero kaj cerba 5-hidroksindoloj. Psikofarmakologio (Berl). 1979; 63: 7 – 11. [PubMed]
24 Spencer RL, McEwen BS Adaptiĝo de la hipotalamo-pituitaria-suprena akso al kronika etanola streĉado. Neŭroendokrinologio. 1990; 52: 481 – 489. [PubMed]
25 Heesch CM, et al. Efikoj de kokaino sur sekrecio de kortisolo en homoj. Estas. J. Med. Sci. 1995; 310: 61 – 64. [PubMed]
26 Mendelson JH, Ogata M., Mello NK Adrenal-funkcio kaj alkoholismo. I. Seria kortisolo. . Psikosomo. Med. 1971; 33: 145 – 157. [PubMed]
27 Kirschbaum C., Wust S., Strasburger CJ 'Normala' cigana fumado pliigas senpagan kortisolon en kutimaj fumantoj. Vivscienco. 1992; 50: 435 – 442. [PubMed]
28 Gosselin RE, et al. Efikoj de naloxono kaj enkepalina analogo sur seruma prolactino, kortisolo kaj gonadotropinoj en la ĉimpanzo. Endokrinologio. 1983; 112: 2168 – 2173. [PubMed]
29 Allolio B., et al. Efiko de parola morfino kaj naloxono sur pituitaria-adrenal respondo en homo induktita de homa liberiga hormono de kortikotropino. . Acta Endocrinol. 1987; 114: 509 – 514. [PubMed]
30 Baumann MH, et al. Efikoj de intravena kokaino sur plasma kortisolo kaj prolactino en homaj kokainaj misuzantoj. Biol. Psikiatrio. 1995; 38: 751 – 755. [PubMed]
31 Kreek MJ-Metadona-rilata opioida agonisto-farmacoterapio por heroino toksomanio. Historio, lastatempa molekula kaj neŭkemia esplorado kaj estonteco en ĉeftempa medicino. Ann. NY Akademio. Sci. 2000; 909: 186 – 216. [PubMed]
32 Kant GJ, Bunnell BN, Mougey EH, Pennington LL, Meyerhoff JL Efektoj de ripeta streĉado sur hipofizika cikla AMP, kaj plasma prolactino, kortikosterono kaj kreska hormono ĉe viraj ratoj. Farmacolo. Biochem. Konduto 1983; 18: 967 – 971. [PubMed]
33 Kant GJ, et al. Kutimado al ripetita streso estas specifa streĉisto. Farmacolo. Biochem. Konduto 1985; 22: 631 – 634. [PubMed]
34 Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs SC La rolo de kortikotropin-liberiga faktoro en drogmanio. Farmacolo. Rev 2001; 53: 209 – 243. [PubMed]
35 Matta SG, Valentine JD, Sharp BM Nicotine aktivigas NPY kaj katenolaminergiajn neŭronojn en cerbaj regionoj implikitaj en ACTH-sekrecio. . Cerbo Res. 1997; 759: 259 – 269. [PubMed]
36 George O., et al. CRF-CRF1-sistema aktivigo mediacias retiriĝ-induktitajn pliiĝojn en nikotina mem-administrado en nikotino-dependaj ratoj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
37 Shippenberg TS, Ŝuo A., Chefer VI-Dynorphin kaj la fiziopatologio de drogmanio. . Farmacolo. Estas. 2007; 116: 306 – 321. [PMC libera artikolo] [PubMed]
38 Weinshenker D., Schroeder JP Tien kaj reen: rakonto pri norepinefrina kaj drogmanio. Neuropsikofarmakologio. 2007; 32: 1433 – 1451. [PubMed]
39 Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ Multobla substanco-uzo inter adoleskaj viktimoj pri fizikaj kaj seksaj misuzoj. Infana Misuzo Negl. 1997; 21: 529 – 539. [PubMed]
40 Maddahian E., Newcomb MD, Bentler PM Adoleska uzado de drogoj kaj intenco uzi drogojn: samtempaj kaj longformaj analizoj de kvar etnoj. Toksomaniulo Behav. 1988; 13: 191 – 195. [PubMed]
41 Lo CC, Cheng TC La efiko de infana maltraktado sur substanco fitraktado de junaj plenkreskuloj. Estas. J. Drug Alcohol Abuse. 2007; 33: 139 – 146. [PubMed]
42 Piazza PV, Deminiere JM, le Moal M., Simon H. Stress- kaj farmacologie induktita konduta sentivigo pliigas vundeblecon al akiro de amfetamina memadministrado. Cerbo Res. 1990; 514: 22 – 26. [PubMed]
