Antaŭa psikiatrio. 2014; 5: 170.
Eldonita en linio 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 kaj Pierre-Eric Lutz3,*
abstrakta
Kombineco estas grava problemo en psikiatrio, kiu precipe asocias kun pli severaj simptomoj, pli longa daŭro de malsano kaj pli alta servo-uzo. Tial, identigi ŝlosilajn grapolojn de komorbideco kaj esplori la subajn fiziopatologiajn mekanismojn reprezentas gravajn paŝojn al plibonigo de menshigieno. En la nuna recenzo, ni fokusas pri la ofta asocio inter toksomanio kaj depresio. Precipe ni resumas la grandan korpon de evidentaĵoj el preklinikaj modeloj, kiuj indikas, ke la kappa opioida ricevilo (KOR), membro de la opioida neŭromodulatoria sistemo, reprezentas centran rolon en la regulado de rekompenco kaj humoro-procezoj. Aktualaj datumoj sugestas, ke la KOR modulas interkovritajn neŭrajn retojn ligantajn cerbajn monaminergikajn nukleojn kun antaŭbrainaj limuzaj strukturoj. Rekompari propraĵojn de ambaŭ drogoj de misuzo kaj naturaj stimuloj, same kiel la neurobiologiaj efikoj de streĉaj spertoj, forte interagas sur la nivelo de KOR-signalado. En toksomanioj, agado de la KOR estas potencigita de streĉiloj kaj kritike kontrolas drog-serĉadon kaj revenon. En depresiaj paradigmoj, KOR-signalado respondas al diversaj streĉiloj, kaj mediacias senesperantajn respondojn. Entute, la KOR reprezentas prototipan substraton de komorbeco, per kio la vivaj spertoj konverĝas al komunaj cerbaj mekanismoj por ekigi kondutan malreguligon kaj pliigi riskon por psikopatologioj distingaj sed interagantaj.
Enkonduko
La toksomanio kaj depresio estas kronikaj reaperiĝaj malordoj kun devastaj konsekvencoj por individuoj kaj ilia socia medio (1). Kronika elmontro al drogoj de misuzo, kaj ankaŭ daŭrigita sindeteno de ĉi tiuj drogoj, estas forte asociita kun malpliigita humoro kaj negativa kortuŝa stato. Aliflanke, en iuj individuoj, deprimita humoro potencigas la konsumadon de eŭforaj psikoaktivaj substancoj, procezo nomata mem-medikamento. Laŭe, epidemiologiaj studoj klare pruvis markitan komorbecon inter toksomanio kaj depresio (2, 3). Ĉi tiu komorbeco estas akompanata de pli granda funkcia malkapablo, pli longa daŭro de malsano, malpli socia kompetento kaj pli alta serva uzado. Tial kompreni fiziopatologiajn mekanismojn sub la komorbeco havas gravajn terapiajn implicojn.
La nuna revizio diskutos multnombrajn liniojn de evidenteco, kiuj amasigis por dokumenti la kappa opioidan receptoron (KOR) kiel gravan substraton en komorbeco inter toksodependaj kaj deprimaj malordoj. La KOR apartenas al la opioida sistemo, neuromodulatoria sistemo vaste esprimata tra la centraj kaj ekstercentraj nervaj sistemoj. La opioida sistemo estas kunmetita de tri proteinoj G-kunigitaj de opioidaj riceviloj: mu (MOR), delta (DOR), kaj kappa (KOR), kiuj en fiziologiaj kondiĉoj estas aktivigitaj de familio de endogenaj peptidoj por inhibi la neuronal aktivecon. Inter opioidaj peptidoj, dinorfinoj (koditaj de la Pdyn geno) ĉefe aktivigas la KOR kaj havas tre malaltan afinecon por MOR aŭ DOR. Al la inversa, la aliaj opioides peptidoj (endorfinaj kaj encefalinoj) malbone interagas kun la KOR. Tial, la signalado de dinorfinaj / KOR-formo formas apartan procezon ene de la opioida sistemo (4, 5).
Opioidaj riceviloj firme reguligas motivajn procezojn, kaj estas identigitaj kiel gravaj ludantoj en psikiatriaj malordoj karakterizitaj per rekompenca misfunkcio, kiel toksomanio kaj depresio (6, 7). Pluraj ĝisfundaj recenzoj lastatempe resumis datumojn pri la rolo de MOR kaj DOR en ĉi tiuj malordoj, kaj estos menciitaj mallonge kiam konvene (6, 8-11). Nia celo estas provizi al la leganto historiajn kaj neŭro-anatomiajn perspektivojn pri kie, kiam, kaj kiel KORoj estas varbitaj en ronĝulaj modeloj de toksomanio kaj streĉa psikopatologio (12-16). Unue ni resumos kiel la KOR iom post iom aperis kiel kontraŭ-rekompenca sistemo, kiu kodas disforion kaj limigas motivajn propraĵojn de drogoj de misuzo. Due, ni montros, ke la KOR estas varbita kaj aktivigita dum streĉaj spertoj, tiel kontribuante al la apero de deprimaj ŝtatoj (10, 17, 18). Fine ni diskutos pri du ĉefaj aspektoj de kiel ĉi tiuj roloj de KOR en toksomanio, streĉaj rilataj kondutoj kaj depresio havas gravajn implicojn por kompreno de komorbeco. Unuflanke, ni montros, ke streĉ-induktita varbado de KOR-signalado estas potenca ellasilo de drog-serĉantaj kaj reaperantaj kondutoj. Aliflanke, ni resumos datumojn pri KOR-funkcio en la aparta kunteksto de deprimiĝemaj kondutoj aperantaj dum kronika ekspozicio al drogoj de misuzo, same kiel dum drogaj sindetenoj (19-21).
Kiel fiziopatologia substrato de komorbeco, la KOR reprezentas promeseman farmacologian celon (10, 18). Klinikaj provoj nuntempe daŭras taksi KOR-antagonistojn kiel kuracadon por depresio (22), precipe en la kunteksto de toksomaniuloj, kiuj suferas komorbidajn deprimajn kondiĉojn (23, 24). Bazante sur studoj pri ronĝuloj, ni diskutos pri la potencialo de terapiaj strategioj celantaj la KOR.
Kappa Opioid-Ricevilo: Anti-Rekompensa, Disfora Sistemo
Intereso por KOR-farmakologio historie devenas de la espero disvolvi analgajn komponaĵojn sen la klasika misuzo de MOR-agonistoj, kiel morfino. Bedaŭrinde, fruaj homaj studoj esplorantaj propraĵojn de KOR-agonistoj raportis potencajn disforajn kaj psikomimetajn efikojn (25, 26). Dum ĉi tiuj rezultoj klare malpliigis la terapian potencialon de KOR en la kuracado de doloro, ili ankaŭ instigis preklinikajn esploristojn esplori ĉi tiujn intrigajn disforajn efikojn.
Oni scias, ke aktivado de la MOR indikas eŭforon en homoj kaj produktas plifortigon en bestaj modeloj. Tial esploristoj hipotezis, ke MOR kaj KOR povas havi kontraŭajn efikojn en la regulado de instigaj procezoj, eble per modulado de komunaj neŭronaj vojoj. Ĉi tiu kadro estis komence esplorita uzante kondiĉitan lokan preferon (CPP) aŭ kondiĉitan lokan evitadon (CPA). En ĉi tiu pavlova kondiĉa paradigmo, drogo estas plurfoje kombita kun aro de mediaj stimuloj, kiuj iom post iom akiras pozitivajn (CPP) aŭ negativajn (CPA) motivajn propraĵojn. Post ripetaj kondiĉoj, la besto poste montras preferon aŭ eviton al reeksponado al la mediaj stimuloj (forestantaj la drogon), konduto kiu dependas de lernado, instigaj kaj hedonaj mekanismoj. La studo de rato seminal de Shippenberg kaj Hertz (27) raportis, kiel hipoteze, sistema administrado de la KOR-agonisto U69593 aŭ morfino produktis kontraŭajn efikojn, respektive produktante CPA kaj CPP. Dum CPP-induktita de morfino reflektas ĝiajn plifortigajn propraĵojn, KOR-induktita CPA sugestis, ke ĉi tiu ricevilo povus esti kontraŭ-rekompenca mekanismo, kiu kontribuas al bidirekta regulado de instigo kaj hedonika tono.
