La Mallumo Ene de Individuaj Diferencoj en Streso
Merkredo, aprilo 01, 2015
Noto de la redaktoro: Multnombraj faktoroj igas nin reagi al situacioj malsame: aĝo, sekso, edukado, rilatoj, sociekonomia statuso, medio, kultura fono, vivosperto. Sed kiel nia aŭtoro priskribas, biologiaj bazoj, kiel la maniero kiel genetiko kaj neŭkemio influas nian cerbon, provizas komprenon pri toksomanio, posttraŭmata streĉa malordo, kaj aliajn streĉojn, kiujn li nomas "intima parto de la moderna vivo."
S tress estas ĉie. Ĝi estas intima parto de la moderna vivo. Sed kio estas streso? Kiel la cerbo procesas la senton kiel "streĉa sistemo"? Kiaj kemiaĵoj en niaj cerboj mediacias la streĉan respondon, kaj, plej grave, ĉu ni povas kontroli ĝin? Plie, kio liveras individuajn diferencojn en respondeco al streĉoj, kiuj lasas iujn el ni vundeblaj al streĉaj malordoj kaj aliajn resilentajn? Kiam streĉiteco ŝrumpas kaj produktas psikopatologion? Kaj kial mi pensas pri ĝi kiel la "malhela flanko" de rekompencaj vojoj en la cerbo.
Miaj hipotezoj estas, ke individuaj diferencoj en streĉa vundebleco kaj malstreĉiĝo estas ŝlosilaj determinantoj de disvolviĝo de posttraŭmata streĉa malordo (PTSD) kaj toksomanio, kaj ĉi tiuj diferencoj devenas de la neŭcirkumcido de nia emocia malhela flanko. Mi kondukos vin tra ĉi tiu neŭrocirkvito por klarigi, kion mi volas diri.
Kio estas Streso?
Streso povas esti klasike difinita kiel "la ne specifa (ofta) rezulto de iu postulo sur la korpo"1 aŭ, laŭ pli psikologia perspektivo, "ĉio, kio kaŭzas ŝanĝon de psikologiaj homeostataj procezoj."2 Historie, la fiziologia respondo, kiu plej asocias kun stato de streso, estas alto de kemiaĵoj nomataj glukokortikoidoj, kiuj helpas regi inflamon. Glucocorticoidoj estas derivitaj de la suprena rektoro, glando situanta super la renoj, kaj oni pensis, ke la altoj de glucocorticoidoj estas kontrolitaj de la hipotalamo de la cerbo, regiono asociita kun emocio. Subteni psikologian homeostazon tial implikas respondojn inter la nerva, endokrina kaj imunsistemo. Ĉi tiu nekso estas nomata kiel la hipotalamo-pituitaria-suprena akso (HPA).
Klopodoj por identigi procezojn implikantajn malhelpi psikologian homeostazon komenciĝis dum mi estis scienca personaro ĉe la Arthur Vining Davis Centro por Konduta Neurobiologio ĉe la Salk Instituto en Kalifornio. Miaj kolegoj Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier kaj Joachim Spiess unue pruvis, ke peptido nomata kortikotropin-liberiga faktoro (CRF) iniciatas la neuroendokrinan respondan streĉon de HPA-akso. Esploro montris, ke CRF emaniĝis el parto de la hipotalamo nomata paraventricula kerno, kiu estas la ĉefa regilo de la hipotalamo-pituitaria-suprena akso. Kiam la hipotalamo liberigas CRF, ĝi vojaĝas tra sangaj glasoj al la pituitaria glando, situanta ĉe la bazo de la cerbo. CRF ligas al riceviloj lokitaj en la antaŭa parto de ĉi tiu glando por liberigi adrenocorticotropan hormonon (ACTH) en la sangan fluon.3
ACTH laŭvice vojaĝas al la kortekso de la suprarrena glando por liberigi glukokortikoidojn. La glucocorticoides, siavice, sintezas glukozon por pliigi energion uzatan de la cerbo, kaj glucocorticoidoj ankaŭ malpliigas imunan funkcion blokante "proinflamatoriajn" proteinojn, kiuj ordinare produktas inflamon. Kune ĉi tiuj respondoj faciligas la movadon de la korpo en respondo al akraj streĉiloj. Efektive, akraj kaj kronikaj respondoj de glucocorticoidoj malsame efikas sur cerba funkcio, kaj akraj alt-dozon glukokortikoj montras protektan efikon. 4
Batalo aŭ Flugo?
Se ni alfrontas streĉilojn, kio determinas ĉu ni batalas aŭ fuĝas? La "plilongigita amigdala" de la homa cerbo procesas timon, minacojn kaj angoron (kiuj kaŭzas batalajn aŭ fuĝajn respondojn en bestoj)5,6 kaj kodas negativajn kortuŝajn statojn. Situanta en la malsupra areo de la cerbo nomata basba antaŭbrako, la etendita amigdala estas kunmetita de pluraj partoj, inkluzive de la amigdala kaj la kerno accumbens. 7 Ĉi tiu sistemo ricevas signalojn de partoj de la cerbo, kiuj estas implikitaj en emocio, inkluzive de la hipotalamo kaj, plej grave por ĉi tiu ekzameno, la prefrontal-kortekso. Plilongigitaj amigdala neŭronoj sendas aksonojn aŭ ligojn peze al la hipotalamo kaj aliaj mezkruraj strukturoj, kiuj okupiĝas pri esprimo de emociaj respondoj.7,8
En psikopatologio, dregregado de la plilongigita amigdala estis konsiderita grava en malordoj rilataj al streso kaj negativaj emociaj statoj. Ĉi tiuj malordoj inkluzivas PTSD, ĝenerala angoro-malordo, fobioj, afektaj malordoj, kaj toksomanio.9,10 Ekzemple, bestoj eksponitaj al streĉisto montros pliigitan frostan respondon al kondiĉita timema stimulo, plibonigita ekprospero al startlima stimulo kaj evitado de malfermaj areoj, ĉiuj tipaj respondoj al avida stimulo kaj estas mediaciitaj parte. per la pligrandigita amigdalo.