43 Kosten TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Plibonigita akiro de kokain-memadministrado en plenkreskaj ratoj kun neonatala izoliga stresperto. Cerbo Res. 2000; 875: 44 – 50. [PubMed]
44 Goeders NE, Guerin GF Senkontingenta elektra piedfingro faciligas la akiron de intravena kokain-memadministrado ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 1994; 114: 63 – 70. [PubMed]
45 McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. Kappa-opiaida receptoro-antagonismo kaj prodynorfina gena interrompo blokas kondutajn respondojn induktitajn de streso. J. Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC libera artikolo] [PubMed]
46 Goeders NE, Guerin GF Efektoj de kirurgia kaj farmakologia adrenalektomio sur la komenco kaj konservado de intravena koka-memadministrado en ratoj. Cerbo Res. 1996; 722: 145 – 152. [PubMed]
47 Mantsch JR, Saphier D., Goeders NE Corticosterone faciligas la akiron de kokain-memadministrado ĉe ratoj: kontraŭaj efikoj de agonista deksametazono de tipo II-glucocorticoidoj. . J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1998; 287: 72 – 80. [PubMed]
48 Goeders NE, Guerin GF Rolo de kortikosterono en intravena kokain-memadministrado en ratoj. Neŭroendokrinologio. 1996; 64: 337 – 348. [PubMed]
49 Piazza PV, et al. Corticosterona niveloj determinas individuan vundeblecon al amfetamina memadministrado. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1991; 88: 2088 – 2092. [PMC libera artikolo] [PubMed]
50 Harfstrand A., et al. Imunoreaktiveco de glucocorticoidaj riceviloj en monoaminergiaj neŭronoj de rato-cerbo. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1986; 83: 9779 – 9783. [PMC libera artikolo] [PubMed]
51 Barrot M., et al. La dopaminergia hiperrespondeco de la ŝelo de la kerno accumbens dependas de hormono. Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 973 – 979. [PubMed]
52 Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV Dopamina-dependaj respondoj al morfino dependas de glukortikoidaj riceviloj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 1998; 95: 7742 – 7747. [PMC libera artikolo] [PubMed]
53 Deroche-Gamonet V., et al. La glucocorticoidaj riceviloj kiel ebla celo redukti kokainan fitraktadon. J. Neurosci. 2003; 23: 4785 – 4790. [PubMed]
54 Lu L., Liu Z., Huang M., Zhang Z. Dopamin-dependaj respondoj al kokaino dependas de subtipoj de riceviloj de kortikotransportanta faktoro. J. Neurochem. 2003; 84: 1378 – 1386. [PubMed]
55 Przegalinski E., Filip M., Frankowska M., Zaniewska M., Papla I. Efektoj de CP 154,526, antagonisto de receptoroj CRF1, sur kondutaj respondoj al kokaino en ratoj. Neuropeptidoj. 2005; 39: 525 – 533. [PubMed]
56 Schluger JH, Borg L., Ho A., Kreek MJ Altered HPA-reakcia akso al metirapona testado en metadono subtenis iamajn heroinajn toksomaniulojn kun daŭra kokaino. Neuropsikofarmakologio. 2001; 24: 568 – 575. [PubMed]
57 Kreek MJ, et al. Respondo de ACTH, kortisolo kaj beta-endorfina al testado de metrapona dum kronika kuracado pri metadona en homoj. Neuropeptidoj. 1984; 5: 277 – 278. [PubMed]
58 Fox HC, Hong KI, Siedlarz K., Sinha R. Pliigita sentemo al avido de drogoj / alkoholo en abstinaj kokainaj dependaj individuoj kompare kun sociaj drinkantoj. Neuropsikofarmakologio. 2007 doi: 10.1038 / sj.npp.1301470. [PMC libera artikolo] [PubMed]
59 Mantsch JR, et al. Restrikt-induktita kortikosterona sekrecio kaj hipotalamo-CRH-mRNA-esprimo estas pliigitaj dum akra retiriĝo de kronika kokainadministrado. Neŭroscio. Leteto 2007; 415: 269 – 273. [PMC libera artikolo] [PubMed]
