DeltaFosB regula la marcha de la rueda (2002)

COMENTARIOS: DeltaFosb es un interruptor molecular que se acumula en el cerebro con la administración crónica de drogas adictivas, alto contenido de grasa, alto contenido de azúcar y funcionamiento de la rueda. Altera el cerebro para causar sensibilización a cualquier cosa que esté consumiendo demasiado. Es un factor de transcripción que activa y desactiva los genes que alteran la estructura y la comunicación en el circuito de recompensa del cerebro. La conclusión: los datos revelan sorprendentes similitudes entre las drogas adictivas y el funcionamiento de la rueda y sugieren un papel importante para ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales y las inducidas por las drogas.

The Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson l, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Afiliaciones de Autor

1. 1 Departamentos de Neurociencia y

2. 2 Fisiología y Farmacología, Karolinska Institutet, Estocolmo, S-171 77 Suecia, y

3. 3 Departamento de Psiquiatría y Centro de Neurociencia Básica, Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern, Dallas, Texas 75390-9070

Compendio

ΔFosB es un factor de transcripción que se acumula de una manera específica de la región en el cerebro después de perturbaciones crónicas. Por ejemplo, la administración repetida de drogas de abuso aumenta los niveles deFosB en el estriado. En el presente estudio, analizamos el efecto del funcionamiento espontáneo de la rueda, como modelo para un comportamiento gratificante natural, en los niveles de ΔFosB en regiones estriatales. Por otra parte, los ratones que sobreexpresan de formaFosBen subpoblaciones específicas de neuronas del estriado se utilizaron para estudiar el posible papel de ΔFosB en el comportamiento de la carrera. Ratas de Lewis dadas ad libitum el acceso a las ruedas para 30 d cubrió lo que correspondería a km10 km / d y mostró niveles aumentados de ΔFosB en el núcleo accumbens en comparación con ratas expuestas a ruedas de carrera bloqueadas. Ratones que sobreexpresan ΔFosB selectivamente en las neuronas que contienen dinorfina estriatal aumentaron su funcionamiento diario en comparación con los compañeros de camada de control, mientras que los ratones que sobreexpresanFosB predominantemente en las neuronas estriatales que contienen encefalina corrió considerablemente menos que los controles. Los datos del presente estudio demuestran que, al igual que las drogas de abuso, las carreras voluntarias aumentan los niveles de ΔFosB En las vías de recompensa del cerebro. Además, sobreexpresión de ΔFosB en una población neuronal de salida estriado distinta aumenta el comportamiento de carrera. Porque trabajos anteriores han demostrado que ΔFosB la sobreexpresión dentro de esta misma población neuronal aumenta las propiedades gratificantes de las drogas de abuso, los resultados del presente estudio sugieren queFosB puede jugar un papel clave en el control de la recompensa natural y la inducida por las drogas

Previo SecciónSiguiente Sección

Introducción

ΔFosB pertenece a la familia de factores de transcripción Fos y se deriva del gen fosb a través de un empalme alternativo. A diferencia de todas las otras proteínas similares a Fos, que tienen vidas medias cortas, las isoformas kNa de 35 y 37 de ΔFosB se acumulan de una manera específica de la región en el cerebro después de una variedad de perturbaciones crónicas, probablemente debido a la muy alta estabilidad de estas isoformas (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). La regulación de ΔFosB en regiones estriatales después de la administración repetida de drogas de abuso ha sido especialmente bien estudiada (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). La vía de dopamina mesolímbica tiene un papel central en la recompensa de drogas (Koob et al., 1998). Se origina en el área tegmental ventral del mesencéfalo y termina en la parte ventral del cuerpo estriado, llamada núcleo accumbens. La administración aguda de cualquiera de varias drogas de abuso induce de forma transitoria varias proteínas de la familia Fos en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal. Estas proteínas forman heterodímeros con proteínas de la familia Jun para formar complejos activadores del factor de transcripción proteína 1 (AP-1) con vidas medias cortas. En contraste, después de un tratamiento farmacológico repetido, la inducción de estos productos genéticos tempranos inmediatos disminuye y, en cambio, hay una acumulación gradual del establoFosB isoformas. ΔFosB heterodimeriza predominantemente con JunD y en menor medida con JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) para formar complejos AP-1 de larga duración en regiones específicas del cerebro. Se ha propuesto que estos complejos AP-1 de larga duración median algunos de los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en las vías de recompensa cerebral que subyacen a la adicción (Nestler et al., 2001).