La sekva paŝo estis enketi subajn neŭkemiajn substratojn, kun fruaj studoj esplorantaj kiel la KOR eble reguligos la mezolimban vojon (Figuro (Figure1) .1). Ĉi tiu vojo estas kunmetita de dopaminergiaj (DA) neŭronoj, kiuj situas en la ventra tegmenta areo (VTA) kaj projektas antaŭbrajn limajn strukturojn, inkluzive de ventral striatum [aŭ nucleus accumbens (NAc)] kaj prefrontal kortekso (PFC). Animalaj kaj homaj datumoj klare pruvis, ke drogmanio (kaj humoro-malordoj, vidu Parton 2) asociiĝas kun gravaj interrompoj de la cerba DA-rekompenca cirkvitado (28), kiu normale agas por antaŭdiri kaj kodigi la elstaraĵon de mediaj stimuloj kaj naturaj rekompencoj. La nun klasika "unuiga" teorio de toksomaniuloj, ke esence ĉiuj drogoj pri misuzo plibonigas transdono de DA en la NAc, efiko kiu estas centra en iliaj rekompencaj propraĵoj29). Ene de ĉi tiu linio, multaj studoj konstante montris, ke akraj plifortigaj efikoj de morfino dependas de malinhibicio, t.e., la aktivigo de DA-neŭronoj. Ĉi tiu malinhibicio okazas per la aktivigo de MOR esprimita de GABAergic-interneŭronoj situantaj ĉefe en la vosto de la VTA [tVTA, aŭ RMTg, vidu en Ref. (30, 31)], sed ankaŭ en la VTA kaj NAc (32). En kontrasto, malpliiĝis DA-signalado estis hipotezita esti respondeca pri kodado de KOR-media aversio. Uzante microdializon, Spanagel kaj kolegojn (33) montris, ke liberigo de DA en la NAc estis malpliigita per infuzaĵo de KOR-agonisto en la NAc, sed ne en la VTA (farmacologiaj agentoj uzataj en ĉiu studo diskutita en la nuna revizio estas resumitaj en Tabeloj. Tables11-3). Krome, infuzaĵo de KOR-antagonisto (nor-BNI) en la NAc pliigis DA-liberigon, sugestante ke dinorfinoj tonike reduktas DA-neurotransmision en ĉi tiu regiono. La plej konvinka evidenteco implikanta DA-neŭronojn en KOR-induktita aversio venis ĵus (12) de la uzo de genetike modifitaj musoj per la kre-loxa rekombina sistemo (34). Bals-Kubik et al. utiligis knin-muson esprimantan la Cre-rekombinase sub transskriba kontrolo de la endogena iniciatinto de la transportilo DA [DAT, specifa markilo de DA-neŭronoj (35)]. Ĉi tiuj musoj estis mamnutritaj kun alia knoka muso portanta kondiĉan "floran" KOR-alelon, atingante tiel la specifan forigon de KOR en DA-neŭronoj (DAT KOR-cKO). Je la konduta nivelo, KOR-induktita CPA estis aboliciita en DAT KOR-cKO-musoj, kaj restarigita post viral-mediata KOR-esprimo en la VTA (12).
Paralele, enketistoj faris cerb-larĝan analizon de regionoj, kie varbado de KOR eble eble kodos aversion. La efiko de loka KOR-aktivigo estis taksita en pluraj areoj uzante la CPA-paradigmon (49). Infuzaĵo de KOR-agonisto U50,488H en la NAc estis sufiĉa por indiki fortan CPA, konforme al la nocio, ke KOR-aktivigo en ĉi tiu regiono malpliigas DA-liberigon. Surprize, infuzoj en la PFC, flanka hipotalamo kaj VTA (sed ne en la substantia nigra kaj dorsa striatumo) havis similajn efikojn, sugestante ke multoblaj KOR-naĝejoj povas reguligi instigon kaj hedonan tonon. Ĉi tiuj rezultoj ankaŭ indikas, ke aktivigo de VTA KOR induktas CPA en la foresto de ia ŝanĝo en liberigo de NAc DA [vidu menciitajn neŭrokemiajn datumojn (33)], implicante implikiĝon de alia cerba regiono ricevante DA-denovigon (t.e. la PFC, vidu sube). Krom la regulado de DA-transdono, KOR-esprimo kaj funkcio nun estas esploritaj en multaj aliaj cerbaj regionoj uzantaj ronĝajn provojn koncernajn por rekompenci kaj humoro [ekz., Lito-kerno de la stria terminalis, BNST, amigdala, locus coeruleus (LC), Vidu suben].
Grava sekva celo estis identigi, kiuj neŭronaj ĉelaj tipoj estas kontrolitaj de la KOR. Elektronikaj mikroskopaj aliroj (50, 51) trovis, ke en la NAc, duono de la akonoj, kiuj estis KOR-imunoreaktivaj, esprimis ankaŭ DAT. Interese, ĉi tiu studo trovis, ke preskaŭ unu triono (29%) de ĉi tiuj KOR-imunoreaktaj akonoj estis DAT-negativaj, sed kontaktis antaŭ-sinaptajn finaĵojn de DAT-pozitivaj neŭronoj, sugestante, ke la mezolimbia vojo estas reguligita al la nivelo de la NAc. aferaj neŭronoj esprimantaj la KOR. Surbaze de lastatempaj provoj (16), estas verŝajne, ke ne-DAergic KOR-pozitivaj neŭronoj estas, almenaŭ parte, serotonergikaj (5-HT). Eble, KORoj esprimitaj de neŭronoj 5-HT povas mediacii interkruciĝon DA / 5-HT en la NAc, kaj reprezentas mekanismon, kiu kontribuas al interagoj inter humoro kaj rekompenco, same kiel inter toksomanio kaj depresio (vidu sube). Je la nivelo de la NAC (52), ekzistas ankaŭ evidenteco por KOR-dependa modulado de glutamato-liberigo, sugestante, ke ĉi tiu ricevilo povus esti esprimita antaŭ-sinaptike per glutamatergaj kortikaj neŭronoj, kiuj dense innervas la NAc. Laŭ nia scio, la konduta graveco de ĉi-lasta KOR-naĝejo ne estis pritraktita. Fine en la PFC (53), la KOR situis ĉefe sur antaŭ-sinaptaj terminaloj, probable respondaj al DAergic-enigaĵoj, kvankam la neŭkemia identeco de ĉi tiuj neŭronoj ne estis taksita.
Aliaj enketistoj uzis elektrofisiologion kaj imunohistokemion por identigi neŭron-esprimajn KOR. Apliko de KOR-selektema agonisto en la VTA malpliigis spontanean pafan agadon de subgrupo de neŭronoj (54). Ĉi tiu KOR-mediata inhibicio nur okazis en DA-ĉeloj, kiel indikite per imunoreaktiveco por tirozin-hidroksilase (la indico limiga enzimo por DA-sintezo, kaj alia markilo de DA-neŭronoj). Elektrofisiologio, retrograda spurado kaj mikrodijalizo tiam estis kombinitaj por taksi ĉu DA-neŭronoj projekciantaj aŭ al la NAc aŭ al la PFC estas diferencaj reguligitaj de la KOR (55). Ĉi tiuj elegantaj eksperimentoj malkaŝis, ke loka KOR-aktivigo en la VTA hiperpolarizitaj PFC-celantaj neŭronoj DA, sed ne havis efikon sur NAc-celanta DA-neŭronoj. Laŭe, liberigo de DA estis reduktita en la PFC, sed ne en la NAc, post VTA KOR-aktivado.
Entute ĉi tiuj rezultoj konformas al antaŭaj studoj pri CPA kaj mikrodiálisis, kaj sugestas modelon, per kiu VTA-KORoj ne regas NAc DA-tonon, sed prefere modulas DA-liberigon en la PFC por produkti CPA. La antaŭe priskribitaj DAT-KOR-cKO-musoj ĵus donis fortajn pruvojn por ĉi-lasta hipotezo. Tejeda et al. trovis ke infuzaĵo de KOR-agonisto en la PFC malpliiĝis superfluon de DA en sovaĝa speco (WT) sed ne en DAT KOR-cKO-musoj (13), konfirmante KOR-mediaciitan kontrolon de DA-transdono en la PFC. Grave, la aŭtoroj tiam rekte testis la kondutan gravecon de PFC-KORoj por disforia en ratoj. Infuzado de KOR-antagonisto en la PFC sufiĉis por malebligi KOR-induktitan CPA-agoniston, klare identigante la kortikan kortekson kiel necesan substraton por ĉi tiu konduta efiko.
Kolektive, rezultoj de ĉi tiuj diversaj metodikaj aliroj ankaŭ sugestas, ke NAc-projekciaj neŭronoj DA esprimas KOR en antaŭ-sinaptaj finaĵoj, sed ne en soma kaj dendritoj (33), dum PFC-projektantaj DA neŭronoj esprimas KOR en ambaŭ kupeoj (13, 54, 55) (Figuro (Figure1) .1). Ĉe la molekula nivelo, estas nuntempe nekonate kiel DA-neŭronoj povas regi KOR-trafikon al apartaj ĉelaj kupeoj kiel funkcio de iliaj projekciaj celoj. Ni konjektas, ke la speco de elektrofisiologia retrosciigo (ekscitita de la kortekso, inhibitoria de striataj mezaj spinejaj neŭronoj) provizita al la VTA de ĉiu regiono povus esti implikita. Alternative, ĉel-aŭtonomaj procezoj povus esti implikitaj, kun distingaj transkriptomaj profiloj en NAc- kaj PFC-projekciaj neŭronoj DA kondukantaj al apartaj KOR-post-translokaj modifoj kaj kontrabandado. Por eksperimente trakti ĉi-lastan hipotezon, teknologiaj progresoj nun permesas al esploristoj distingi transkriptomojn de neŭronaj populacioj dividantaj komunan ĉel-korpan lokon sed kun distingaj projekcioj (56). Alternative, retrograda spurado povas esti kunigita kun kninaj raportantaj musoj esprimantaj opioidajn receptorojn en fandado kun fluoreskaj proteinoj [tiaj musoj estas nuntempe disponeblaj por mu kaj delta, sed ne kappa, opioidaj riceviloj (57, 58)].