La Neŭkemiaj Mediistoj
Kial do diferencas individuaj respondoj al streĉado? Du gravaj neŭkemiaj sistemoj estas implikitaj kaj helpas respondi ĉi tiun demandon. La unua estas CRF, la neŭkemia sistemo menciita supre. Rezultis CRF ankaŭ estas ĉefa ero de la plilongigita amigdala kaj funkcias por efiki kondutajn ŝanĝojn.
Dum la glucocorticoida respondo mobilizas la korpon por fiziologiaj respondoj al streĉiloj, CRF mobilizas la kondutan respondon de la korpo al streĉiloj per cerbaj cirkvitoj ekster la hipotalamo. Unu el miaj unuaj eŭreka momentoj estis, kiam mia laboratorio helpis pruvi komence, ke CRF mediadas ne nur fiziologiajn kaj hormonajn respondojn al streĉistoj sed ankaŭ kondutajn respondojn.
En nia unua studo, mi injektis la ĵus malkovritan CRF-peptidon en la cerbon ĉe ratoj kaj observis tre strangan kondutan hiperaktivecon. La ratoj grimpis tra la drataj retaj provkaĝoj, inkluzive la murojn. Mi telefonis al Wylie Vale por observi la bestojn, ĉar ili ŝajnis ŝvebi. Ni poste montris, ke injektado de CRF en la cerbojn de la ratoj produktis prononcitan hiperŝarĝon en konata medio sed prononcita frosta respondo en nova streĉa medio.11 Posta laboro montris, ke la plilongigita amigdalo mediacias tiajn respondojn al CRF kaj timo kaj maltrankvilo ĝenerale. Kiam agentoj kutimis bloki CRF-ricevilojn de liganta CRF, kontraŭstresaj efikoj okazis, konfirmante, ke la liberigo de nature produktita CRF estas centra en kondutaj respondoj al streĉiloj.12 Egale intrigante, en kronika plilongigita streso, glukokortikoidoj stimulas CRF-produktadon en la amigdala dum ĝi inhibicias ĝin en la hipotalamo, sugestante rimedon por protekti la korpon de alta kronika ekspozicio al glucocorticoidoj malŝaltante la HPA-akson sed pelante la ekstranhipotalamikan CRF-streĉosistemon.
La alia ŝlosila neurotransmisila sistemo implikita en individuaj diferencoj en respondeco al streĉoj estas nomata dynorphin-kappa opioida sistemo (ankaŭ situanta en la plilongigita amigdalo). Ĉi tiu sistemo estas implikita en efikaj negativaj emociaj statoj produktante aversajn disfor-similajn efikojn en bestoj kaj homoj.13 Dysphoria estas negativa humora stato, male al eŭforio. Dinorfinoj estas vaste distribuataj en la centra nerva sistemo.14 Ili havas rolon en regulado de multaj funkcioj, inkluzive de neŭroendokrina kaj motora aktiveco, doloro, temperaturo, kardiovaskula funkcio, spirado, nutrado de konduto kaj streĉa respondeco.15
Krom ĉi tiuj du neŭkemiaj sistemoj, ni nun scias, ke aliaj neŭkemiaj sistemoj interagas kun la plilongigita amigdalo por mezuri kondutajn respondojn al streĉiloj. Ili inkluzivas norepinefrinon, vasopresinon, hipokretinon (oreksinon), substancon P, kaj proinflamatajn citokinojn. Aliflanke, iuj neŭkemiaj sistemoj agas kontraŭ la sistemoj de cerba streĉado. Inter ĉi tiuj estas neuropeptidaj Y, nociceptino kaj endocannabinoidoj. Kombinaĵo de ĉi tiuj kemiaj sistemoj starigas la tonon por modulado de emocia esprimo, precipe negativaj emociaj statoj, per la pligrandigita amigdalo.16
Psikopatologio kaj Stresaj Sistemoj
Kiel streĉsistemoj implikas PTSD? PTSD estas karakterizita per ekstrema hiperara kaj hiperstresa respondeco. Ĉi tiuj ŝtatoj multe kontribuas al la klasikaj simptomoj de PTSD-re-spertado, evitado kaj ekscitiĝo. Eble pli insida, ĉirkaŭ 40 procento de homoj, kiuj spertas PTSD, finfine disvolvas drogojn kaj alkoholajn malordojn. Datumoj sugestas, ke la prevalenco de alkohola uzo-malordo en homoj kun PTSD eble altos 30-procenton.17 La ĉefa modelo de PTSD-neŭrokcirkumpeto evoluis de frua laboro pri bestoj en timaj cirkvitoj,18 kio sugestis, ke cerbaj stresaj sistemoj estas profunde aktivigitaj en la plilongigita amigdalo.
