Fronto-Psikiatrio. 2013; 4: 68.
Eldonita en linio 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.
abstrakta
Estas emerĝaj evidentecoj, ke individuoj kapablas lerni esti rezistemaj disvolvante protektajn mekanismojn, kiuj malhelpas ilin malbonkondutajn efikojn de streso, kiuj povas kontribui al toksomanio. La emerĝa kampo de la neŭroscienco de rezisto komenciĝas malkovri la cirkvitojn kaj molekulojn, kiuj protektas kontraŭ neuropsikiatriaj malsanoj rilate al streso, kiel toksomanio. Glucocorticoidoj (GCoj) estas gravaj reguligiloj de homeostazo basala kaj streĉa rilata en ĉiuj pli altaj organismoj kaj influas larĝan aron de genoj en preskaŭ ĉiu organo kaj histo. Sekve, GCoj estas ideale situantaj por antaŭenigi aŭ malhelpi adaptiĝon al streĉado. En ĉi tiu revizio, ni fokusos pri la rolo de GCs en la hipotalamo-hipofiza adrenokortika akso kaj ekstraj hipotalamaj regionoj en regulado de bazaj kaj kronikaj respondoj de streĉado. GCoj interagas kun granda nombro da neurotransmisiloj kaj neuropeptidaj sistemoj, kiuj estas asociitaj kun la disvolviĝo de toksomanio. Aldone, la revizio fokusiĝos sur la oksinergicaj kaj kolinergiaj vojoj kaj emfazos sian rolon en streĉado kaj toksomanio. GCoj ludas ŝlosilan rolon por antaŭenigi disvolvon de rezisto aŭ susceptibilidad kaj reprezentas gravajn farmacoterapiajn celojn, kiuj povas redukti la efikon de neadaptita stresistemo por traktado de streĉita indika toksomanio.
Enkonduko
Suspektemo al disvolvi toksomanion estas regata de genetiko kaj modifita de sperto kaj medio. Streso ludas gravan rolon por pliigi susceptibilidad al toksomanio. McEwen elokvente skribis tion, "homaj vivaj spertoj havas profundan efikon sur la cerbo, ambaŭ kiel celo de streso kaj alostata ŝarĝo / superŝarĝo kaj kiel determinanto de fiziologia kaj konduta respondo al streĉistoj" (1). La kapablo trakti streĉon aŭ reziston (la kapablo resalti post la adverseco) signife antaŭdiras, ĉu homo poste disvolvos neuropsikiatrian malsanon rilate al streso kiel angoro, depresio kaj toksomanio [reviziita en (2)]. Granda plimulto de la loĝantaro spertis traŭmatan eventon dum sia vivo. Tamen nur malgranda procento poste spertos kronikan aflikton kondukantan al posttraŭmatika streĉa malordo (PTSD) aŭ toksomanio al alkoholo aŭ aliaj drogoj (3). Tamen en la plej multaj kazoj homoj havas reziston kaj ne disvolvas malsanon aŭ malordon post eksponiĝo al streĉiloj. La emerĝa kampo de la neŭroscienco de rezisto estas malkovri novajn cirkvitojn kaj molekulojn, kiuj servas por protekti kontraŭ neŭroskiatriaj malsanoj.
Ofte supozis, ke rezisto estas denaska aŭ pasiva mekanismo neŝanĝebla. Tamen esploroj en bestoj kaj homoj sugestas, ke disvolvanta rezisto povas esti lernita konduto (2). Individuoj kapablas lerni esti rezistemaj disvolvante mekanismojn protektantajn kontraŭ la malbonkondutaj efikoj de streso. Glucocorticoidoj (GCoj), kortisolo en homoj, aŭ kortikosterono en ronĝuloj estas gravaj reguligiloj de basalaj kaj streĉaj rilataj homeostazoj kaj estis montritaj moduli gamon da genoj en multaj organoj kaj histoj (4-,6). Tiel, GCoj estas ideale lokitaj por reguligi amason da signalaj vojoj aktivigitaj en respondo al streĉo kaj toksomanio. En ĉi tiu revizio, ni fokusos sur la rolo de GCs en la hipotalamika-pituitaria adrenocortika (HPA) akso en reguligado de bazaj kaj kronikaj streĉaj respondoj. Krome, ni koncentriĝos sur du sistemoj, la oksinoksaj kaj kolinergiaj sistemoj kaj iliaj roloj en media streĉado kaj toksomanio. Ni plu diskutos la emerĝan interagadon inter ĉi tiuj sistemoj kun GCoj kaj pri reguligo de streĉado. Laste, ĉar GC-oj ludas ŝlosilan rolon por antaŭenigi aŭ rezistanco aŭ susceptibilidad al streso, ni ekzamenos la farmacoterapeŭtikajn ŝancojn, kiuj celas GC-ojn por traktado de streĉ-indika toksomanio.