Los estudios de comportamiento sugieren que la rueda que corre en roedores es gratificante. Esta suposición se basa en experimentos que muestran que las ratas presionan con la palanca para acceder a las ruedas que corren y también desarrollan una preferencia de lugar condicionado a un entorno asociado con las secuelas de la rueda (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Además, las ratas que recorren largas distancias diariamente muestran signos de abstinencia, como un aumento de la agresión, cuando se niega el acceso a las ruedas de rodadura (Hoffmann et al., 1987). Las encuestas entre corredores humanos altamente comprometidos sugieren que correr es un comportamiento adictivo para muchas personas (Rudy y Estok, 1989; Chapman y De Castro, 1990; Furst y Germone, 1993). De hecho, la ejecución muestra muchos de los criterios incluidos en el Manual estadístico de diagnóstico (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994) para el diagnóstico de la adicción.

El objetivo del presente estudio fue investigar si los niveles de ΔFosB se ven alterados por un comportamiento gratificante natural como correr y si la sobreexpresión inducible de ΔFosBEn las regiones estriadas puede regular el comportamiento de la carrera. Aquí mostramos que, como las drogas de abuso, la carrera crónica induceFosB en el núcleo accumbens; Además, la sobreexpresión de ΔFosB en los dos subconjuntos diferentes de neuronas de proyección estriatal tiene efectos opuestos en la marcha de la rueda. Los datos revelan sorprendentes similitudes entre las drogas adictivas y el funcionamiento de la rueda y sugieren un papel importante para ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales y las inducidas por drogas.

Sección previaSiguiente sección

MATERIALES Y MÉTODOS

Los animales Se utilizaron ratas Lewis macho (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Dinamarca) que pesaban 250 gm al inicio del experimento. Las ratas tenían acceso. ad libitum Al agua, a la comida, y al rodar ruedas. Estaban en un ciclo de luz / oscuridad 12 hr, con las luces encendidas en 10 AM y las luces apagadas en las jaulas 10 PM (43 × 22 × 20 cm) contenían una rueda con un diámetro de 34 cm; Por lo tanto, una revolución corresponde a 1.07 m. Después de 4 semanas de funcionamiento voluntario de la rueda, las ratas se sacrificaron por decapitación y se tomaron los tejidos para transferencia de Western o se perfundieron con fijador y se procesaron para inmunohistoquímica y in situhibridación.