PTSD-pacientoj montras anormale altan glukokortikoidan receptoron. Ĉi tiu hipersensiveco rezultigas troan forigon de la HPA-akso per kortikosteroidaj negativaj reagoj.19 Esploro trovis, ke militaj partoprenantoj, kiuj disvolvis altajn nivelojn de PTSD-simptomoj post deplojo, tendencis esti tiuj, kiuj havis signife pli altajn esprimojn de glucocorticoidaj receptoroj antaŭ deplojo.20 Alia ŝlosila antaŭklinika studo montris, ke forta aktivigo de CRF-ricevilo signalanta en bestaj modeloj povas indukti severan angoron kaj mirigi hiperreagemon, kiu respondas al la severa angoro kaj miriga reaktiveco vidita en pacientoj kun PTSD.21 Esploro ankaŭ pruvis, ke pacientoj kun severa PTSD elmontras tro aktivan cerban CRF-neurotransmison, mezuritan per pliigoj en CRF en ilia cerebrospinal fluido.22
Dum datumoj pri PTSD kaj la dinorfin-kappa sistemo estas limigitaj, signifaj datumoj sugestas, ke cerbaj kappa-opioidaj riceviloj ludas gravan rolon por mediacii similajn respondojn al streĉado kaj kodigi la avversajn efikojn de streso.13 Ekscita freŝa bilda studo kun kappa-opioida spuristo montris malpliiĝon de kappa-opioida ligado en la cerbo en PTSD-pacientoj. Ĉi tiu trovo sugestas pliigitan liberigon de dinorfino en pacientoj, kiuj estas klinike diagnozitaj de PTSD.23
De neŭracirkvita vidpunkto, funkciaj bildaj studoj de pacientoj kun PTSD montras, ke la amigdala estas hiperaktiva dum la ventromeda antaŭfrontal-kortekso (PFC) kaj malsupera frontala girusa areo montras reduktan aktivecon.24 Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la ventromeda PFC ne plu inhibicias la amigdala. Ĉi tiu perdo de inhibo siavice pelas pliigajn respondojn al timo, pli grandan atenton al minacaj stimuloj, prokrasti aŭ malpliigi estingon de traŭmaj memoroj kaj emocian malreguligon.25
Unu alloga hipotezo pri la funkciaj necirkumcidaj ŝanĝoj okazantaj en PTSD sugestas cerbon-statan ŝanĝon de milda streĉiteco (en kiu la PFC inhibicias la amigdala) al ekstrema streĉado (en kiu la PFC eksterrete kaj la amigdala regas; vidu figuron 1).26 Sub ĉi tiu paradigmo (rubriko signifas "normon de agado por difinita loĝantaro"), relativa regado de la cerba kortekso transdonas resiliencon, kaj relativa regado de la amigdala transportas vundeblecon.26 Profundigante la efikojn de antaŭfrontal-kontrolo, du rilataj studoj montris, ke ventromeda PFC-aktivigo korelacias kun la estingo de timo, dum amigdala aktivigo per la dorsala antaŭa cingulada kortekso (ACC) korelacias kun malsukceso forigi timon.27,28
Figuro 1. Ofta neŭrokcirkureco en toksomanio kaj posttraŭmata streĉa malordo (PTSD) kun fokuso de prefrontal-kortekso (PFC) kontrolo super la plilongigita amigdalo. La meda PFC malhelpas agadon en la plilongigita amigdala, kie ŝlosilaj streĉaj neurotransmisiloj mediacias kondutajn respondojn al streĉiloj kaj negativaj emociaj statoj. Ŝlosilaj neurotransmisiloj inkluzivas kortikopin-liberigan faktoron (CRF) kaj dinorfinon, sed ankaŭ aliajn stresajn kaj kontraŭtrudajn modulatorojn. Rimarku signifan interkovron en la simptomoj de PTSD kaj la retiriĝado / negativa efiko stadio de la toksomanio ciklo.
La paradoksa "Mallumo Ene"
Mi ofte diras homojn, ke mi pasigis la unuajn dek kvin jarojn de mia kariero studante kial ni sentas nin bone kaj la plej lastatempajn dek kvin jarojn studante kial ni sentas nin malbone. Tamen ĉi tiuj du emociaj statoj estas intime ligitaj, kio levas la ŝajne kontraŭdira ebleco, ke troa aktivigo de la rekompenca sistemo povas konduki al streĉaj similaj ŝtatoj, kiuj, en sia plej severa formo, similas al PTSD. Do kiel mi alvenis al la "malhela flanko"? Nu, unue studante la "malpezan flankon", aŭ kiel la drogoj produktas siajn rekompencajn efikojn.