La Rolo de la HPA-Akso kaj la Glucocorticoidoj en Neurobiologio de Resilienco al Streso
La mekanismoj, kiuj regas la kapablon de organismo trakti streĉon, estis bone priskribitaj en mikroorganismoj, kiuj havas fakajn hubojn, nomitajn streĉosomoj, kiuj regas respondojn al aro de fizikaj kaj mediaj insultoj (7, 8). La stresosomo estas unika strukturo ene de la mikroorganismo, kiu precize orkestras la molekulan maŝinaron, kiu agordas la grandon de la respondo al streĉisto. La stresosomo finfine certigas la postvivadon de la ĉelo en respondo al vasta vario de kemiaj kaj fizikaj stresoriloj (7, 8). La mamula korelacio de la "streĉosoma" estas la akso de HPA, ĉar ĝi donas kunordigitan respondon al akra streĉiĝo (9). La fundamentaj komponentoj de la centra HPA-akso estas bone konataj kaj inkluzivas sekreciajn neŭronojn de la kortikotropina hormono (CRH) de la paraventricula kerno de la hipotalamo (PVN) (10) kiuj stimulas hipofizan adrenocortikotropan hormonon (ACTH) kaj sekrecipa corticosterona suprarenal (CORT) (11).
Glucocorticoidoj estas steroidaj hormonoj, kiuj estas sekreciitaj de la suprarrenaj glandoj kaj estas gravaj reguligiloj de homeostazo en bazaj kaj streĉaj kondiĉoj. GC-oj praktikas sian influon per du specoj de intracelulaj riceviloj la tipo I-mineralokorticoida ricevilo kaj tipo II-glucocorticoid-ricevilo. Ambaŭ riceviloj estas esprimitaj tra la korpo kaj praktikas efikojn de la tuta sistemo. En la cerbo, la mineralokorticoida ricevilo de alta afineco tipo I (ankaŭ nomata aldosterona ricevilo en la renoj), esprimiĝas ĉefe en la hipokampa formado kaj modera esprimo troviĝas en prefrontal-kortekso (PFC) kaj amigdala (12-,14). La GR-tipa afina speco II estas esprimitaj tra la cerbo kun plej alta esprimo en PVN kaj hipokampo kaj pro ĝia pli malalta afineco al kortisolo ĝi ludas ŝlosilan rolon en stres-rilata homeostazo kiam cirkulantaj niveloj de kortisolo estas altaj (14-,17). Riceviloj de GR kaj MR-loĝantoj loĝas en la citoplasmo kaj mediacias klasikajn genomajn agojn de GC-oj per agado kiel nukleaj transkripciaj aktivuloj kaj subpremantoj (14, 18) kaj membranaj ligitaj GRoj mediacias la rapidajn agojn de GC-oj (19, 20). GCoj estas tiel ideale poziciigitaj por moduli respondojn al streso kaj esti aktivigitaj en la cerbo dum sanaj kondiĉoj, post akra streĉo kaj dum adapto de respondoj al kronika streso (4, 5, 21).
Glucocorticoidoj disponigas inhibiciajn reagajn respondojn tra rapidaj (sekundoj al minutoj) kaj pli longajn (horojn al tagoj) tempopartojn (4, 18, 22-,24). La rapidaj efikoj implikas tujan redukton de miniatura EPSC-ofteco post apliko de kortikosterono aŭ dexametazono (sinteza GC) en la PVN (25), kaj reduktis nivelojn de ACTH kaj corticosterona, efikon ne observitan kiam impermeabla membrano dexametazona estis uzata, indikante rapidan retrospektivan inhibicion (26). Similaj rapidaj efikoj de corticosterona sur mEPSC en la hipokampo estis observitaj (27, 28). Tiel ambaŭ mallongtempaj (eble ne-genomaj) kaj pli longaj (skemaj) agoj de GC kune mediacias la inhibician retrospektivon. La molekulaj kaj neurobiologiaj procezoj, kiuj subtenas pasivan kaj aktivan reziston, estas esploritaj kaj kandidatoj estas reguligantoj de HPA-akso, molekuloj implikitaj en la arkitekturo de la sinapso kaj signalantaj molekuloj asociitaj kun neŭra plasteco [reviziita de (2)]. GCoj reprezentas la finprodukton de HPA-akso kaj influas multajn funkciojn de la centra nerva sistemo, kiel ekscitiĝo, kogno, humoro, dormo, metabolo kaj kardiovaskula tono, imuna kaj inflama reago (Figuro (Figuro11).
