Neŭobiologiaj mekanismoj por kontraŭaj instigaj procezoj en dependeco (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Okt 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Eldonita interrete Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.

Iru al:

abstrakta

La konceptado de drogmanio kiel deviga malordo kun troa konsumado de drogoj kaj perdo de kontrolo pri konsumado postulas motivajn mekanismojn. Opozicia procezo kiel instiga teorio por la negativa plifortigo de drogodependeco longe postulis neurobiologian klarigon. Ŝlosilaj neŭkemiaj elementoj implikitaj en rekompenco kaj streĉiteco ene de bazaj antaŭbrainaj strukturoj implikantaj la ventral-striatum kaj plilongigita amigdala estas hipotezitaj esti malreguligitaj en toksomanio por transdoni la kontraŭajn motivajn procezojn, kiuj kondukas dependecon. Specifaj neŭkemiaj elementoj en ĉi tiuj strukturoj inkluzivas ne nur malpliiĝojn de rekompenca neŭrotransmisio kiel dopamino kaj opioidaj peptidoj en la ventrala striato, sed ankaŭ varbadon de cerbaj stresaj sistemoj kiel ekzemple kortikotropina liberiga faktoro (CRF), noradrenalino kaj dinorfino en la etendita amigdalo. Akra retiriĝo de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo produktas kreskojn en rekompencaj sojloj, angor-similaj respondoj kaj ekstracelaj niveloj de CRF en la centra kerno de la amigdala. Antagonistoj de CRF-riceviloj blokas troan konsumon de drogoj produktitaj de dependeco. Hipoteza responda sistemo de cerba streĉiteco estas hipotezita esti aktivigita de akra troa konsumado de drogoj, sensibiliziĝi dum ripetita retiriĝo, persisti al longedaŭra sindeteno kaj kontribui al streĉ-induktita relanĉo. La kombinaĵo de perdo de rekompenca funkcio kaj varbado de cerbaj stresaj sistemoj provizas potencan neŭkemian bazon por la longaj hipotezitaj kontraŭstaraj motivaj procezoj respondecaj pri la negativa plifortiga veturado.

Ŝlosilvortoj: toksomanio, kontraŭa procezo, streso, etendita amigdalo, faktoro de liberigo de corticotropina

1 Difinoj kaj koncepta kadro

Drogodependeco, ankaŭ nomata dependeco de substancoj, estas kronike rekreita malordo karakterizita per: (i) devigo serĉi kaj preni la drogon, (ii) perdo de kontrolo en limigado de konsumado, kaj (iii) apero de negativa emocia stato (ekz. disforio, angoro, irritabilidad) reflektanta motivan retiriĝan sindromon kiam oni malhelpas la aliron al la drogo (difinita ĉi tie kiel dependeco; Koob & Le Moal 1997). toksomanio supozas esti identa al la sindromo de Dependa dependeco (kiel nuntempe difinita de la Diagnoza kaj statistika manlibro de mensaj malordoj, 4th edn., Usona Psikiatria Asocio 1994). Klinike, la foja sed limigita uzo de drogo kun la potencialo por misuzo aŭ dependeco distingiĝas de akrigo de drogoj kaj de ekapero de kronika dependa ŝtato de drogoj.

Drogodependeco estis konceptita kiel malordo, kiu implikas elementojn ambaŭ de impulsiveco kaj kompensemo (Koob & Le Moal 2008). La elementoj de impulsiveco kaj kompulsio produktas kunmetitan toksomaniklon kun tri etapoj ...maltrankvilo / anticipado; binge / toksiĝo; kaj retiriĝo / negativa influo (figuro 1) - En kiu impulsiveco ofte regas en la fruaj stadioj kaj compulsividad regas en la finaj stadioj. Kiam individuo moviĝas de impulsemo al kompensiveco, ŝanĝiĝo de pozitiva plifortikigo pelas la instigitan konduton al negativa plifortigo veturanta la motivitan konduton (Koob 2004). Ĉi tiuj tri stadioj estas konceptataj kiel interagantaj unu kun la alia, fariĝante pli intensaj kaj finfine kondukantaj al la patologia stato konata kiel toksomanio (Koob & Le Moal 1997). Malsamaj drogoj produktas malsamajn padronojn de toksomanio kun emfazo de malsamaj komponantoj de la ciklo de toksomanio (Koob et al. 2008). Oftaj elementoj inkluzivas binge / intoxication (dramaj kun psikostimulantoj kaj etanolo sed ne ĉeestantaj kun nikotino), retiriĝo / negativa efiko (drameca kun opioidoj kaj alkoholo sed komuna al ĉiuj drogoj de misuzo) kaj maltrankvilo / antaŭtimo (komuna al ĉiuj drogoj de misuzo). La nuna recenzo fokusos la rolon de la cerba rekompenco kaj streĉsistemoj en unu ŝlosila kaj ofta elemento de toksomanio: la retiriĝado / negativa efika etapo de la toksomanio.

figuro 1 

Diagramo priskribanta la toksomanian ciklon - maltrankvilo / antaŭĝojo (avido), enigmo / embaraso kaj retiriĝo / negativa efiko - kun la malsamaj kriterioj pri substanco-dependeco korpigitaj de la Diagnoza kaj ...

2 Opozicia procezo kaj toksomanio

(a) Motiviga kaj kontraŭa procezo

Motivado estas stato, kiun oni povas difini kiel 'tendenco de la tuta besto por produkti organizitan agadon' (Hebb 1972), kaj tiaj instigaj statoj ne estas konstantaj sed prefere varias laŭ la tempo. La koncepto de instigo estis ligita nedisigeble kun hedonaj, afekciaj aŭ emociaj statoj en toksomanio en la kunteksto de tempa dinamiko per la kontraŭa procezo de Salomono pri teorio de motivado. Salomono kaj Korbito (1974) postulis, ke hedonaj, afektaj aŭ emociaj statoj, unufoje komencitaj, estas aŭtomate modulitaj de la centra nerva sistemo kun mekanismoj, kiuj reduktas la intensecon de hedonaj sentoj. La kontraŭa proceza teorio de instigo estas difinita per du procezoj. La a-procezo inkluzivas afektan aŭ hedonan kutimon (aŭ toleron) kaj la b-procezo inkluzivas afektan aŭ hedonan retiriĝon (sindeteno). La a-procezo konsistas el pozitivaj aŭ negativaj hedonaj respondoj, okazas baldaŭ post la prezento de stimulo, rilatas proksime al la intenseco, kvalito kaj daŭro de la plifortigilo kaj montras toleremon. Kontraŭe, la b-procezo aperas post kiam la a-procezo finiĝis kaj estas malrapida en komenco, malrapida konstrui ĝis asimptoto, malrapida al kadukiĝo kaj pligrandiĝas kun ripetita ekspozicio. Tiel la afekcia dinamiko de kontraŭa proceza teorio generas novajn motivojn kaj novajn ŝancojn por plifortigi kaj vigli konduton (Salomono 1980).