60 Semba J., Wakuta M., Maeda J., Suhara T. Nicotine-retiriĝo induktas subsensivecon de hipotalamo-pituitaria-adrenala akso al streĉado en ratoj: implicoj por precipitaĵo de depresio dum ĉesado de fumado. Psikoneuroendokrinologio. 2004; 29: 215 – 226. [PubMed]
61 Rohleder N., Kirschbaum C. La akso hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) en kutimaj fumantoj. Int. J. Psikofisiolo. 2006; 59: 236 – 243. [PubMed]
62 Friedman AJ, Ravnikar VA, Barbieri RL Serum-hormonaj profiloj en postmenopaŭzaj fumantoj kaj nefumantoj. Fertil. Sterila. 1987; 47: 398 – 401. [PubMed]
63 Ussher M., et al. Redukto de kortisolo post fumi ĉesigon inter uzantoj de nikotinaj diakiloj. . Psikosomo. Med. 2006; 68: 299 – 306. [PubMed]
64 al'Absi M. Hipotalamika-pituitaria-adrenokortika respondoj al psikologia streĉiteco kaj risko por fumado-relanĉo. Int. J. Psikofisiolo. 2006; 59: 218 – 227. [PubMed]
65 Sarnyai Z., et al. Liberiganta faktoro de kortikotropino mediacias "similan maltrankvilan" konduton induktitan de kokain-retiriĝo en ratoj. Cerbo Res. 1995; 675: 89 – 97. [PubMed]
66 Rassnick S., Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection de antagonisto-liberiganta faktoro de kortikotropino en la centran kernon de la amigdala inversigas ansiogenajn similajn efikojn de retiriĝo de etanolo. Cerbo Res. 1993; 605: 25 – 32. [PubMed]
67 Skelton KH, et al. La antagonisto de riceviloj CRF1, R121919, mildigas la severecon de precipitita retiriĝo de morfino. Eur. J. Pharmacol. 2007; 571: 17 – 24. [PubMed]
68 Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. Region-specifaj efikoj de cerba kortikotropin-liberiga faktoro-ricevilo tipo 1-blokado sur pied-ŝoka streso- aŭ drog-primok-induktitaj restarigo de morfino kondiĉita sur la prefero de ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
69 Gass JT, Olive MF Reintegriĝo de etanol-serĉa konduto post intravena mem-administrado en sorĉistaj ratoj. Alkoholo-Kliniko. Eksp. Res. 2007; 31: 1441 – 1445. [PubMed]
70 Kreibich AS, Blendy JA-kAMP-responda elemento-liganta proteino estas bezonata por streĉado sed ne kokaina-induktita restarigo. . J. Neurosci. 2004; 24: 6686 – 6692. [PubMed]
71 Zislis G., Desai TV, Prado M., Shah HP, Bruijnzeel AW Efektoj de la antagonisto de la ricevilo CRF d-Phe CRF ((12-41)) kaj la agonisto de la alfa2-adrenergika klonidino sur la restarigo induktita de streso de serĉado de nikotino. konduto en ratoj. Neŭrofarmakologio. . 2007; 53: 958 – 966. [PMC libera artikolo] [PubMed]
72 Shaham Y., et al. Liberiganta faktoro de kortikotropino, sed ne kortikosterono, estas implikita en reaperado induktita de streĉo al serĉado de heroino en ratoj. J. Neurosci. 1997; 17: 2605 – 2614. [PubMed]
73 Hyman SE toksomanio al kokaino kaj amfetamino. Neŭrono. 1996; 16: 901 – 904. [PubMed]
74 Erb S., Salmaso N., Rodaros D., Stewart J. Rolo por la CRF-enhavanta vojo de centra kerno de la amigdala al lita kerno de la stria terminalis en la streĉita induktita restarigo de kokaino serĉanta ratojn. Psikofarmakologio (Berl). 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
75 Erb S., Stewart J. Rolo por la lito-kerno de la stria terminalis, sed ne la amigdala, en la efikoj de kortikotransportanta faktoro sur streĉita induktado de restarigo de kokaino. J. Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
76 Lu L., Liu D., Ceng X. Liberiga faktoro de kortikotropino-liberiga receptoro tipo 1 mediacias relokon induktitan de streso al kokina kondiĉita loko prefero ĉe ratoj. Eur. J. Pharmacol. 2001; 415: 203 – 208. [PubMed]