Ripetitaj traŭmaj eventoj induktas longdaŭrajn kondutajn ŝanĝojn, kiuj efikas sur kognaj, emociaj, kaj sociaj kondutoj, kiuj finfine provizas organismon protekton aŭ postvivadon. La kapablo pritrakti la streĉon povas dependi de la akceptebleco de HPA-akso de individuo, kiu siavice povas antaŭdiri la probablecon de disvolvi neuropsikiatriajn malordojn kiel ekzemple toksomanio. Tamen, sub kronika streĉiteco, ĉi tiu retrosciigo fariĝas nereguligita, kondukante al la vario de maladaptaj sindromoj, kiel maltrankvilo kaj diversaj formoj de deprimaj malordoj (1, 5, 29-,33) kaj toksomanio, inkluzive de alkohola dependeco (34). Montriĝis, ke malregulaĵo de HPA-akso per kronika kaj nekontrolebla streĉado kondukas al eksternorma sekrecio de GC (35, 36). GRs mediacias adaptadon al streĉado kaj reguligas ĉesigon de la streĉa respondo per negativaj reagoj ĉe la nivelo de HPA-akso (30-,32). GCoj povas dinamike reguligi histan sentivecon laŭ stokasta maniero (5) kaj kontrolu la respondon al kronika streso. GCs reguligas histon kaj organan sentivecon per modulado de GRs-signalado, liginda havebleco, ricevilo de izoforma esprimo, intracelula cirkulado kaj iniciatanta asocio (30-,32).
Glucocorticoidaj Receptoroj en Maladaptaj Stresaj Respondoj: La Rolo de Ŝanĝoj en Plasteco en Amigdala
La amigdala estas ŝlosila cerba regiono, kiu okupiĝas pri prilaboro de streso, timo kaj pavloviana kondiĉado, kaj estas ejo, kie neŭroendokrinaj signaloj stimulitaj de timo kaj streĉado interagas. Oni proponis, ke la ekvilibro inter hipokampala kaj amigdalara lernado estas grava por determinado de kondutaj streĉaj traktaj elektoj. Kronika restriza streĉiĝo pliigas dendritan kreskon kaj spinan densecon en la bazolateral amigdala (BLA) kaj kontraste kun ĝia rolo en la hipokampo. La ŝanĝoj en la hipokampo revenas al bazlinio dum resaniĝo, dum tiuj en la amigdala daŭras longe (37). Neŭrotrofaj faktoroj kiel BDNF mediacias la streĉ-induktitajn alternojn en ĉi tiuj cerbaj regionoj. Lastatempa studo pruvis, ke pliigitaj niveloj de BDNF estas trovitaj en respondo al kronika streso en la BLA, dum malpliigitaj niveloj estis observitaj en la hipokampo (38). Bestoj, kiuj eskapas de agresemaj interagoj, ŝajnas havi pli fortikan BDNF-espriman profilon en la hipokampo kaj malpli en la amigdala, dum la kontraŭa konduto (resti kaj alfronti la kontraŭulon) havas la kontraŭan efikon (39). Tiel streĉo aktivigas neŭrotrofajn faktorojn en malsamaj cerbaj regionoj kaj oni pensas, ke ĝi estas mediaciita de la sistemo GR. Musoj kun celata genetika forigo de la GR, specife en la centra kerno de la amigdala (CeA) sed ne en la antaŭbrako malpliigis kondiĉajn timajn respondojn (40). En kontrasto, celita antaŭbrena interrompo de GR, ekskludanta CeA, ne faris. Estas sciate, ke la GR en BLA okupiĝas pri solidigo de emocie ekscitaj kaj streĉaj spertoj en ronĝuloj kaj homoj per interagado kun noradrenalino. Homaj studoj pruvis, ke interagoj inter noradrenergiaj aktivecoj kaj glukortikoidaj streĉaj hormonoj povas estigi interrompojn en la neŭra bazo de celita agado al kutima lernado de respondo-stimulo (41). Lastatempe, oni montris, ke post akra streĉiĝo, LTP-indukto estas faciligita en la BLA per ambaŭ β-adrenergiaj kaj GR-aktivigoj (42). Kunigitaj, estas cirkvitaj specifaj ŝanĝoj sub la lernado dum streĉaj kondiĉoj, bestoj susceptibles al streĉiĝo havas pli grandajn kreskojn en sinaptika aktiveco en timaj rilataj cirkvitoj kiel la amigdala kompare al bestoj eltenemaj al la streso.