De drog-prenanta perspektivo de cerbaj motivaj sistemoj, la komenca akra efiko de drogo (la a-procezo aŭ pozitiva hedonika respondo) hipotezis kontraŭstari aŭ kontraŭreatiĝi per la b-procezo kiel homeostataj ŝanĝoj en cerbaj sistemoj (figuro 2). Ĉi tiu afekcia kontrolsistemo estis konceptita kiel ununura negativa retrosciigo aŭ kontraŭstara buklo, kiu kontraŭas la stimulan afektan staton kaj subpremas aŭ malpliigas ĉiujn forirojn de hedonika neŭtraleco (Salomono kaj Korbito 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Afektaj ŝtatoj, agrablaj aŭ avaraj, estis hipotezitaj kontraŭstari aŭtomate per centre mezumitaj mekanismoj, kiuj reduktas la intensecon de ĉi tiuj afektaj statoj. En ĉi tiu kontraŭa proceza teorio, toleremo kaj dependeco estas nerekteble ligitaj (Salomono kaj Korbito 1974). En la kunteksto de drogodependeco, Salomono argumentis, ke la unuaj malmultaj memadministracioj de opia drogo produktas mastron de motivaj ŝanĝoj similaj al tiu de a-procezo aŭ eŭforio, sekvata de malkresko de intenseco. Post la efikoj de la drogo eluziĝo, ekestas kontraŭa, aversa negativa emocia stato, t.e. la b-procezo.

figuro 2 

Opozanta proceza teorio de afekcia dinamiko rilata al toksomanio. (a) La norma aranĝo de afekcia dinamiko produktita de relative nova senkondiĉa stimulo (unuaj malmultaj stimuloj). (b) La norma aranĝo de afekcia dinamiko produktita ...

Pli lastatempe, kontraŭula teorio de procezo estis vastigita en la domajnojn de la neŭrobiologio de drogmanio de neŭro-cirkvita perspektivo. Alostata modelo de la cerbaj instigaj sistemoj estis proponita por klarigi la konstantajn ŝanĝojn en instigo asociitaj kun dependeco en toksomanio (Koob & Le Moal 2001, 2008). En ĉi tiu formulado, toksomanio estas konceptita kiel ciklo de kreskanta malreguligo de cerbaj rekompencaj / kontraŭ-rekompencaj mekanismoj, kio rezultigas negativan emocian staton kontribuantan al deviga uzado de drogoj. Kontraŭdaptaj procezoj kiel la kontraŭa b-procezo, kiuj estas parto de la normala homeostata limigo de rekompenca funkcio, malsukcesas reveni al ene de la normala homeostata gamo.

Ĉi tiuj kontraŭdaptaj procezoj estas hipotezitaj esti mediataj de du procezoj: ene- kaj inter-sistemaj neŭroadaptoj (Koob & Bloom 1988). En ene-sistema neŭroadaptado, 'la ĉefa ĉela respondelemento al la drogo mem adaptiĝus por neŭtraligi la efikojn de la drogo; persistado de la kontraŭaj efikoj post kiam la drogo malaperas produktus la retiran respondon '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Tiel, ene-sistema neŭroadaptiĝo estas molekula aŭ ĉela ŝanĝo ene de donita rekompenca cirkvito por akomodi la troaktivecon de hedonika prilaborado asociita al toksomanio rezultigante malpliiĝon de rekompenca funkcio.

En inter-sistema neŭroadapto, neŭrokemiaj sistemoj krom tiuj implikitaj en la pozitivaj rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo estas varbitaj aŭ malreguligitaj per kronika aktivado de la rekompenca sistemo (Koob & Bloom 1988). Tiel, inter-sistema neŭroadaptiĝo estas cirkvitŝanĝo en kiu alia malsama cirkvito (kontraŭ-rekompenca cirkvito) estas aktivigita de la rekompenca cirkvito kaj havas kontraŭajn agojn, denove limigante la rekompencan funkcion. La celo de ĉi tiu revizio estas esplori la neŭroadaptajn ŝanĝojn okazantajn en la cerbaj emociaj sistemoj por kalkuli la neŭrocirkvitajn ŝanĝojn, kiuj produktas kontraŭajn procezojn, kiuj, ni hipotezas, havas ŝlosilan rolon en la kompenseco de toksomanio.

(b) Animalaj modeloj de toksomanio rilate al kontraŭa procezo

Animalaj modeloj de toksomanio pri specifaj drogoj kiel stimuliloj, opioidoj, alkoholo, nikotino kaj Δ9-tetrahidrocannabinol povas esti difinita per la modeloj koncernaj al diversaj stadioj de la toksomanio. Bestaj modeloj de rekompenco kaj plifortigo (senbrida / ebriiga stadio) estas ampleksaj kaj bone validigitaj, kaj inkluzivas intravenan drogan administradon, kondiĉitan lokan preferon kaj cerban stimuladon (Shippenberg & Koob 2002; tablo 1). Bestaj modeloj de la retiriĝado / negativa efika etapo inkluzivas mezurojn de kondiĉita avversio de loko (prefere ol prefero) al precipitita aŭ spontanea retiriĝo de kronika administrado de drogo, pliigoj de rekompencaj sojloj uzante cerbon-stimuladon kaj dependecon induktitan pliigitan drogon kaj drogon. - serĉado de kondutoj (tablo 1). Tia pliigita memadministrado ĉe dependaj bestoj nun estis observita kun kokaino, metamfetamino, nikotino, heroino kaj alkoholo (Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; katamura et al. 2006; george et al. 2007; figuro 3). Ĉi tiu modelo estos ŝlosila elemento por taksi la motivan signifon de kontraŭaj procezaj ŝanĝoj en la cerba rekompenco kaj streĉaj sistemoj en toksomanio skizita sube. Bestaj modeloj de la maltrankvilo / antaŭĝojo (avida) implikas restarigon de la drogo serĉanta sekvan formorton instigitan de la drogoj mem, per indikoj ligitaj al la drogo kaj per eksponiĝo al streĉiloj (blanka et al. 2001; Ŝam et al. 2003) kaj mezuroj pri longedaŭra sindeteno (tablo 1). En streĉ-induktita restarigo, akraj streĉistoj povas rekomenci drog-serĉantan konduton en bestoj estingiĝintaj. En ratoj kun historio de dependeco de drogoj, longa abstinado povas esti difinita kiel periodo post kiam akra retiriĝo malaperis, kutime post du ĝis ok semajnoj post la drogo.

figuro 3 

Pliigoj en konsumado de drogoj asociitaj kun plilongigita aliro kaj dependeco. (a) Efiko de havebleco de drogoj sur konsumado de kokaino (meznombro ± sem). En long-aliraj (LgA) ratoj (n= 12; plenaj rondoj) sed ne en mallong-aliraj (ShA) ratoj (n= 12; malfermaj rondoj), ...
tablo 1 

Etapoj de la dependiga ciklo.