Aktiveco de la dinorfinan / KOR-vojon sur DA-neŭtransmisio kaj en CPA havas evidentajn implicojn por toksomaniulaj kondutoj, kiel observite por diversaj drogoj de misuzo en memadministraj paradigmoj [vidu en Ref. (59) por ĝisfunda revizio]. KOR-agonistoj dependas de dozo-malpliigita morfina memadministrado en ratoj kaj musoj (60, 61). Similaj inhibiciaj efikoj de KOR-aktivigo estis trovitaj por etanolo (62-64), kokaino (61, 65-68), nikotino (69), kaj kanabo (70), kaj ĉi tiuj estis asociitaj kun reduktita DA-liberigo de drogoj (ekzemple kokaino, vidu en Ref. (71); etanolo, vidu en Ref. (72)). Tutmonde, ĉi tiuj rezultoj donas fortikan evidentecon pri inhibicia efiko de KOR sur la rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo, kaj lastatempaj trovoj sugestas, ke naturaj rekompencoj, kiel sociaj interagoj, ankaŭ povus esti trafitaj. En praaj vulpoj, speco de ronĝuloj monogama, konservado de pariĝaj paroj dependas de la esprimo de agresemaj kondutoj al novaj konsiletoj. Interese, ĉi tiu formo de "socia aversio" estas montrita mediata de KOR-signalado ene de la NAc (73). En ronĝuloj, socia ludado reprezentas tre studatan, naturan konduton, kiu rekrutas DA-neŭronojn kaj deĉenigas potencan plifortigon. Sistema aktivado de KOR malpliigis socian ludadon ĉe ambaŭ ratoj (74, 75) kaj musoj (76). Ĉi tiuj trovoj rilatas al nia kompreno de depresio en la homo kiel anhedonio, aŭ la ŝanĝita percepto de rekompencaj propraĵoj de ĉiutagaj vivaj stimuloj (inkluzive de sociaj interagoj), estas signo de ĉi tiu kondiĉo. Tial, dum KOR-dependa modulado de DA kaj rekompenco estis komence konceptita kaj esplorita en toksomaniaj paradigmoj, nun fariĝas klare, ke ĝi ankaŭ havas fortajn implicojn por humoro-malordoj (17, 18). CPA reflektas la interagadon de pluraj neurobiologiaj mekanismoj, respondaj al tri psikologiaj konstruoj: lernado, instigo, kaj hedonio. Intra-krania mem-stimulo (ICSS) estas alia paradigmo taksanta ĉi tiujn tri aspektojn: en ĉi tiu operanta kondiĉado, bestoj lernas mem-administri mallongajn elektrajn pulsojn en specifajn cerbajn regionojn (kutime la mezajn antaŭajn cerbajn grupojn (77)). Sistema aktivigo de KOR estis trovita indukti anhedonan-similan staton en ICSS, kiel indikite per pliigita stimula sojlo78). En ĉi-lasta laboro, la stimula elektrodo estis metita en la flankan hipotalamon, fortigante antaŭajn evidentecojn por KOR-dependa regulado de hedonika stato okazanta ekster la NAc (49). Plue, Potter et al studis la kinetikon de modulo ICSS de KOR agonist-induktita post akutaj kaj ripetaj injektoj (79). Kvin-agonisto Salvinorin-A pliigis la stimulan sojlon, kaj ĉi tiu akra efiko persistis per ĉiutagaj injektoj dum 8-taga periodo. Interese, ripetaj injektoj ankaŭ deĉenigis malfruajn kaj kontraŭajn efikojn, kiel pruvis malpliiĝanta ICSS-stimula sojlo 24 h post-injekto, sugestante ke kontraŭaj procezoj (80, 81) disvolviĝis.
La neuronal vojo eble ligas hipotalaman KOR-agadon kun DA-transdono kaj rekompenco estis nebone studita. Lastatempaj elegantaj datumoj uzantaj elektronan mikroskopion, elektrofisiologion, ICSS, kaj kokainan memadministradon (47, 48), sugestas antagonisman interplektadon inter oreksino kaj dinorfinaj peptidergiaj sistemoj. La hipokretina / oreksa sistemo estas kunmetita de neŭronoj devenantaj de la flanka hipotalamo kaj projekciantaj al pluraj mesolimbaj strukturoj (82). Grave, oreksino kaj dinorfino estis trovitaj agi kiel kun-dissendantoj en neŭronoj de la hipotalamo (47): la du péptidoj ko-lokalizas sinaptikajn veziketojn kaj estas kunligitaj post elektra hipotalamo. La aŭtoroj plue montris, ke oreksino kaj dinorfino agas ene de la VTA por stimuli kaj malhelpi respektive eksciteblecon de DA-neŭronoj, kaj tiel direkte moduli rekompencon (en ICSS-eksperimentoj), kaj mem-administradon de kokaino (kaj eble aliaj drogoj de misuzo. ). En la VTA, plej multaj ĉeloj (65%) estis trovitaj komunaj celoj por kaj oreksino kaj dinorfino. Surbaze de antaŭaj evidentecoj, estontaj eksperimentoj povas testi la hipotezon, ke neŭronoj de VTA DA esprimantaj ambaŭ KOR kaj orexin-receptorojn projektas prefere al la PFC prefere ol la NAc.
Entute, datumoj pri KOR-funkcio en la regulado de rekompenco reliefigas la gravecon taksi la plenan spektron de peptidoj kaj neurotransmisiloj esprimitaj laŭ la mezolimbia vojo kaj asociitaj neŭronaj cirkvitoj. Determini kiel ĉi tiu reto dinamike evoluas sub kronikaj patologiaj kondiĉoj estos ekscita klopodo.
Kappa Opioid-Ricevilo: Stresa Sistemo Implikita en Depresia Fiziopatologio
Paralele al ĉi tiuj studoj pri rekompenco, lastatempaj datumoj pruvis, ke la KOR ankaŭ kontrolas emociajn respondojn, precipe dum streĉaj spertoj. Farmakologiaj studoj en ronĝuloj indikas, ke la dinorfinaj / KOR-sistemoj reguligas kondutojn rilatajn al humoro. En ratoj, sistema administrado de KOR-agonistoj kaj antagonistoj montris efikojn pro- kaj antidepresivaj, respektive, en la devigita naĝado (FS) kaj lernis senhelpajn (LH) testojn [vidu en Ref. (10, 41-45) por recenzo]. Konsentite kun CPA-studoj, sistema KOR-aktivigo malpliigis DA-liberigon en ventralo (44, 83), dorsala (84, 85), kaj striaj regionoj, dum loka NAc-injekto de KOR-agonisto imitis la prodepressant-similan efikon de sistema traktado (86). Ĉi tiuj datumoj plue konfirmas, ke KOR-dependa modulado de DA estas implikita en kaj humoro- kaj toksomanioj-rilataj kondutoj (28). Interese, KOR-dependaj prodepressant-similaj efikoj povas esti modulitaj laŭ sekso (87), grava aspekto konsiderante ke la prevalenco de depresio estas pli alta ĉe virinoj. Uzante ICSS, la aŭtoroj trovis ke la KOR-agonist-induktita kresko de ICSS-stimula sojlo estis pli alta ĉe viroj ol inoj. Ĉi tiu efiko estis sendependa de cirkulantaj niveloj de gonadaj hormonoj kaj ne estis rimarkita de seksaj diferencoj en farmacokinetiko de la agonisto. Prefere, seksaj diferencoj en KOR-agonita induktita neuronal aktivado, kiel rivelita per c-fos-makulado, estis trovitaj en la BNST kaj PVN, sed ne en la NAc aŭ amigdala. Tial, krom la mezolimbia vojo, seks-specifa KOR-dependa regulado de hedonika tono povas okazi ankaŭ ĉe la nivelo de BNST kaj PVN, du strukturoj kontrolantaj streĉajn respondojn kaj emociojn.
Aldonante al farmakologiaj studoj celantaj KOR, estas ankaŭ evidenteco, ke dinorfinoj provizas endogenan tonikan reguladon de humoro-rilataj trajtoj (43, 88). En la NAc, mezaj spinecaj neŭronoj esprimantaj la DA D1-ricevilon estas konataj sintezi kaj liberigi dinorfinojn sub la kontrolo de la liganta proteino cAMP-liganta proteino (CREB). Laŭe, prodynorphin-niveloj malpliiĝis en la NAc de transgenikaj musoj tro subpremante regantan negativan formon de CREB. Ĉi tiu efiko estis asociita kun malpliigita konduta malespero en la LH-paradigmo. Konstante, lastatempa studo raportis tion Pdyn frapado (per viral-esprimo en la NAC de kontraŭ-Pdyn mallonga hararorapina RNA) malpliigis deprim-similan konduton en la FS-testo (46).