Glucocorticoidoj Stiru Ŝanĝojn en Plasteco en Hipokampo kaj Corticalaj Regionoj en Respondo al Streso
Glucocorticoidaj riceviloj en la hipokampo kontrolas homeostazon dum sanaj kondiĉoj kaj tiam ludas rolon en veturado de ŝanĝoj en plasteco en respondo al streĉaj kondiĉoj (43, 44). Fruaj vivspertoj kiuj finfine kontrolas HPA-respondecon de individuo al streĉaj stimuloj estas modulitaj per GR-esprimo en la hipokampo kaj fronta kortekso (45). Hipokampaj GR-oj ludas rolon en la formado de longtempa inhiba evitema memoro ĉe ratoj induktante la neŭlajn plastajn vojojn de CaMKIIα-BDNF-CREB (46). En aparta studo, kronika ekspozicio al kortikosterono rezultigis malplibonigan kapablon lerni respondajn rezultojn (47). Memorkonsolidado estas pensita esti mediaciita de la GR, dum taksado kaj respondoj al nova informo estas prilaboritaj de la MR. Studoj de homaj kaj ronĝuloj sugestas, ke sub streĉaj kondiĉoj, ekzistas transiro de kognitiva memoro mediata de la hipokampo al kutima memoro mediata de la kaŭdita kerno (48, 49). Fakte musoj mankas en MR-riceviloj difektis spacan memoron, tamen ili estis savitaj de plia difekto per stimulo-responda memoro post streĉo (50). Simile, sekvante akran streĉilon, GR estas aktivigitaj kaj induktas sinaptikan plasticecon en la PFC pliigante trafikon kaj funkcion de NMDARoj kaj AMPARoj (51). Plue, kiam la MR estis tro ekspresita en la antaŭproblemo de musoj uzante propagandilon de CAMkIIa-esprimo de H-etikedita homa MRDcD, la musoj montris plibonigitan spacan memoron, reduktis maltrankvilon sen ŝanĝo en bazaj HPA-streĉaj respondoj (52). Estas montraj evidentaĵoj, ke GC-oj partoprenas en formado de memoroj en specifaj cirkvitoj, kiuj regas streĉajn respondojn kaj sekve respondojn al substancoj de misuzo kaj alkoholo.
Glucocorticoidoj en la Disvolviĝo de toksomanio
Kronika elmontro al streso kondukas al ŝanĝoj en la homeostata funkciado de GCoj (29). Plue, estas grava malreguligo de la HPA-akso sekvante alkoholan dependecon. Montriĝis, ke akra libervola etanola memadministrado pliigas kortikosteronajn nivelojn, male, longtempa etanolo-ekspozicio en ronĝuloj rezultigas malakordan respondon sugestante, ke la dependeco de alkoholo kondukas al malreguligo de la HPA-akso (53). Transira troekspreso de GR en junaj bestoj estas ambaŭ necesa kaj sufiĉa por provoki profundajn ŝanĝojn en la transkripciomezo en specifaj cerbaj regionoj kaŭzantaj dumvivan kreskon de vundebleco al angoro kaj drogoj de misuzo (54). La modifitaj transskribaĵoj estis implikitaj en signalado de GR kaj axona gvidado en signalado de dentata giro kaj dopamina ricevilo en kerno accumbens (NAc) (54). Plue, en iuj individuoj, post eksponiĝo al streso kaj psikologia traŭmato, GCoj povas antaŭenigi eskaladajn drogajn kondutojn kaj indukti kompromisan HPA-akson. GCoj povas kruc-sensigi kun stimulaj drogaj efikoj al dopamina transdono ene de la mezolimbaj dopaminaj rekompencoj / plifortigaj cirkvitoj (55) kaj pliigi susceptibilidad al disvolvi toksomaniulojn (56-,58) pliigante la sinaptan forton de dopaminergaj sinapsoj (59). Grave, la dopaminaj respondoj en la NAc-kerno, sed ne la ŝelo, pruviĝis respondi al fluktuaj niveloj de GCoj (60). Difektoj en la geno GR en musoj specife en dopaminergiaj neŭronoj esprimantaj dopaminajn D1-receptorojn, kiuj ricevas dopaminergian enigaĵon, malpliigis kokain-memadministradon kaj dopaminan ĉelan pafon (61). Akra ekspozicio aŭ binge-simila etanolo-ekspozicio ŝanĝas GC-nivelojn kaj antaŭenigas PFC GC-reguligitan genan esprimon (62) kaj neurodegenerado kiu dependas de GR II de tipo (63). GCs induktas etanol-asociecon de glutamatergaj sinapsoj, kiuj estis proponitaj al la disvolviĝo de dependeco de etanolo, reviziita en (64).
