Streso kaj toksomanio: kontribuo de la sistemo de liberiganta kortikotropin-faktoro (CRF) en neuroplasticeco (2012)

Corticotropin-liberiganta faktoro (CRF) sistemo

CRF, ankaŭ konata kiel hormono liberiganta kortikotropinon (CRH), pruviĝis indiki diversajn kondutajn ŝanĝojn ligitajn al adaptiĝo al streso. Malreguligo de la CRF-sistemo en iu momento povas konduki al diversaj psikiatriaj malordoj kiel depresio, obsedema komputa malordo, posttraŭmata streĉa malordo kaj SUDs (Cole et al., 1990; Sarnyai et al., 1992, 2001; Cador et al., 1993; Koob kaj Kreek, 2007; Koob kaj Le Moal, 2008a). Malkaŝe induktita streĉiteco montriĝis efika en induktado de restarigo de alkoholo (Le et al., 1998, 2000; Gass kaj Olivo, 2007; Richards et al., 2008), nikotino (Buczek et al., 1999), kokaino (Erb et al., 1996), opia kaj psicostimulantoj (Lu et al., 2003) kaj heroino (Shaham et al., 1997) serĉante. Specife CRF estis asociita kun reintegriĝo de drogoj (Shaham et al., 1997; Le et al., 2002; Liu kaj Weiss, 2002; Funk kaj aliaj, 2006). Ankaŭ pruviĝis ke CRF produktas angor-similajn kondutojn dum retiriĝo de kronika etanolo (Baldwin et al., 1991; Overstreet et al., 2004) kaj povas esti respondeca pri konstanta vundebleco kaj eventuala relanĉo.

la CRF-sistemo konsistas el kvar ligandoj: CRF, urocortin (UCN) (Vaughan et al., 1995) 1, 2, kaj 3, du G-protein-kuplitaj riceviloj (GPCR), CRF-ricevilo 1 (CRF-R1) kaj CRF-ricevilo 2 (CRF-R2), same kiel sekreciita CRF-liganta proteino (CRF- BP); vidu Tabelon Table11 kaj (Bale kaj Vale, 2004) por CRF-sistema revizio.

Ĝi estis origine identigita kiel hipotalamo-faktoro respondeca pri stimulado de sekrecio de adrenocorticotropaj hormonoj (ACTH) de la antaŭa pituitaria (Guillemin kaj Rosenberg, 1955; Saffran et al., 1955) kie ĝi stimulas glucocorticoid-sintezon kaj sekrecion formas la suprajn kortekson (Turnbull kaj Rivier, 1997). Ĝia nomo estis establita tridek jarojn antaŭ sia biokemia identigo en la 1980-aj jaroj (Vale et al., 1981) dum ĝia gena identigilo en la Nacia Centro por Bioteknologiaj Informo (NCBI) estas CRH. Ĝi estas peptido 4.7-kilo-Dalton (kDa) kaj konsistas el 41-aminoacidaj restaĵoj. Neŭrosekretaj neŭronoj de la paraventricula kerno (PVN) de la hipotalamo sintezas CRF (Meloni et al., 2005). CRF tiam estas liberigita en la aferajn portalajn sangajn glasojn al la antaŭa pituitaria glando kie ĝi induktas ACTH-liberigon en la sistema cirkulado. La hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) akso estas reguligita per negativaj reagoj de glucocorticoidoj, kiuj aktivigas glucocorticoidajn ricevilojn specife en PVN kaj hipokampo. ĈRF ankaŭ estas esprimita ekster la HPA-akso por kontroli aŭtonomajn kaj kondutajn respondojn al streĉiloj (Palkovits et al., 1983; Swanson et al., 1983) inkluzive de streĉ-induktita restarigo de serĉado de drogoj.

CRF mediacias fiziologiajn stresajn respondojn per la agado de CRF-R1 kaj CRF-R2, kiuj estas distribuitaj tra la periferio kaj la cerbo. (De Souza, 1995; Bale kaj Vale, 2004). Estas kredite ke la ligado de CRF al CRF-Rs estas du-paŝa mekanismo. La N-finaĵo de la ricevilo komence ligas al la C-fina stacio de CRF, kiu komencas reordigon de la ricevilo (Grace et al., 2007). La CRF-N-finaĵo kontaktas la aliajn ejojn de la ricevilo por komenci ĉelan signaladon (Vale et al., 1981; Rivier et al., 1984) kaj sekve aktivigi la proteinon G (Nielsen et al., 2000; Grace et al., 2004; Rijkers et al., 2004; Yamada et al., 2004; Hoare, 2005). La sistemo CRF enhavas aliajn peptidojn kun struktura homologio al CRF. UCN 1 montras 45% -sekvencan identecon kun CRF kaj ligas kun alta afineco al ambaŭ subtipoj de riceviloj CRF (Perrin et al., 1995), dum CRF ligas kun plej alta afineco al CRF-R1 (Vaughan et al., 1995; Burnett, 2005). UCN 2, ankaŭ konata kiel peptido rilatigita al streĉopina, kaj UCN 3, ankaŭ konata kiel streĉopina ligita specife al CRF-R2 (Hsu kaj Hsueh, 2001; Lewis et al., 2001; Reyes et al., 2001).