Pli tie de bazaj emociaj respondoj, datumoj indikas, ke aktiveco de la dinorfina / KOR-sistemo estas potencigita de streso. Akra, sed ne kronika, restora streĉado estis montrita sentivigi KOR-dependan CPA (89). Ankaŭ, ripetita ekspozicio al FS-streso produktis prodepresan-similan efikon kiu estis blokita de la KOR-antagonisto nek-BNI, kaj forestis en Pdyn KO-musoj (90). Dynorfinoj estis plue pruvitaj moduli ripetajn streĉ-dependajn aversajn kondiĉojn (37). Musoj trejnitaj por asocii difinitan odoron kun FS-streso forte evitis tiun odoron. Ĉi tiu evitema konduto ne estis observita en Pdyn KO-musoj, kaj estis blokita en WT-musoj per antaŭtraktado kun KOR-antagonisto. Simile, kunteksto plurfoje kunligita kun piedfrapoj estis maltrankviliga ĉe WT-musoj; sed denove ĉi tiu efiko forestis Pdyn KO-musoj, kaj malhelpita de KOR antagonisma antaŭtraktado. Grave, la aŭtoroj montris, ke liberigo de kortikotropina (CRF) liberigo en la centra nerva sistemo estas probable la ĉefa evento respondeca pri streĉita induktado de varbado de la dinorfinaj / KOR-sistemo. Rezultoj indikis, ke sistema injekto de CRF deĉenigis KOR-fosforiladon, kiel rivelita uzante fosforo-KOR-antikorpon. Plue, streĉita induktita CPA (mimita per sistema aŭ intracerebroventricula injekto de CRF aŭ CRF2-receptoro agonisto Urocortin III) forestis en Pdyn KO-musoj, kaj blokita de nor-BNI-antaŭtraktado. Post eksponiĝo al streĉado, KOR-aktivigo, kaj fosforilado estis identigitaj en pluraj cerbaj strukturoj, inkluzive de la basolateral amigdala, hipokampo, dorso raphe, VTA, kaj NAc. Entute ĉi tiuj datumoj montras, ke disforaj aspektoj de streso kondutas manifeste kiam CRF stimulas liberigon de dinorfino, produktante KOR-aktivigon (37).
Streso estas kompleksa fiziologia procezo, kiu havas ĉefe adapteblan valoron, sed kiu povas deĉenigi patologiajn eventojn dum plilongigitaj kaj troaj streĉaj spertoj. Lastatempe, interagoj inter streso kaj KOR estis esploritaj per pli sofistikaj kaj etologie koncernaj modeloj de depresio. En naturo, alfrontiĝo inter konspecifaj bestoj eble generas gravajn konsekvencojn koncerne kontrolon de resursoj, aliro al samideanoj kaj sociaj pozicioj. Ekzemple, la paradigma socia malvenko loĝanto - entrudulo (91) estas naturalisma modelo karakterizata de potencaj agresemaj interagoj neantaŭvideblaj kaj neeviteblaj, tial induktante plurajn anhedoniajn simptomojn kiel malpliigita seksa serĉado kaj malpliigo de sukeroza prefero (52). McLaughlin kaj kolegoj estis la unuaj se temas pri malkaŝi la rolon de dinorfinoj kaj KOR en transdono de la efikoj de socia streso (92). Musoj eksponitaj al ripetaj sociaj malvenkoj dum 3-tagoj montris karakterizan venkitan posturalan respondon, same kiel pliigitan nociceptivan sojlon, aŭ streĉ-induktitan analgezon (SIA, observitan en testo de latenta retiro de vosto). Ambaŭ aspektoj estis malhelpitaj ĉe musoj antaŭ-traktitaj kun KOR-antagonisto, aŭ mankas la Pdyn geno. Alia grava trajto de la socia malvenka modelo estas, ke ĝiaj efikoj montras altan inter-individuan variablon, ambaŭ ĉe ratoj kaj inter enbredigitaj musoj, tiel ke bestoj povas esti tipe disigitaj en susceptaj kaj rezistemaj grupoj (93). Laŭ ĉi tiu linio, laŭ Bérubé et al. (94), esprimaj niveloj de dinorfinoj en la NAc diferencas inter susceptibles kaj eltenemaj ratoj Sprague-Dawley. Pliigitaj niveloj de dinorfina ARNm (mezuritaj per qPCR) estis trovitaj en la ventrala striatumo de susceptaj ratoj (NAc-ŝelo, kohera kun antaŭaj datumoj de musoj), dum surprize pliigitaj niveloj estis observitaj en la dorsal striatum de loĝantaj individuoj, sugestante ke la regulado de DA kaj humoro de dinorfino kaj KOR eble estas pli kompleksa ol antaŭvidita. Pliaj studoj estos necesaj por plue fundamentigi ĉi tiun hipotezon. Kontraste, alia studo raportis neniun ŝanĝon de dinorfinaj niveloj en VTA aŭ NAc de socie venkitaj ratoj Long-Evans (95). La malkontento inter ĉi tiuj du studoj povus esti klarigita per la malsamaj streĉoj uzataj, aŭ la foresto de distingo inter eltenemaj kaj susceptibles ratoj de Long-Evans en ĉi tiu lasta studo. Rimarkinde, Nocjar et al. (95) trovis malpliiĝis dinorfin-A, same kiel malpliigitaj oreksinoj A kaj B, en la hipotalamo de venkitaj ratoj. Tial kombinita regulado de VTA DA-neŭronoj-aktiveco per ĉi tiuj du antagonismaj peptidoj povus mediacii venk-induktitan KOR-dependan socian aversion kaj malpliigi sekvan socian malvenkon.
Ni antaŭe diskutis (Parto 1) kiel la KOR povas montri diferencan celan lokalizon tra la du loĝantaroj de VTA DA neŭronoj projekciantaj al la NAc aŭ al la PFC. Lastatempa raporto sugestas, ke ĉi tiu anatomia dispartigo povas havi gravecon por kompreno de la efikoj de kronika socia malvenko. Chaudhury kaj kolegoj (96) montris, ke la selektema inhibicio de neŭronoj de VTA DA projekcianta aŭ al la NAc aŭ al la PFC respektive antaŭenigis reziston aŭ susceptibilidad al ripetita socia malvenko. Pro ĝia unuaranga ĉela lokalizo, ĝi estas tenta konjekti, ke la KOR eble mezuras prodepresantajn simptomojn induktitajn de la inhibicio de la vojo VTA-PFC DA.
Krom DAergic-signalado, novaj trovoj sugestas, ke 5-HT-transdono eble ankaŭ estos modulata de KOR en streĉaj kaj sociaj malvenk-bazitaj modeloj de depresio. Eksperimentoj pri electrofisiologio97, 98) komence pruvis, ke la KOR reguligas 5-HT-neŭronojn ĉe la nivelo de la dors-rafa kerno (DRN), ĉefa cerba kerno 5-HT. Grave, savaj eksperimentoj montris, ke la selektema re-esprimo de KOR en la DRN de KOR-KO-musoj sufiĉas por restarigi la CPA-induktitan per infuzaĵo de KOR-agonisto en la NAc (38). Kune kun antaŭaj trovoj, ĉi tiuj rezultoj indikas, ke KOR en la PFC, kaj KOR esprimitaj de neŭronoj ĉeestantaj en la DRN, kiuj celas la NAc (kiuj probable estas neŭronoj 5-HT), estas necesaj kaj sufiĉaj respektive por la esprimo. de KOR agoni-induktita aversio. Je la molekula nivelo, akra socia malvenko montriĝis por ekigi fosforiligon de KOR kaj la p38α kinase en la DRN (14). Rekrutado de p38α en neŭronoj de 5-HT estas esenca, ĉar socia evito de malvenko-induktita estis aboliciita en cKO-musoj en kiuj p38α estas specife forigita de neŭronaj esprimoj de serotonina transportilo (SERT) (p38α-cKOSERT). Fosforiligita p38α siavice antaŭenigas translokadon de SERT al la plasmembrano, tiel pliigante reakiron de 5-HT kaj probable mediala socia evitado. Elektrofisiologiaj registradoj en cerbaj tranĉaĵoj (40) ankaŭ montris, ke KOR-aktivigo malpligrandigas la eksciteblecon de DRN-5-HT-neŭronoj per du mekanismoj: la antaŭ-sinapsa inhibo de glutamatergaj enigaĵoj, kaj la post-sinapsa stimulo de proteinoj G-proteitaj G-internaj rektigaj kaliaj kanaloj (GIRKoj). Ripeta elmontro al FS-streso malpliigas post-sinaptajn, sed ne antaŭ-sinaptajn, efikojn de KOR-aktivigo. Grave, stres-induktita inhibicio de KOR-mediaciitaj GIRK-fluoj estis aboliciita en p38α-cKOSERT musoj. Fine, lastatempaj evidentecoj sugestas, ke KOR-regulado de neŭronoj DA kaj 5-HT eble konverĝas ĉe la nivelo de la NAc por produkti disforikajn kaj deprimajn similajn efikojn. Repetita FS-streso selektive pliigis ĉel-surfacan esprimon de SERT en la ventrala striatumo, sed ne en aliaj regionoj ekzamenitaj (dorsal striatum, hipokampo, PFC, amigdala aŭ DRN). Ĉi tiu efiko de streso sur SERT estis malhelpita per farmakologia blokado de KOR-signalado en la NAc, sed ne en la DRN (16). Entute, streĉaj spertoj ŝajnas varbi CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK-signalan akvofalon ene de DRN 5-HT-neŭronoj, same kiel KOR-aktivigon en la NAc. Ĉi tiuj molekulaj adaptoj siavice kondukas al reguligo de SERT-funkcio en la NAc, kaj finfine influas DA-funkcion por produkti kondutajn simptomojn. Ĉu simila DRN-signalado estas ankaŭ implikita en pli longaj rilataj humoro-deficitoj, precipe en la kunteksto de kronika ekspozicio al drogoj de misuzo (Parto 3), ankoraŭ estas determinita.