Oni pruvis, ke ekzistas korelacio inter akra alkohola retiriĝo kaj malreguligo de GR-mRNA en la PFC, NAc, kaj lito-kerno de la stria terminalis (BNST), dum longa abstinado de alkoholo korelaciita kun reguligita GR-mRNA en la kerno de NAc, ventral. BNST, kaj CeA (65, 66), reviziita en (67). La transiro de komenca libervola uzado de drogoj al posta kompensa drog-uzo estis proponita reflekti ŝanĝon de cel-direktita al kutima regado de agado-konduto (68). La enketistoj proponas, ke akraj streĉistoj restituas kutimajn respondojn al drog-rilataj malhelpoj kaj ripetita streĉado povas antaŭenigi la transiron de libervola al deviga drogo-uzo. GCoj estas ideale poziciigitaj por reguligi diversan aron da sistemoj, kiuj modulas la disvolviĝon de toksomanio. En la sekvaj sekcioj, ni revizias la interagadon inter GCoj kaj la oksinergicaj kaj kolinergiaj sistemoj.
La Orexinergia Sistemo
La plej studitaj biologiaj funkcioj de oreksinoj / hipokretinoj estas en la centra kontrolo de nutrado, dormo, energia homeostazo kaj rekompenco. Oreksino-A kaj oreksino-B (ankaŭ nomataj hipokretino-1 kaj -2) interagas kun du subtipoj riceviloj de oksino / hipokretino, la Oreksino1 Receptor (OX1R) kaj Oreksino2 Ricevilo (OX2R) kiu ligas al aŭ aŭ oreksino-A kaj oksinino-B (69, 70). Komencaj eltrovoj pri la rolo de oksinoj okazis kun identigo de mankoj en la genoj ĉu kodigantaj oksinon aŭ la OX2R-ricevilon rezultigantan kaninan narkolepsion, implicante la rolon de ORX / Hcrt-sistemo en la regulado de dormo kaj vekiĝo (71, 72). Orexin-A kaj oreksino-B estas montritaj pliigante konsumon de manĝaĵoj blokitaj de selektemaj antagonistoj (73, 74). Krome, oreksinergiaj fibroj innervas diversajn cerbajn regionojn implikitajn en energia homeostazo, kiel la ventromedia hipotalamo-kerno, la arka kerno kaj la PVN de la hipotalamo (75). Oreksinoj reguligas aŭtonomajn funkciojn, kiel regulado de sangopremo kaj kora ritmo (76). Tiel ĉi tiuj neuropeptidoj estas en unika pozicio por respondi al streĉo.
Rolo de Oreksinoj en Streĉado kaj Aktivigo de HPA-Akso
Ekscitiĝo estas grava elemento de la streĉa respondo kaj la oreksa sistemo estas ŝlosila ero de la respondo al streso. Projekcioj el perifornia kerno kaj la dorsomedia kerno de la hipotalamo ankaŭ estas implikitaj en toksomaniuloj, tamen ilia rolo en ekscitiĝo kaj samtempa streĉado estis la ĉefa fokuso (77). Oreksinoj modulas la HPA-akson responde al malsamaj streĉaj stimuloj. Prepro-oreksina mRNA-esprimo estis pliigita en la flanka hipotalamo (LH) en junaj ratoj post senmoviga streĉiteco kaj en plenkreskaj ratoj post malvarma streso (78). OX-A aktivigas la HPA-akson induantan sekrecion de ACTH kaj kortikosterono (79). OX-A, sed ne OX-B, pliigas sekrecion de glukokortikoidoj el rato kaj homaj suprenaj kortikoj per rekta stimulado de adrenocortikaj ĉeloj per OX1R kunligita al adenilata ciklasa dependa akvofalo (79) (Figuro (Figure1) .1). Administracio intracerebroventricular de OX-A plibonigita ACTH kaj kortikosterona liberigo (80-,82). Oni proponis, ke oreksaj neŭronoj ludu integran rolon, kiu ligas aŭtonomajn respondojn al ekscitiĝo kaj / aŭ viglado dum la batalo-aŭ-fuĝa respondo (83) (Figuro (Figuro22).
Rolo de Oreksinoj en toksomanio
Kune kun la multaj funkcioj plenumitaj de oreksinoj, la plej interesa estas ilia rolo en la rekompenca sistemo. Oreksino enhavanta neŭronojn projektantajn de la LH al la ventra tegmenta areo (VTA) kaj NAc, la cerbaj regionoj kiuj formas la mezolimban "rekompencan vojon" (84-,86). OXR-oj lastatempe estis implikitaj en la instiga instigo por toksomaniaj substancoj kiel morfino, kokaino (87-,91), kaj alkoholon (92-,97). La OX1R ludas specifan rolon en mem-administrado de etanolo, cue, kaj streĉita induktita relanĉo, reviziita en (98) kun pli limigita rolo por OX2R montrita (99). La oreksa sistemo ankaŭ estis implikita en relanĉo al drogokonsumado. La OX1R ludas rolon en pieda-ŝoka induktita restarigo de kokaino (100, 101) kaj Cue kaj yohimbine induktita restarigo de serĉado de etanolo (94, 96, 102).
