La Rolo de CRF kaj CRF-rilataj peptidoj en la Malluma Flanko de Dependeco (2014)

Cerbo Res. Aŭtoro manuskripto; havebla en PMC Feb 16, 2011.

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

abstrakta

Drogodependeco estas kronike rekreita malordo karakterizita per devigo serĉi kaj preni drogojn, disvolviĝon de dependeco kaj manifestiĝon de negativa emocia stato kiam la drogo estas forigita. Estas hipoteze ke aktivigo de cerbaj stresaj sistemoj estas ŝlosila elemento de la negativa emocia stato produktita de dependeco, kiu pelas drogon serĉi negativajn mekanismojn de plifortigo, difinita kiel la "malhela flanko" de toksomanio. La aktuala fokuso estas la rolo de liberiganta faktoro (CRF) kaj CRF-rilataj peptidoj en la malhela flanko de toksomanio. CRF estas ŝlosila mediatoro de la hormonaj, aŭtonomaj, kaj kondutaj respondoj al streĉiloj. Emfazo estas metita sur la rolon de CRF en ekstrapotalamaj sistemoj en la plilongigita amigdalo, inkluzive de la centra kerno de la amigdala, lito-kerno de la striata terminalo, kaj transira areo en la ŝelo de la kerno akcentita, en la malhela flanko de toksomanio. La urocortino / CRF2 sistemoj estis malpli esploritaj, sed rezultoj sugestas sian rolon en la neŭroadaptiĝo asociita kun kronika konsumado de drogoj, foje kontraŭe al la efikoj produktitaj de la CRF1 ricevilo. Akceptebla evidenteco argumentas, ke la CRF-stresosistemo, inkluzive de ĝia aktivigo de la hipotalamo-pituitaria-suprena akso, ludas ŝlosilan rolon por okupi la transiron al dependeco kaj konservi dependecon unufoje kiam ĝi komenciĝas. Kompreni la rolon de la CRF-sistemoj en toksomanio ne nur provizas komprenon pri la neurobiologio de la malhela flanko de toksomanio, sed ankaŭ provizas novajn celojn por identigado de vundebleco al toksomanio kaj traktado de toksomanio.

Koncepteca Kadro: toksomanio, streso, kaj la malluma flanko

Droga dependeco estas kronece recidivanta malsano karakterizita per (i) devo serĉi kaj preni la drogon, (iiperdo de kontrolo limigante konsumadon, kajiii) apero de negativa emocia stato (ekz. disforia, angoro, irritabilidad) reflektanta sindonemon de retiriĝo de motivado kiam malpermesas aliron al la drogo (difinita ĉi tie kiel dependeco)Koob kaj Le Moal, 1997,Koob kaj Le Moal, 2008). La toksomanio estis konceptita kiel evolua malordo, kiu inkluzivas tri etapojn ...maltrankvilo / anticipado, binge / toksiĝoKaj retiriĝo / negativa influo—Kiuj impulsiĝeco ofte regas en la fruaj stadioj kaj compulsividad regas en finaj stadioj. Kiam individuo moviĝas de impulsemo al kompensiveco, ŝanĝiĝo de pozitiva plifortikigo pelas la instigitan konduton al negativa plifortigo veturanta la motivitan konduton (Koob, NENIU). Negativa plifortigo povas esti difinita kiel la procezo per kiu forigo de averso stimulo (ekz. Negativa emocia stato de drogo retiriĝanta) pliigas la probablon de respondo (ekz., Dependeco-induktita drogo-konsumado). Ĉi tiuj tri stadioj estas konceptataj kiel interagantaj unu kun la aliaj, pli intensaj, kaj finfine kondukante al la patologia ŝtato nomata dependeco.Koob kaj Le Moal, 1997).

La aktuala recenzo fokusiĝas sur la rolo de liberiganta faktoro de kortikotropinoj (CRF) en tio, kio estis priskribita kiel la "malhela flanko" de la toksomanio (t.e. retiriĝo / negativa influo stadio de la toksomanio kaj la elementoj de la maltrankvilo / antaŭĝojo etapo). Malsamaj drogoj produktas malsamajn padronojn de toksomanio kun emfazo sur malsamaj eroj de la toksomanio, sed ĉiuj toksomaniuloj montras iujn komunajn elementojn rilatajn al la malhela flanko de toksomanio. La komunaj elementoj inkluzivas profundan malemon, disforion kaj maltrankvilon dum retiriĝo, longedaŭra sindetena karaktero karakterizata de malalta nivelo maltrankvilo / disfora stato kaj alta vundebleco por reaperi kiam submetita al akra streĉisto. CRF estas hipotezita ludi ŝlosilan rolon en la maltrankvilaj / streĉaj similaj efikoj de akra retiriĝo, angoro-similaj efikoj de longedaŭra sindeteno, kaj relokiĝo al drogo-prenado dum longa abstinado induktita de streĉistoj.

La rolo de CRF en la malhela flanka komponento de la toksomania ciklo baziĝas sur kontraŭa proceza teorio, kiu estis pligrandigita en la domajnojn de la neŭrobiologio de drogmanio de neŭcirkvita vidpunkto. Oni proponis alostatan modelon de la cerbaj motivaj sistemoj por klarigi la konstantajn ŝanĝojn de instigo, kiuj asocias kun dependeco en toksomanio (Koob kaj Le Moal 2001,Koob kaj Le Moal 2008). En ĉi tiu formulaĵo, toksomanio estas konceptita kiel ciklo de kreskanta malreguligo de cerbaj rekompencaj / kontraŭ-rekompencaj mekanismoj, kiuj rezultigas negativan emocian staton kontribuantan al la deviga uzo de drogoj. Kontraŭdaptaj procezoj, kiuj estas parto de la normala homeostata limigo de rekompenca funkcio, ne revenas en la normala homeostata gamo. Ĉi tiuj kontraŭdaptaj procezoj estas hipotezitaj esti mediaciitaj de du mekanismoj: ene-sistemaj neŭroadaptiĝoj (ŝanĝoj en rekompencaj vojoj) kaj inter-sistemaj neŭroadaptoj (varbado de cerbaj streĉaj sistemoj) (Koob kaj Bloom, 1988; Koob kaj Le Moal, 1997, 2008). La varbado de cerbaj streĉsistemoj, el kiuj CRF estas eble la elstara komponento, provizas unu ŝlosilan parton de la negativaj plifortigaj procezoj, kiuj pelas la kondutecon de toksomanio (Koob, NENIU).

Liberiga Faktoro de Corticotropin

CRF estas 41-aminoacida polipeptido, kiu havas ĉefan rolon en la kunordigo de la streĉa respondo de la korpo per mediado de hormonaj, aŭtonomaj kaj kondutaj respondoj al streĉiloj. CRF (ankaŭ nomata hormona liberiga kortikotropino, kvankam la Internacia Unio de Farmakologio-nomado estas CRF) estis identigita per klasikaj teknikoj de sekvencado de peptidoj (Vale et al., 1981). Poste, genoj kodantaj tri paralogojn de CRF — urocortinoj 1, 2, kaj 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), kun Ucn 2 kaj Ucn3 ankaŭ nomataj peptido kaj streĉopin-rilataj al streĉopin, respektive - estis identigitaj per molekuloj. biologiaj aliroj. Agonistoj de CRF troveblas en fiŝoj (urotensino), ranoj (sauvagine) kaj mamuloj (urocortino). Urocortin estis nomita pro sia sekvenca simileco al karpa urotensino I (63%, "uro") kaj mamula CRF (45%, "kort"). Du G-protein-kunigitaj receptoroj (CRF1, CRF2), ke la peptidoj CRF / Ucn ligas kaj aktivigas kun diversaj afinecoj estis simile identigitaj (Bale kaj Vale, 2004; Fekete kaj Zorrilla, 2007). Farmakologiaj kaj transgenaj studoj montras, ke cerba kaj pituitaria CRF1 riceviloj mediacias multajn el la funkciaj streĉ-similaj efikoj de la sistemo CRF (Heinrichs kaj Koob, 2004). Antaŭaj recenzoj de ni mem kaj aliaj enketis pri la biologio de CRF-sistemoj (Bale kaj Vale, 2004; Heinrichs kaj Koob, 2004).