3 Ene-sistema neŭroadaptiĝoj en toksomanio

Elektra rekompenco de cerbaj stimuloj aŭ intracraneala mem-stimulo havas longan historion kiel mezuro de agado de la cerba rekompencsistemo kaj de la akraj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo. Ĉiuj medikamentoj de misuzo, kiam oni administras akre, malpliigas ceremoniojn rekompencajn sojlojnKornetsky & Esposito 1979). Rekompenco de cerba stimulo implikas ĝeneralan neŭrokirurgion en la cerbo, sed la plej sentemaj lokoj difinitaj de la plej malaltaj sojloj implikas la trajektorion de la media antaŭbena pakaĵo kunliganta la ventran tegmentan areon (VTA) kun la baza antaŭbrako (Olds & Milner 1954). Kvankam multe da emfazo koncentriĝis komence sur la rolo de la ascendantaj monoaminaj sistemoj en la mezaj antaŭaj cerbaj pakaĵoj, aliaj ne-dopaminergiaj sistemoj en la mezaj antaŭaj cerbaj katenoj klare havas ŝlosilan rolon (Hernández et al. 2006).

Mezuroj pri cerba rekompenca funkcio dum akra sindeteno de ĉiuj ĉefaj drogoj kun dependeco-potenco malkaŝis kreskojn de cerbaj rekompencaj sojloj mezuritaj per rekta cerba stimulila rekompenco (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Ĉi tiuj pliigoj en rekompencaj sojloj eble reflektas malpliiĝojn de la agado de rekompencaj neurotransmisiloj en la mezkerno kaj antaŭbrako implicitaj en la pozitivaj plifortigaj efikoj de drogoj.

La akraj plifortigaj efikoj de drogoj misuzitaj estas mediaciitaj per aktivigo de dopamino (DA), serotonino, opioidaj peptidoj kaj sistemoj de γ-aminobutira acido (GABA) ĉu per rektaj agoj en la baza frunto (precipe la kerno accumbens kaj centra kerno de la amigdala) aŭ per nerektaj agoj en la VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Multa indico ekzistas por subteni la hipotezon, ke la mezolimbia DA-sistemo estas draste aktivigita de psikostimulaj drogoj dum lim-alira memadministrado kaj iel por ĉiuj drogoj de misuzo. Serotoninaj sistemoj, precipe tiuj, kiuj implikas serotoninon 5-HT1B ricevilo-aktivigo en la kerno accumbens, ankaŭ estis implikita en la akraj plifortigaj efikoj de psikostimulaj drogoj. Opioidaj peptidoj en la ventrala striatumo estis hipotezitaj por mezuri la akrajn plifortigajn efikojn de mem-administrado kun etanolo, plejparte bazitaj sur la efikoj de opioidaj antagonistoj. μ-Opioidaj riceviloj en kaj la kerno acumbens kaj la VTA mediacias la plifortigajn efikojn de opioidaj drogoj. GABAergic-sistemoj estas aktivigitaj antaŭ kaj post-sinaptike en la amigdala per etanolo ĉe ebenaj dozoj, kaj GABA-antagonistoj blokas etanol-memadministradon (por revizioj, vidu Nestler 2005; Koob 2006).

Inter-sistemaj neŭroadaptiĝoj al kronika drogekspozicio inkluzivas malpliiĝojn en la funkcio de la samaj neŭrotransmisiloj en la samaj neŭrocirkvitoj implicitaj en la akraj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo. Malkreskoj en la agado de la mezolimbia DA-sistemo kaj malkreskoj en serotonergiaj neŭtransmisoj en la kerno akcentaj okazas dum retiriĝo de drogoj en bestaj studoj (Weiss et al. 1992, 1996). Bildartaj studoj ĉe drog-toksomaniaj homoj konstante montris daŭrajn malpliiĝojn en la nombro de DA D2 receptoroj en droguzantoj kompare kun kontroloj (Volkow et al. 2002). Krome, kokainaj misuzantoj reduktis liberigon de DA en respondo al farmacologia defio kun stimulanta drogo (Volkow et al. 1997; martinez et al. 2007). Malkreskoj en la nombro de DA D2 riceviloj, kunigitaj al la malpliiĝo de dopaminergia aktiveco, en kokaino, nikotino kaj alkoholuzantoj, rezultigas malpliigon de sentiveco de rekompenccirkvitoj al stimulado de naturaj plifortigiloj (Volkow & Birdĉasisto 2000; Martin-Solch et al. 2001). Ĉi tiuj trovoj sugestas ĝeneralan redukton de la sentiveco de la DA-komponanto de rekompencaj cirkvitoj al naturaj plifortigiloj kaj aliaj drogoj en drog-toksomaniuloj.

Substantiva evidenteco por pliigita sentiveco de ricevilaj transdukciaj mekanismoj en la kerno akciuloj, inkluzive de aktivigo de adenilata ciklaso, proteino kinase A, cikla adenosina monofosfata responda elemento liganta proteinon (CREB) kaj ΔFosB, estis observita dum administrado de drogoj de misuzo (self et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; lago Nestler 2008), kaj la respondo ΔFosB estas hipotezita por reprezenti neŭroadaptivan ŝanĝon, kiu longe daŭras ĝis longa abstinado (Nestler & Malenka 2004).

Alkohola dependeco longe estis asociita kun ŝanĝoj en GABAergic-neurotransmisio. Kronika etanolo malpliigas GABA-nA funkcia ricevilo (Morrow et al. 1988) kaj pliigoj en liberigo de GABA en interneŭronoj en la centra kerno de la amigdala (Roberto et al. 2004). La observado, ke tre malaltaj dozoj de la GABAA agonisma muscimolo, kiam injektita en la centran kernon de la amigdala, blokas la pliigitan konsumon de etanolo asociita kun akra retiriĝo sugestas, ke la ŝanĝoj en GABAergic-funkcio en la centra kerno de la amigdala povas havi ian motivan signifon en dependeco de etanolo (Roberts et al. 1996).

Tiel, malkreskoj en rekompenco-neŭrotransmisio estis hipotezitaj reflekti ene-sisteman neŭroadapton kaj kontribui signife al la negativa motiviga stato asociita kun akra drog-sindeteno. Malpliiĝanta rekompenca funkcia sistemo ankaŭ povas daŭri en la formo de longtempaj biokemiaj ŝanĝoj, kiuj kontribuas al la klinika sindromo de longedaŭra sindeteno kaj vundebleco por relokiĝo. Ekzemple dum la aktivigo de CREB kaj c-fosi deĉenigita de la aktivigo de DA-sistemoj estas relative mallongdaŭra, pli longdaŭraj ŝanĝoj en aliaj transskribaj faktoroj kiel ΔFosB povas daŭri dum semajnoj (Nestler et al. 2001).