La projektoj de centra amigdaloido reguligas la akson de HPA kaj innervas oreksinon enhavantan neŭronojn en la flanka hipotalamo. La plilongigita amigdala, kiu inkluzivas la CeA, BNST, kaj la NAc estas kritikaj cerbaj areoj, kiuj procesas emociajn kondutojn kiel maltrankvilo, timo, streso, kaj drogmanio. En aparta, la CeA kaj BNST montriĝis, ke ili ludas gravan rolon en angor-rilataj kondutoj kaj libervola konsumado de etanolo (103). La plilongigita amigdala, inkluzive de la CeA, montriĝis ludi kritikan rolon en la restariga konduto al drogoj de misuzo. Senaktivigo de la CeA, sed ne de la BLA, malhelpas la pied-ŝokan induktan restarigon de kokain-serĉado (104). Densa oreksigenergio estas ankaŭ observata en ĉiuj ĉi cerbaj regionoj (76, 105, 106). Ĉi tiuj cerbaj regionoj ankaŭ esprimas stresajn peptidojn kiel kortikotrofina liberiga faktoro (CRF) kaj kontraŭstresaj peptidoj kiel neuropeptida Y (NPY). Ambaŭ ĉi tiuj neuropeptidoj havas kontraŭajn agojn en la CeA kaj reguligas konsumadon de etanolo. OX-A-infuzaĵoj en la BNST produktas maltrankvilon kiel respondojn mezuritajn per socia interaga testo kaj altigita plus labirproblemo kaj la efiko estas mediaciita de NMDA-receptoroj (107). Lastatempa studo ankaŭ pruvis, ke yohimbine aktivigas orexinergiajn respondojn, sed ne adrenergian ricevilon, kaj deprimita ekscitita neŭtransmisio en BNST, kiu kontribuis al restarigo de estingita kokaza CPP (108). Tiel la oksinoksergia sistemo okupiĝas pri mediacio de streĉ-induktita drog-serĉado konduto ĉar ĝi rekrutas multoblajn cerbajn regionojn implikitajn en prilaboro de streĉaj stimuloj kaj toksomaniuloj. Necesas kompreni la kontribuon de oreksinoj en la interkovro inter streĉaj kaj rekompencaj sistemoj. Identigi cirkvitojn, kiuj medias streĉ-induktitan revanĉon al droguzado, estos necesaj por disvolvi celajn farmacoterapiajn terapojn por streĉ-induktita drog-receso. La antagonisto de duala orekso-ricevilo, suoreoreksanto (109) sukcese finis fazajn klinikajn provojn en traktado de primara sendormeco kaj nuntempe estas sub FDA-revizio. Se aprobita, ĉi tiu estos la unua FDA-oreksa antagonisto disponebla por trakti dorm-malordojn kaj havas la potencialon repostuli por ĝia efikeco en traktado de streso kaj toksomaniaj malordoj.
Interagoj inter Kolinergia Sistemo kaj HPA-Akso
Allostasis, procezo per kiu homeostazo reakiras post streĉado, okazas per la interago inter la PFC, amigdala, kaj la hipokampo per la akso HPA (110-,113). En ĉi tiu procezo, iuj neurotransmisiloj kaj neuromodulatoroj kiel ekzemple acetilcolina, glutamato kaj GABA, estis montritaj malsame modulitaj. Ĉi tie, ni revizias la implikiĝon de la komponentoj de la kolinergia vojo en reago al, daŭrigado kaj eĉ pligravigado de streso.
Komponantoj de la kolinergia vojo estas - la ligando, acetilcolina (ACh); la enzimo respondeca pri la rompo de acetilcolina, acetilcolinesterazo (AChE); la enzimo implikita por sintezi ACh, choline acetiltransferase (ChAT); kaj, la riceviloj de acetilcolina, ricevilo de niketinic acetilcolina (nAChR), kaj receptoro muscarínica de acetilcolina (mAChR). Ni fokusas specife sur la nikotinaj riceviloj - nAChR - rilate al la kolinergia respondo al streso. Per fokuso sur la nAChR-kolinergia vojoNe estas nia celo sugesti, ke nAChR estas la sola aŭ pli grava ludanto mediata respondojn al streĉado. Prefere, ĝi celas, ke ĉi tiu revizio reliefigas la interagojn de la glucocorticoida vojo (mediata per la HPA) kaj la nAChR-kolinergia vojo rilate al streĉado.