CRF havas larĝan distribuon tra la cerbo sed precipe altajn koncentriĝojn de ĉelaj korpoj en la paraventricula kerno de la hipotalamo, la baza antaŭbrako (precipe la plilongigita amigdalo) kaj la cerbo (Swanson et al., 1983). Centra administrado de CRF imitas la kondutan respondon al aktivado kaj streĉo en ronĝuloj, kaj administrado de konkurencaj antagonistoj de CRF-receptoroj ĝenerale havas kontraŭstresajn efikojn (Heinrichs et al., 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; por recenzoj, vidu Dunn kaj Berridge, 1990; Koob et al., 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (tablo 1). El la du ĉefaj CRF-riceviloj, kiuj estis identigitaj, CRF1 receptoro-aktivigo estas asociita kun pliigita streĉa respondemo (Koob kaj Heinrichs, 1999), kaj CRF2 receptoro-aktivigo estas asociita kun malpliiĝoj en nutrado kaj malpliigita streĉa respondeco (Spina et al., 1996; Pelleymounter et al., 2000; sed vidu Ho et al., 2001; Takahashi et al., 2001; Fekete kaj Zorrilla, 2007). Multnombraj sango-cerbo-penetranta, unuaranga CRF1 receptoroj antagonistoj disvolviĝis, sed neniu malgrand-molekula cerbo-penetranta CRF2 antagonistoj disvolviĝis (Zorrilla kaj Koob, 2007). Rezulte, ampleksa laboro estis farita por elparoli la rolon de CRF1 riceviloj en toksomanio kun limigita laboro sur la CRF2 ricevilo (vidu sube).

tablo 1

Kondutaj efikoj de centre administritaj peptidoj CRF

Hormonaj Streĉaj Sistemoj: Hipotalamika-Pituitaria-Adrenala Akso

Ŝlosila elemento de la respondo de la korpa streĉo rilate al toksomanio estas la akso hipotalamo-hipofiza suprarenal (HPA), sistemo plejparte kontrolita de CRF en la paraventricula kerno de la hipotalamo (figuro 1). La akso HPA estas kunmetita de tri ĉefaj strukturoj: la paraventricula kerno de la hipotalamo, la antaŭa lobo de la pituitaria glando kaj la suprena glando (por revizio, vidu Smith kaj Vale, 2006). Neŭrosekretaj neŭronoj en la meza parvokelula subdivido de la paraventricula kerno sintezas kaj liberigas CRF en la portalajn sangajn glasojn, kiuj eniras la antaŭan pituizan glandon. Ligado de CRF al CRF1 la ricevilo sur pituitaria kortikotropoj induktas la liberigon de adrenocorticotropa hormono (ACTH) en la sisteman cirkuladon. ACTH siavice stimulas glukokortikoidan sintezon kaj sekrecion de la suprena cortekso. La HPA-akso estas fajne agordita per negativa reago de cirkulantaj glucocorticoidoj, kiuj agas sur glucocorticoidaj riceviloj en du ĉefaj cerbaj areoj: la paraventricula kerno de la hipotalamo kaj la hipokampo. La hipofiziotropaj neŭronoj de la paraventricula kerno de la hipotalamo estas innervataj de multnombraj projekciaj projektoj, inkluzive de la cerboŝtono, aliaj hipotalamaj kernoj kaj antaŭbrainaj limuzaj strukturoj.

figuro 1

Diagramo ilustrante la multoblajn agojn de CRF por mediacii streĉajn respondojn en la korpo. CRF pelas la hipotalamo-pituitaria supra-akson per agado por liberigi adrenocorticotropan hormonon (ACTH) en la portala sistemo de la pituitaria. CRF aktivigas ...

Extrahypothalamic CRF-Sistemoj

CRF situas ankaŭ ekster la HPA-akso por kontroli aŭtonomajn kaj kondutajn respondojn al streĉiloj. Substantiva CRF-simila imunoreaktiveco ĉeestas en la neocortekso, plilongigita amigdala, meza septumo, hipotalamo, thalamo, cerebelo, kaj aŭtonomaj midbrainaj kaj malantaŭaj cerbaj kernoj, inkluzive de la ventra tegmenta areo (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). La dissendo de Ucn 1-projekcioj interkovras kun CRF sed ankaŭ havas malsaman distribuon, inkluzive de vidaj, somatosensaj, aŭdaj, vestibulaj, motoraj, tegmentaj, parabrachaj, pontinaj, meza rabo, kaj cerebelaj kernoj (Zorrilla kaj Koob, 2005). La CRF1 ricevilo havas abundan, ĝeneraligitan esprimon en la cerbo, kiu interkovras signife kun la dissendo de CRF kaj Ucn 1.

La endogena selektema CRF2 agonistoj - la tipo 2-urocortinoj Ucn 2 (Reyes et al., 2001) kaj Ucn 3 (Lewis et al., 2001) —Diferentaj de Ucn 1 kaj CRF laŭ iliaj neŭfarmaciaj profiloj. Ucn 2 kaj Ucn 3 montras altan funkcian selektivecon por la CRF2 ricevilo kaj havas neuroanatomajn distribuaĵojn diferencajn de tiuj de CRF kaj Ucn 1 (figuro 2). Ucn 2 kaj Ucn 3 estas ĉefe elstaraj en hipotalamaj kernoj, kiuj esprimas la CRF2 ricevilo, inkluzive de la supraoptika kerno, magnocelularaj neŭronoj de la paraventricula kerno, kaj frunto, inkluzive de la ventromedia hipotalamo, flanka septo, lito-kerno de la stria terminalis, kaj medial kaj kortikala amigdala (Li et al., 2002). La CRF2 (a) la izoforma ricevilo estas lokalizita neŭrone en cerbaj areoj diferencaj de tiuj de la CRF / Ucn 1 / CRF1 ricevilo sistemo, kiel la ventromedia hipotalamo kerno, paraventricular kerno de la hipotalamo, supraoptiko kerno, kerno tractus solitarius, areo postrema, flanka septo, kaj lito kerno de la stria terminalis.

figuro 2

Skemato de mamulaj kortikotropin-liberigantaj (CRF) receptoroj (ruĝaj poligonoj), iliaj putativaj naturaj ligoj (verdaj ovaloj) kaj sintezaj ricevilaj antagonistoj (bluaj kvadratoj). Nigraj sagoj indikas receptor-afinecon. Grupigitaj ligandoj larĝe ...

Konstruo de la Ampleksa Amygdala: Interfaco de CRF kaj la Malhela Flanko de toksomanio

Lastatempaj neuroanatomaj datumoj kaj novaj funkciaj observaĵoj provizis subtenon por la hipotezo, ke la neŭroatomatikaj substratoj por multaj el la motivaj efikoj asociitaj kun la malhela flanko de toksomanio povas impliki komunan neŭrajn cirkvitojn, kiuj formas apartan enton ene de la funda antaŭbrako, nomata la "etendita amygdala ”(Alheid kaj Heimer, 1988). La plilongigita amigdalo reprezentas makrostrukturon kunmetitan de pluraj bazaj antaŭfruktaj strukturoj: la lito-kerno de la stria terminalo, centra meza amigdalo, kaj transira zono en la posta parto de la media kerno accumbens (t.e., posta ŝelo) (Johnston, 1923; Heimer kaj Alheid, NENIU). Ĉi tiuj strukturoj havas similecojn en morfologio, imunohistokemio, kaj konektebleco (Alheid kaj Heimer, 1988), kaj ili ricevas aferajn ligojn de limuzikaj kortikoj, la hipokampo, basolateral amigdalo, midbrain, kaj laterala hipotalamo. La eferaj rilatoj el ĉi tiu komplekso inkluzivas la postan median (sublentikan) ventran pallidum, ventralan tegmentan areon, diversajn cerbajn projekciojn, kaj eble plej intrigantajn el funkcia vidpunkto, konsiderindan projekcion al la flanka hipotalamo (Heimer et al., 1991). Ŝlosilaj elementoj de la plilongigita amigdala inkluzivas ne nur neŭrotransmisilojn asociitajn kun la pozitivaj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo, kiel dopamino kaj opioidaj peptidoj, sed ankaŭ ĉefajn komponentojn de la ekstrapotalamikaj CRF-sistemoj asociitaj kun negativaj plifortigaj mekanismoj (Koob kaj Le Moal, 2005; Vidu suben).

CRF, la HPA-Akso, kaj toksomanio

De la perspektivo de toksomanio, progresaj ŝanĝoj en la akso de HPA estas observataj dum la transiro de akra administrado al kronika administrado de drogoj de misuzo. Akra administrado de plej multaj drogoj de misuzo ĉe bestoj aktivigas la HPA-akson kaj eble unue faciligas agadon en la cerbaj motivaj cirkvitoj kaj rekompenco de drogoj kaj rezulte faciligas akiron de drog-serĉantaj kondutoj (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza kaj Le Moal, 1997; Fahlke et al., 1996). Gravaj por la rolo de CRF en la malhela flanko de toksomanio, ĉi tiuj akraj ŝanĝoj estas malakceptitaj aŭ malreguligitaj kun ripeta administrado de kokaino, opioidoj, nikotino kaj alkoholo (Kreek kaj Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob kaj Kreek, 2007; Sharp kaj Matta, 1993; Semba et al., 2004). Atipika respondeco al streĉistoj estis hipotezita por kontribui al la persisto kaj reapero al cikloj de opioida dependeco, kaj poste ĉi tiu hipotezo etendiĝis al aliaj drogoj de misuzo (Kreek kaj Koob, 1998).