Krom 5-HT kaj DA cirkvitoj, aliaj eblaj ejoj de KOR-dependa humoro-regulado precipe inkluzivas hipokampan neŭrocezon kaj noradrenergian (NA) transdono. Unu raporto trovis, ke en ratoj, la antidepresiva efiko de la KOR-antagonisto nek-BNI (99) asociita en la hipokampo, same kiel en aliaj strukturoj (ekz. fronta kortekso, amigdala, hipokampo kaj endopiriforma kortekso), kun pliigitaj mRNA-niveloj de BDNF, neurotrofa faktoro kontrolanta sinaptikan plasticecon kaj neŭgenezon. Pluaj studoj estas postulataj por pli bone kompreni la gravecon de ĉi tiu interagado KOR / BDNF.
Kappa Opioid-Ricevilo ĉe la Interfaco de Depresio kaj toksomanio
Ni resumis la rolon de KOR en la regulado de rekompencaj procezoj (Parto 1), kaj en la modulado de streĉaj respondoj kaj afektaj statoj (Parto 2). Surbaze de ĉi tiuj datumoj, pluraj grupoj lastatempe esploris kiel la KOR eble mezuras la interagadon inter toksomanio kaj depresio. La rilato inter ĉi tiuj du malordoj probable estas bidirekcia: toksomaniuloj montras fortan dumvivan riskon de angoro aŭ deprimaj malordoj, dum, male, deprimitaj pacientoj ofte misuzas drogojn por memmediki siajn deprimajn simptomojn. Ambaŭ aspektoj estas traktataj nuntempe en bestaj modeloj.
Streĉa sentiveco, reveno kaj apero de deprimaj simptomoj en toksomaniuloj
Streso-induktita receso dum la kurso de toksomanio
Rozmodeloj de CPP kaj drog-memadministrado estis vaste uzataj por esplori diversajn ellasilojn por relokiĝo, aŭ rekomenci drog-serĉantajn kondutojn. Post periodo de ripetaj kondiĉoj, aŭ stabila mem-administrado de drogoj, bestoj estas ree eksponitaj al CPP aŭ operantaj ĉambroj sen manko de drogo, tiel ke drog-serĉantaj kaj instrumentaj respondoj ne plu plifortiĝas kaj progresive malaperas, laŭ procezo. al kiel formorto. Grave, post kiam estingiĝo estas atingita, reaperado povas esti ekigita per reeksponado (t.e., "primokado") al la drogo de misuzo (drog-induktita restarigo), aŭ per ekspozicio al akra streĉisto (reintegrigita de streĉiteco). Klasike, streĉaj spertoj reprezentas gravajn vivdaŭrajn faktorojn por apero de deprimo (100) kaj toksomanio (101) malordoj. Krome, drogoj de misuzo potencigas la neurobiologiajn kaj kondutajn efikojn de diversaj stresoj, kiuj siavice eble potencigas la efikojn de drogoj de misuzo en malvirta rondo (vidu sube la stres-induktitan reintegriĝon de CPP) (102). Tial, toksomanio kaj streso interagas streĉe, kaj la subaj neurobiologiaj mekanismoj reprezentas faktorojn kontribuantajn al komorbeco inter toksomanio kaj streĉa psikopatologio.
Surbaze de havebla indico implikanta KOR en streĉ efikoj (Parto 2), esploristoj daŭrigis sondi la rolon de ĉi tiu ricevilo en streĉita induktita restarigo. Entute, rezultoj pruvas, ke KOR-signalado kritike mediacias streĉitecon de reintegrigado por diversaj drogoj de misuzo. Ĉe ratoj, antaŭtraktado kun KOR-antagonisto (aŭ JDTic aŭ nor-BNI) signife malpliigis streĉ-induktitan streĉon (piedfrapado), sed ne koka-induktitan, restarigon de kokain-memadministrado (41). En musoj, similaj trovoj estis akiritaj tiel por streĉa kaj drog-induktita restarigo de serĉado de kokaino en CPP-provo [uzante novan sisteman aktivan KOR peptidergian antagoniston kun mallonga daŭro de agado (103)]. Plue, eksponiĝo al akra aŭ ripeta streso reinstalis kokainan CPP en WT, sed ne en KOR aŭ Pdyn KO-musoj, nek sekvante farmakologian KOR-blokadon (104). La streso kaj la KOR interagas ankaŭ ĉe la nivelo de kokain-kuntekstaj asociaj kondiĉoj: la streso estas klasike konata potenci kokainan CPP, kaj ĉi tiu efiko estas imitita per sistema KOR-aktivigo (105). Tial, la KOR mediacas streĉajn / kokainajn interagojn dum komenca drogeksponiĝo, same kiel sekvantan formorton.
Konsentite kun kokainaj datumoj, genetikaj kaj farmakologiaj aliroj montris, ke reintegrigita de streĉita konsumado de etanolo simile dependas de dinorfino kaj KOR en ambaŭ CPP kaj mem-administraj paradigmoj (106). Ĉi tiuj rezultoj subtenas la nocion, ke KOR estas por-toksomania agento dum eksponiĝo al streĉoj, male al ĝia inhiba ago pri akraj plifortigaj propraĵoj de drogoj de misuzo (vidu Parton 1). Kiel diskutos sube, klarigi ĉi tiun ŝajnan paradokson postulos sisteme determini KOR-populaciojn varbitajn en la tuta cerbo post streĉokazaĵoj (kaj post liberigo de centra CRH kaj sistemaj kortikosteroidoj), kaj kiel ĉi tiu indukta signalado diferencas de KOR-aktivigo ( per endogenaj dinforfinoj aŭ sistemaj farmakologiaj agentoj) en naivaj, nerespektataj bestoj.
Je la neŭro-anatomia nivelo, trovoj tra pluraj drogoj de misuzo kaj streĉaj kategorioj sugestas, ke streĉita induktita restarigo de serĉado de drogoj dependas de multnombraj interagoj inter la KOR kaj monoaminergiaj sistemoj, same kiel pluraj antaŭ-cerbaj limuzaj strukturoj. En la DRN, rezultoj kongruas kun antaŭe menciitaj datumoj pri KOR-dependa CPA. Socia reagita resanigo de kokaina CPP estis aboliciita post la kondiĉa forigo de p38α en 5-HT-neŭronoj, kiel montrite uzante p38α-cKOSERT musoj (14). En la kunteksto de nikotina toksomanio, FS-induktita streso-aktivigo de dinorfina / KOR-signalado estis montrita potenci nikotinan CPP (20), efiko kiu povus esti malhelpita per infuzaĵo de nor-BNI en la amigdala. En ĉi-lasta cerba strukturo, lastatempaj studoj komencis malkaŝi, kiuj neŭronoj esprimas la KOR (vidu sube). Pliaj studoj estos necesaj por taksi, kie KOR-pozitivaj amigdala neŭronoj sendas projekciojn, kaj ĉu malregulaĵo de nikotinaj riceviloj, la rektaj nikotinaj celoj, okazas en ĉi tiu aŭ alia cerba regiono post streĉa ekspozicio.
Funkciaj interagoj inter NA-transdono kaj la dinorfinaj / KOR-sistemo ankaŭ kontribuas al streso-induktita restarigo de serĉado de drogoj. Anatomiaj studoj komence montris, ke la KOR estas esprimita en multnombraj ĉelaj kupeoj ene de la LC, la ĉefa NA-cerba kerno. Lumo kaj elektronika mikroskopio montris, ke KOR elstare ko-lokalizas kun la vezikula glutamata transportilo kaj CRF (107), same kiel kun preprodnorfina (108), en aksonaj fina stacioj de la LC. La KOR ankaŭ estas esprimita per LC NA-neŭronoj, ĉar KOR-imunoreaktiveco estis trovita en TH-pozitivaj somatodendritaj procezoj (108). Elektrofisiologiaj registradoj indikis, ke KOR-aktivigo en la LC stabile mildigas la neŭronan aktivadon atingitan per rekrutado de ekscitaj aŭ CRF-pozitivaj enigaĵoj. Kontraste, KOR-aktivigo havis neniun efikon al spontaneaj LC-neŭronoj-aktiveco (107), sugestante, ke KOR-agonistoj plejparte rekrutu antaŭ-sinaptikajn KORojn sub bazaj kondiĉoj. Je la kondutisma nivelo, KOR / NA-interagoj estis lastatempe esploritaj en la kunteksto de heroin-memadministrado (109). Sistema injekto de Yohimbine estis uzata por precipitigi la relanĉon, surbaze de la propraĵo de ĉi tiu komponaĵo por aktivigi la HPA-akson kaj NA-neŭronojn (agante kiel antagonisto ĉe α2 NA-inhibiciaj aŭtoreceptoroj). Rezultoj montris, ke Yohimbine produktis signifan restarigon en kontrolaj ratoj, sed ne en ratoj antaŭ-traktitaj kun la KOR-antagonisto nek-BNI. Ĉar ĉi tiu studo uzis sisteman administradon de Yohimbine kaj nor-BNI, estas malfacile konkludi ĉu la observitaj efikoj rezultis el KOR-blokado en la LC, aŭ en alia cerba regiono, sekvante Yohimbine-induktitan aktivadon de la stresistemo (eble kaŭzanta ĝeneraligadon. CRF kaj dinorfin-liberigo). Alia lastatempa raporto dissekcis ĉi tiujn mekanismojn kun pli bona anatomia rezolucio, utiligante la pli simplan kondutan modelon de KOR-agonista induktita restarigo de kokaino CPP (39). Blokado de la KOR selektive en la LC parte malhelpis reintegriĝon de KOR-induktita. Konstante, savado de KOR en la LC de KOR KO-musoj parte restarigis KOR-dependan CPP-restarigon. Kiel aliaj monoaminergiaj cirkvitoj (110, 111), fiziologia agado de NA-neŭronoj dependas de multoblaj subtipoj de riceviloj, inkluzive de inhibitoriaj α2-autoreceptoroj kaj post-sinaptaj β1- kaj β2-heteroreceptoroj. Selektemaj farmakologiaj agentoj estis uzataj por montri, ke inhibo de neŭronoj NA (α)2-receptora agonisto), aŭ la blokado de NA-agado ĉe post-sinapsa β1-receptoroj (β1-antagonisto), ambaŭ potencigis restarigon de KOR-induktita. Ĉi tiuj rezultoj sugestas modelon, per kiu la streĉado kaj KOR-mediaciita inhibicio de NA-neŭronoj kontribuas al relanĉo, kaj konformas al antaŭaj datumoj, kiuj montras, ke LC-KOR-aktivigo loke malpliigas neuronal aktivecon. Interese, ambaŭ kokaina-induktita restarigo de kokaino CPP, same kiel KOR-induktita CPA, estis ne tuŝitaj per manipuladoj de NA-signalado, sugestante ke la KOR / NA interparolo selektive mediacias streĉajn rilatojn de drog-serĉado. En la antaŭe menciita studo, Yohimbine precipitis revanĉon dum ĝi estas konsiderata aktiviganto de ambaŭ HPA-akso kaj NA-neŭronoj. Rekombinante ambaŭ studojn, oni povus spekuli, ke ĉi tiuj komencaj stimulaj efikoj de Yohimbine povus esti sekvataj kaj finfine kontraŭbatalitaj per inhibicio de CRF- kaj KOR-induktita de neŭronoj de LC NA, kondukante al reaperado. Fine, ĉi tiuj datumoj levas plurajn demandojn por estontaj studoj: kiel interagas CRF-riceviloj kaj KOR en la LC? Kiuj molekulaj signalaj vojoj estas varbitaj en LC-neŭronoj post KOR-aktivigo, kaj ĉu ili similas al tiuj priskribitaj en la DRN? Kiujn antaŭajn cerbajn strukturojn efikas sur LC KOR-aktivigo?