Dos líneas de ratones bitransgenicos que pueden sobreexpresar de forma inductiva ΔFosB También se utilizaron de forma selectiva en las regiones estriadas bajo el control del sistema de regulación génica de tetraciclina (Chen et al., 1998). En una línea, llamada 11A,FosB se sobreexpresa de forma indeseable únicamente en las neuronas de proyección estriatal que expresan la neuropéptido dinorfina después de la eliminación de la doxiciclina (Kelz et al., 1999). En la otra línea, llamada 11B,FosB se sobreexpresa de manera indomable predominantemente en las neuronas de proyección estriatal que expresan el neuropéptido encefalina después de la eliminación de la doxiciclina, aunque también se observa cierta expresión en las neuronas de dinorfina. Controles y ΔFosBLos ratones que sobreexpresan son compañeros de camada dentro de cada línea (11A y 11B) y tienen la misma construcción bitransgenica, que se puede activar al eliminar la doxiciclina. Todos los ratones fueron concebidos y criados en el derivado de tetraciclina doxiciclina a una dosis de 100 μg / ml en el agua potable. Como adultos, la mitad de las camadas resultantes se mantuvieron en doxiciclina (controles); la otra mitad fue removida de la doxiciclina (FosB sobreexpresores) para el resto del experimento. Seis semanas después de la eliminación de doxiciclina, en cuyo momentoFosB Se sabe que la expresión es máxima (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), las ruedas de rodadura se desbloquearon tanto para los ratones en tetraciclina (controles) como para los ratones en agua corriente (FosB sobreexpresores), y comenzó el funcionamiento voluntario. Para descartar la posibilidad de que la doxiciclina en sí afectara el comportamiento de la marcha de la rueda, analizamos la marcha de la rueda en ratones C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Suecia) tratados con doxiciclina μg / ml 100 durante semanas 6 antes de que se permitiera el acceso a las ruedas. Los ratones fueron colocados en las jaulas con ad libitum Acceda a las ruedas de rodadura y permanezca en tetraciclina durante todo el experimento. El grupo de control recibió agua potable normal durante todo el experimento. Las jaulas de ratón (22 × 16 × 14 cm) contenían una rueda con un diámetro de 12.4 cm; Por lo tanto, una revolución corresponde a 0.39 m. Los datos de ejecución de ratas y ratones se muestrearon cada 30 min utilizando un programa informático personalizado.

Western blotting. Los cerebros se extrajeron rápidamente de ratas decapitadas y se enfriaron en tampón fisiológico helado. Se utilizaron punzones con un diámetro de 2 mm para tomar muestras de tejidos del núcleo accumbens y del putamen de caudado medial y lateral en cortes de cerebro coronal de 1 mm de grosor a nivel de bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos y Watson, 1997). Las muestras de cerebro se homogeneizaron en 1% SDS y las determinaciones de proteínas se realizaron mediante el método de Lowry. Homogenados que contenían entre 5 y 50 μg de proteína se cargaron en geles de poliacrilamida SDS y se sometieron a electroforesis como se describe. Se usó un anticuerpo anti-Fos de conejo (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) o un anticuerpo anti-FosB (N-terminal) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) para detección de ΔFosB. Las proteínas se detectaron utilizando anticuerpos IgG conjugados con peroxidasa de rábano picante (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) seguidos de quimioluminiscencia (DuPont NEN, Boston, MA). Los niveles de inmunorreactividad (IR) se cuantificaron en un sistema de análisis de imágenes basado en Macintosh, y los niveles de proteína en las muestras experimentales se compararon con los de los controles. Las manchas se tiñeron con negro amido para confirmar la carga y transferencia iguales de los geles. Las transferencias también se etiquetaron en forma inmunolítica para la proteína de neurofilamento 68 kDa, que no mostró diferencias entre los grupos experimental y de control (datos no mostrados).

Inmunohistoquímica. Las ratas Lewis que habían corrido durante semanas 4 y los controles con ruedas bloqueadas se anestesiaron profundamente con pentobarbital y se perfundieron intracardialmente con 50 ml de Ca2+-Solución de Tyrode libre (temperatura ambiente) que incluye 0.1 ml de heparina. A esto le siguieron 250 ml de fijador (paraformaldehído al 4% y ácido pícrico al 0.4% en PBS 0.16 m, pH 7.4, a temperatura ambiente). Los cerebros se dividieron y se mantuvieron en fijador durante 1 hora y posteriormente se enjuagaron en PBS 0.1 m con sacarosa al 10% y azida sódica al 0.1% varias veces durante 24 horas a 4 ° C para crioprotección. Los cerebros se congelaron y se recolectaron cortes coronales de 14 μm a niveles que oscilaron entre 0.70 y 1.70 mm de bregma. Las secciones se enjuagaron tres veces durante 10 min en PBS antes de la incubación durante la noche (4 ° C en cámara de humedad) con anticuerpo policlonal primario anti-FosB (N-terminal) (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) en 0.3% Triton-PBS (150 μl por sección). Esto fue seguido de tres enjuagues con PBS durante 10 minutos antes de la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con el anticuerpo IgG anti-conejo biotinilado secundario (1: 200; Vector Laboratories) en Triton-PBS al 0.3% (150 μl por sección). Se realizaron otros tres enjuagues en PBS durante 10 min antes de agregar el complejo avidina-biotina (1: 100 y 1: 100, respectivamente, en PBS 0.1 m; 150 μl por sección). Después de tres enjuagues de 10 min, se visualizó el complejo después de una incubación de 7 min con el sustrato de acuerdo con el protocolo del fabricante (Vector Laboratories). Posteriormente, las secciones se enjuagaron tres veces durante 5 min.