Grave por la rolo de CRF en la malhela flanko de la toksomania procezo, altaj cirkulantaj niveloj de glucocorticoidoj povas reagi por malŝalti la HPA-akson, sed povas "sensivigi" CRF-sistemojn en la centra kerno de la amigdala kaj bazolatera amigdalo scianta esti implikita en kondutaj respondoj al streĉiloj (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson kaj Simmons, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Tiel, kvankam aktivigo de la HPA-akso povas karakterizi komencan drogon kaj la binge / toksiĝo stadio de toksomanio, tia aktivado ankaŭ povas konduki al posta aktivigo de ekstraj hipotalamaj cerbaj stresaj sistemoj, kiuj karakterizas la retiriĝo / negativa influo scenejo (Kreek kaj Koob, 1998; Koob kaj Le Moal, 2005; Koob kaj Kreek, 2007).

Rolo de CRF en Bestaj Modeloj de toksomanio

Kronika administrado de drogoj kun dependeca potencialo malreguligas la streĉajn respondojn mediaciitajn de CRF, inkluzive de ne nur la HPA-akso, sed ankaŭ la cerba ekstrofotalamika stresosistemo. Respondecoj komunaj al ĉiuj drogoj pri misuzo kaj alkoholo inkluzivas, dum akra retiriĝo, aktivigita HPA-streĉa respondo reflektita en levita ACTH kaj kortikosteroidoj kaj aktivigita cerba streĉa respondo kun pliigita amigdala CRF-liberigo. Tamen kun ripetaj cikloj de toksomanio, malakceptita HPA-respondo okazas sed kun sentivigita ekstrahipotalamika CRF-streĉsistemo-respondo (Koob kaj Kreek, 2007; Koob, NENIU).

En vivo mikrodialysis dum akra retiriĝo post kronika administrado aŭ mem-administrado de drogoj de misuzo produktas kreskojn en eksterĉelaj CRF en la plilongigita amigdala, kiel streĉa respondo (Merlo-Pich et al., 1995; Richter et al., 2000). Dum alkohola retiriĝo, ekstrahipotalamikaj CRF-sistemoj fariĝas hiperaktivaj, kun pliigo de eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdala kaj lita kerno de la striata terminalo de dependaj ratoj (Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Ekstercelula CRF ankaŭ pliiĝis en la centra amigdala dum precipitigita retiriĝo de kronika nikotino (George et al., 2007), retiriĝo de la mem-administrado de kokaina kokino (Richter kaj Weiss, 1999), kaj precipitita retiriĝo de opioidoj (Weiss et al., 2001) kaj cannabinoidesRodriguez de Fonseca et al., 1997). Amyddala CRF-histo-enhavo estis reduktita dum akra retiriĝo de etanolo-ekspozicio kaj de binge kokaina memadministrado (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, NENIU).

Alia ofta respondo al akra retiriĝo kaj longedaŭra sindeteno de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo estas la manifestiĝo de negativa emocia stato, inkluzive de respondoj al angoro. Bestaj modeloj, en kiuj la dependa variablo ofte estas pasiva respondo al novega kaj / aŭ aversiva stimulo, kiel la malferma kampo, levita plusa labirinto, defenda retiriĝotesto, aŭ socia interaga testo, aŭ aktiva respondo al avantaĝa stimulo, kiel kiel defenda enterigo de elektra metala sondaĵo, montris maltrankvilajn respondojn al akra retiriĝo de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo. Forigo de ripeta administrado de kokaino, alkoholo, nikotino, kanabinoidoj, kaj benzodiazepinoj produktas anxiogenan similan respondon en la levita plusa labirinto, defenda retiriĝo, aŭ defensiva enteriga testo, kaj ĉi tiuj efikoj estas inversigitaj per administrado de CRF-antagonistoj (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999; Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Tucci et al., 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; Skelton et al., 2007).

Plie, la malpliigita cerba rekompenca funkcio asociita kun remo de drogoj estas CRF1 dependa de la ricevilo CRF blokas altigon de rekompencaj sojloj dum nikotina retiriĝo1 antagonistoj (Bruijnzeel et al., 2007, 2009). Uzante la lokan aversan modelon, CRF1 antagonisto ankaŭ blokis la disvolviĝon de kondiĉita aversio induktita de precipita opioida retiriĝo en opioid-dependaj ratoj (Stinus et al., 2005). Studoj kun mikroinjektoj de noradrenergic kaj CRF-antagonistoj disponigis evidentecon por rolo de la lito-kerno de la stria terminalis (Delfs et al., 2000) kaj centra kerno de la amigdala (Heinrichs et al., 1995) respektive en la loko aversioj produktitaj de precipitigita opioida retiriĝo.

Signifaj atestoj de nia laboratorio kaj tiuj de aliaj pruvis ŝlosilan rolon por CRF en la motivaj efikoj de etanolo en dependeco. Dum retiriĝo de etanolo, ekstrahipotalamikaj CRF-sistemoj fariĝas hiperaktivaj, kun pliigo de eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdala kaj lita kerno de la striata terminalo en dependaj ratoj (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). La hipoteza regado de cerbaj CRF-sistemoj estas hipotezita por substreki ambaŭ plibonigitaj angoro-similaj kondutoj kaj plibonigita etanola memadministrado asociita kun retiriĝo de etanolo. Subtenante ĉi tiun hipotezon, subtipoj neelektemaj antagonistoj de riceviloj de CRF, kiel α-helicaj CRF9-41 kaj D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricularly injektita) redukti etanol-induktan similan konduton de etanolo (Baldwin et al., 1991; Vidu supre).

Eksponiĝo al ripetaj cikloj de kronika vaporo de etanolo produktas konsiderindajn pliiĝojn de konsumado de etanolo en ratoj, dum akra retiriĝo kaj longedaŭra sindeteno (2-semajnoj aŭ pli post-akra retiriĝo) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Intracerebrovena administrado de CRF1/ CRF2 antagonisto blokis la dependecon-induktitan kreskon de etanola memadministrado dum akra retiriĝo (Valdez et al., 2004). La antagonistoj de CRF havis neniun efikon al mem-administrado de etanolo en nedependaj bestoj (Valdez et al., 2004). Kiam ili estas administritaj rekte en la centran kernon de la amigdala, CRF-antagonistoj ankaŭ mildigis anser-similan konduton produktitan de retiriĝo de etanolo (Rassnick et al., 1993) Kaj etanola memadministrado en dependaj ratoj (Funk et al., 2006, 2007). Denove, neniu efiko de la CRF-antagonistoj estis observita sur etanola memadministrado en nedependaj bestoj. CRF1 malgrand-molekulaj antagonistoj selektive reduktis la pliigitan mem-administradon de drogoj asociitaj kun plilongigita aliro al intravena mem-administrado de kokaino (Specio et al., 2008), nikotino (George et al., 2007), kaj heroino (Greenwell et al., 2009). Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, ĉefe ene de la centra kerno de la amigdalo, en mediacio de la pliigita memadministrado asociita kun dependeco.

La antagonistoj de CRF injektis intracerebroventricularly aŭ sisteme ankaŭ blokis la potencajn anser-similajn respondojn al streĉistoj observitaj dum longa abstinado (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) kaj la pliigita mem-administrado de etanolo asociita kun longedaŭra abstinado (Sabino et al, 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert et al., 2007). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke postlasa malreguligo de CRF-sistemoj daŭras en la nelongan sindetenon ligitan al la maltrankvilo / anticipado scenejo. Subteni ĉi tiun hipotezon, kaj etanolaj kaj kokainaj retiriĝitaj bestoj montris reduktitan similan CRF-imunoreaktivecon en la amigdala sekvita per progresiva kresko kulminanta kun levitaj niveloj 6-semajnoj post retiriĝo (Zorrilla et al., 2001).

Tiel, la cerba CRF-sistemo havas gravan rolon por mediacii la ŝanĝon de pozitiva al negativa plifortigo asociita kun la disvolviĝo de motivaj aspektoj de dependeco reflektita en pliigita konsumado de drogoj kun plilongigita aliro (vidu Koob kaj Le Moal, 2008, por plua ellaboro de ĉi tiu koncepta kadro). Datumoj de mikrodiálisis, angor-similaj respondoj, loka kondiĉo (kondiĉita loko aversio) kaj plilongigita aliro al intravena drogadministrado konverĝis por disponigi neŭarmacian kadron por la nuna hipotezo.