Estas sciate, ke la nAChR-oj okupiĝas pri lernado kaj memoro (114, 115). Aldone, la negativaj efikoj de kronika streso sur memoro ankaŭ estas bone establitaj (116, 117). Efektive, tiel frue kiel 1968, la hipokampo estis rekonita kiel cela strukturo por streĉaj hormonoj (118) kun rimarkoj, ke acetilkolina liberiĝas en la hipokampon (119, 120) pliiĝis sub diversaj streĉmodeloj (121). Transgenaj musaj frapaj modeloj montris la gravecon de la α4 (122), β3 (123), kaj β4 (124) nAChR-subunuoj mediante la ansiogenajn efikojn de streso. Plue, la musoj α5 kaj β4 estas malpli sentemaj al nikotino (125, 126), potenca anxiolitika agento (127-,129) je pli malaltaj dozoj (130). Efektive, la α7 kaj α4β2 nAChRs, kiuj estas la ĉefaj celoj de nikotino, pruviĝis provizi neotrotektan efikon kun nikotino-mediaciita en malpliigado de hipokampo-dependanta memoro (131). La hipokampo montriĝis, ke li havas inhibitan efikon sur la akso de HPA (132-,136), tiel malaltigante streĉon. Kunigitaj, la nAChR ŝajnas malsame orkestri respondojn al streĉo per siaj diversaj subunuoj.
Aktivigo de la streĉa respondo estas pro la kaskada elfluo de CRH, ACTH, kaj kortisolo. Nikotino, potenca ligando ĉe nAChRs, en relative altaj dozoj (2.5-5.0 μg / kg) pruviĝis produkti kreskon de dozo dependa de ACTH (137), kaj ĝia antagonisto, mecamilamina, pruviĝis bloki nicotinon stimulitan liberigon de ACTH (137, 138). En la cerbo, la regiono respondeca pri la CRH-mediata ACTH-liberigo estas la parvocela regiono de la PVN (pcPVN) de la hipotalamo (139, 140). Tamen, ĝi pruvis ke nikotino mediacias liberigon de ACTH nerekte pere de la nikotinaj riceviloj en la kerno tractus solitarius (NTS) (141, 142). La NTS poste mediacias agajn potencialojn per diversaj aliĝintoj al la pcPVN (143, 144). La nAChR en la NTS estas trovita antaŭ-sinaptike sur glutamatergaj projekcioj al la pcPVN (145, 146). Plue, la nAChR-subunuoj implicitaj en la nikotino-mediaciaj efikoj de ACTH en ĉi tiu vojo estas la β4-konstruanta nAChRs (plej probable α3β4*) sed ne la α4β2 kiel determinite per mezuradoj de mEPSCoj en ĉeesto de DHβE, potenca α4β2 inhibitoro aŭ citisino, potenca β4*-nAChR agonisto (146). Sekve, dum la α4β2 kaj α7 nAChR-subunuoj modulas nicotin-mediatajn rolojn aliloke (131), en la NTS ĝi estas malsama subtipo (146), montrante denove al nAChR-bazita diferenca modulado al streĉado (Figuro) (Figuro11).
Glucocorticoidaj Interagoj kun la Kolinergia Sistemo
Glucocorticoidoj pruvis rekte inhibi nAChR-aktivecon (147-,149). Ĉi tio estas subtenata de la fakto, ke streĉado kaŭzas malsuprenreguligon de la nAChR en la rato-cerba kortekso kaj midbrain (150). Plie, steroidaj antagonistoj pruviĝis reguligi nAChR-esprimon (151). Ke GCoj povas rekte influi nAChR-aktivecon per receptoro ligado aŭ ŝanĝo de esprimaj niveloj povas esti klarigitaj per la ĉeesto de glucocorticoidaj respondaj elementoj (GRE) sur genoj transskribantaj la α.7 subunuo de la nAChR - CHRNA7 (152). Efektive, GRE-oj ankaŭ estis identigitaj sur genoj por ChAT (153) kaj AChE (154), komponantoj de la kolinergia vojo. Plia esplorado estas bezonata por studi la precizajn efikojn de ĉi tiuj GRE en ĉi tiu vojo kune kun esplorado ĉu ĉi tiuj GRE ankaŭ ĉeestas sur aliaj nAChR-genoj.
Aliaj komponantoj de la kolinergia vojo ankaŭ estis montritaj tuŝitaj de streso. AChE, respondeca pri la ĝustatempa degenero de ACh, estas montrita reguligita per alternativa splicing tiel modifante neŭrotransmision (155). Efektive, miRNA post-transkripta modifo de AChE de ĝia kutima AChE-S ĝis la tralegita formo AChE-R ŝanĝas kolinergian transmision (156). Aldone, post-transkripta modulado de AChE, denove per miRNA, kaŭzas hipokampajn rilatajn kognajn difektojn (157). Kiel dirite antaŭe, AChE-esprimo estas kontrolita je la genoma nivelo per GRE (154) kiel estas ChAT (153). Ankaŭ, ChAT-proteinaj niveloj montriĝis malpliiĝantaj pro kronika streso (158). Je la epigenetika nivelo, ekzistas epigenetika transkripta memoro de AChE per HDAC4 (159). Interese, ke en ĉi tiu studo ankaŭ GRE estis identigita sur HDAC4 (159), sugestante rektan epigenetikan efikon de streĉado sur AChE. Ĉiuj ĉi tiuj rezultoj celas multfacetan mekanismon, per kiu la kolinergia respondo induktita de la streĉo estas reguligita sen la tro-prononco de ĝia respondo, kiu sendube kondukus al diversaj neuropatologioj rilataj al streso kiel PTSD (160, 161), toksomanio (162, 163), kaj toksomanio al aliaj substancoj de misuzo (164, 165).