Mia esplora teamo kaj aliaj hipotezis, ke toksomanio implikas tri etapojn, kiuj inkluzivas apartajn sed imbrikitajn neŭrocirkvitojn kaj koncernajn neŭrotransmisajn sistemojn: eksceso / ebrieco, retiriĝo / negativa efiko, kaj maltrankvilo / antaŭĝojo aŭ "avido".29,30 La enigmo / ebeniga stadio implikas faciligi stimulan salecon (la ligado de antaŭe neŭtralaj stimuloj en la medio al rekompencoj por doni al tiuj stimuloj proprajn stimulojn), mediaciita plejparte per neŭcirkumcidado en la bazaj ganglioj. La fokuso estas sur aktivigo de "rekompencaj" neurotransmisiloj dopamino kaj opioidaj peptidoj, kiuj ligas al mu-opioidaj riceviloj en la cerbo. Frua laboro en la toksomanio montris, ke la kerno accumbens estis ŝlosila parto de ĉi tiu neŭcirkumcidado, kiu mediacias la rekompencajn propraĵojn de misuzitaj drogoj.
Franco Vaccarino kaj mi montris, ke ni povas bloki heroan memadministradon kiam ni injektis minutajn kvantojn de metilnaloxonio, kiu blokas opioidajn ricevilojn en la kerno de animaloj.31 Poste, pluraj klasikaj studoj pri homaj bildoj montris, ke ebriigaj dozoj de alkoholo rezultigas la liberigon de dopamino kaj opioidaj peptidoj en la kerno accumbens.32,33 Ni nun scias, ke aktivigo de la kerno accumbens kondukas al varbado de bazaj ganglioj-cirkvitoj, kiuj okupiĝas pri formado kaj fortigo de kutimoj. Ĉi tiu procezo estas hipotezita por reflekti la komencon de komputa-simila respondado por drogoj - alivorte, toksomanio.
Eksperimento, kiu rezultis ĝuste la malon de tio, kion mi antaŭdiris, estas la dua kialo, ke mi surteriĝis sur la malhela flanko de toksomanio. Tamara Muro, Floyd Bloom, kaj mi komencis identigi, kiuj regionoj de la cerbo mediacias fizikan retiriĝon de opiatoj. Ni komencis per trejnado de opia-dependaj ratoj labori por manĝaĵo. Poste ni malaprobis ilian manĝon serĉantan konduton per injektado de naloxono. Ĉi tiu drogo precipitigis retiriĝon, produktante malsanan kaj disfora-similan staton; rezulte, la ratoj ĉesis premi la levilon. Ĝis nun ni sukcese replikis originalajn trovojn.34 Ni tiam komencis injekti metilnaloksonion, drogon, kiu blokas opioidajn ricevilojn en cerbaj areoj antaŭe implikitaj en fizika retiriĝo de opiaĵoj. Ni injektis ĉi tiun drogon ĉar ĝi estis naloksona analogaĵo, kiu disvastiĝus malpli en la cerbo kaj kaŭzus "lokan" retiriĝon mezuritan per malpliigo de levilo premanta por manĝo.
Ni konjektis, ke la plej sentemaj cerbaj regionoj por produkti malpliiĝon de la levita premado estus la periadukta griza kaj media talamo ĉar ili estis montritaj mediacii korpan retiriĝon de opiatoj. Tamen, injektoj en la periaekredukta griza kaj meza talamo estis senutilaj dum malpliiĝo de la levilo premanta manĝon. Anstataŭe, injektoj en la kerno acumbens montriĝis efikaj - tiel efikaj ke ni devis faligi la dozon. Eĉ je tre malalta dozo, ni vidis ian modestan efikon en malpliiĝanta levilo premanta manĝaĵon.35 Tiam eklumis min, ke la sama cerba regiono respondecanta senti vin bona ankaŭ igis vin senti vin malbone kiam vi fariĝis dependema (toksomaniulo). Ĉi tiu epifanio kondukis min dediĉi la reston de mia kariero al klopodi kompreni ĝuste kiel tiaj kontraŭaj reagoj okazantaj dum retiriĝo, nomataj kontraŭaj procezoj.
Ĉi tiu observado kondukis min al tute nova konceptado de la retiriĝanta / negativa efika etapo de toksomanio. Mi konkludis, ke ĉi tiu etapo estas karakterizita ne nur de drog-induktita specifa "fizika retiriĝo", sed ankaŭ ofta "motiviga" retiriĝo de la drog-induktita, karakterizita de disforio, malbonŝanco, irritabileco, dormaj perturboj kaj hipersensemo al doloro. (Ĉi tiuj simptomoj estas preskaŭ identaj al la hiperarousaj / streĉaj simptomoj viditaj en PTSD; vidu figuron 1).
Du procezoj poste estis hipotezitaj por formi la neŭrobiologian bazon por la retiriĝa / negativa efika stadio. Unu estas la perdo de funkcio en la rekompenco-sistemoj en la meza parto de la kerno accumbens de la etendita amigdalo. Ĉi tiu rekompenca sistemo-perdo estas mediata per perdo de funkcio en dopaminaj sistemoj. La alia procezo estas varbado de cerbaj stresaj sistemoj en aliaj partoj de la etendita amigdalo (precipe, la centra kerno de la amigdala), inkluzive de varbado de la neŭkemiaj sistemoj CRF kaj dinorfino.36,37 La kombinaĵo de malkreskoj en rekompenca neurotransmisila funkcio kaj rekrutado de cerbaj stresaj sistemoj provizas potencan instigon por reagado en drog-prenado kaj serĉado de drogoj.