Urocortino kaj toksomanio

Limigita nombro de studoj esploris la rolon de urocortinaj sistemoj sendependaj de CRF-riceviloj en toksomanio. Multaj studoj sugestas, ke urocortinaj sistemoj povas ludi rolon en etanola memadministrado (Ryabinin kaj Weitemier, 2006). Trostreĉoj de muso kaj rato, kiuj trinkas etanolon troe, havas pli altajn kvantojn de ĉel-esprimantaj urocortin en la kerno de Edinger-Westphal kompare kun streĉoj kiuj ne trinkas troe (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek et al., 2005). Alta konsumado de alkoholo induktita aktiveco en urocortinaj ĉeloj en la kerno de Edinger-Westphal (Ryabinin et al., 2003). La mikroinjekto de Ucn 1 en la projekcia areo de la urocortinaj ĉeloj en la kerno de Edinger-Westphal malpliigis la pliiĝon de limigita alira trinkado en musoj (Ryabinin et al., 2008). Lipopolisakarida streso ankaŭ pliigis la agadon de urocortinaj ĉeloj en la kerno de Edinger-Westphal (Kozicz, 2003). Postaj studoj montris, ke aliaj streso kaj akra administrado de psikostimulantoj aktivigas urocortinajn ĉelojn en la regiono de la kerno de Edinger-Westphal, nun nomataj pIIIu, sugestante, ke multnombraj drogoj de misuzo kaj streĉiloj povas aktivigi la sistemon Ucn 1 en ĉi tiu regiono (Spangler et al., 2009). Tamen, la lokomotora sento observita ĉe musoj kun ripetita administrado de etanolo estis blokita de CRF1 antagonistoj kaj ne en Ucn 1 aŭ CRF2 knokaŭtaj musoj (Pastro kaj aliaj, 2008). CRF2 frapaj musoj ankaŭ malsukcesis montri malpliiĝojn de konsumado de etanolo en ambaŭ 24 h du-botelaj elektoj kaj limigitaj aliraj paradigmoj (Sharpe et al., 2005). Entute ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la sistemo Ucn 1 derivita de la pIIIu en la regiono de la kerno de Edinger-Westphal estas aktivigita per troa konsumado de etanolo. Tamen, lia agado povas esti pli mediaciita de CRF1 riceviloj ol CRF2 riceviloj.

En la domajno de pliigita konsumado de etanolo asociita kun etanola dependeco, tre unuaranga CRF2 agonisto, Ucn 3, kiam injektita intracerebroventrikule aŭ rekte en la centran kernon de la amigdala, havis efikon similan al CRF1 antagonisto reduktante la kreskon de etanola memadministrado asociita kun akra retiriĝo en dependaj ratoj. Tamen, neniu efiko estis observita en nedependaj ratoj (Valdez et al., 2004; Funk kaj Koob, 2007). Ucn 3 ankaŭ selektive atencis la kreskon de konsumado de etanolo observita en C57BL / 6J-musoj dum limigita aliro al etanolo (Sharpe kaj Phillips, 2009). Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la sistemo Ucn 3 eble blokas troan trinkadon sub kelkaj kondiĉoj kaj sugestas rolon por CRF2 riceviloj kontraŭaj al la rolo de CRF kaj Ucn 1 per CRF1 riceviloj en modulado de konsumado de etanolo en dependaj bestoj.

Forigita induktita plibonigita longtempa potenco en hipokampiaj tranĉaĵoj asociitaj kun kronika alta dozo-kokainekspozicio estis blokita de ambaŭ CRF1 kaj CRF2 ricevilaj antagonistoj (Guan et al., 2009). En cerbaj tranĉaj registradoj de la flanka septumo post akra retiriĝo de kronika kokaino, ŝanĝo en CRF2 receptoro aktiveco de inhibicio ĝis faciligo estis observita (Liu et al., 2005). Spontana somata retiriĝo de kronika opioida administrado estis blokita en CRF2 knokaŭtaj musoj (Papaleo et al., 2008), dum la motivaj efikoj de opioida retiriĝo, mezuritaj per kondiĉita aversio al loko, estis blokitaj en CRF1 knokaŭtaj musoj (Contarino kaj Papaleo, 2005). Entute ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke dum retiro de drogoj misuzoj, la CRF2 sistemo eble engaĝiĝos pri la neuroplastikeco, kiu donas somatan retiriĝon, motivan retiriĝon, kaj aspektojn de ŝanĝoj en lernado. La specifaj retejoj, kiuj estas implikitaj (ekz. Septo, amigdala, hipokampo) tamen restas determinitaj.

Streso-Induktita Rekomenco

Ŝtato de streĉiteco kaj streĉa eksponiĝo estas delonge asociitaj kun receso kaj vundebleco por reaperi (Koob kaj Kreek, 2007; Marlatt kaj Gordon, 1980). En homaj alkoholuloj, multaj simptomoj, kiuj povas esti karakterizitaj de negativaj emociaj statoj kiel disforio, malbonŝanco, irritabileco kaj angoro, persistas longe post akra fizika retiriĝo de alkoholo (Alling kaj aliaj, 1982). Ĉi tiuj simptomoj, post akra retiriĝo, ofte antaŭas renversiĝon (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Negativa emocio, inkluzive de elementoj de kolero, frustriĝo, malĝojo, maltrankvilo kaj kulpo, estas ŝlosila faktoro en rekomenco (Zywiak et al., 1996) kaj estis la ĉefa precipitaĵo de relanĉo en grandskala repliko de la taksonomio de Marlatt (Lowman et al., 1996). Negativa afekto, streso, aŭ retiriĝ-rilata aflikto ankaŭ pliigas avidon pri drogoj (Childress et al., 1994; Cooney et al., 1997; Sinha et al., 2000).

La rolo de CRF en stres-induktita restarigo de drog-serĉado sekvas padronon de rezultoj iel paralela al la rolo de CRF en la maltrankvilaj efikoj de akra retiriĝo kaj dependeco-induktitaj kreskoj de drog-konsumado (por recenzoj, vidu Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Miksaĵo CRF1/ CRF2 antagonistoj injektitaj intracerebrovrikule kaj / aŭ CRF1 malgrand-molekulaj antagonistoj blokis restarigon de kokaino, opioido, alkoholo, kaj nikotino, induktita de streso (vidu Liu kaj Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli et al., 2007). Ĉi tiuj efikoj estis reproduktitaj per intracerebraj injektoj de miksita CRF1/ CRF2 antagonisto aŭ malgranda-molekula CRF1 antagonisto en la lito-kerno de la stria-terminalo, meza rafa kerno kaj ventrala tegmenta areo, sed ne la amigdala aŭ kerno accumbens (vidu Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003), sugestante, ke diversaj lokoj, kiel la lito-kerno de la stria terminalis, mediana raba kerno, kaj ventrala tegmentala areo, povas esti gravaj por relokado de streĉiteco, kontraste al la rolo de CRF en dependaj induktitaj kreskoj de drogoj mem. -administrado ĝis nun lokita ĉefe al la centra kerno de la amigdala (Funk et al., 2006). Rimarku, ke streĉita induktita restarigo okazas sendepende de streĉita induktado de la HPA-akso (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Ekzemple, CRF-sistemoj ankaŭ estis identigitaj en la ventral-tegmenta areo, kaj piedfrapada streso povas liberigi CRF en la ventralan tegmentan areon kaj havas rolon en streĉ-induktita restarigo (Wang et al., 2005). Frapado-induktita restarigo de kokain-serĉado estis blokita per administrado de CRF2 Antagonisto de riceviloj, kaj agonistoj de CRF kun forta afineco por la liganta proteino CRF imitis la efikojn induktitajn de piedfrapado, sugestante la implikiĝon de ambaŭ CRF2 riceviloj kaj la CRF-liganta proteino en la ventrala tegmentala areo en stres-induktita restarigo (Wang et al., 2007). Ĉi tiuj rezultoj kompletigas la rolon de la CRF1 sistemo en la plilongigita amigdalo en streĉ-induktita restarigo (Shaham et al., 1998). Aliaj cerbaj stresaj sistemoj implikitaj en stres-induktita restarigo eble ligita al cerbaj CRF-sistemoj inkluzivas norepinefrinon, orexinon, vasopresinon kaj nociceptinon (vidu Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

Tiel la cerbaj stresaj sistemoj povas efiki ambaŭ retiriĝo / negativa influo etapo kaj maltrankvilo / anticipado stadio de la toksomania ciklo, kvankam partoprenante malsamajn erojn de la etendita amigdala emocia sistemo (centra kerno de la amigdala vs. lito-kerno de la stria terminalis; vidu pli supre), kaj la malreguligoj, kiuj enhavas la negativan emocian staton de drogodependeco, daŭras dum longedaŭra sindeteno por agordi la tonon por vundebleco al "avida" kaŭzita de aktivigo de la neŭrocirkvitoj de reintegrigado de drogoj, cue- kaj streĉoj.

CRF, La Malhela Flanko, Kaj toksomanio: Koncepta Kadro por Ligi Stresajn Sistemojn kaj toksomanion

Ĉiuj drogoj de misuzo engaĝas la HPA-akson dum akiro de drogado kaj denove dum akra retiriĝo de la drogo per aktivigo de CRF en la paraventricula kerno de la hipotalamo. Dum la ciklo de preno kaj retiriĝo de drogoj daŭras, la respondo de HPA-akso fariĝas malakra, sed la ripetita ekspozicio de la cerbo al altaj niveloj de glukortikoidoj povas daŭre havi profundajn efikojn sur la ekstrahipotalamikaj cerbaj stresaj sistemojfiguro 3). Forta evidenteco sugestas, ke glucocorticoidoj "sensivigas" la CRF-sistemon en la amigdala (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Swanson kaj Simmons, 1989). Tiel la unua ero de la kontribuo de CRF al la malhela flanko estas aktivigo de la HPA-akso kaj glucocorticoidoj, kiuj estas ligitaj komence al alta respondeco al noveco kaj faciligo de rekompenco. Poste okazas sentivigo de CRF-sistemoj en la plilongigita amigdala, en kiu ili kontribuas al streĉa komponento de la ŝanĝo de homeostazo al patofiziologio asociita kun drogmanio. Ĉi tiu streĉa ero povas reflekti eron de la kontraŭa proceza respondo al troa aktivigo de rekompencaj sistemoj, nomata kontraŭ-rekompenco (Koob kaj Le Moal, 2008).

figuro 3

Cerbaj cirkvitoj hipotezitaj esti varbitaj ĉe malsamaj stadioj de la toksomanio kiel aldonado moviĝas de pozitiva plifortikigo al negativa plifortigo. Supra dekstra cirkvito rilatas al la hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) akso kiu (i) nutras ...