Lastatempe, sinapsa plastikeco aperis kiel alia analizo por pli bone kompreni KOR-mediaciitan restarigon de drog-serĉado. Surbaze de antaŭaj evidentaĵoj, ke: (i) streĉado malhelpas longtempan potencon (LTP, formo de daŭra plibonigo en sinaptika transdono inter du neŭronoj) en la VTA, kaj ke (ii) KOR reguligas la mezolimban vojon (Parto 2) , lastatempa raporto esploris KOR-moduladon de LTP en la VTA kiel funkcio de streso (112). Rezultoj montris, ke sistema farmakologia blokado de KOR malhelpis stres-induktitan inhibicion de LTP ĉe GABAergic-sinapsoj (LTPGABA), sed ne streĉita induktado de ekscitaj sinapsoj, ene de la VTA. KOR-aktivigo en la VTA sufiĉis por imiti la efikon de streso, kaj bloki LTPGABA en neŭronoj DA. Grave, intra-VTA nek BNI-infuzaĵo, antaŭ al FS-streso, estis montrite malhelpi stres-induktitan restarigon de kokain-memadministrado. La sama grupo de enketistoj plue karakterizis la kinetikon de la streĉita / KOR-interparolo (113) rigardante KOR kaj la glucocorticoidan receptoron (GR), kiu estas aktivigita dum streĉaj spertoj kaj la sistema endogena liberigo de kortikosteroidoj. Sekvante FS-streson, la GR estis provizore rekrutita (dum 1-tago), dum almenaŭ 4-tagoj da tona aktivigo de la KOR estis necesa por mezuri daŭrajn efikojn de streĉado sur LTP.GABA en neŭronoj DA. Konstante, blokante KOR-signaladon post FS-streso malhelpis restarigon de kokain-memadministrado. Tutmonde, ĉi tiuj du studoj forte sugestas, ke GR- kaj KOR-dependas blokado de LTPGABA en DA neŭronoj kruele medias streĉ-induktita restarigo de serĉado de drogoj. Surbaze de ĉi tiuj datumoj, ŝajnas probable, ke en modeloj de streĉa respondo kaj toksomanio, malsamaj plastaj procezoj povus okazi ankaŭ en multoblaj cerbaj regionoj post KOR-aktivigo.
Entute, la dinorfinaj / KOR-sistemo estas kritike implikita en rekupero tra diversaj bestaj paradigmoj kaj drogoj de misuzo, per kompleksaj interagoj kun signaloj 5-HT, DA, NA. Sub bazaj kondiĉoj, akra aktivado de KOR malhelpas plifortigajn propraĵojn de drogoj de misuzo (Parto 1). Kontraŭe, datumoj pri ronĝuloj sugestas, ke ĉe homoj, varbado de KOR dum streĉaj vivospertoj eble mediacios restarigon de drogoj serĉantaj toksomaniulojn, kiuj provas sindetenadon de la drogo, kaj tial povas kontribui al konservado de toksomanio.
Apero de deprimaj simptomoj en toksomaniuloj
Plibonigita streĉa reaktiveco dum plilongigita ekspozicio al kaj sindetenado de drogoj misuzoj kontribuas al apero de deprimaj simptomoj, kiuj tiam povus evolui al kronikaj kondiĉoj sendepende de la toksomania malordo.
Kronika ekspozicio al drogoj misuzo pruviĝis potenci endogenan signaladon tra la KOR. Ripeta ekspozicio al kokaino pliigis koncentraĵojn de dinorfinoj en striatum kaj substantia nigra ĉe ratoj (114). Simile, plilongigita mem-administrado de heroino kaŭzis pliiĝon Pdyn esprimo en la ŝelo de NAc kaj la centra kerno de la amigdala, sen efiko sur Penko, la geno kodanta la enkephalin-opioidajn peptidojn agante prefere ĉe MOR kaj DOR (115). Kronika alkoholo ankaŭ estis asociita kun pliigita dinorfin-esprimo kaj liberigo en la NAc (116, 117) kaj la amigdala (118). Kiel jam menciite, pliigita liberigo de dinorfino en la NAc probable okazas per vojo de signalado de cAMP-CREB (119). Laŭe, drogoj de misuzo pliigas liberigon de DA en la NAc, kaŭzante plibonigitan kaj plilongigan aktivadon de la DA D1-ricevilo, ricevilo, kiu pariĝas al stimuliga Gs-proteinoj. Ĉi tio siavice pliigas intraĉelan cAMP-formadon, kaj pliigas CREB-ligon al ĝiaj genomic-respondaj elementoj, kondukante al pliigita esprimo de la Pdyn geno. Ĉi tiuj trovoj estis evidentigitaj ĉe homoj en frontaj kortikaj regionoj, kiuj, similaj al la NAc, ricevas densan DA-inovadon. En studo ekzamenanta postmortajn histojn de 14-alkoholuloj kontraŭ sanaj kontroloj de 14, pliigis Pdyn ARNm kaj dinorfinaj peptidoj A kaj B estis observitaj en la dorsolatera PFC, same kiel pliigita KOR mRNA en la orbito-fronta kortekso, dum, neniu ŝanĝo estis trovita por aliaj opioidaj peptidoj kaj riceviloj (120) en ĉi tiuj regionoj.