Ankoraŭ alia eltrovo venis, kiam mia laboratorio unue rimarkis la draman rolon de CRF en komputa serĉado de alkoholo, per la plibonigo de respondoj de angoro-simpatio, kiam antagonisto aŭ receptoro de la receptoro de CRF estis uzata por bloki la respondojn de maltrankvilo de retiriĝo de alkoholo.38 Poste ni montris, ke akra alkohola retiriĝo aktivigas sistemojn CRF en la centra kerno de la amigdala.39 Plie, ĉe bestoj ni trovis, ke retejo-specifaj injektoj de antagonistoj de riceviloj de CRF en la centra kerno de la amigdala aŭ sistemaj injektoj de malgrandaj molekulaj CRF-antagonistoj reduktis la maltrankvilan konduton kaj troan mem-administradon de toksomaniaj substancoj dum akra retiriĝo. .12,40 Eble same konvinka, Leandro Vendruscolo kaj mi lastatempe montris, ke antagonisto de glukokortidaj receptoroj ankaŭ povas bloki la troan trinkadon dum akra alkohola retiriĝo, ligante sentivigon de la CRF-sistemo en la amigdala al kronika aktivado de la HPA-glucocorticoida respondo. 41
Sed kiel troa aktivigo de la rekompenca sistemo estas ligita al aktivigo de la cerbaj stresaj sistemoj? Semajna laboro de Bill Carlezon kaj Eric Nestler montris, ke la aktivigo de d-opaminaj riceviloj abundaj en la ŝelo de la kerno accumbens stimulas akvofalon de eventoj, kiuj finfine kondukas al ŝanĝoj en la indico de transskribo de DNA kaj ŝanĝoj en gena esprimo. Finfine, la plej rimarkinda ŝanĝo estas aktivigo de dinorfinaj sistemoj. Ĉi tiu dinorina sistemo-aktivigo tiam rekomencas malpliigi dopamin-liberigon.37 Lastatempaj pruvoj de mia laboratorio kaj tiu de Brendan Walker sugestas, ke la dynorfin-kappa opioida sistemo ankaŭ mediacias kompensemajn respondojn de drogoj (al metamfetamino, heroino, nikotino kaj alkoholo); ĉi tiu respondo estas observata en ratmodeloj dum la transiro al toksomanio. Ĉi tie, malgranda molekula kappa-opioida ricevilo antagonisto selektive blokis la disvolviĝon de bestoj de deviga drogadministrado de bestoj.42-45 Konsiderante, ke la aktivigo de kappa-riceviloj produktas profundajn disforajn efikojn, ĉi tiu plasteco ene de la plilongigita amigdala eble ankaŭ kontribuas al la disfora sindromo asociita kun remo de drogoj, kiu laŭdire kondukas la devigajn respondojn mediaciitajn per negativa plifortigo.46
Ankoraŭ alia agrabla surprizo konsciis, ke la maltrankvilo / antaŭtimo, aŭ "avido", etapo en alkoholismo mediacias la regregadon de plenuma kontrolo per cirkumfendaj cirkvitoj. Grave, ĉi tiuj cirkvitoj povas fariĝi fokusa punkto por unuopaj diferencoj en vundebleco kaj rezisto. Multaj esploristoj konceptis du ĝenerale kontraŭajn sistemojn, sistemon "Iru" kaj sistemon "Ĉesi", kie la sistemo Go aranĝas kutimajn kaj emociajn respondojn kaj la Stop-sistemo bremsas kutimajn kaj emociajn respondojn. La Go-sistemo-cirkvito konsistas el la antaŭa cingula kortekso kaj dorsolatera PFC, kaj ĝi okupiĝas pri kutima formado per la bazaj ganglioj. La Stop-sistemo-cirkvito konsistas el la ventromeda PFC kaj ventrala antaŭa cingulada kortekso kaj inhibicias bazajn gangliojn-formadon, same kiel la plilongigitan amigdala streĉosistemo. Homoj kun toksomaniuloj aŭ alkoholo suferas interrompojn de decido, mankoj en konservado de spacaj informoj, mankoj en kondutisma inhibicio kaj plibonigita streĉa respondeco, kiuj ĉiuj povas kaŭzi avidojn. Pli grave, ĉi tiu Stop-sistemo kontrolas la "malhelan flankon" de toksomanio kaj la streĉa reaktiveco observita en PTSD.
Ĉi tiu ekkompreno estis alportita hejmen al mi kiam mia kolego Olivier George kaj mi montris, ke eĉ ĉe ratoj, kiuj simple okupiĝis pri la ekvivalento de binge-trinkado, estis malkonekto de la frontala kortekso pri la amigdala sed ne nucleo accumbens.47 Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke frue en troa konsumado de alkoholo, malkonektiĝo okazas en la vojo inter la PFC kaj la centra kerno de la amigdala, kaj ĉi tiu malkonekto eble estas ŝlosila por malplibonigi ekzekutan kontrolon de emocia konduto.