Opozicia procezo, inter-sistemaj neŭroadaptoj estas hipotezitaj por impliki neŭrokemiajn sistemojn krom tiuj implikitaj en la pozitivaj rekompencaj efikoj de drogoj de misuzo, kiuj estas varbitaj aŭ malreguligitaj per kronika aktivigo de la rekompenca sistemo (Koob kaj Bloom, 1988). Inter-sistema neŭroadapto estas cirkvitŝanĝo en kiu alia malsama cirkvito (kontraŭ-rekompenca cirkvito) estas aktivigita de la rekompenca cirkvito kaj havas kontraŭajn agojn, denove limigante rekompencan funkcion. Tial varbado de la CRF-sistemo dum disvolvo de dependeco por ĉiuj drogoj de misuzo havus ŝlosilan motivan signifon. Pliaj inter-sistemaj neŭroadaptadoj asociitaj kun instiga retiriĝo de inter-sistema kontraŭa procezo inkluzivas aktivigon de la dinorfina / κ-opioida sistemo, norepinefrina cerba stresosistemo, ekstrahipotalamika vasopresina sistemo, kaj eble la oreksa sistemo. Cerbaj kontraŭstresaj sistemoj, kiel ekzemple neuropeptida Y kaj nociceptina, povus ankaŭ esti kompromititaj dum la disvolviĝo de dependeco, tiel forigante mekanismon por restarigi homeostazon (Koob kaj Le Moal, 2008). Aldone, aktivigo de la cerbaj stresaj sistemoj eble ne nur kontribuas al la negativa motiviga stato asociita kun akra sindeteno, sed ankaŭ povas kontribui al la malesto, persista disforio kaj vundebleco al streĉistoj observitaj dum longa abstinado ĉe homoj. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la instigo daŭrigi uzadon de drogoj dum dependeco ne nur inkluzivas ŝanĝon en la funkcio de neurotransmisiloj asociitaj kun la akraj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo dum disvolviĝo de dependeco, kiel dopamino, opioidaj peptidoj, serotonino kaj γ- aminobutria acido, sed ankaŭ varbado de cerbaj stresaj sistemoj kaj / aŭ interrompo de la cerbaj kontraŭstresaj sistemoj (Koob, NENIU; Koob kaj Le Moal, 2008).

Tiel la agado de neŭralaj cirkvitoj kun CRF kutime implikitaj en taŭgaj respondoj al akraj streĉiloj kontribuas al la avantaĝa emocia stato, kiu pelas la negativan plifortigon de toksomanio. La retiriĝo / negativa influo stadio difinita supre konsistas el ŝlosilaj motivaj elementoj, kiel ekzemple kronika koleremo, emocia doloro, malbonŝanco, disforio, alexithymia kaj perdo de instigo por naturaj rekompencoj, kaj karakterizas ĉe bestoj per pliigoj en rekompencaj sojloj dum retiriĝo de ĉiuj ĉefaj drogoj de misuzo (Koob, NENIU). Ŝlosila komponento de la malhela flanko de toksomanio estas la koncepto de kontraŭ-rekompenco (t.e. procezoj anstataŭigitaj por limigi rekompencon) (Koob kaj Le Moal, 1997,Koob kaj Le Moal, 2005,Koob kaj Le Moal, 2008). Ĉar dependeco kaj retiriĝo disvolviĝas, cerbaj kontraŭ-rekompencaj sistemoj kiel CRF estas hipotezitaj esti varbitaj por produkti similajn streĉajn kaj aversajn ŝtatojn (Koob kaj Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999).

Entuta koncepta kadro tra ĉi tiu recenzo estas, ke engaĝiĝo de ŝlosila cerba streĉsistemo mediata de CRF reprezentas pli ol simplan paŭzon kun homeostasis kadre de toksomanio, sed pli ĝuste disvolviĝon de alostasis. Allostasis estas difinita kiel "stabileco per ŝanĝo" kaj diferencas de homeostasis ĉar antaŭenigo, anstataŭ negativa reago, mekanismoj estas hipotezitaj esti engaĝitaj (Sterlingo kaj Eyer, 1988). Tamen, ĝuste ĉi tiu kapablo mobilizi rimedojn rapide kaj uzi antaŭenirajn mekanismojn kondukas al alostatika ŝtato se la sistemoj ne havas sufiĉan tempon por restarigi homeostasis. An Allostatic-ŝtato povas esti difinita kiel stato de kronika devio de la reguliga sistemo de ĝia normala (homeostatiko) operacia nivelo.

La sistemoj de cerbaj stresoj respondas rapide al anticipitaj defioj al la homeomastasio, sed estas malrapidaj por alkutimiĝi aŭ ne facile fermiĝas kiam ili estos fiksitaj (Koob, NENIU). Tiel, la tre fiziologia mekanismo, kiu permesas rapidan kaj daŭran respondon al media defio, fariĝas la motoro de patologio se taŭga tempo aŭ rimedoj ne haveblas por malŝalti la respondon. Drogodependeco, simila al aliaj kronikaj fiziologiaj malordoj kiel alta sangopremo, plimalbonigas kun la tempo, estas submetita al gravaj mediaj influoj (ekz. Eksteraj streĉiloj), kaj lasas postrestan neŭrajn spurojn, kiuj ebligas rapidan "re-toksomanion" eĉ dum monatoj kaj jaroj. post sentoksiĝo kaj sindeteno. Ĉi tiuj trajtoj de drogmanio kaŭzis rekonsciiĝon de drogmanio kiel pli ol simple homeostatika malreguligo de emocia funkcio, sed prefere kiel alostata stato kun CRF-aktivado kiel kerna kontribuanto. Ĉi tiu stato de komputa serĉado de drogoj reprezentas kombinaĵon de kronika altigo de rekompenca nutrado kaŭzita de multnombraj neurobiologiaj ŝanĝoj, inkluzive de malpliigita funkcio de rekompencaj cirkvitoj, perdo de prefrontal-kortega plenuma kontrolo, faciligo de striataj stimulo-respondaj asocioj, kaj rekrutado de la CRF-cerbo streĉsistemo (Koob kaj Le Moal, 2008). Fine, fariĝas ĉiam pli klare, ke genetika vundebleco ankaŭ povas ludi rolon en la malhela flanka akso de kompensemo.

Asocio estis trovita inter haplotipo markanta unu-nukleotidajn polimorfismojn de la CRF1 geno kun ŝablonoj de konsumo de alkoholo en binge trinkado en adoleskantoj kaj dependantaj de alkoholo (Treutlein et al., 2006). En posta studo, adoleskantoj homozigaj por la C-alelo de la R1876831 unu-nukleotida polimorfismo trinkis pli da alkoholo ĉiufoje kaj havis pli altajn vivdaŭrojn de peza trinkado rilate al negativaj vivokazaĵoj ol subjektoj portantaj la T-alelon (Blomeyer et al., 2008). En sekvaĵa studo, homozigotoj de la C-alelo de rs1876831, same kiel portantoj de la A-alelo de rs242938, kiam elmontritaj al streso, elmontris signife pli altan trinkan aktivecon ol portantoj de aliaj aleloj (Schmid et al., 2009). En la genetike elektita marsigiano-sardiniano preferanta ratlinion, alta prefero de etanolo korelaciita kun genetika polimorfismo de la crhr1 iniciatinto kaj pliigo de CRF1 denseco en la amigdala, same kiel pliigita sentiveco al streĉo kaj pliigita sentiveco al CRF1 antagonisto (Hansson et al., 2006). En ne-genetike elektitaj ratoj eksponitaj al ripetaj cikloj de etanol-intoxication kaj dependeco, CRF1 antagonisto blokis la pliiĝon de etanolo konsumita asociita kun longedaŭra abstinado, efiko kiu koincidis kun superregado de la CRF1 geno kaj malreguligo de la CRF2 geno en la amigdalo (Sommer et al., 2008). Entute ĉi tiuj rezultoj sugestas la ekscitan eblon, ke iuj polimorfismoj de unu-nukleotidoj en la homa loĝantaro povus antaŭdiri vundeblecon al iuj subtipoj de troaj trinkindaj sindromoj asociitaj kun la malhela flanko.