CRF-R1 havas 415 aminoacidajn restaĵojn kaj ĝi estas esprimita en la periferio kaj en la CNS (Chang et al., 1993; Chen et al., 1993; Vita et al., 1993; Potter et al., 1994; Tsai-Morris et al., 1996; Sanchez kaj al., 1999; Van Pett et al., 2000). Kronika streso mediaciita de aktivigo de CRF-R1 de CRF estis asociita kun la disvolviĝo de maltrankvilaj malordoj (Arborelius et al., 1999); La antagonistoj de CRF-R1 estis montritaj reduktante maltrankvilajn kondutojn (Funk et al., 2007). Transgenaj musoj kun forigo de CRF-R1 (CRF-R1-frapaj (KO) musoj) reduktis reagon al ambaŭ streĉo kaj maltrankvilo, por ampleksa revizio vidu (Bale kaj Vale, 2004). Ĉi tiu efekto ansiolítica povas tamen esti atribuita al la redukto de glucocorticoidoj en cirkulantaj modeloj (Tronche et al., 1999). Kondiĉa KO-muslinio estis generita por diferencigi la konduton de la neŭroendokrinaj CRF-mediaciitaj CRF-R1-signalaj vojoj. La selektiva senaktivigo de la limfaj strukturoj, sed ne de la HPA-sistemo montris, ke CRF-R1 modulas angor-similajn kondutojn kaj ĝi estas sendependa de la HPA (Muller et al., 2003). Plue, CRF-R1 estas pensita pliigi susceptibilidad al alkoholaj kondutoj (Hansson et al., 2006; Heilig kaj Koob, 2007). Lastatempa studo taksis la rolon de CRF kaj ene kaj ekster HPA montris, ke CRF per CRF-R1-signalado povas havi kontraŭajn efikojn sur streĉa rilata alkohola konsumado (Molander et al., 2012).

CRF-R2 havas tri variantojn: α, β, kaj γ. Α estas formita de 411 aminoacidaj restaĵoj kaj β estas formita de 413-418 aminoacidoj restaĵoj. Ambaŭ troviĝas en la cerbo kaj periferio; tamen, CRF-R2β estas ĉefe trovata en la koro kaj vaskulaĵo (Lovenberg et al., 1995a,b; Kimura et al., 2002; Burnett, 2005). La varianto γ estas pli malgranda peptido, kiu enhavas nur 397-aminoacidajn restaĵojn, kaj troviĝas nur en la homa cerbo (Kostich et al., 1998). La preciza rolo de CRF-R2 en la regulado de la streĉa respondo estas temo de intensa enketo. Genetikaj musaj modelaj studoj kun forigo de CRF-R2 (CRF-R2 KO-musoj) pruvis, ke CRF-aktivigo de CRF-R2 povas konduki aŭ al pliigita aŭ malpliigita respondo al streĉiloj (Bale et al., 2000, 2002; Coste et al., 2000; Kishimoto et al., 2000).

La manko de specifaj antiseroj, kiuj subtenas imunohistokemiajn eksperimentojn kaj la malaltan rezolucion de ligaj ligaj aliroj, limigis la studojn por elucidi la dissendon de CRF-R kaj limigi la analizon ĉe la mRNA-nivelo. Por venki ĉi tiun impedimenton, transgenika muso kiu raportas esprimon de CRF-R1 kun verda fluoreska proteino (GFP) estis sukcese generita provizante novan ilon por esplori la rolon de CRF-R1-signalado en streĉa adapto (Justice et al., 2008).