4 Inter-sistema neŭroadaptiĝoj en toksomanio

La neŭroanatomia unuo nomis la etenditan amigdalon (Heimer & Alheid 1991) povas reprezenti komunan anatomian substraton integrantan cerban ekscitiĝon-sistemojn kun hedonaj pretigaj sistemoj por produkti la inter-sisteman kontraŭan procezon ellaboritan supre. La plilongigita amigdala estas kunmetita de la centra kerno de la amigdala, la lito-kerno de la stria terminalis kaj transira zono en la media (ŝelo) subregiono de la kerno accumbens. Ĉiu el ĉi tiuj regionoj havas citoarkitekturajn kaj cirkvitajn similecojn (Heimer & Alheid 1991). La etendita amigdalo ricevas multajn samajn aspektojn de limbicaj strukturoj kiel ekzemple la basolaterala amigdalo kaj hipokampo kaj sendas efferent al la mediala parto de la ventra pallidum kaj granda projekcio al la flanka hipotalamo, tiel plue difinante la specifajn cerbajn areojn, kiuj interfacas klasikan limban (emocia) strukturoj kun la extrapiramida motora sistemo (Alheid et al. 1995). La etendita amigdalo estas longe supozata, ke ĝi havas ŝlosilan rolon ne nur en timiga kondiĉo (Le Doux 2000) sed ankaŭ en la emocia komponanto de prilaborado de doloro (Neugebauer et al. 2004).

Cerbaj neŭrokemiaj sistemoj implikitaj en ekscitiĝo-modulado de streĉoj ankaŭ povas esti engaĝitaj en la neŭracirkvita sistemo de cerbaj streĉaj sistemoj por provi venki la kronikan ĉeeston de la perturbanta drogo kaj restarigi normalan funkcion malgraŭ la ĉeesto de drogo. Ambaŭ hipotalamo-pituitaria-suprena akso kaj la cerba streĉsistemo mediata de kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) estas malreguligitaj per la kronika administrado de ĉiuj ĉefaj drogoj kun dependeco aŭ misuzo, kun ofta respondo de levita adrenokortikotropa hormono, kortikosterono kaj amigdala. CRF dum akra retiriĝo (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Piĉ et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; olivujo et al. 2002). Akra retiriĝo de ĉiuj drogoj misuzo produktas maltrankvilan staton, kiu povas esti revertita de CRF-antagonistoj, kaj CRF-antagonistoj ankaŭ blokas la pliigitan konsumon de drogo asociita kun dependeco (tablo 2).

tablo 2 

Rolo de CRF en dependeco (nt, ne testita; CeA, centra kerno de la amigdala).

Precipe drama ekzemplo de la motivigaj efikoj de FKK dependanta povas esti observata ĉe bestaj modeloj de etanolo-mem-administrado en dependaj bestoj. Dum retiriĝo de etanolo, sistemoj extrahipotalámicos CRF iĝas hiperactivaj, kun pliiĝo de eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdalo kaj lito kerno de la stria terminalis de dependaj ratoj (Merlo-Piĉ et al. 1995; olivujo et al. 2002; funk et al. 2006; tablo 2). La hipoteza regado de cerbaj CRF-sistemoj estas hipotezita por substreki ambaŭ la plibonigitaj angoro-similaj kondutoj kaj la plibonigita mem-administrado de etanolo asociita kun retiriĝo de etanolo. Subtenante ĉi tiun hipotezon, la subtipo ne-selektebla antagonistoj de riceviloj de CRF α-helicaj CRF9-41 kaj d-Phe CRF12-41 (intracerebroventricular administrado) reduktas ambaŭ etanol-retiriĝitan indulgan similan konduton kaj etanol-memadministradon en dependaj bestoj (Kalvino et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Kiam ili estas administritaj rekte en la centran kernon de la amigdala, antagonistoj de la riceviloj de CRF ankaŭ mildigas angul-similan konduton (Rassnick et al. 1993) kaj etanola memadministrado en ratoj dependantaj de etanolo (Funk et al. 2006, 2007; figuro 4). Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, ĉefe ene de la centra kerno de la amigdalo, en mediacio de la pliigita memadministrado asociita kun dependeco.

figuro 4 

(a) Efikoj de CRF1 malgranda molekula antagonisto de la ricevilo R121919 pri etanola memadministrado en dependaj (plenigitaj stangoj) kaj ne dependaj (malfermitaj stangoj) ratoj. Dependeco de etanolo estis induktita de intermita eksponiĝo al vaporoj de etanolo dum kvar semajnoj. Bestoj ...

Sistemaj injektoj de CR-molekula molekulo1 antagonistoj ankaŭ blokas ambaŭ maltrankvilajn respondojn kaj la pliigitan konsumon de etanolo asociita kun akra retiriĝo (Knapp et al. 2004; Ekstertera et al. 2004; funk et al. 2007). Similaj interagoj kun CRF estis observitaj kun la dependeco asociita kun plilongigita aliro al intravena mem-administrado de kokaino (Specio et al. 2008), nikotino (george et al. 2007) kaj heroino (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, neeldonitaj rezultoj).

Kvankam malpli bone disvolvitaj, funkciaj noradrenaline (NA) antagonistoj, kiuj blokas la anxiogen-similajn kaj aversajn efikojn de opia retiriĝo, ankaŭ blokas troan konsumon de drogoj asociita kun etanola dependeco (walker et al. 2008), kokaino (Wee et al. 2008) kaj opioidoj (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, neeldonitaj rezultoj). Fokuso por multaj el ĉi tiuj efikoj ankaŭ estas la etendita amigdalo sed sur la nivelo de la lita kerno de la strio terminalo.

La dinamika naturo de la cerba stresosistemo al defio estas ilustrita per prononcita interagado de centra nerva sistemo - CRF-sistemoj kaj centra nerva sistemo-NA-sistemoj. Koncipita kiel nutra sistemo antaŭ multnombraj niveloj (ekz. En la pons kaj basal antaŭbranĉo), CRF aktivigas NA kaj NA siavice aktivigas CRF (Koob 1999). Tiaj furaĝaj sistemoj estis plue hipotezitaj havi potencan funkcian signifon por mobilizado de la respondo de organismo al media defio, sed tia mekanismo povas esti precipe minacata per patologio (Koob 1999).

Multe da evidentoj montras, ke dinorfino plialtiĝas en la nukleaj akciuloj en respondo al dopaminergika aktivado kaj siavice, ke troaktiveco de la dinorfinaj sistemoj povas malpliigi dopaminergian funkcion. κ-opioidaj agonistoj estas aversivaj (Pfeiffer et al. 1986; lando et al. 2008), kaj retiriĝo de kokaino, opioidoj kaj etanolo estas asociita kun pliigita dinorfino en la kerno accumbens kaj / aŭ amigdala (Lado et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). Κ-antagonisto blokas la troan trinkadon asociitan kun retiriĝo kaj dependeco de etanolo (Walker & Koob 2008). Provo pruvas ke κ-receptoro-aktivigo povas produkti liberigon de CRF (Song & Takemori 1992), sed lastatempe iuj argumentis, ke la efikoj de dinorfino en produktado de negativaj emociaj statoj estas mediaciaj per la aktivigo de CRF-sistemoj (lando et al. 2008).