Dankojn

Preparo de ĉi tiu manuskripto estis subtenita de Nacia Instituto por Sano subvencio DK26741 de la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Rinaj Malsanoj kaj la Pearson Centro por Esploro pri Alkoholismo kaj toksomanio. La aŭtoro ŝatus danki Michael Arends pro lia helpo pri preparado kaj redaktado de ĉi tiu manuskripto.

Piednotoj

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

Referencoj

  1. Alheid GF, Heimer L. Novaj perspektivoj en baza antaŭbena organizado de speciala graveco por neuropsikiatriaj malordoj: la striatopalaj, amigdaloidoj kaj kortikopetaj eroj de substantia innominata. Neŭroscienco. 1988; 27: 1 – 39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Studoj pri daŭro de malfrua resaniĝa periodo post kronika misuzo de etanolo: transversa studo de biokemiaj kaj psikiatriaj indikiloj. Acta Psikiatra Skandalo. 1982; 66: 384 – 397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Sekso en rilato al reaperantaj krizaj situacioj, kverelado kaj rezulto inter traktataj alkoholuloj. Toksomaniulo Behav. 1998; 23: 127 – 131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. La lito-kerno de la striata terminalo: cela loko por noradrenergiaj agoj en opia retiriĝo. En: McGinty JF, redaktoro. Avanci de la Ventra Striatum al Plilongigita Amigdala: Implikaĵoj por Neuropsikiatrio kaj Droga Misuzo. Vol. 877 Akademio pri Sciencoj de Novjorko; Nov-Jorko: 1999. pp 486 – 498. serio-titolo: Analoj de la Akademio de Sciencoj de Novjorko. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NE, Ryabinin AE. Streĉaj diferencoj en urocortina esprimo en la Edinger-Westphal-kerno kaj ĝia rilato al alkohol-induktita hipotermio. Neŭroscienco. 2002; 113: 421 – 434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. La Edinger-Westphal-flanka septuma urocortin-vojo kaj ĝia rilato al alkohola konsumado. J Neŭroscio. 2003; 23: 2477 – 2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF-antagonisto inversigas la "anxiogenan" respondon al etanolo-retiro en rato. Psikofarmacologio. 1991: 103: 227-232. [PubMed]
  8. Bale TL, Valoras WW. Riceviloj de CRF kaj CRF: rolo en respondeco pri streso kaj aliaj kondutoj. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525-557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Valo W, Koob GF. Corticotropin-liberiga faktoro antagonisto mildigas la "anxiogenecan" efikon en la defenda enteriga paradigmo sed ne en la levita plus-labirinto post kronika kokaino en ratoj. Psikofarmacologio. 1999: 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Interago inter CRHR1 geno kaj streĉaj vivokazaĵoj antaŭdiras al adoleska peza alkohola uzo. Biol Psikiatrio. 2008; 63: 146 – 151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Antaŭaj multoblaj forigoj de etanolo plibonigas streĉo-induktitan similan konduton: inhibicio de CRF1- kaj benzodiazepin-receptoraj antagonistoj kaj 5-HT1a-receptoro agonisto. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 1662-1669. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Kortikotropin-liberiganta faktoro-1-receptoro-aktivigo mediacias nikotinon-induktitan deficiton en cerba rekompenco-funkcio kaj streĉ-induktita relanĉo. Biol Psikiatrio. 2009; 66: 110 – 117. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Ora MS. Antagonismo de riceviloj de CRF malhelpas la deficiton en cerba rekompenca funkcio asociita kun precipitita retiriĝo en ratoj. Neuropsikofarmakologio. 2007; 32: 955 – 963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Distribuado de kortikotin-liberiga faktoro-simila imunoreaktiveco en homa cerbo. Neuropeptidoj. 1987; 10: 329 – 334. [PubMed]
  15. Infanistino AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. Ĉu induktaj humoroj povas deĉenigi respondojn al drogoj en pacientoj kontraŭ opia fitraktado? J Trastato pri misuzo. 1994; 11: 17 – 23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. Dependa induktita kresko de etanola memadministrado en musoj estas blokita de la CRF1 antagonistoj de receptoroj kaj kontraŭ CRF1 ricevilo frapado. Farmacol Biochem Behav. 2007; 86: 813 – 821. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. La kortikotropin-liberiga faktoro ricevilo-1-vojo mezuras la negativajn afekciajn statojn de opiecaj retiriĝo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2005: 102: 18649-18654. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Alkoholaj reaktivecoj, negativ-humora reaktiveco, kaj reaperado en traktitaj alkoholaj viroj. J Abnorm Psikolo. 1997; 106: 243 – 250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalino en la ventra forebrain estas kritika por opia opia forto de retiro. Naturo. 2000: 403: 430-434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. Fiziologiaj kaj kondutaj respondoj al administrado de faktoroj liberigantaj kortikotropinojn: ĉu CRF estas mediatoro de respondoj al angoro aŭ streĉo? Reviviĝo de Cerbo 1990; 15: 71 – 100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. La rolo de kortikotropin-liberiga faktoro kaj kortikosterono en streso- kaj kokaino-induktita recidivo al kokaino serĉanta en ratoj. J Neurosci. 1998: 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Faciligo de konsumado de etanolo per intracerebroventrikulaj infuzaĵoj de kortikosterono. Psikofarmakologio. 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP. Fiziologio, farmakologio kaj terapia graveco de urocortinoj en mamuloj: antikvaj CRF-paralogoj. Fronto Neuroendocrinol. 2007; 28: 1 – 27. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 agonisto administrita en la centran kernon de la amigdalo malpliigas etanolon mem-administradon en etanolo-dependaj ratoj. Brain Res. 2007: 1155: 172-178. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron en la centra kerno de la amigdalo medias plibonigitan etanolan memadministradon en malparolemaj, etan-dependaj ratoj. J Neurosci. 2006: 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron 1-antagonistoj selekteme reduktas etanolan memadministradon en etanolo-dependaj ratoj. Biol Psikiatrio. 2007: 61: 78-86. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-yl-tiazol-5-yl) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazino: nova cerbo-penetranta, parole havebla kortikotropin-liberiga receptoro 1 antagonisto efikeco en bestaj modeloj de alkoholismo. J Neŭroscio. 2007; 27: 2718 – 2726. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, MR Azar, Cottone P, EP de Zorrilla, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 sistemo-aktivigo mezigas retiriĝ-induktitajn pliiĝojn de nikotina memadministrado en nikotino-dependaj ratoj. Proc Natl Acad Sci Usono. 2007; 104: 17198 – 17203. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Efikoj de CRF1-receptor- kaj opioid-receptor-antagonistoj pri dependeco-induktitaj pliigoj en trinkado de alkoholo de ratoj preferantaj alkoholon (P). Alkoholo Clin Exp Res. 2008; 32: 1535 – 1542. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  30. Goeders NE. Rolo de neuroendokrino en kokain-plifortigo. Psikonouroendokrinologio. 1997: 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Streĉiteco kaj kokaindependeco. J Pharmacol Exp. 2002: 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Kotono P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. Antagonistoj de receptor-1-faktoro liberigantaj kortikotropin malpliigas heroin-administradon en longaj, sed ne mallongaj aliroj. Addict Biol. 2009; 14: 130 – 143. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  33. Retiro de Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. Kokaino plibonigas longtempan potencon en rato-hipokampo per ŝanĝo de la agado de subtipo-receptoro 2 de faktoro liberiganta kortikotropinon. Neŭroscienco. 2009; 161: 665 – 670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Kunmetanta la enigmon de basbala antaŭbraka anatomio. En: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktistoj. La Baza Antaŭproblemo: Anatomio al Funkcio. Vol. 295 Plenuma Gazetaro; Nov-Jorko: 1991. pp 1 – 42. serio titolo: Antaŭenigoj en Eksperimenta Medicino kaj Biologio.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specifeco en la projekciaj ŝablonoj de akcipa kerno kaj ŝelo en la rato. Neŭroscienco. 1991; 41: 89 – 125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Kortiko-liberiga faktoro en cerbo: rolo en aktivigo, ekscitiĝo kaj efiko de regulado. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427 – 440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Kontraŭstresa ago de antagonisto de liberiganta faktoro de kortikotropino sur kondutisma reakcio al streĉistoj de diversaj specoj kaj intenseco. Neuropsikofarmakologio. 1994; 11: 179 – 186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Subpremo de corticotropina-liberiga faktoro en la amigdalo mildigas aversajn sekvojn de morfina retiro. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Simptomoj pri retiro de alkoholo kaj trinkado. J Studu Alkoholon. 1977; 38: 953 – 971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. Atenuado de timo-kondiĉado per antisensa inhibicio de cerba kortikotropino liberiganta faktoro-2-ricevilon. Mol Cerbo Res. 2001; 89: 29 – 40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawatun PE, Valo. Diferenciala regulado de la faktoro liberiganta mRNA de corticotropina en rokaj cerbregionoj de glokokortikedoj kaj streso. J Neurosci. 1991: 11: 585-599. [PubMed]