Las terapias de edición del genoma in situ hibridación. Para inmunohistoquímica combinada yin situ Los experimentos de hibridación, las secciones del cerebro que se habían procesado para inmunohistoquímica se sometieron inmediatamente ain situ la hibridación, que se realizó esencialmente como se describe anteriormente (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Cuarenta y ocho sondas de oligonucleótidos de ADN específicas para dinorfina (296 – 345) (Douglass et al., 1989) y encefalina (235 – 282) (Zurawski et al., 1986) los ARNm se marcaron radiactivamente con [α-35S] dATP (DuPont NEN) en sus extremos 3 ′ utilizando la desoxinucleotidil transferasa terminal (Invitrogen, San Diego, CA) a una actividad específica de ∼1 × 109 cpm / mg. El cóctel de hibridación contenía 50% de formamida, 4 × SSC (1 × SSC es 0.15 m de NaCl y 0.015 de citrato de sodio, pH 7.0), 1 × solución de Denhardt, 1% de sarcosilo, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% de dextrano sulfato, 0.06 m ditiotreitol y 0.1 mg / ml de ADN de esperma de salmón esquilado. La hibridación se realizó para 18 hr en una cámara humidificada a 42 ° C. Después de la hibridación, las secciones se enjuagaron cuatro veces para 20 min cada una en 1 x SSC a 60 ° C. Después de eso, las secciones se enjuagaron en agua autoclavada durante 10 seg, se deshidrataron en alcohol y se secaron al aire. Finalmente, se aplicó por inmersión la emulsión de pista nuclear NTB2 (1 diluida: 1 con agua; Kodak, Rochester, NY). Después de 2 – 4 semanas de exposición, las diapositivas se desarrollaron con D19 (Kodak) y se fijaron con Unifix (Kodak).

Conteos de células positivos para FosB-IR y células colocalizing FosB-IR mRNA de dynorphin o mRNA de encefalina en ratas después de 4 semanas de ejecución (n = 8) y en los controles (n = 8) se realizaron en una diapositiva por animal por un observador independiente cegado al diseño experimental. El análisis se realizó a nivel de bregma 1.2 mm (Paxinos y Watson, 1997).

Procedimientos estadísticos. Analizar la diferencia en Δ.FosB niveles entre los controles y los corredores en los experimentos de Western Blot e inmunohistoquímica, t Se realizaron pruebas. El efecto de la sobreexpresión de ΔFosB El comportamiento de ejecución en los ratones transgénicos se analizó utilizando un ANOVA de dos vías con mediciones repetidas, analizando los efectos dentro del grupo y entre los grupos (Statistica versión 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Sección previaSiguiente sección

RESULTADOS

Regulación de ΔFosB en núcleo accumbens por rueda en marcha

Las ratas Lewis colocadas en jaulas con ruedas giratorias aumentaron su cantidad de carreras diarias de forma lineal hasta el día 13, cuando se estabilizaron en 10.210 ± 590 m / d (media ± SEM). Este nivel se mantuvo aproximadamente durante el día 32, cuando los animales se utilizaron para el análisis bioquímico. Durante el último 4 d, las ratas ejecutaron 8.910 ± 900 m / d. Este comportamiento de carrera en ratas Lewis es similar al observado anteriormente (Werme et al., 1999). Posteriormente, los niveles de ΔFosB Se analizaron mediante transferencia de Western en el núcleo accumbens y en el putamen del caudado medial y lateral en la carrera (n = 7) y control (n = 7) ratas. Como se muestra en la Figura 1, rueda rodada aumentadaFosB niveles de las isoformas kNa de 37 y 35 en el núcleo accumbens (p <0.05). Por el contrario, no hubo diferencia en ΔFosB niveles entre corredores y controles en el putamen caudado medial o lateral (datos no mostrados).