Evidenteco por Genetika / Epigenetika Mekanismo
Mi suspektas, ke la neŭcirkvita fokuso sur la fronta kortekso kaj amigdala en la disvolviĝo de PTSD kaj toksomanio malkaŝos celojn por individuaj diferencoj en vundebleco kaj rezisto. Homaj bildaj studoj establis, ke reduktita funkciado de la ventromeda PFC kaj antaŭa cingula kortekso kaj pliigita funkciado de la amigdala estas fidindaj trovoj en PTSD.26. Simile, drogmanio ankaŭ asociis kun ĝenerala reduktita funkcio de la ventromeda PFC.48 Do kio estas la kontribuo de la ventralmedia PFC kaj antaŭa cingula kortekso en streĉado kaj negativaj emociaj statoj asociitaj kun avido, aparte konsiderante tion, kion ni jam scias en PTSD? Konsiderante la altan kunekziston de substanco fitraktado kaj PTSD kaj la ŝlosila rolo de la PFC en kontrolado de la streĉaj sistemoj, la malreguligo de specifaj subregionoj de PFC eble implikas en ambaŭ malordoj.
Konverĝa evidenteco en homoj sugestas gravajn individuajn diferencojn en la respondo de la etendita amigdala al emociaj stimuloj, aparte tiuj konsiderataj streĉaj, kaj en vundebleco al PTSD kaj toksomanio. Esploro pruvis, ke la centra kerno de la amigdala (la dorsuma amigdala ĉe homoj) okupiĝas pri la konscia prilaborado de timemaj vizaĝoj en sanaj volontuloj kaj, pli grave, ke unuopaj diferencoj pri perfida maltrankvilo antaŭdiris la respondon de ŝlosila enigo al la centra. kerno de la amigdala, la bazolateral amigdala, ĝis senkonscie prilaboritaj timemaj vizaĝoj.49 Krome, studo pri limŝtonoj, kiuj uzis tomografiajn emisiojn de pozitronoj, montris, ke la amigdala estas aktivigita ĉe individuaj toksomaniuloj de kokaino dum avido de drogoj sed ne dum ekspozicio al ne-rilataj drogoj.50
Simile, ŝanĝoj en frontala korteksa funkcio povas transdoni individuajn diferencojn en vundebleco kaj rezisto. En unu utila studo, kiu estis farita post la 9.0 Tohoku-tertremo en Japanio en 2011, partoprenantoj, kiuj havis pli altan grizan materion en la dekstra ventra cingulata kortekso, malpli probable kreis PTSD-similajn simptomojn.51 La grado de plibonigo de simptomoj post kognitiva kondutoterapio estis pozitive korelaciita kun pliigoj en antaŭa cingula korteksa aktivigo.52 Kontraŭe, aliaj studoj montris, ke homoj kun PTSD kaj iliaj ĝemelaj ĝemeloj montras pli grandan trankvilan cerban metabolan aktivecon en la dorsala antaŭa cingulada kortekso kompare kun individuoj elmontritaj al traŭmato sen PTSD, sugestante, ke pliigita dorsala antaŭa kingula kortika aktiveco povas esti risko. faktoro por disvolvi PTSD.53
Sed kio molekulaj neurobiologiaj ŝanĝoj pelas ĉi tiujn cirkvitajn ŝanĝojn? Genetikaj studoj montris, ke 30 al 72 procento de la vundebleco al PTSD kaj 55 procento de la vundebleco al alkoholismo povas esti atribuitaj al heredeco. Plej multaj argumentus, ke genetikaj influoj de ambaŭ malsanoj devenas de multoblaj genoj, kaj la kandidato-gena alproksimiĝo ankoraŭ ne identigis gravajn genetikajn variantojn, kiuj transdonas vundeblecon al PTSD. Tamen, en du akademiaj recenzoj, almenaŭ dek sep genaj variantoj estis asociitaj kun PTSD kaj multaj aliaj kun alkoholismo.26 Interkovriĝantaj genoj, kiuj estis identigitaj en ambaŭ malordoj, inkluzivas gamma-aminobutirikan acidon, dopaminon, norepinefrinon, serotoninon, CRF, neuropeptidan Y, kaj neŭrotrofajn faktorojn, kiuj ĉiuj rilatas al la nuna hipotezo.
De epigenetika perspektivo, iuj genoj povas esti esprimitaj nur sub kondiĉoj de traŭmato aŭ streso, kaj ĉi tiuj mediaj defioj povas modifi genetikan esprimon per metilado aŭ acetilado de DNA. Ambaŭ PTSD kaj alkoholismo montras epigenetikajn ŝanĝojn, kiuj sugestas pliigitan reguladon en genoj rilataj al la stresosistemo.54,55 Por PTSD, unu geno implicita en epigenetika modulado estas SLC6A4, kiu reguligas sinaptan serotoninan reuzadon kaj ŝajnas havi centran rolon en protektado de individuoj, kiuj spertas traŭmajn eventojn de disvolvi PTSD per alta metilada agado.56 Por alkoholismo, histona deacetilase (HDAC) estis implikita en epigenetika modulado. Ĉi tiu geno estas implikita en la aktiveco-dependa regulado de cerbo-derivita neurotrofa faktoro (BDNF) esprimo en neŭronoj. Alkoholaj preferindaj ratoj kun denaskaj pli altaj anser-similaj respondoj montris pli altaj HDAC aktiveco en la centra kerno de la amigdala. Frapado de specifa HDAC nomata HDAC2 en la centra kerno de la amigdala pliigis BDNF-agadon kaj reduktis maltrankvilan konduton kaj libervolan konsumon de alkoholo en elektita linio de ratoj, kiuj estis breditaj pro alta alkohola prefero.57
Tiel, mia hipotezo estas ke individuaj diferencoj en streĉa vundebleco kaj rezisto, kiuj estas ŝlosilaj determinantoj de la disvolviĝo de PTSD kaj toksomanio, devenas de la neŭra cirkvito de nia emocia "malluma flanko." La originoj de aktivigo de la malhela flanko implikas ambaŭ hiperaktiveco de la plilongigita amigdala (dinorfino kaj CRF movata de troa uzado de drogoj) kaj reduktita aktiveco de la meda PFC (kaŭzita de troa uzado de drogoj kaj cerba traŭmato). Novaj progresoj en nia kompreno pri la neŭrokcirkureco de la malhela flanko kaj identigo de epigenetikaj faktoroj, kiuj pezas la funkcion de ĉi tiuj cirkvitoj, estos la ŝlosilo por preciza medicino por la diagnozo kaj kuracado de ĉi tiuj malsanoj.