  42. Johnston JB. Pliaj kontribuoj al la studo de la evoluo de la antaŭbrako. J Comp Neurol. 1923; 35: 337 – 481.
  43. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil kaj CRA1000 blokas angoron de etanolo-retiriĝo en ratoj. Alkoholo. 2004: 32: 101-111. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  44. Koob GF. Corticotropin-liberiganta faktoron, norepinephrine kaj streso. Biol Psikiatrio. 1999: 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Alostata vido de instigo: implicoj por psikopatologio. En: Bevins RA, Bardo MT, redaktistoj. Motivaj Faktoroj en Etiologio de Druguzo. Vol. 50 Universitato de Nebraska Gazetaro; Lincoln NE: 2004. pp 1 – 18. serio titolo: Nebraska Simpozio pri Motivado.
  46. Koob GF. Rolo por cerbaj streĉaj sistemoj en dependeco. Neŭrono. 2008: 59: 11-34. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  47. Koob GF. Cerbaj streĉsistemoj en la amigdala toksomanio. Cerbo Res. 2009 en gazetaro. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. La uzo de molekulaj genetikaj aliroj en la neŭrofarmakologio de liberiganta faktoro de kortikotropino. Int J Comp Psikolo. 2001; 14: 90 – 110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de drogodependeco. Scienco. 1988: 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. Rolo por liberiganta faktoro kaj urocortino de kortikotropino en kondutaj respondoj al streĉiloj. Cerbo Res. 1999; 848: 141 – 152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropina liberiga faktoro, streso kaj konduto. Seminarioj Neŭrosci. 1994; 6: 221 – 229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Streso, malregulado de drogaj rekompencaj vojoj, kaj la transiro al drogodependeco. Am J Psikiatrio. 2007: 164: 1149-1159. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Droga fitrakto: hedona homeostatika malregulado. Scienco. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Drogo dependeco, malregulado de rekompenco, kaj alostatiko. Neuropsikofarmacologio. 2001: 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Drogodependeco kaj alostasis. En: Schulkin J, redaktoro. Allostasis, Homeostasis, kaj la Kostoj de Fiziologia Adapto. Kembriĝa Universitato-Gazetaro; Nov-Jorko: 2004. pp 150 – 163.
  56. Koob GF, Le Moal M. Plasteco de rekompenco-neŭcirkvita kaj la malhela flanko de drogmanio. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Dependeco kaj la cerba kontraŭvena sistemo. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neŭronoj kolokaligantaj urocortinon kaj kokainon kaj amfetamin-reguligitajn transskribajn imunoreaktivecojn estas induktitaj de akra lipopolysaccharide-streso en la kerno de Edinger-Westphal en la rato. Neŭroscienco. 2003; 116: 315 – 320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Dependa dependeco: Streso kaj disregulado de certaj rekompencaj vojoj. Dependa Drogado de Drogoj. 1998: 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. La rolo de liberiganta faktoro de kortikotrofinoj en receso de streĉiteco al alkohol-serĉa konduto en ratoj. Psikofarmakologio. 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Identigo de urocortin III, plia membro de la familio de kortikotropin-liberiganta faktoro (CRF) kun alta afineco por la ricevilo de CRF2. Proc Natl Acad Sci Usono. 2001; 98: 7570 – 7575. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urocortin III-imunoreaktivaj projekcioj en rato-cerbo: parta interkovro kun retejoj de esprimo de receptoro de faktoro liberiganta kortikotrofin 2. J Neŭroscio. 2002; 22: 991 – 1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. Kronika administrado de kokaino ŝanĝas liberigan faktoron de kortikotropino2 depresoro-mediaciita deprimo ĝis faciligo de glutamatergia transdono en la flanka septumo. J Neŭroscio. 2005; 25: 577 – 583. [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. Aldona efiko de streĉo kaj medikamentaj signaloj pri reenpostenigo de serĉado de etanolo: pliseverigo per historio de dependeco kaj rolo de samtempa aktivigo de faktoro liberiga de corticotropina kaj opiodeaj mekanismoj. J Neurosci. 2002: 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. Replikado kaj pligrandigo de la taksonomio de Marlatt pri reaperantaj hastoj: superrigardo de procedoj kaj rezultoj. La Rekomenciga Esplora Grupo-toksomanio. 1996; 91 (suppl): s51 – s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Halo FS, Shaham Y. Efiko de mediaj streĉoj pri plifortigado de opiuloj kaj psikosimulantoj, reapero kaj diskriminacio en ratoj: revizio. Neŭroska Biobehav-Rev. 2003; 27: 457-491. [PubMed]
  67. Makino S, Oro PW, Schulkin J. Corticosterone efikas sur corticotropina-liberiga hormono mRNA en la centra kerno de la amigdalo kaj la parvocellular regiono de la paraventricular kerno de la hipotalamo. Brain Res. 1994: 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. La antagonistoj de la receptoro CRF1-antalarminoj mildigas kreskon de induktita de yohimbine en mem-administrado de alkoholaj alkoholaj administradoj kaj restarigo de alkoholoj serĉantaj ratojn. Psikofarmakologio. 2007; 195: 345 – 355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Determinantoj de relanĉo: implicoj por konservado de kondutisma ŝanĝo. En: Davidson P, Davidson S, redaktistoj. Konduta Medicino: Ŝanĝantaj Sanaj Vivstiloj. Brunner / Mazel; Nov-Jorko: 1980. pp 410 – 452.
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF. Karakterizado de antagonisto de nova kaj potenca liberiganta kortikotropino ĉe ratoj. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564 – 572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodríguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Pliiĝo de eksterĉelaj corticotropin-liberigantaj faktor-similaj imunoreactivaj niveloj en la amigdalo de vekaj ratoj dum moderema streĉo per miktializo. J Neurosci. 1995: 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Plibonigita alkohola memadministrado post intermita kontraŭ kontinua alkoholvaporo, Alkoholo. Clin Exp Res. 2004; 28: 1676 – 1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Altkvalifikaj eksterĉelaj CRF-niveloj en la lina kerno de la stria terminalis dum etanolo retiriĝas kaj reduktas per posta enspezo de etanolo. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Modulado de multobla etanola retiro-induktita maltrankvila konduto de CRF kaj CRF1 riceviloj. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405-413. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. Interrompo de la CRF2 receptora vojo malpliigas la somatan esprimon de retiriĝo de opio. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 2678 – 2887. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  77. Pastro R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropin-liberiga faktoro-1-receptoro-implikiĝo en kondutisma neŭroadaptiĝo al etanolo: urocortin1-sendependa mekanismo. Proc Natl Acad Sci Usono. 2008; 105: 9070 – 9075. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. Rolo de riceviloj de kortikotropin-liberiganta (CRF) riceviloj en la anoreksia sindromo induktita de CRF. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799 – 806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone en la gamo de streĉitecaj niveloj posedas plifortigajn propraĵojn: implikaĵoj por sento-serĉantaj kondutoj, Proc. Natl Acad Sci Usono. 1993; 90: 11738 – 11742. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glucocorticoidoj kiel biologia substrato de rekompenco: fiziologiaj kaj fiziopatologiaj implicoj. Reviviĝo de Cerbo 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Kronika ĉiutaga etanolo kaj retiro: 1. Ŝanĝoj longtempe en la akso hipotalamo-hipofizo-adrenalo. Alkohola kliniko Exp Res. 2000: 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjekto de kortikotropin-liberiga faktoro antagonisto en la centran kernon de la amigdalo renversas similajn efikojn de retenado de etanolo. Brain Res. 1993: 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: Membro de la neuropeptida familio de kortikotropin-liberiganta faktoro (CRF), kiu estas selekteme ligita de receptoroj de tipo 2 CRF, Proc. Natl Acad Sci Usono. 2001; 98: 2843 – 2848. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: romano malgranda molekula kortikotropin-liberiga faktoro-tipo 1-ricevilo (CRF1) antagonisto. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497-510. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. En vivo CRF liberigo en rato amigdala pliigas dum kokaino retiriĝo en mem-administranta ratoj. Sinapsoj. 1999: 32: 254-261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. Altered amygdalar CRF-liberigo kaj pliigita angoro-simila konduto en sardaj alkoholaj preferitaj ratoj: mikrodiálisis kaj kondutisma studo, Alkoholo. Clin Exp Res. 2000; 24: 1765 – 1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Longdaŭra pliigo en libervola etanola konsumado kaj transkripta regulado en la cer cerbo post intermita ekspozicio al alkoholo. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  88. Rodríguez de Fonseca F, Kuro MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivigo de faktoro de liberigo de corticotropina en la sistemo límbico dum kancero de cannabinoide. Scienco. 