77 Shaham Y., Erb S., Leung S., Buczek Y., Stewart J. CP-154,526, selektema, ne-peptida antagonisto de la receptoro de kortikotropino-liberiganto1-receptoro mildigas la streĉon-induktitan reiron al drogoj serĉantaj kokainon kaj heroinon. trairitaj ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
78 Wang B., et al. Kokaino-sperto establas kontrolon de midraba glutamato kaj dopamino per liberiganta faktoro de kortikotropino: rolo en relokiĝo kaŭzita de streso al serĉado de drogoj. J. Neurosci. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
79 Wang B., Vi ZB, Rice KC, Saĝa RA Streso-induktita receso al kokaino serĉanta: roloj por la ricevilo de CRF (2) kaj CRF-liganta proteino en la ventra tegmenta areo de la rato. Psikofarmakologio (Berl). 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
80 Grimm JW, et al. Temp-dependaj pliigoj en cerb-derivitaj neŭrotrofaj faktoraj niveloj ene de la mezolimbia dopamina sistemo post retiro de kokaino: implicoj por inkubacio de kokainaj avidoj. J. Neurosci. 2003; 23: 742 – 747. [PubMed]
81 Graham DL, et al. Dinamika BDNF-agado en nukleaj akcioj kun kokainuzo pliigas memadministradon kaj relokiĝon. Nat. Neŭroscio. 2007; 10: 1029 – 1037. [PubMed]
82 Buczek Y., Le AD, Wang A., Stewart J., Shaham Y. Stress reinstaras nikotinon serĉantan sed ne sukrozan solvon serĉantan ratojn. Psikofarmakologio (Berl). 1999; 144: 183 – 188. [PubMed]
83 Shalev U., Finnie PS, Quinn T., Tobin S., Wahi P. Rolo por liberiganta faktoro de kortikotropino, sed ne kortikosterono, en akra manĝo-senvalora restarigo de heroino serĉanta ratojn. Psikofarmakologio (Berl). 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
84 Erb S., Shaham Y., Stewart J. La rolo de liberiganta faktoro de kortikotropino kaj kortikosterono en rekta streĉo kaj provokita de kokaino al kokaino serĉanta ratojn. J. Neurosci. 1998; 18: 5529 – 5536. [PubMed]
85 Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF-Kortikotropin-liberigantaj faktoroj 1-antagonistoj selektive reduktas etanol-memadministradon en etanol-dependaj ratoj. Biol. Psikiatrio. 2007; 61: 78 – 86. [PMC libera artikolo] [PubMed]
86 Habib KE, et al. Parola administrado de antagonisto de riceviloj hormonaj liberigantaj kortikotropin signife mildigas kondutajn, neŭroendokrinajn kaj aŭtonomajn respondojn al streĉado en primatoj. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 2000; 97: 6079 – 6084. [PMC libera artikolo] [PubMed]
87 Zoumakis E., Rice KC, Ora PW, Chrousos GP Eblaj uzoj de hormonaj antagonistoj liberigantaj kortikotropinojn. Ann. NY Akademio. Sci. 2006; 1083: 239 – 251. [PubMed]
88 Zobel AW, et al. Efikoj de la hormona ricevilo 1-antagonisto R121919 de alta afineco liberiganta kortikotropin en grava depresio: la unuaj pacientoj kun 20 traktitaj. J. Psikiatro. Res. 2000; 34: 171 – 181. [PubMed]
89 Kunzel HE, et al. Traktado de depresio kun la antagonisto de la ricevilo CRH-1 R121919: endokrinaj ŝanĝoj kaj kromefikoj. J. Psikiatro. Res. 2003; 37: 525 – 533. [PubMed]
90 Ising M., et al. Antagonisto de la riceviloj CRF1 de alta afineco NBI-34041: klinikoj kaj klinikaj datumoj sugestas sekurecon kaj efikecon por mildigi altan respondon al streĉado. Neuropsikofarmakologio. 2007; 32: 1941 – 1949. [PubMed]
91 Di Chiara G. Rolo de dopamino en la kondutaj agoj de nikotino rilataj al toksomanio. Eur. J. Pharmacol. 2000; 393: 295 – 314. [PubMed]