Referencoj
1. H. Selye, "Selye's Guide to Stress Research", Van Nostrand Reinhold, Novjorko, 1990.
2. SR Burchfield, "La streĉa respondo: nova perspektivo", Psikosoma Medicino 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier kaj J. Rivier, "Karakterizado de 41-resta ovina hipotalama peptido, kiu stimulas la sekrecion de kortikotropino kaj b -endorfino", Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen, kaj S. Chattarji. "Glukokortikoidoj protektas kontraŭ la malfruaj kondutaj kaj ĉelaj efikoj de akra streĉo sur la amigdalo." Biologia Psikiatrio 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob, kaj M. Le Moal, "Dependeco kaj la cerba kontraŭregia sistemo", Ĉiujara Revizio pri Psikologio 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, "Emociaj cirkvitoj en la cerbo", Ĉiujara Revizio de Neŭroscienco23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid, kaj L. Heimer, "Novaj perspektivoj en baza antaŭcerba organizo de speciala graveco por neŭropsikiatriaj malordoj: la striatopalidaj, amigdaloidaj kaj kortikopetaj komponantoj de substantia innominata," Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod, kaj DS Zahm. "Neurotensina antagonisto akre kaj fortike mildigas movadon, kiu akompanas stimulon de neŭrotensina enhavanta vojo de rostrobasa antaŭcerbo ĝis ventra tegmenta areo." Eŭropa Revuo por Neŭroscienco 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin, kaj I. Liberzon, "La neurocircuitry de timo, streso, kaj angoraj malordoj," Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, "Neŭroadaptaj mekanismoj de toksomanio: studoj pri la etendita amigdalo", Eŭropa Neŭropsikofarmakologio 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier kaj W. Vale, "Kortikotropina liberiga faktoro produktas kondutan aktivigon en ratoj", Nature 297 (1982): 331-333.
12. GF Koob, kaj EP Zorrilla, "Neurobiologiaj mekanismoj de toksomanio: fokuso sur kortikotropina liberiga faktoro", Nuna Opinio en Esploraj Drogoj 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A, kaj WA Carlezon, Jr., "Rolo de kappa-opioidaj riceviloj en streso kaj angoro-rilata konduto," Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy, kaj A. Goldstein, "Komparo de la distribuado de dinorfinaj sistemoj kaj enkefalinaj sistemoj en cerbo", Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon, kaj FM Leslie, "Distribuo de dinorfinoj kaj enkefalinaj peptidoj en la rata cerbo", Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, "La malluma flanko de emocio: la toksomanio," Eŭropa Revuo pri Farmakologio (2014) en gazetaro.
17. P. Ouimette, J. Read, kaj PJ Brown, "Konsistenco de retrospektivaj raportoj pri DSM-IV-Kriterio A traŭmaj stresantoj inter pacientoj kun substancaj malordoj", Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43-51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich, kaj A. Luthi, "Neŭronaj cirkvitoj de timo estingo", Eŭropa Revuo de Neŭroscienco 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, "Status of glucocorticoid alterations in post-traumatic stress disorder", Analoj de la Novjorka Akademio de Sciencoj 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen, kaj A. Kavelaars, "Antaŭekzistanta alta glukokortikoida ricevilnombro antaŭdirante evoluon de posttraŭmataj stresaj simptomoj post milita deplojo", usona Journalurnalo de Psikiatrio 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough, kaj MB Stein, "Rolo de kortikotropina liberiga faktoro en angoraj malordoj: traduka esplora perspektivo," Hormonoj kaj Konduto 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth, kaj TD Geracioti, "Seriaj CSF CRH-niveloj kaj adrenokortika agado en batalveteranoj kun posttraŭmata streĉa malordo", American Journal of Psikiatrio, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson, kaj A. Neumeister, "Asocio de en vivo-k-opioida ricevilo-havebleco kaj la transdiagnostika dimensia esprimo de traŭmata psikopatologio, "JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes kaj AM Mikedis, "Kvanta metaanalizo de neŭrala agado en posttraŭmata streso-malordo", Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin, kaj EA Phelps, "Neurocirkvitraj modeloj de posttraŭmata streso-malordo kaj estingo: homa neŭrobildiga esplorado: pasinteco, nuno kaj estonteco", Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, kaj I. Liberzon, "Biologiaj studoj de post-traŭma streĉa malordo", Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl kaj SL Rauch, "Rolo por la homa dorsa antaŭa cingula kortekso en timesprimo", Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk, kaj SL Rauch, "Revoko de timo estingo en homoj aktivigas la ventromedial prealfrontan kortekson kaj hipokampon en koncerto", Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob, kaj M. Le Moal, "Drogo-misuzo: hedona homeostata malregulado", Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob, kaj ND Volkow, "Neurocirkvito de toksomanio", Recenzoj pri Neuropsikofarmacologio 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom, kaj GF Koob. "Efikoj de intracerebroventrikula administrado de metila naloksonio-klorido sur heroina