Pro ĝia fortika prodepresant-simila agado (Parto 2), pliigita esprimo de la dinorfinaj / KOR-sistemo post plilongigita ekspozicio al drogoj de misuzo estis implicita en la avversaj simptomoj de akra retiriĝo, same kiel en la apero de deprimaj simptomoj dum longe. fazoj de retiriĝo aŭ sindeteno. Negativa efiko pelas la konsumadon de drogoj (la hipotezo pri "mem-medikamento"), tiel plifortigante drog-serĉadon kaj kontribuante al toksomanieco. Aldone, drog-induktita emocia interrompo ankaŭ eble povus konduki, en vundeblaj individuoj, al deprimaj malordoj evoluantaj sendepende de la komenca substanco-misuzo. En rodaj modeloj, akra retiriĝo de kronika etanolo-ekspozicio estas asociita kun negativaj emociaj statoj [vidu ekzemplojn en Ref. (121-124), inkluzive kondutajn trajtojn kutime priskribitajn kiel angoro- (125) aŭ depresio (126)]. Estas tre probable ke ambaŭ ĉi tiuj dimensioj de emociaj respondoj interagas (127-129), kaj tio, ke retiriĝitaj induktaj similaj kondutoj eble potencigas depriman simptomatologion. En ratoj, etanol-dependeco povas esti establita per kronika kaj pasiva ekspozicio al etanola likva dieto (125) aŭ al etanolaj vaporoj (130). En ratoj Wistar (125), dependeco manifestiĝis kiel plibonigita angoro-simila konduto (kiel taksita en la pliigita kaj labirinta testo) dum akra retiriĝo, kaj ĉi tiu efiko estis blokita per sistema traktado kun la KOR-antagonisto nek-BNI. Kissler et al. (130) ankaŭ observis, ke akra retiriĝo de etanolo-dependeco asocias kun pliigita alkohol-memadministrado kontraŭ alkoholo, kaj pliigo de ultrasonic-vokaligoj de 22-kHz, kiu reprezentas "etologie valida konduto, kiu facile diskriminacias negativajn afektajn ŝtatojn"(131). Ĉi tiuj kondutaj ŝanĝoj asociitaj kun pliigita Dynorphin-A-imunoreaktiveco en la kapsula regiono de la centra amigdala (CeA) kaj pliigita agonist-stimulita G-proteina kuplado de KOR [kiel mezurita uzante la klasikan [35S] -GTPγS-metodo (132)]. Blokado de KOR en la CeA estis montrita malhelpi eskaladan mem-administradon de etanolo en dependaj ratoj. La efiko de ĉi tiu loka manipulado sur ultrasonicaj vokaloj ne estis taksita; tamen, estas probable, ke CeA KOR-signalado povas kontribui al negativa efiko sekvante kronikan ekspozicion al etanolo. Je la cirkvitnivelo, lokalizo de KOR en la amigdala kaj ĝia fiziologia graveco nur komencis estimi, kaj lastatempaj rezultoj indikas, ke la ricevilo ĉefe lokiĝas sur antaŭ-sinaptaj finaĵoj de GABAergic-neŭronoj (133). Konsistente, administrado de KOR-agonisto kaj antagonisto sur tranĉaj preparoj de amigdala rato-histo respektive malpliiĝis kaj pliigis GABAergic-transdono [miniaturaj IPSCoj, (21)]. Surprize, ĉi tiuj du komponaĵoj estis trovitaj inversaj efikoj post ĉiutagaj kunsidoj de kokain-mem-administrado, kaj respektive induktitaj pliigis kaj malpliigis GABAergic-agadon. Ĉi tiuj efikoj estis observitaj nur en ratoj, kiuj pliigis kokainan konsumon dum longaj (6 h) sesioj de memadministrado, sed ne en ratoj, kiuj montras stabilan kokainan konsumon dum mallongaj (1 h) sesioj. Tial, dum kronika ekspozicio al drogoj de misuzo potencas signaladon de dinorfino / KOR, eblas ankaŭ, ke perdo de kontrolo pri prenado de drogoj povas specife modifi la netan efikon de KOR-aktivigo sur specifaj neŭronaj cirkvitoj (kiel ekzempligita ĉi tie en CeA) , eble pro ŝanĝoj en ĉelaj tipoj esprimantaj la KOR, aŭ en la ĉela lokalizo de KOR. Je la konduta nivelo, CeA-mikroinfuzo de nek-BNI mildigis la pli altan similan konduton (en la defenda enteriga paradigmo) kiu estis observita dum retiriĝo de kronikaj, eksperimente liveritaj kokainaj injektoj. Dum ĉi tiu efiko de KOR-blokado ankaŭ devas esti provita sekvante libervolan konsumon de kokaino, ĉi tiuj rezultoj klare sugestas, ke KOR-amygdala kontrolas emociajn respondojn dum kokaina retiriĝo.
Dum la ripetaj cikloj de embriado kaj retiriĝo, kiuj karakterizas toksomaniojn, iuj mediaj timoj iom post iom asocias kun negativaj kortuŝaj statoj, kaj tiam povas produkti aversajn efikojn sendepende de iu ajn drogo-ekspozicio [inkluzive de simptomoj de retiriĝo134)]. Laŭ ĉi tiu linio, Berger et al. (19) montris, ke aero-pufo induktas ultrasonic-voĉkombinojn 22-kHz estas potencita dum retiriĝo de etanol-dependeco (induktita de 2-semajna devigita ekspozicio al vaporoj de etanolo), kaj ĉi tiu efiko estis dependigita de dozo dependigita de sistema KOR antagonismo. En alia aro de eksperimentoj, la aŭtoroj asociis neŭtralan odoron (migdalan odoron), kun la aversivaj ecoj de sistema KOR-aktivigo. Interese, reeksponado al ĉi tiu kondiĉita odoro montris potenci mem-administradon de etanolo en ne-dependaj ratoj, kaj ĉi tiu efiko estis blokita de sistema blokado de KOR. Tiel same ĉe homoj, reeksponado al kuntekstaj indikoj, kiuj estis plurfoje kunigitaj kun negativa efiko de retiriĝado, povas produkti disforigan staton de KOR kaj potenci serĉadon de drogoj, tiel kontribuante al konservado de toksomanio kaj apero de deprimaj simptomoj.
Emociaj sekvoj de drogoj misuzoj etendas multe pli ol la akra retiriĝa fazo, difinita kiel la periodo dum kiu la drogo estas forigita de la korpo. Lastatempa studo ekzamenis la longtempajn KOR-dependajn ŝanĝojn asociitajn kun longedaŭra retiriĝo de etanolo (135). Ratoj nutris likvan alkoholan dieton dum 25-30-tagoj, uzante buŝan mem-administradon en du-botela elekta paradigmo. Ses semajnojn post etanolo-forigo, angor-similaj kondutoj (mezuritaj tuj post restarigo de 20-min, en la levita plusa labirinto) potentiĝis en etanol-abstinaj ratoj. Ĉi tiu efiko estis blokita de nor-BNI-pretraktado 24 h antaŭ testado, sugestante, ke pliigita streĉa reaktiveco de la dinorfina / KOR-sistemo povus persisti dum tre longaj periodoj post komenca etanolo-ekspozicio. Nia grupo lastatempe vastigis ĉi tiun kreskantan korpon de evidenteco por kontraŭstari misuzon, kaj implicis KOR en emociaj deficitoj dum longtempa drogo-sindeteno en musoj. Ni unue montris, ke morfina sindeteno iom post iom kondukas al apero de pliigita konduta malespero (en la vosta suspensia testo) kaj socia retiriĝo (136, 137). Ambaŭ deficitoj estis detektitaj 4-semajnoj, sed ne 1-semajno, post kronikaj eksperimente liveritaj altaj morfemaj dozoj. Kronika po os kuracado kun la antidepresiva Fluoxetino (selektema inhibitoro de reakcepto de serotonina) dum la abstinenta periodo de 4-semajno renversis deficitojn induktitajn de morfino. Plue, 5-HT metabolo (136) kaj 5-HT1A-ricevilfunkcio (138) estis malreguligitaj dum morfina sindeteno, precipe en la DRN, sugestante gravan kontribuon de 5-HT-mekanismoj. Plifortigante ĉi tiun modelon, ni karakterizis iomete malsaman kinetikan mastron uzante heroinon (139): ĉe 4-semajnoj da sindeteno, nur socia retiro estis detektita en antaŭ-traktataj heroinoj; ĉe 7-semajnoj da sindeteno, ĉi tiu komenca simptomo estis akompanata de pliigita konduta malespero (en la FS-testo). Grave, ni montris, ke ĉi tiu fortika malkresko de sociaj interagoj (observataj ambaŭ morfinaj kaj heroinaj sindetenoj) dependas de la aktivigo de MOR kaj KOR (139): ĉi tiu fenotipo forestis: (i) en cKO-musoj, en kiuj la MOR estis specife forigita en la DRN antaŭ traktado kun heroino; kaj (ii) en konstituaj KOR-KO-musoj. Konsiderante antaŭajn datumojn pri interplektaĵo 5-HT kaj DA ĉe la nivelo de la NAc en modeloj de KOR-dependa CPA kaj kokaina CPP, interesa ebleco estas, ke similaj monamaj interagoj povus kontribui al emocia interrompo dum opina sindeteno, eble per similaj molekulaj akvofaloj. .
Grava tasko por estontaj esploroj estos esplori emoci-similajn respondojn en la kunteksto de pli kompleksaj modeloj de toksomaniulaj similaj kondutoj. En filogenia kaj traduka perspektivo, kaj uzante memadministrajn paradigmojn, pluraj grupoj sukcesis transigi DSM-IV-toksomaniojn al reprodukteblaj, drog-induktitaj kondutaj anormalecoj, inkluzive de apero de deviga drog-serĉado kaj drogo-konsumo spite al adversaj sekvoj (140, 141). Ni konjektas, ke tiaj aberraj padronoj de konsumado de drogoj povas ankaŭ konduki al pli fortaj kaj pli longaj emociaj deficitoj en ronĝuloj, kaj eble reprezentos pli bonajn modelojn de la emocia komorbeco asociita kun toksomanio. Tiaj aliroj ankaŭ havas la eblon malkaŝi, laŭ dimensia alproksimiĝo, la kondutajn trajtojn, kiuj ne nur antaŭdiras la transiron al deviga uzado de drogoj (kiel alta impulsiveco), sed ankaŭ la riskon de emocia komforteco.