Signifa evidenteco ankaŭ sugestas, ke la aktivigo de neuropeptida Y (NPY) en la centra kerno de la amigdala povas bloki la motivajn aspektojn de dependeco asociitaj kun kronika administrado de etanolo. NPY administrita intracerebroventrikule blokas la ansiogenajn similajn efikojn de retiriĝo de etanolo (NG Gilpin 2008, persona komunikado) kaj blokas la pliigitan konsumon de drogoj asociita kun dependeco de etanolo (Thorsell et al. 2005a,b). Injekto de NPY rekte en la centran kernon de la amigdalo (Gilpin et al. 2008) kaj viral vektor-plibonigita esprimo de NPY en la centra kerno de la amigdala ankaŭ blokas la pliigitan konsumon de drogoj asociita kun dependeco de etanolo (Thorsell et al. 2007).

Tiel, akuta retiriĝo de drogoj pliigas CRF en la centra kerno de la amigdalo, kiu havas motivigan signifon por la angulecaj efikoj de akuta retiro kaj la pliigita drogo asociita kun dependeco.figuro 5). Akra retiriĝo ankaŭ povas pliigi la liberigon de NA en la lito-kerno de la striaj terminaloj kaj dinorfino en la kerno accumbens, ambaŭ eble kontribuante al la negativa emocia stato asociita kun dependeco (figuro 5). Malkreska aktiveco de NPY en la centra kerno de la amigdala ankaŭ povas kontribui al la angoro-simila stato asociita kun etanol-dependeco. La aktivigo de cerbaj stresaj sistemoj (CRF, NA, dinorfino) kombinita kun la neaktivigo de cerbaj kontraŭstresaj sistemoj (NPY) en la plilongigita amigdala eble provokos la potencan emocian malreguligon asociitan kun toksomanio. Tia malreguligo de emocia prilaborado povas esti signifa kontribuo al la inter-sistemaj kontraŭstaraj procezoj, kiuj helpas konservi dependecon kaj ankaŭ aranĝas la etapon por pli longaj ŝtataj ŝanĝoj en emocieco, kiel ekzemple longaj sindetenoj.

figuro 5 

Neŭracirkvitado asociita kun la akutaj pozitivaj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo kaj la negativa plifortigo de dependeco kaj kiel ĝi ŝanĝiĝas en la transiro de (a) Ne-dependa drogo prenanta al (b) dependa drogo-preno. Ŝlosilaj elementoj de ...

La neŭroadaptiĝoj skizitaj ĉi-supre ankaŭ povas kontribui al la maltrankviliga problemo de drogmanio, tiu de kronika relanĉo, kie individuoj kun toksomanio revenas al komputa drogo prenanta longe post akra retiriĝo. La maltrankvilo / antaŭvidado (avida) stadio de la toksomanio-ciklo estas delonge hipotezita kiel ŝlosila elemento de reapero en homoj kaj difinas la toksomanion kiel kronika reaperanta malordo. Grasado povas esti difinita kiel la memoro pri la gratifaj efikoj de drogo supermetita al negativa emocia stato.

De ene-kadra sistemo, ŝanĝoj en la dopaminergia sistemo, kiuj persistas bone preter akra retiriĝo, estas hipotezitaj por kontribui al avido kaj inkluzivas psikomotikan sentivigon kaj pliigojn de stimula saleco (Robinsono kaj Berridge 1993), malpliiĝas en DA D2 riceviloj (Volkow et al. 2002) kaj konstantaj ŝanĝoj en signalaj transduktaj faktoroj, kiuj eble kontribuas al ambaŭ kronika disforio (aktivigo de CREB) kaj sentivigo de avido (ΔFosB; Nestler 2005). Evidenteco, ke subordigitaj primatoj socie izolitaj dum evoluo montris pliigitan vundeblecon al intravene mem-administri kokainon kaj reduktis signife DA D2 riceviloj donas konvinkajn pruvojn, ke dopaminergia tono povas reguligi hedonan fikspunkton ekster akra retiriĝo de drogoj de misuzo (Morgan et al. 2002).

De la perspektivo de inter-sistemaj neŭroadaptiĝoj, la cerbaj streĉsistemoj skizitaj supre estas hipotezitaj kontribui rekte al maltrankvilo / anticipado (avida) stadio per longedaŭra sindeteno. Prolokita sindeteno povas esti difinita kiel la persisto de negativa emocia stato longe pasinta akra retiriĝo. Ĉi tiu stato ĉe homoj estas karakterizita de malaltnivela disforio, dormaj perturboj kaj pliigita sentiveco al streso kaj doloro. En bestoj, longa sindeteno estas karakterizita de pliigita sentiveco al streĉisto kaj pliigo de drogoj serĉantaj longe post akra retiriĝo, ambaŭ observitaj en alkoholaj studoj (Valdez & Koob 2004). Uzante CRF kiel ekzemplon en longedaŭra abstinado, oni supozas, ke CRF kontribuas al postrestanta negativa emocia stato, kiu provizas bazon por serĉado de drogoj.Valdez et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5 Kontestanta procezo, rekompenca fikspunkto kaj alostasis

La disvolviĝo de la aversiva emocia stato, kiu kaŭzas la negativan plifortigon de toksomanio, estis difinita kiel la 'malluma flanko' de toksomanio (Koob & Le Moal 2005, 2008) kaj estas hipotezita esti la b-procezo de la hedonika dinamiko konata kiel kontraŭprocezo kiam la a-procezo estas eŭforio. La negativa emocia stato, kiu inkluzivas la retiriĝan / negativan efikan stadion, difinitan supre, konsistas el ŝlosilaj motivaj elementoj, kiel kronika koleremo, emocia doloro, malbonŝanco, disforio, alexithymia kaj perdo de instigo por naturaj rekompencoj, kaj estas karakterizita ĉe bestoj per pliigoj en rekompenco. sojloj dum retiro de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo. Estas hipotezitaj du procezoj por formi la neŭrobiologian bazon por la b-procezo: perdo de funkcio en la rekompencaj sistemoj (ene-sistema neŭroadaptiĝo) kaj varbado de cerba streĉiteco aŭ kontraŭ-rekompencaj sistemoj (inter-sistema neŭroadaptiĝo; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Kontraŭ-rekompenco estas konstruo bazita sur la hipotezo ke cerbosistemoj estas en loko limigi rekompencon (Koob & Le Moal 2008). Dum dependeco kaj retiriĝo disvolviĝas, cerbaj stresaj sistemoj kiel CRF, NA kaj dinorfino estas varbitaj (figuro 5), produktante avversajn aŭ streĉ-similajn ŝtatojn (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Samtempe, ene de la motivaj cirkvitoj de la ventrala striatum-etendita amigdala, rekompenca funkcio malpliiĝas. La kombinaĵo de malpliiĝoj de rekompenca neurotransmisila funkcio kaj varbado de kontraŭ-rekompencaj sistemoj provizas potencan fonton de negativa plifortigo, kiu kontribuas al deviga drog-serĉa konduto kaj toksomanio (figuro 5).