1997: 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. Alta konsumo de alkoholo / sukerozo dum malhela cirkadia fazo en C57BL / 6J musoj: implikiĝo de hipokampo, flanka septo kaj urocortin-pozitivaj ĉeloj de la kerno de Edinger-Westphal. Psikofarmakologio. 2003; 165: 296 – 305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. La urocortina 1 neurocirkvito: etanol-sentiveco kaj ebla implikiĝo en alkohola konsumo. Reviviĝo de Cerbo 2006; 52: 368 – 380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Mikroinjekto de Urocortin 1 en la flanka septo de muso reguligas akiron kaj esprimon de konsumado de alkoholo. Neŭroscienco. 2008; 151: 780 – 790. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  92. Sabino V, Kotono P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, Zorrilla EP. Disa inter opioida kaj CRF1-antagonisma sentema trinkado en sardaj preferindaj ratoj. Psikofarmakologio. 2006; 189: 175 – 186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Cerbo-liberiganta corticotropin-faktoro medias "similan al" angoro kondukita de kokaina forigo en ratoj. Brain Res. 1995: 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. La rolo de liberiganta faktoro en kortikotropino en toksomanio. Pharmacol Rev. 2001; 53: 209 – 243. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann Usono, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. Interaktantaj efikoj de CRHR1 gena kaj streĉa kiel eventoj pri trinkado kaj progresado inter 19-jaruloj. Int J Neuropsikofarmakolo 2009. 2009 en gazetaro. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Oro PW. Allostazo, amigdalo, kaj anticipa angoro. Neŭroska Biobehav-Rev. 1994; 18: 385-396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. La retiro de nikotino induktas subteniĝon de hipotalamo-hipofizo-adrenalo al streso en ratoj: implicoj por pluvokvado de depresio dum fumado ĉesi. Psikonouroendokrinologio. 2004: 29: 215-226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektema, ne-peptida antagonisto de la receptoro por liberigi kortikotropinon1-receptoro mildigas la recesan provokon de streso al drogoj serĉantaj kokainon- kaj heroin-trejnitajn ratojn. Psikofarmakologio. 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker KD, Stewart J. Corticotropin-liberiganta faktoron, sed ne kortikosteronon, estas implikita en stres-induktita recidivo al heroin-serĉanta en ratoj. J Neurosci. 1997: 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. La restarigo-modelo de drog-reaperado: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmakologio. 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
  101. Akra BM, Matta SG. Malkaŝo per in vivo microdialisis de norepinefrina norepinephere-induktita sekrecion de la hipotalamo paraventricular kerno de libere movaj ratoj: dozo-dependeco kaj desensitization. Endokrinologio. 1993: 133: 11-19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Musoj deficientes en kortikotropin-liberiganta faktoro-tipo 2 montras normalajn etanol-rilatajn kondutojn. Alkoholo Clin Exp Res. 2005; 29: 1601 – 1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. 3-administra administrado de centra urocortino malpliigas limigitan konsumon de etanolo en nedependaj musoj. Behav Pharmacol. 2009 en gazetaro. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Corticosterona liveraĵo al la amigdalo pliigas kortikotropin-liberigan faktoran ARNm en la centra amigdaloida kerno kaj anguleca simila konduto. Brain Res. 2000: 861: 288-295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psikologia streĉiteco, medikament-rilataj indikoj kaj kokainaj avidoj. Psikofarmakologio. 2000; 152: 140 – 148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. La antagonisto de la ricevilo CRF1 R121919 mildigas la neŭroendokrinajn kaj kondutajn efikojn de precipitigita lorazepam-retiriĝo. Psikofarmakologio. 2007; 192: 385 – 396. [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW. La rolo de la hipotalamo-pituitaria-suprena akso en neŭroendokrinaj respondoj al streĉiteco. Dialogaj Neŭroscioj. 2006; 8: 383 – 395. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Elpremo de libervola konsumado de alkoholo, kondutisma sentemo al streso kaj amigdala crhr1 esprimo sekvanta historion de dependeco. Biol Psikiatrio. 2008; 63: 139 – 145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. Malsama sentiveco de la perioculomotoraj enhavantaj urocortinaj neŭronoj al etanolo, psikostimuliloj kaj streĉado ĉe musoj kaj ratoj. Neŭroscienco. 2009; 160: 115 – 125. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptoraj antagonistoj malpliigas la mem-administradon de kokaino en ratoj. Psikofarmacologio. 2008: 196: 473-482. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. Apetito-subpremantaj efikoj de urocortino, CRF-rilata neuropeptido. Scienco. 1996; 273: 1561 – 1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Kondutaj efikoj de centra administrado de la romano CRF-antagonisma astristino ĉe ratoj. Neuropsikofarmakologio. 2000; 22: 230 – 239. [PubMed]
  113. Sterlingo P, Eyer J. Allostasis: nova paradigmo por klarigi ekscitan patologion. En: Fisher S, Reason J, redaktistoj. Manlibro pri Viva Streĉo, Scio kaj Sano. John Wiley; Chichester: NENIU. pp. 1988-629.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. La buprenorfino kaj antagonisto de CRF1 blokas la akiron de aversión kondiĉita en la loko de retiriĝita de opiáceos en ratoj. Neuropsikofarmacologio. 2005: 30: 90-98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Valo W. La organizo de ovinaj corticotropin-liberigantaj faktorojn ĉellojn kaj fibrojn en la cer cerbo: imunohistokemia studo. Neuroendokrinologio. 1983: 36: 165-186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Diferencialaj steroidaj hormonoj kaj neŭtralaj influoj sur peptidaj mRNA-niveloj en CRH-ĉeloj de la paraventrikula kerno: hibridiĝo-histokemia studo en la rato. J Comp Neurol. 1989: 285: 413-435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. Antagonismo de CRF2 riceviloj produktas ansiolitikan konduton en bestaj modeloj de angoro. Cerbo Res. 2001; 902: 135 – 142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Schumann G. Genetika asocio de la homa kortikotropino liberiganta hormonan receptoron 1 (CRHR1) kun trinkaĵa trinkado kaj konsumado de alkoholo en du sendependaj specimenoj. Mol Psikiatrio. 2006; 11: 594 – 602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Dosiero SE. Corticotropina liberiga faktoro antagonisto, α-helicala CRF9-41, inversigas nikotin-induktitan kondiĉitan, sed ne senkondiĉa, timo. Psikofarmacologio. 2003: 167: 251-256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Esprimo Urocortin 1 en kvin paroj de ratlinioj selektive breditaj pro diferencoj en trinkado de alkoholo. Psikofarmakologio. 2005; 181: 511 – 517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Pliigita maltrankvila konduto kaj etanolo mem-administrado en dependaj ratoj: inversigo per kortikotropin-liberiga faktoro-2-ricevila aktivigo. Alkohola kliniko Exp Res. 2004: 28: 865-872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonismo de faktoro de liberigo de corticotropina malpliigas la plibonigitan respondecon al streso observita dum longedaŭra etanola abstinado. Alkoholo. 2003: 29: 55-60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterizado de ov-hipotalama peptido de 41-restaĵo, kiu stimulas la sekrecion de kortikotropino kaj beta-endorfino. Scienco. 1981; 213: 1394 – 1397. [PubMed]
  124. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Saĝa RA, Vi ZB. Kokaino-sperto establas kontrolon de midraba glutamato kaj dopamino per liberiganta faktoro de kortikotropino: rolo en relokiĝo kaŭzita de streso al serĉado de drogoj. J Neŭroscio. 2005; 25: 5389 – 5396. [PubMed]
  125. Wang B, Vi ZB, Rice KC, Saĝa RA. Streso-induktita relanĉo al kokain-serĉado: roloj por la CRF2 ricevilo kaj CRF-liganta proteino en la ventra tegmenta areo de la rato. Psikofarmakologio. 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompata drog-serĉanta konduto kaj reaperado: neŭroadaptiĝo, streĉado kaj kondiĉigaj faktoroj. En: Kvinonoj-Jenab V, redaktoro. La Biologiaj Bazoj de Kokaino. Vol. 937 Akademio pri Sciencoj de Novjorko; Nov-Jorko: 2001. pp 1 – 26. serio-titolo: Analoj de la Akademio de Sciencoj de Novjorko. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. La roloj de urocortinoj 1, 2 kaj 3 en la cerbo. En: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktistoj. Manlibro de Streso kaj Cerbo. Vol. 15 Scienco Elsevier; Nov-Jorko: 2005. pp 179 – 203. serio-titolo: Teknikoj en la Kondutismaj kaj Neŭraj Sciencoj.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. Nebuligado ĉe kontrolo de CRF-receptoro pri nutrado kaj gastrokolona moviĝemo. Tendencoj Pharmacol Sci. 2003; 24: 421 – 427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Ŝanĝoj en niveloj de regiona CRF-simila-imunoreaktiveco kaj plasma kortikostero dum plilongigita drogo-retiriĝo en dependaj ratoj. Psikofarmakologio. 2001; 158: 374 – 381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Anti-CRF. En: Fink H, redaktoro. Enciklopedio de Streso. 2 Vol. 1 Elsevier; Amsterdamo: 2007. pp 206 – 214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Relapseja esplorado kaj la Kialoj pri Trinkemulo: faktoro-analizo de la relajsa taksonomio de Marlatt. Toksomanio. 1996; 91 (suppl): s121 – s130. [PubMed]