92 Gonzales D., et al. Varenicline, alfa4beta2 parta agonisto de nikotinika acetilkolina receptoro, kontraŭ daŭra liberiga bupropio kaj placebo por ĉesigi fumadon: hazarda kontrolita provo. JAMA. 2006; 296: 47 – 55. [PubMed]
93 Tsai ST, et al. Randomigita, placebo-kontrolita provo de varenilino, unuaranga alfa4beta2 nikotinika acetilkolina parta agonisto, kiel nova terapio por ĉesigi fumadon en aziaj fumantoj. . Kliniko. Estas. 2007; 29: 1027 – 1039. [PubMed]
94 Glover ED, Rath JM Varenicline: progreso en ĉesiga kuracado. Sperta Opin. Apotekisto. 2007; 8: 1757 – 1767. [PubMed]
95 Rollema H., et al. Farmakologia profilo de la alfa4beta2 nikotinika acetilkolina ricevilo parta agonista vareniklo, efika helpo pri ĉesigo de fumado. Neŭrofarmakologio. 2007; 52: 985 – 994. [PubMed]
96 Steensland P., Simms JA, Holgate J., Richards JK, Bartlett SE Varenicline, agonisto de alfa4beta2 nikotinaj acetilcolinaj partoj, selektive malpliigas konsumadon de etanolo kaj serĉado. Proc. Natl. Acad. Sci. Usono 2007; 104: 12518 – 12523. [PMC libera artikolo] [PubMed]
97 Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT Revizio de la farmakologio kaj klinika profilo de bupropion, antidepresiva kaj tabako-ĉesiga agento. CNS Drug Rev. 2006; 12: 178 – 207. [PubMed]
98 O'Brien CP Antikvaraj medikamentoj por revanĉo antaŭzorgo: ebla nova klaso de psikoaktivaj medikamentoj. Estas. J. Psikiatrio. 2005; 162: 1423 – 1431. [PubMed]
99 Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI Bupropion estas nikotinika antagonisto. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 2000; 295: 321 – 327. [PubMed]
100 Wing VC, Shoaib M. Ekzamenante la klinikan efikecon de bupropion kaj nortriptilino kiel fumantaj ĉesaj agentoj en ronĝula modelo de nicotina retiriĝo. Psikofarmakologio (Berl). 2007; 195: 303 – 313. [PubMed]
101 Markou A., Hauger RL, Koob GF Desmethylimipramine atenu retiriĝon de kokaino ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 1992; 109: 305 – 314. [PubMed]
102 Kosten T., et al. Intravenaj kokainaj defioj dum konservado de desipramine. Neuropsikofarmakologio. 1992; 7: 169 – 176. [PubMed]
103 Campbell J., et al. Komparo de desipramino aŭ carbamazepino al placebo por krakaj dependantaj pacientoj kun kokaino. Estas. J. toksomaniulo. 2003; 12: 122 – 136. [PubMed]
104 Ballon JS, Feifel D. Sistema revizio de modafinil: Eblaj klinikaj uzoj kaj mekanismoj de agado. J. Clin. Psikiatrio. 2006; 67: 554 – 566. [PubMed]
105 Cox S., Alcorn R. Lofexidine kaj opioida retiriĝo. Lanceto. 1995; 345: 1385 – 1386. [PubMed]
106 Erb S., et al. Agonistoj de alfa-2-adrenergiaj riceviloj blokas reintegriĝon de kokain-serĉado. Neuropsikofarmakologio. 2000; 23: 138 – 150. [PubMed]
107 Shaham Y., Highfield D., Delfs J., Leung S., Stewart J. Clonidine blokas la restarigon de heroino serĉanta streĉon ĉe ratoj: efiko sendependa de noradrenergiaj neŭronoj. . Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 292 – 302. [PubMed]
108 Leri F., Flores J., Rodaros D., Stewart J. Blokado de restarigo induktita de streso sed ne kokaina per infuzaĵo de noradrenergiaj antagonistoj en la lito-kerno de la stria terminalis aŭ la centra kerno de la amigdala. J. Neurosci. 2002; 22: 5713 – 5718. [PubMed]
109 Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Kosten TR Efektoj de lofexidino sur avido kaj induktita de stres-induktita opioida kaj opioida sindeteno: antaŭdiroj. Psikofarmakologio (Berl). 2007; 190: 569 – 574. [PubMed]