La entuta koncepta temo argumentita ĉi tie estas, ke drogmanio reprezentas paŭzon kun homeostataj cerbaj reguligaj mekanismoj, kiuj reguligas la emocian staton de la besto. Tamen la vidpunkto, ke drogmanio reprezentas simplan paŭzon kun homeostasis ne sufiĉas por klarigi kelkajn ŝlosilajn elementojn de toksomanio. Droga toksomanio, simila al aliaj kronikaj fiziologiaj malordoj kiel alta sangopremo, kiu plimalbonigas kun la tempo, estas submetata al signifaj mediaj influoj kaj postlasas postrestantan neŭroadaptivan spuron, kiu ebligas rapidan "toksomanion" eĉ monatojn kaj jarojn post sentoksiĝo kaj sindeteno. Ĉi tiuj karakterizaĵoj de drogmanio implicas pli ol simple homeostatikan malreguligon de hedonika funkcio kaj plenuma funkcio, sed prefere dinamikan paŭzon kun homeostasis de ĉi tiuj sistemoj, nomitaj alostasis.

Allostasis, origine konceptita por klarigi konstantan morbilecon de ekscitiĝo kaj aŭtonomia funkcio, estas difinita kiel "stabileco per ŝanĝo" kaj kontinua reajustigo de ĉiuj parametroj al nova fikspunkto (Sterlingo kaj Eyer 1988). Tiel, an Allostatic-ŝtato povas esti difinita kiel stato de kronika devio de la reguliga sistemo de ĝia normala (hejmostatika) funkcia nivelo. Tiel, la tre fiziologia mekanismo, kiu permesas rapidajn respondojn al media defio, fariĝas la motoro de patologio se taŭga tempo aŭ rimedoj ne haveblas por malŝalti la respondon.

Du komponentoj estas hipotezitaj por agordi al defioj al la cerbo produktitaj de drogoj de misuzo por impliki alostatic-similan staton: (i) troaktivigo de cerbaj rekompencaj dissendiloj kaj cirkvitoj kaj (ii) varbado de la cerbaj kontraŭ-rekompencaj aŭ cerbaj streĉaj sistemoj (figuro 5). Ripetaj defioj, kiel la kazo kun drogoj de misuzo, kondukas al provoj de la cerbo per molekulaj, ĉelaj kaj neŭrecirkvitaj ŝanĝoj por konservi stabilecon sed koste. Por la kemia drogmanio ellaborita ĉi tie, la postrestanta devio de normala cerba rekompenca sojla regulado nomiĝas la alostatika stato. Ĉi tiu stato reprezentas kombinaĵon de kronika altigo de rekompenca punkto antaŭenigita de la kontraŭa procezo, instiga perspektivo per malpliiĝanta funkcio de rekompencaj cirkvitoj kaj varbado de kontraŭ-rekompencaj sistemoj, ambaŭ kaŭzante la devigan drogon kaj drogadon. Kiel ĉi tiuj sistemoj estas modulitaj per aliaj konataj cerbaj emociaj sistemoj lokalizitaj al la etendita amigdala (ekz. Vasopresino, oreksino, nociceptino), kie la etendita amigdala projektas transdoni emocian valencon, kaj kiel individuoj diferencas ĉe la molekula-genetika nivelo de analizo por transdoni ŝarĝon sur ĉi tiuj cirkvitoj restas defioj por estonta esplorado.

Dankojn

La aŭtoro ŝatus danki Mike Arends pro lia elstara helpo pri la preparado de la manuskripto. Esplorado estis subtenita de la Naciaj Institutoj de Sano subvencioj AA06420 kaj AA08459 de la Nacia Instituto pri Alkoholo-Maluzo kaj Alkoholismo, DA10072, DA04043 kaj DA04398 de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj, kaj DK26741 de la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Rinaj Malsanoj. Esplorado ankaŭ estis subtenita de la Pearson Centro por Alkoholismo kaj Esploro pri toksomanio. Ĉi tio estas publikigo n. 19396 de La Scripps Esplorinstituto.

Piednotoj

Unu kontribuo de 17 al Diskutkunveno-Temo "La neurobiologio de toksomanio: novaj vidpunktoj".