Higo. 1.

Ver versión más grande:

Higo. 1.

Regulación de ΔFosB por la rueda en marcha. Niveles de las isoformas 35 – 37 kDa de ΔFosB se midieron en el núcleo accumbens usando Western Blot en ratas de control (C) y en ratas que se sometieron a 4 semanas de funcionamiento voluntario de la rueda (R). Notable , Representante carriles De las manchas. Los datos se expresan como media ± SEM (ambos grupos, n = 7). *p <0.05.

La inmunohistoquímica reveló la presencia deFosB-Las células positivas en el núcleo accumbens de control (n = 8) y en ejecución (n = 8) ratas. Condes de ΔFosBLas células positivas en el núcleo y la cubierta revelaron un aumento en el número de células que expresan ΔFosB-IR en el núcleo (p <0.05) pero no en el caparazón del núcleo accumbens después de correr (Fig.2). Inmunohistoquímica combinada para ΔFosB-IR y in situ La hibridación para el ARNm de encefalina o dinorfina en el núcleo accumbens se usó posteriormente para identificar el tipo de célula dentro de esta región cerebral en la que ΔFosB Se induce corriendo (fig.3). Mientras que el número de células que expresan tanto ARNm de dinorfina como FosB-IR fue mayor en los corredores (n = 8) que en los controles (n = 8) (Tabla1), el número medio de células que expresan tanto ARNm de encefalina como FosB-IR en los corredores fue menor que en los controles (Tabla 1). Estos efectos fueron evidentes en la subdivisión central de esta región del cerebro (Tabla 1). Estos resultados indican que la inducción de ΔFosB la ejecución ocurre predominantemente en el subconjunto que contiene dinorfina de neuronas de núcleo accumbens.

Higo. 2.

Ver versión más grande:

Higo. 2.

Rueda en marcha afecta el número de ΔFosB- Células positivas en el núcleo accumbens.Notable Fotomicrografías representativas de secciones de cerebro de rata que demuestran el aumento en el número deFosBcélulas positivas en el núcleo del núcleo accumbens cuando los corredores (Ejecutar) se compararon con los controles (Ctr). aca, Comisura anterior anterior.Fondo, Gráfico de barras de conteos de células positivas para ΔFosB-IR en los aspectos mediales del núcleo y la cubierta del núcleo accumbens en ratas de control y en ratas que se sometieron a 4 semanas de funcionamiento voluntario de la rueda. Los datos se expresan como media ± SEM (ambos grupos, n = 8). *p <0.05.

Higo. 3.

Ver versión más grande:

Higo. 3.

Especificidad celular de ΔFosBInducción por rueda en marcha. Fotomicrografías representativas de secciones de cerebro de rata de ocho individuos que demuestran la colocalización de ΔFosB-IRnúcleos teñidos de marrón) y el ARNm de dinorfina (granos negros) (a) o ΔFosB-MAR y ARNm de encefalina en el núcleo del núcleo accumbens (b).

Ver esta tabla:

Tabla 1.

ΔFosB En células de dinorfina y encefalina en núcleo accumbens.