CRF-BP estas hidrosolva, 37 kD proteino kaj konsistas el 322 aminoacidaj restaĵoj (Bale kaj Vale, 2004). Ĝi estas sekreciita glicoproteino, efike stokita en sekreciaj granuloj kaj liberigita en la eksterĉelan spacon per eksocitosio (Blanco et al., 2011). Ĝi enhavas oligarakaridojn kun aspargina N-ligita kritiko por CRF-BP-ligado al CRF (Suda et al., 1989). Antaŭaj provoj identigi malgrandajn molekulajn inhibitorojn de CRF-BP produktis limigitan sukceson due en parto al la alta afineco (picomolar) de CRF-ligado al CRF-BP (Behan et al., 1995a) kaj ankaŭ ĉar CRF-BP plenlonga (FL) estas susceptible al aŭtokataliza proteolizo (Woods et al., 1999). La spontanea proteolitika fendado donas pli grandan N-finaran fragmenton de 27 kD, CRF-BP (27 kD), kiu konservas la ligan lokon por CRF kaj pli malgranda, 9.6 kD C-fina fragmento, CRF-BP (10 kD) (Woods et al., 1999) kun neniu ŝajna fiziologia aŭ patologia rolo. La unika fendita loko en CRF-BP (FL) estis identigita inter aminoaciaj restaĵoj serina 234 kaj alanina 235. La generado de du fragmentoj malfaciligis tre sukcese purigi sufiĉajn kvantojn de CRF-BP (FL) por studi la fiziologiajn proprietojn de la denaska proteino. CRF-BP estas distribuita en plasmo, amniota kaj sinovia fluido, la placento, la pituitaria glando, la hepato kaj en pluraj apartaj cerbaj regionoj, inkluzive de la cerba kortekso, la hipokampo (Behan et al., 1995a), la amigdala (Herringa et al., 2004) kaj la VTA (Wang kaj Morales, 2008). En la periferio, cirkuli CRF-BP neŭtraligas la fiziologiajn agojn de CRF (Kemp et al., 1998). Pro la alta afineco al CRF, oni kredas, ke CRF-BP ludas bufran rolon malpliigante la kvanton de senpaga CRF. Tamen en la cerbo, CRF-BP estas plejparte ligita kun membrano kaj esprimita en malsamaj kvantoj en neŭronoj kaj neŭrogliaj ĉeloj (Behan et al., 1995b). En neŭronaj ĉeloj, lastatempaj trovoj pruvis, ke diskretaj subpopulacioj de VTA dopaminergaj kaj γ-aminobutiraj neŭronoj (GABAergic) neŭronoj esprimas CRF-BP (Wang kaj Morales, 2008). La fiziologia rolo de CRF-BP en la centra nerva sistemo (CNS) ankoraŭ ne klaras. Aldone, teorioj sugestas la eblecon, ke CRF-BP povas helpi la forpason de CRF de la korpo kaj eble ankaŭ protektas CRF de degenero (Seasholtz et al., 2002). Genetikaj musaj modelaj studoj kun forigo de CRF-BP (CRF-BP KO-musoj) pruvis, ke ekzistas kresko de angoro-simila konduto (Karolyi et al., 1999). Elegrofiziologiaj studoj montris, ke CRF signalas per CRF-R2 por potenci N-Metil-D-aspartate (NMDA) -mediatajn ekscitajn postsinaptajn fluojn (EPSCoj) en la VTA (Ungless et al., 2003). Plue, uzante CRF (6-33), peptido kiu konkuras kun CRF ĉe la liga retejo CRF-BP, sed ne ligas al CRF-R2, estis montrite ke ĝi blokis CRF-induktitan potencon de EPSC-mediaciitaj de NMDAR (Maljusteco) et al., 2003). Kunigitaj, ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke CRF-BP havas diversan rolon en modulado de la CRF-sistemo. Kiel priskribite de en vitro kaj en vivo studoj, pri purigado de homa CRF-BP (FL) en sufiĉaj kvantoj por esploro ĝis nun ne sukcesis (Woods et al., 1997). Estis neniuj esploraj iloj disponeblaj por karakterizi la rolon de CRF-BP en la CNS esprimante CRF-BP sur la ĉela surfaco. Tial ne eblis determini ĉu CRF-BP partoprenas specife en la CRF-R2-signalado. Resumo pri la implikiĝo de la CRF-ligado en toksomania konduto estas priskribita en Tabelo Table22.

Ĉela implikiĝo de CRF en la amigdala

La amigdala estas kredata kiel pivota cerba regiono por emocia respondo kaj ĝi estas kritika por havigi afektan saĝecon al sensoraj informoj (Adolphs et al., 1994; LeDoux, 2003; Phelps kaj LeDoux, 2005). Negativaj afektaj respondoj estis studitaj en specifaj kernoj de la amigdala studante la kondiĉitan timan respondon (Davis, 1992a,b). La amigdala estas vaste konektita al aliaj limuzikaj regionoj, kie ĝi partoprenas en la integriĝo de sensaj kaj kognaj informoj (LeDoux, 1992, 1993). Eksperimenta evidenteco forte sugestas, ke drogoj pri misuzo agas sur ĉi tiu sistemo kaj povas modifi sinaptikajn eventojn precipe dum retiriĝo. Dum la VTA estis asociita kun la plifortigaj efikoj de etanolo (Gatto et al., 1994), la aktivigo de la sistemo GABAergic estis asociita kun la aksioliza efiko de alkoholo (Frye kaj Breese, 1982). Aldone al la rekompencaj cirkvitoj de la ŝelo de la NAcc, kaj cerbaj regionoj aktivigitaj de farmakologia streso, kiel yohimbine kaj piedŝranko estis trovitaj specifaj en la bazolateralaj kaj centraj amigdalaj kernoj, kaj la lito-kerno de la stria terminalis (BNST) (Funk et al., 2006). Preklinaj studoj pruvis, ke ekspozicio kaj retiriĝo de etanolo induktas funkciajn kaj biokemiajn ŝanĝojn en la amigdala de ratoj, pruvante, ke ĉi tiu cirkvito estas implikita en longtempaj kreskoj de maltrankviliga konduto post kronika etanolo-ekspozicio (Christian et al., 2012).