Kolektive, la rapide ekspansiema literaturo de KOR stimulis grandan intereson por la disvolviĝo de KOR-antagonistoj kiel farmakoterapioj por depresio kaj angoro-malordoj, same kiel por plibonigi streĉan reguladon kaj redukti disforion en la kunteksto de toksomanio. Kvankam iuj KOR-ligoj ne pruvis optimumajn farmakologiajn proprietojn, aliaj pruvis esti fareblaj drogaj kandidatoj (142). En resumo, KOR-antagonistoj povas (i) bloki la streĉitan induktadon de drogokonsumado, (ii) malhelpi relokon induktitan de streso dum sindetenaj periodoj, kaj (iii) limigi negativajn kortuŝajn statojn dum kaj akra retiriĝo kaj pli plilongigitaj sindetenaj periodoj. Kvankam longtempaj sekvantoj kaj bone kontrolitaj studoj estas metodike malfacilaj en drogemuloj, ĉi tiuj rezultoj estas konformaj al klinika raporto en deprimitaj opio-misuzantoj pri la utilaj efikoj de buprenorfina, duala MOR-agonisto / antagonisto de KOR (kompare kun metadono, pura MOR-agonisto) (23); alia studo tamen malsukcesis detekti diferencon inter ĉi tiuj du komponaĵoj (143). Intensa esplorado en KOR-farmakologio jam produktis pletoron de mallongaj [[Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] kaj longe agantaj (nor-BNI, GNTI, JDTic) antagonistoj (146). Estontaj studoj devos analizi zorge siajn respektivajn signalajn proprietojn depende de la struktura konformiĝo, kiun ili atingas kun la KOR, t.e., la promesplena kampo de fleksa agonismo [vidu ekzemple en Ref. (147-150)]. Pliaj specifaĵoj povas aperi kiam oni komparas KOR-signaladon inter ronĝuloj kaj homaj specioj (151), aŭ kiel funkcio de genetikaj polimorfismoj (152-154). Ankaŭ la lastatempa ebleco studi homan KOR en vivo, uzante PET-Scans kun la radiotracer 11C-LY2795050 (155), promesas. En la longtempa, farmacogenomaj aliroj havas la potencialon antaŭdiri individuajn traktadajn modalecojn celantajn KOR, kaj tial eble fariĝos la ŝlosilo por efikaj klinikaj receptoj.
Kiam depresio antaŭas toksomanion
Por trakti la neŭrobiologiajn mekanismojn de komorbeco inter depresio kaj toksomanio, alia komplementa aliro en bestaj modeloj estas studi kiel deprim-similaj ŝtatoj povas potenci kondutajn efikojn kaj ŝablonojn de konsumado de drogoj de misuzo (36, 156). Kompare kun la inversa kaŭza rilato implikita en komorbeco, la posta aspekto estis nebone studita, kaj tre malmultaj studoj esploris la eblan rolon de la KOR.
En ĉi tiu kadro, disponeblaj ronĝecaj indikoj estas malkonsekvencaj, kaj kronikaj modeloj de depresio bazitaj kun aŭ pliigitaj efikoj de drogoj de misuzo (sentivigo de rekompencaj vojoj, kiuj konformos al la homa komorbeco) aŭ malpliiĝis. Krishnan et al. (93) montris, ke musoj susceptibles al kronikaj sociaj malvenko-efikoj, kiuj disvolvas daŭrajn deprim-similajn ecojn, inkluzive de malpliigita prefero de sukaroza kaj socia evitado, ankaŭ montras signifan CPP ĉe kokainaj dozoj ne plifortigantaj en nevenkitaj musoj, aŭ en venkitaj sed rezistemaj musoj.
Kronika milda streĉado estas alia modelo de depresio, kiu baziĝas sur la neantaŭvidebla ekspozicio de ronĝuloj al multoblaj mildaj streĉiloj, tipe dum 4-8-semajnoj. Ĉi tiu modelo estas vaste uzata pro siaj vizaĝaj, konstruaj kaj prognozaj validecoj (157-159). La plej ofta kondutisma produkto en kronika milda streĉado (CMS) eksperimentoj estas malpliigita prefero (super akvo) por sakrosa solvo, aŭ anhedonio. Ĉi tiu anhedona fenotipo ankaŭ ŝajnas etendiĝi al la plifortigaj propraĵoj de drogoj misuzoj, ĉar malpliiĝis CPP por amfetamino (160) kaj morfino (161) estis raportita sekvante CMS en ratoj. Surprize, ne ekzistas disponebla studo, laŭ nia scio, pri efikoj de CMS en KOR-KO-musoj: ĉu KOR-esprimo estas potencigita en streĉitaj WT-musoj? En kiuj cerbaj regionoj? Ĉu KOR-KO-musoj estus protektitaj kontraŭ la efikoj de kronika streso? Alfrontante ĉi tiun breĉon en la literaturo, Al-Hasani et al. lastatempe esploris la efikojn pri restarigo de CPP de tri streĉaj kategorioj: SMC, "subkronika socia malvenko" (pli mallonga 5-taga formo de socia malvenko), kaj unuopa akra FS-streso (162). Rezultoj montris, kiel antaŭe priskribita, akra streĉado potencas KOR-mediaciitan reintegriĝon de kokaino CPP. En kontrasto, kaj CMS kaj sub-kronika socia malvenko estis trovitaj mildigi KOR-agonist-dependa restarigo de kokaino kaj nikotino CPP. Kiel atendite, drog-induktita restarigo de kokaino aŭ nikotino CPP ne estis tuŝita de CMS, aldonante antaŭajn evidentecojn pri la specifa implikaĵo de KOR en streĉ-induktita relanĉo. Ĉi tiuj kontraŭinstruaj rezultoj sugestas, ke almenaŭ en ronĝaj modeloj, CMS povas havi protektajn aŭ adaptajn efikojn kontraŭ reaperado de drogoj, nocio kiu kongruas malbone kun epidemiologiaj kaj klinikaj trovoj en homoj.
Entute, ni konjektas, ke anhedonia-similaj kondutoj sekvantaj ĉu CMS aŭ plilongigita socia malvenko eble malpliigos la akrajn plifortigajn propraĵojn de drogoj misuzoj (kiel taksite uzante lokajn preferajn paradigmojn de drogkondiĉo, formorto, kaj reaperado), eble implicante KOR-dependan mekanismon. . Samtempe, anhedonio kaŭzita de streso ankaŭ povas plifortigi la aperon de komputa drogado dum kronika libervola konsumado de drogoj misuzoj, tial favorigante la eniron en toksomanion. Esplori ĉi tiun eblecon, estontaj studoj ideale kombinos du arojn de altnivelaj kondutismaj paradigmoj: SMC aŭ kronika socia malvenko unue, sekvata de plilongigita operanta drog-memadministrado. La pleto de cKO-musoj nun haveblaj pruviĝos utila por pli bone kompreni la rolon de KOR en ĉi tiuj kombinitaj antaŭklinikaj aliroj de komorbeco.
Estontaj Instruoj kaj Konkludo
Grava defio en la estonteco estos malkaŝi dinamikajn adaptojn de la endogena dinorfina / KOR-sistemo dum humoro kaj rekompenco-interrompo aperas kaj evoluas. Ĉi tiu afero havas gravan klinikan gravecon konsiderante la kronikecon de ĉi tiuj du kondiĉoj. Precipe, disponeblaj evidentaĵoj indikas, ke la KOR praktikas multoblajn kontrolojn super la ĉefaj monoaminoj en ronĝuloj. Interese, esplorado pri toksomanio sugestas, ke ripeta ekspozicio al drogoj de misuzo malhelpas reciprokajn inhibitorajn reagajn mekanismojn inter monoaminergiaj kernoj, kiuj eble mediados longtempan kondutan misfunkcion (163, 164). Ĉu tiaj mekanismoj ankaŭ malhelpas KOR-dependan mienreguligon estas intriga hipotezo en la kunteksto de komforteco.
Akumula evidenteco en la KOR-kampo lastatempe instigis klinikistojn fari cerbajn bildajn studojn kaj klinikajn provojn (22). Antaŭ nelonge, la unua studo pri PET-Scan uzanta radioaktivan KOR-antagoniston povis pruvi signifan kaj ĝeneraligitan interrompon de KOR. en vivo havebleco en subjektoj suferantaj pro timo kaj disforaj simptomoj post severa ekspozicio al traŭmoj165). Dum rezultoj estas agrable konformaj al bestaj datumoj pri KOR kaj la mezolimbia vojo, ili ankaŭ sugestas, ke aliaj cerbaj regionoj, nuntempe malbone esploritaj en preklinikaj agordoj, povus esti same gravaj (ekz. Thalamo kaj insula kortekso). Pliaj studoj estos postulataj por plue taksi KOR-haveblecon en bone karakterizitaj kohortoj de deprimitaj, toksomaniulaj kaj komorbidaj subjektoj. Finfine, el farmacia vidpunkto, la rapide evolua kampo de tordita agonismo (aŭ liganda direktita signalado) levas grandajn esperojn pri KOR-celanta terapion (149). Ĉefa celo en la kampo de G-protein-kunigitaj receptoroj estas la identigo de distingaj signalaj vojoj, kiuj povas funkcii por kontroli specifajn kondutajn respondojn. En la proksima estonteco, tiaj aliroj probable helpos la disvolviĝon de antidepresivoj agantaj kiel KOR-antagonistoj kaj senaj potenciale asociitaj efikoj (ekz. Hiperalgesia).
Konklude, ni resumis en la nuna recenzo la grandan korpon de provoj subtenantaj la rolon de KOR en reguligado de rekompenco kaj humoro. Ni ankaŭ priskribis kiel ĉi tiu ricevilo estas ideale metita por mediacii fortajn interagojn inter du oftaj kaj severaj psikiatraj malordoj, toksomanio kaj depresio. Entute, preklinika esplorado pri la KOR ekzempligas kiel transversaj studoj tra multnombraj bestaj modeloj havas la potencialon identigi cerbajn mekanismojn, kiuj kontribuas al transdiagnozaj fiziopatologiaj procezoj, kaj tial reprezentas ŝlosilajn terapiajn celojn por administrado de komorbeco, unu el la plej elstaraj tutmondaj problemoj en mensa. sano.
Konflikto pri Interesa Rakonto
La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.
Dankojn
La aŭtoroj dankas doktoron Laura Fiori pro kritika legado de la manuskripto. Ĉi tiu laboro estis subtenita de la Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
Referencoj
;