memadministrado en la rato." Farmakologia Biokemio kaj Konduto 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan kaj C. Wong, "Profundaj malpliiĝoj en dopamina liberigo en striato en senvenenigitaj alkoholuloj: ebla orbitofronta implikiĝo, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust kaj HL Fields, "Konsumo de alkoholo induktas endogenan opioidan liberigon en la homa orbitofronta korto kaj kerno accumbens", Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber, kaj D-ro Meyer, "Klonidino kontraŭas nalokson-induktitan subpremadon de kondiĉigita konduto kaj korpa pezo en morfinaj dependaj ratoj," Farmakologia Biokemio kaj Konduto 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall, kaj FE Bloom, "Nucleus accumbens kiel substrato por la aversaj stimulaj efikoj de opiaj retiriĝoj", Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob, kaj M. Le Moal, "Drogo-toksomanio, malregulado de rekompenco kaj alostazo", Neŭropsikofarmakologio, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler, kaj RL Neve, "Herpeto simpla virus-mediaciita gena translokigo kiel ilo por neŭropsikiatria esplorado", Kritikaj Recenzoj en Neŭrobiologio 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob kaj KT Britton, "CRF-antagonisto renversas la" kontraŭksigan "respondon al etanola retiro ĉe la rato", Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob, kaj F. Weiss, "Pliiĝo de eksterĉelaj kortikotropin-liberigantaj faktor-similaj imunoreaktiveco-niveloj en la amigdalo de vekaj ratoj dum retena streĉo kaj etanola retiriĝo laŭ mezuro de mikrodializo, "Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford kaj GF Koob, "Kortikotropina liberiga faktoro ene de la centra kerno de la amigdalo peras plibonigitan etanolan memadministradon ĉe retiriĝitaj etanol-dependaj ratoj", Journal of Neuroscience 26 (2006) ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig, kaj GF Koob. "Kortikosteroid-dependa plastikeco mediacias devigan alkoholtrinkadon ĉe ratoj." Revuo por Neŭroscienco 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla, kaj GF Koob, "Sistema k-opioida ricevilo-antagonismo per nor-binaltorfimino reduktas dependecon induktitan troan alkoholan memadministradon ĉe ratoj", Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman kaj GF Koob, "Inhibicio de kappa-opioidaj riceviloj mildigis pli grandan konsumadon de kokaino en ratoj kun plilongigita aliro al kokaino", Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford, kaj G. Koob, "Kappa opioidaj riceviloj en la kerno accumbens-ŝelo peras eskaladon de konsumado de metamfetamino, "Journal of Neuroscience (2014) en gazetaro.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo, kaj GF Koob. "Longtempa antagonismo de κ opioidaj riceviloj malhelpas pliiĝon kaj pliigitan motivon por heroina konsumado." Revuo por Neŭroscienco 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, "Negativa plifortigo en drogmanio: la mallumo ene", Nuna Opinio en Neŭrobiologio 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam, kaj GF Koob, "Rekrutado de mezaj antaŭfrontaj korteksaj neŭronoj dum alkohola retiro antaŭdiras kognan difekton kaj troa alkoholtrinkado ", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin, kaj MT Bardo. "Antaŭfrunta kortekso kaj drogmanio-vundebleco: traduko al preventaj kaj terapiaj intervenoj." Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel, kaj J. Hirsch, "Individuaj diferencoj en trajta angoro antaŭdiras la respondon de la bazolatera amigdalo al senkonscie prilaboritaj timemaj vizaĝoj," Neŭrono 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich, kaj CP O'Brien, "Limba aktivigo dum cue-induktita kokaina avido", American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma, kaj R. Kawashima, "Cerbaj strukturaj ŝanĝoj kiel vundeblaj faktoroj kaj akiritaj signoj de post-tertrema streĉo", Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto, kaj R. Bryant, "Ŝanĝoj en antaŭa cingulo kaj amigdalo post kogna kondutoterapio de posttraŭmata streĉa malordo", Psikologia Scienco 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch, kaj RK Pitman, "Ripozanta metabola agado en la cingulata kortekso kaj vundebleco al posttraŭmata streĉa malordo" Arkivoj de Ĝenerala Psikiatrio 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann, kaj S. Galea, "Epigenezaj kaj imunfunkciaj profiloj asociitaj kun posttraŭmata streĉa malordo", Procedoj de la Nacia Akademio de Sciencoj de la Usono de Ameriko 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang, kaj A. Prakash, "Cerba kromatina restrukturado: nova mekanismo de alkoholismo", Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann kaj S. Galea, "SLC6A4-metilado modifas la efikon de la nombro da traŭmaj eventoj sur risko por posttraŭmata streĉa malordo", Depresio kaj Angoro 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang kaj SC Pandey, "Aberrant histone deacetylase2-mediato histone modifications and synaptic plasticity in the amygdala predisposes to anxiety and alcoholism," Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Vidu pli ĉe: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;