En resumo, la implikiĝo de la diversaj subtipoj de la nAChR en malsamaj regionoj de la cerbo kune kun modulado de la kolinergia vojo ĉe diversaj stadioj kiel transkripciaj, post-transkriptaj kaj epigenetikaj modifoj, notas al fajne modulita sistemo samtempe kaj spacie. tio taŭgas por respondi al la diversaj streĉiloj, kiujn ni renkontas en nia ĉiutaga vivo. Laste, dum ĉi tiu revizio temigis la nAChR kaj la kolinergian vojon, la implikiĝo de la muskarina ricevilo kaj miriadaj aliaj neŭraj cirkvitoj ne povas esti konstatita. Efektive la finfina celo de ĉi tiu kampo de esplorado estas kompreni sufiĉe la kompletan interplektaĵon inter la diversaj vojoj kaj neŭralaj cirkvitoj, kiuj fine ebligos malpezigi streĉon induktitan de morbo per disvolvo de pli efikaj farmacoterapiaj strategioj kontraŭ streso.
Farmacoterapiaj Strategioj
Ampleksaj evidentaĵoj ekzistas por pruvi, ke GR-tipoj estas gravaj terapiaj celoj por kuracado de malordoj, kiuj rezultas de maladaptaj streĉaj respondoj. Mifepristona, ankaŭ konata kiel RU486, estas derivaĵo de la norethindrone 19-norprogestino kaj potence konkuras kun GR II de tipo kaj progesteronaj riceviloj (PRs). Mifepristone pruviĝis redukti la restarigon de serĉado de etanolo kaj pliigita trinkado en du malsamaj animalaj modeloj (66, 166). Plue, mifepristona estas montrita efika ĉe reduktado de la memadministrado de amfetamino (167), kokaino (168, 169), morfino (170), kaj etanolo (57, 66, 162, 166, 171-,175). Lastatempa studo ankaŭ montras la efikecon de mifepristono en reduktado de retiriĝaj simptomoj de alkoholo (176). La kontraŭ-glucocorticoida agado de mifepristone igis ĝin ebla kuracado por la sindromo de Cushing (177) kaj neurologiaj kaj psikologiaj malordoj178-,183). Mifepristone ofertas promesan manieron provizore rekomenci la streĉan respondosistemon, kiu fariĝis neadaptita sekve de kronika kaj longdaŭra alkohola konsumo.
konkludo
Lernado por pritrakti la vivon kaj / aŭ streĉon aŭ lerni esti susceptible al streso implikas dinamikan reguladon de plasteco en cerbaj cirkvitoj, kiuj regas vojojn de streĉa respondo. Ĉar la cerbo povas esti remodeligita de sperto kaj neŭralaj cirkvitoj estas adapteblaj kaj dinamike reguligitaj, ĉi tio sugestas, ke eblas ŝanĝi la cerbon aŭ lerni kiel elteni streson kaj venki toksomanion kaj lerni fariĝi pli rezistema. La molekulaj vojoj kaj cirkvitoj, kiuj regas rezistancon, estas iom post iom malkovritaj kaj tio provizos ŝancojn por identigi novajn strategiojn, kiuj venkas la efikon de toksomanio sur la cerbo kombinita kun eblaj novaj farmacoterapiaj strategioj, kiuj celas por-rezistan vojon. En ĉi tiu revizio, ni koncentriĝis pri la rolo de glucocorticoidaj hormonoj, ĉar ili havas la kapablon provizi sistemajn retrosciojn dum akra kaj kronika streso kaj provizi vojon antaŭen por pridemandi kaj restarigi cerbajn retojn. Kompreni la molekulajn mekanismojn, kiuj regas mekanismojn, kiujn la cerbo uzas por protekti kontraŭ la malbonagaj efikoj de streso, provizos ekscitajn novajn vojojn en neŭroscienco.
Konflikto pri Interesa Rakonto
La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.
Dankojn
Ĉi tiu laboro estis subtenita de financado de la Estra Kunlabora ARC (Selena E. Bartlett).
Referencoj