Referencoj

  1. Ahmed SH, Koob GF Transiro de modera al troa konsumado de drogoj: ŝanĝo en hedonan fikspunkton. Scienco. 1998; 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Persista pliiĝo en la instigo preni heroinon en ratoj kun historio de drogakcelado. Neuropsikofarmakologio. 2000; 22: 413 – 421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala kaj plilongigita amigdalo. En: Paxinos G, redaktoro. La rato nerva sistemo. Akademia Gazetaro; San-Diego, CA: 1995. pp 495 – 578.
  4. Usona Psikiatria Asocio. 4th edn. Usona Psikiatria Gazetaro; Washington, DC: 1994. Manlibro pri diagnoza kaj statistika mensa malordo.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 La lita kerno de la strio terminalo: cela loko por noradrenergiaj agoj en opia retiro. En Agi de la ventra striato al la plilongigita amigdala: implicoj por neuropsikiatrio kaj droguzado., vol. 877 (red. JF McGinty). Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj, pp 486 – 498. New York, NY: Akademio pri Sciencoj de Novjorko. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF-antagonisto inversigas la "anxiogenan" respondon al retiriĝo de etanolo en la rato. Psikofarmakologio. 1991; 103: 227 – 232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline en la ventrala antaŭproblemo estas kritika por opia induktita reverso. Naturo. 2000; 403: 430 – 434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramataj malpliiĝoj de cerba rekompenca funkcio dum nikotina retiriĝo. Naturo. 1998; 393: 76 – 79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropin-liberiganta faktoro ene de la centra kerno de la amigdalo peras plibonigitan etanolan memadministradon ĉe retiriĝitaj etanol-dependaj ratoj. J. Neŭrosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF-Kortikotropin-liberigantaj faktoroj 1-antagonistoj selektive reduktas etanol-memadministradon en etanol-dependaj ratoj. Biol. Psikiatrio. 2007; 61: 78 – 86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid-transdono kaj rekompenco-rilataj eventoj. Neurobiol. Disaj. 1998; 5: 502 – 533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 sistema aktivigo mediacias retiriĝ-induktitajn pliiĝojn de nikotina memadministrado en nikotino-dependaj ratoj. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 2007; 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Dependeco-induktita alkoholo trinkita de P-ratoj selekte bredita por alta alkohola prefero kaj ekstergeedzaj Wistar-ratoj. Alcoho. Kliniko. Eksp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC libera artikolo] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Filadelfio, PA: 1972. Lernolibro de psikologio.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Kombinante la enigmon de baza antaŭcerba anatomio. En La basal forebrain: anatomio por funkcii, vol. 295 (red. TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Progresoj en eksperimenta medicino kaj biologio, pp 1-42. Novjorko, Novjorko: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Daŭre rekompencanta stimuladon de la rat-mezaj antaŭaj cerboj: neŭkemiaj kaj kondutaj konsekvencoj. Konduto Neŭroscio. 2006; 120: 888 – 904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Eskalado de metamfetamina memadministrado en ratoj: dozon-efika funkcio. Psikofarmakologio. 2006; 186: 48 – 53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil, kaj CRA1000 blokas etanol-induktitan maltrankvilon en ratoj. Alkoholo. 2004; 32: 101 – 111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  19. Koob GF-Corticotropin-liberiga faktoro, norepinefrina kaj streso. Biol. Psikiatrio. 1999; 46: 1167 – 1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neŭroadaptaj mekanismoj de toksomanio: studoj pri la plilongigita amigdalo. Eur. Neuropsikofarmakologio. 2003; 13: 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Alostatika vido de instigo: implicoj por psikopatologio. En Motivaj faktoroj en la etiologio de drogakuzo, vol. 50 (red. RA Bevins & MT Bardo). Nebraska simpozio pri instigo, pp 1–18. Lincoln, NE: Universitato de Nebraska Gazetaro. [PubMed]
  22. Koob GF La neurobiologio de toksomanio: neŭroadaptiga vido grava por diagnozo. Toksomanio. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiologio de toksomanio. En Lernolibro pri traktado de substanco misuzoj (red. M. Galanter & HD Kleber), pp 3-16, 4-a eld. Usona Psikiatria Gazetaro.
  24. Koob GF, Bloom FE Ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de drogodependeco. Scienco. 1988; 242: 715 – 723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Droguzo: hedonaj homeostataj malreguligoj. Scienco. 1997; 278: 52 – 58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Drogodependeco, malreguligado de rekompenco kaj alostazo. Neuropsikofarmakologio. 2001; 24: 97 – 129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasteco de rekompenco-neŭcirkvita kaj la 'malhela flanko' de drogmanio. Nat. Neŭroscio. 2005; 8: 1442 – 1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. toksomanio kaj la cerba kontraŭradika sistemo. Annu. Rev-psikolo. 2008; 59: 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Kortikotropina liberiga faktoro, streso kaj konduto. Semin. Neŭroscio. 1994; 6: 221 – 229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Fiziopatologio de toksomanio En psikiatrio (red. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), pp 354-378, 3a eld. Filadelfio, Pensilvanio: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Eŭforigenaj drogoj: efikoj al la rekompencaj vojoj de la cerbo. Fed. Proc. 1979; 38: 2473 – 2476. [PubMed]
  32. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. La disfora komponanto de streso estas kodita per aktivigo de la dinorfin-op-opioida sistemo. J. Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emocia cirkvitoj en la cerbo. Annu. Rev-Neŭroscio. 2000; 23: 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Ripeta administrado de etanolo induktas mallongajn kaj longperspektivajn ŝanĝojn en enkephalina kaj dinorfina histo-koncentriĝoj en rato-cerbo. Alkoholo. 2000; 22: 165 – 171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-kokaina anhedonio: besta modelo de kokain-retiro. Neuropsikofarmakologio. 1991; 4: 17 – 26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Dopeta liberigo de amfetamino: markite malakra en dependeco de kokaino kaj prognozo de la elekto mem-administri kokainon. Estas. J. Psikiatrio. 2007; 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL Ŝanĝoj en cerba aktivado asociitaj kun rekompenca prilaborado en fumantoj kaj nefumantoj: studo pri tomografia emisio de pozitronoj. Eksp. Cerbo Res. 2001; 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Pliiĝo de eksterĉelaj kortikotropin-liberigantaj faktoroj kiel imunoreaktiveco en la amigdala de maldormaj ratoj dum bremsita streĉado kaj etanolo-retiriĝo laŭ mezuro per mikrodisizo. J. Neurosci. 1995; 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Socia regado en simioj: dopamina D2 riceviloj kaj kokain-memadministrado. Nat. Neŭroscio. 2002; 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Kronika administrado de etanolo ŝanĝas γ-aminobutirian acidon, pentobarbitan kaj etanolon-mediaciitan 36Cl- fuzio en cerba kortika sinaptoneŭrosomoj. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1988; 246: 158 – 164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Molekula bazo de longtempa plastikeco sub la toksomanio. Nat. Rev-Neŭroscio. 2001; 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Historia Revizio de Nestler: molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj de opio kaj kokaino. Tendencoj Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210 – 218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio? Nat. Neŭroscio. 2005; 8: 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Transkripciaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC La toksomaniita cerbo. Sci. Estas. 2004; 290: 78 – 85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: daŭra molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 2001; 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS La amigdala kaj konstanta doloro. Nekrologo. 2004; 10: 221 – 234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ-Indukto de kronikaj Fos-rilataj antigenoj en rato-cerbo per kronika morfina administrado. Mol. Farmacolo. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Plibonigita alkohola memadministrado post intermita kontraŭ kontinua alkohola vapora ekspozicio. Alkoholo. Klin. Eksp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozitiva plifortigo produktita de elektra stimulado de septala areo kaj aliaj regionoj de rato-cerbo. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1954; 47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Altaj eksterĉelaj CRF-niveloj en la lito-kerno de la stria terminalis dum etanolo-retiriĝo kaj redukto per posta etanola konsumado. Farmacolo. Biochem. Konduto 2002; 72: 213 – 220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Modulado de plia etanol-induktita angoro-simila konduto de CRF kaj CRF1 riceviloj. Farmacolo. Biochem. Konduto 2004; 77: 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Efikoj de ripetita retiriĝo de kontinua amfetamina administrado sur cerba rekompenco en ratoj. Psikofarmakologio. 2000; 152: 440 – 446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psikotomimesis mediatita de κ opiacaj riceviloj. Scienco. 1986; 233: 774 – 776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Hejmata teorio de toleremo al drogoj: ĝenerala modelo de fiziologia adapto. Psikolo. Rev 1991; 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Kronika ĉiutaga etanolo kaj retiriĝo: 1. Longtempaj ŝanĝoj en la hipotalamo-pituitaria-suprena akso. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2000; 24: 1836 – 1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection de antagonisto-liberiganta faktoro de kortikotropino en la centran kernon de la amigdala inversigas ansiogenajn similajn efikojn de retiriĝo de etanolo. Cerbo Res. 1993; 605: 25 – 32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN La efiko de morfina toleremo-dependeco kaj sindeteno sur imunoreaktiva dinorfino (1-13) niveloj en diskretaj cerbaj regionoj, spino, pituitaria glando kaj periferiaj histoj de la rato. Cerbo Res. 1992; 584: 207 – 212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Longdaŭra kresko en libervola konsumado de etanolo kaj transskriba regulado en la cerbo de rato post intermita eksponiĝo al alkoholo. FASEB J. 2002; 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Efekto de etanolo sur la hipotalamo-pituitaria-suprena akso en la rato: rolo de kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1984; 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, DG Stouffer, Parsons LH, Siggins GR Pliigita GABA-liberigo en la centra amigdalo de etanol-dependaj ratoj. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amigdala muscimol malpligrandigas etanol-mem-administradon en dependaj ratoj. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 1996; 20: 1289 – 1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC La neŭra bazo de la avido de drogoj: instiga-sensenta teorio de toksomanio. Cerbo Res. Rev 1993; 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Ora LH, Stinus L, Koob GF Relativa sentiveco al naloxono de multoblaj indicoj de opia retiriĝo: kvanta dozo-responda analizo. J. Pharmacol. Eksp. Estas. 1994; 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Malpliiĝis cerba rekompenco produktita de retiriĝo de etanolo. Proc. Natl Acad. Sci. USONO. 1995; 92: 5880 – 5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biokemiaj adaptoj en la mezolimbia dopamina sistemo responde al heroina mem-administrado. Sinapso 1995; 21: 312 – 318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. La restarigo-modelo de reaperado de drogoj: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmakologio. 2003; 168: 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Ŝtormo D, Nestler EJ Regiona kaj ĉela mapado de cAMP-responda element-mediata transskribo dum naltreksona precipita morfina retiriĝo. J. Neurosci. 2002; 22: 3663 – 3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Lastatempaj progresoj en bestaj modeloj de drogmanio kaj alkoholismo. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktistoj. Neuropsikofarmakologio: la kvina generacio de progreso. Lippincott Williams kaj Wilkins; Filadelfio, PA: 2002. pp 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Evidenteco de ratoj, ke morfina toleremo estas lernita respondo. J. Komp. Fiziolo. Psikolo. 1975; 89: 498 – 506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL La kontraŭa proceza teorio de akirita instigo: kostoj de plezuro kaj avantaĝoj de doloro. Estas. Psikolo. 1980; 35: 691 – 712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Kontraŭprocesa teorio pri instigo: 1. Dumtempa dinamiko de efiko. Psikolo. Rev 1974; 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Kanto ZH, Takemori AE Stimulado per kortikotropin-liberiga faktoro de liberigo de imunoreaktiva dinorfino A de musaj spinalaj ŝnuroj en vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27 – 32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" kokainadministrado induas daŭran pliiĝon de prodynorphin ARNm en rat caudate-putamen. Mol. Cerbo Res. 1993; 19: 323 – 327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 antagonistoj de la riceviloj mildigas kokan memadministradon en ratoj. Psikofarmacologio196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC libera artikolo] [PubMed]
  76. Sterlinga P, Eyer J. Allostasis: nova paradigmo por klarigi ekscitan patologion. En: Fisher S, Kialo J, redaktistoj. Manlibro pri vivstreso, kogno kaj sano. Wiley; Chichester, Britujo: 1988. pp 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Efektoj de neuropeptida Y kaj kortikotransportanta faktoro sur konsumado de etanolo en ratoj de Wistar: interago kun kronika ekspozicio al etanolo. Konduto Cerbo Res. 2005a; 161: 133 – 140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Efektoj de neuropeptida Y sur apetitaj kaj konsumaj kondutoj asociitaj kun trinkado de alkoholo en ratoj kun histo-ekspozicio al etanolo. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2005b; 29: 584 – 590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Virusa vektor-induktita amigdala NPY-troesprimo renversas pliigitan alkoholan konsumon kaŭzitan de ripetaj senigoj en Wistar-ratoj. Cerbo. 2007; 130: 1330-1337. doi: 10.1093 / cerbo / awm033 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis kaj malreguligo de liberiganta faktoro de kortikotropino kaj neuropeptidaj Y-sistemoj: implikaĵoj por disvolviĝo de alkoholismo. Farmacolo. Biochem. Konduto 2004; 79: 671 – 689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Pliigita mem-administrado de etanolo kaj angoro-simila konduto dum akra retiriĝo kaj longedaŭra sindeteno: regulado per kortikotropin-liberiga faktoro. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2002; 26: 1494 – 1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Pliigita angoro-simila konduto kaj etanolo-mem-administrado en dependaj ratoj: inversigo per kortikotin-liberiga faktoro-2-receptoro-aktivigo. Alkoholo. Kliniko. Eksp. Res. 2004; 28: 865 – 872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS toksomanio, malsano de devigado kaj veturado: implikiĝo de la orbitofrontala kortekso. Cerbo. Cortex. 2000; 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Malpliiĝis striatal dopaminergic-respondeco en disoksiĝintaj kokainaj subjektoj. Naturo. 1997; 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Rolo de dopamino en drogplifortigo kaj toksomanio en homoj: rezultoj de bildaj studoj. Konduto Farmacolo. 2002; 13: 355 – 366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologia evidenteco por instiga rolo de κ-opioidaj sistemoj en dependeco de etanolo. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 643 – 652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Nenradrenergiaj ricevilaj antagonismoj blokas dependajn induktitajn pliiĝojn en respondado de etanolo. Alkoholo. 2008; 42: 91 – 97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam KD, Lekic DM, Koob GF α1-Nenradrenergiaj sistemaj roloj en pliigita instigo por konsumado de kokaino en ratoj kun plilongigita aliro. Eur. Neuropsikofarmakolo. 2008; 18: 303 – 311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC libera artikolo] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Basal eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la nukleaj akcentoj malpliiĝas dum kokina retiriĝo post senlima alira memadministrado. Cerbo Res. 1992; 593: 314 – 318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Etanolo-memadministrado restarigas mankojn ligitajn al retiriĝado en liberigo de amasiĝo de dopamino kaj 5-hydroxytryptamine en dependaj ratoj. J. Neurosci. 1996; 16: 3474 – 3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompensa drog-serĉanta konduto kaj reaperado: neŭroadaptiĝo, streĉado, kaj kondiĉaj faktoroj. En La biologia bazo de kokaino, vol. 937 (red. V. Kvinonoj-Jenab). Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj, pp 1 – 26. New York, NY: Akademio pri Sciencoj de Novjorko. [PubMed]
Artikoloj de Filozofiaj Transakcioj de la Reĝa Societo B: Biologiaj Sciencoj estas disponigitaj ĉi tie ĝentile La Reĝa Societo