La amigdala amasigas kondiĉitajn kaj senkondiĉajn respondojn al avversaj stimuloj (Davis kaj Whalen, 2001) kaj ĝi estis esplorita uzante Pavlovian timkondiĉon ligante kondiĉitan stimulon kun avara senkondiĉa stimulo. La reeksponado de la senkondiĉa stimulo provokas kondiĉan timan respondon derivitan de la kondiĉita-senkondiĉa asocio (Pitts et al., 2009). La asocio signalo okazas en la bazolateral amigdala (BLA) kaj tiam estas transdonita al la centra kerno de la amigdala (CeA) (McDonald, 1998; Maren, 1999; Davis kaj Shi, 2000; Pitkanen et al., 2000; Pare et al., 2004). Ĉi tiu transdona procezo implikas kaj pozitivajn kaj negativajn asociojn.

Ĉiuj komponantoj de la sistemo CRF, CRF, CRF-Rs kaj CRF-BP estas esprimitaj en la amigdala (Potter et al., 1994). FUrthermore, la amigdala estas grava eksterhipotalamika fonto de CRF-enhavaj neŭronoj (Palkovits et al., 1983; Van Pett et al., 2000). Ambaŭ BLA kaj CeA-kernoj ludas rolon en la streĉa respondo (Richter et al., 1995; Merali et al., 1998; Koob kaj Heinrichs, 1999). Vastaj studoj montris, ke la CRF-sistemo partoprenas en memoro-konsolidado, kiu implikas la BLA-CeA-cirkviton (Roozendaal et al., 2002; Hubbard et al., 2007). Oni observis, ke liberigo de CRF en la amigdala estas pliigita dum akra retiriĝo (Richter kaj Weiss, 1999); sekve, estis hipotezite, ke CRF povas moduli drog-elvokitan sinaptikan plasticecon (Ungless et al., 2001, 2003) kaj por lastatempa recenzo, vidu (Luscher kaj Malenka, 2011). La neuronal bazo por negativa plifortigo estas malpli bone komprenata; tamen pli freŝaj kondutaj studoj montris, ke CRF kapablas potenci ekscitajn sinaptikajn fluojn per CRF-R1 en la CeA du semajnojn post retiriĝo de kokaino (Pollandt et al., 2006).

Lastatempa studo montris, ke CRF-R1 specife posedas dudirektan rolon en angoro (Refojo et al., 2011). Dum forigo de CRF-R1 en la mezaj cerbaj dopaminergiaj neŭronoj pliigas angul-similajn kondutojn kaj reduktas dopamin-liberigon en la antaŭfrontal-kortekso, forigo de CRF-R1 en la prebena glutamanergia neurona reto reduktas maltrankvilon kaj malhelpas la transdonon en la amigdala kaj hipokampo (Refojo et al., 2011).

La rolo de CRF ankaŭ estis taksita vaste en libervola konsumado de etanolo uzante genan esprimon kaj genetikan variaĵon en preklinikaj modeloj vidu (Bjork et al., 2010) por ampleksa revizio. En bestoj elmetitaj de etanolo, la konsumado de etanolo reduktiĝis per administrado de antagonisto de CRF-R1 kaj testis uzante farmacologiajn intervenojn, kiuj reduktas maltrankvilajn kondutojn (Logrip et al., 2011; Zorrilla kaj Koob, 2012). La redukto de konsumado de etanolo ankaŭ estis observita en transgenaj musoj kun forigo de CRF-R1 (CRF-R1 KO) (Chu et al., 2007). La antagonistoj de CRF-R1 reduktas maltrankvilan asocion de drogoj kaj mildigas la negativajn plifortigajn efikojn de etanolo asociitaj kun plilongigita ekspozicio al etanolo (Ghitza et al., 2006; Marinelli et al., 2007; Li et al., 2007; Koob kaj Le Moal, 2008b; Richards et al., 2008). Inhibidores de CRF-R1 montris mildigi la recesion induktita de streso al kokaino kaj heroino en trejnitaj bestoj (Shaham et al., 1998) kaj redukti stres-induktitan reintegriĝon kaj stres-induktitan reaktivigon de kondiĉita loko-prefero en multaj toksomaniuloj (Koob kaj Zorrilla, 2010).

Konflikto de intereso-deklaro

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.