110 Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M., O'Brien CP Naltreksono en la traktado de alkohola dependeco. Arko. Genia psikiatrio. 1992; 49: 876 – 880. [PubMed]
111 Liu X., Weiss F. Aldona efiko de streĉoj kaj drogoj sur la restarigo de etanolo serĉanta: pligravigo laŭ historio de dependeco kaj rolo de samtempa aktivigo de kortikotropin-liberiganta faktoro kaj opioidaj mekanismoj. J. Neurosci. 2002; 22: 7856 – 7861. [PubMed]
112 Hyman SM, Fox H., Hong KI, Doebrick C., Sinha R. Streso kaj drog-kurag-induktita avido en opioid-dependaj individuoj en naltreksona kuracado. Eksp. Kliniko. Psikofarmakolo. 2007; 15: 134 – 143. [PMC libera artikolo] [PubMed]
113 Mann K., Lehert P., Morgan MY La efikeco de acamprosato en konservado de abstinado ĉe alkohol-dependaj individuoj: rezultoj de metaanalizo. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2004; 28: 51 – 63. [PubMed]
114 Sinha R., Fuse T., Aubin LR, O'Malley SS Psikologia streĉiteco, drog-rilataj sugestoj kaj kokainaj avidoj. Psikofarmakologio (Berl). 2000; 152: 140 – 148. [PubMed]
115 Duncan E., et al. FMRI-studo pri la interagado de streso kaj kokainaj manieroj pri kokaina avido en kokain-dependaj viroj. Estas. J. toksomaniulo. 2007; 16: 174 – 182. [PubMed]
116 Oswald LM, et al. Senpoveco kaj kronika streso estas asociitaj kun amfetamin-induktita striatala dopamina liberigo. Neuroimage. 2007; 36: 153 – 166. [PubMed]
117 Morgan D., et al. Socia regado en simioj: dopaminaj D2-riceviloj kaj kokain-memadministrado. Nat. Neŭroscio. 2002; 5: 169 – 174. [PubMed]
118 Zhou Y., et al. Liberiganto de corticotropin-tipo kaj tajpi 1-kortikajn liberigantajn faktoro-ricevilojn RNAs en rato-cerbo kaj hipofizo dum "binge" -patra kokainadministrado kaj kronika retiriĝo. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1996; 279: 351 – 358. [PubMed]
119 Rivier C., Lee S. Stimuliga efiko de kokaino sur ACTH-sekrecio: rolo de la hipotalamo. . Mol. Ĉelo. Neŭroscio. 1994; 5: 189 – 195. [PubMed]
120 Sarnyai Z., et al. Altecoj de kortikotin-liberiga faktoro-similaj imunoreaktiveco en malsamaj cerbaj regionoj post akra kokaina administrado en ratoj. Cerbo Res. 1993; 616: 315 – 319. [PubMed]
121 Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Alteracioj en la liberiganta faktoro de kortikotropino kaj enhavo de vasopresino en rato-cerbo dum retiriĝo de morfino: korelacio kun hipotalamika noradrenergia agado kaj pituitario-adrenala respondo. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1998; 285: 700 – 706. [PubMed]
122 Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Ŝanĝoj en niveloj de regiona CRF-simila-imunoreaktiveco kaj plasma kortikostero dum plilongigita drogo-retiriĝo en dependaj ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 2001; 158: 374 – 381. [PubMed]
123 Suemaru S., Hashimoto K., Ota Z. Efikoj de morfino sur hipotalamika kortikotropin-liberiga faktoro (CRF), norepinefrina kaj dopamino en ne-streĉitaj kaj streĉitaj ratoj. Acta Med. Okayama. 1985; 39: 463 – 470. [PubMed]
124 Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Diferenca regulado de liberiganta faktoro de kortikotropino kaj vasopresino en diskretaj cerbaj regionoj post administrado de morfino: korelacioj kun hipotalamika noradrenergia agado kaj pituitario-adrenala respondo. Naunyn Schmiedebergs Arch. Farmacolo. 1997; 356: 603 – 610. [PubMed]
125 Ogilvie KM, Rivier C. Sekso-diferenco en hipotalamika-pituitaria-adrenal-aksa respondo al alkoholo en la rato: aktivula rolo de gonadaj steroidoj. Cerbo Res. 1997; 766: 19 – 28. [PubMed]