Efecto de ΔFosB en la rueda corriendo

Para estudiar un posible papel de ΔFosB en la regulación de la marcha de la rueda, utilizamos dos líneas de ratones bitransgenicos que sobreexpresan de forma ΔFosB dentro de las regiones estriadas de animales adultos (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). La línea bitransgenica 11A puede sobreexpresar de forma indudable ΔFosB únicamente dentro de las neuronas que contienen dinorfina en el estriado (Kelz et al., 1999), mientras que la línea 11B bitransgenica puede sobreexpresar de forma inductiva ΔFosB predominantemente en neuronas que contienen encefalina en esta región, y también se observa cierta expresión en neuronas de dinorfina (Fig. 4). Ambas líneas de ratones fueron concebidas y criadas en doxiciclina para mantenerFosBexpresión apagada (fig. 4) (Kelz et al., 1999), y la mitad de los compañeros de camada fueron retirados de la doxiciclina cuando eran adultos para encender ΔFosB expresión.

Higo. 4.

Ver versión más grande:

Higo. 4.

Expresión de ΔFosB en ratones 11B. Las secciones del cerebro fueron analizadas paraFosB-IRnúcleos teñidos de marrón) seguido por in situ hibridación para el ARNm de dinorfina (A) o ARNm de encefalina (B) (granos negros). Note la expresión preferencial de ΔFosB-IR en las células positivas para encefalina pero no en las dinorfinas positivas. De 214 ΔFosBcélulas positivas contadas en tres ratones 11B, 73 ± 11% también fueron positivos a encefalina, y 22 ± 6% también fueron dinorfinas positivas. No se vio doble etiquetado entreFosB y marcadores de interneuronas.

Ratones 11A que sobreexpresan ΔFosB (no doxycycline) (n = 7) se encontró que aumentaban su distancia de carrera diaria durante las primeras semanas de 3 en comparación con los controles de la camada de cama (dada la doxiciclina) (n = 8), que mostró una meseta en su tasa de ejecución después de 2 semanas (Fig.5 A). En sorprendente contraste, los ratones 11B que sobreexpresan ΔFosB (n = 7) mostró una actividad de ejecución considerablemente menor durante las semanas 2 y 3 que sus controles de compañero de camada (n = 6) (Fig. 5 B). Para investigar la posibilidad de que la doxiciclina en sí pueda alterar el comportamiento de la carrera, comparamos el funcionamiento con ruedas de ratones C57BL / 6 con y sin doxiciclina en su agua potable. No se encontraron diferencias entre los grupos (datos no mostrados).

Higo. 5.

Ver versión más grande:

Higo. 5.

Efecto de ΔFosB Sobreexpresión sobre el comportamiento de la rueda en ratones bitransgenicos. A, Los ratones bitransgenicos que beben agua del grifo tienen una sobreexpresión inducible de ΔFosB en las neuronas de dinorfina del estriado (agua) y mostró una mayor carrera (distancia por día) durante las primeras semanas de acceso a las ruedas de 3. En contraste, los compañeros de camada genéticamente idénticos con doxiciclina en su agua potable que no sobreexpresan ΔFosB (dox) mostró un incremento en la carrera solo durante las primeras semanas 2. B, Otra línea de la cepa bitransgenica de ratones, llamada 11B, con sobreexpresión inducible de ΔFosB principalmente en las neuronas de encefalina del estriado (agua) mostraron dramáticamente menos carreras durante sus semanas 2 y 3 en comparación con compañeros de camada genéticamente idénticos que no sobreexpresanFosB (dox). # indica un aumento en la carrera (distancia por semana) dentro de un grupo. * indica una diferencia en la ejecución entre los ΔFosBsobreexpresoresagua) y controles (dox). Líneas verticales indica los bordes entre las semanas 1 y 2, así como las semanas 2 y 3. Lineas horizontales con el símbolo # describe las diferencias estadísticas entre la ejecución semanal dentro de un grupo. Los datos se expresan como media (11A dox,n = 8; Agua 11A, n = 7; 11B dox, n = 6; Agua 11B, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;### p <0.001; *p<0.05.

Sección previaSiguiente sección

DISCUSIÓN

En este estudio, mostramos que al igual que la exposición repetida a drogas de abuso, el funcionamiento crónico de la rueda, un comportamiento gratificante natural, induceFosB en el núcleo accumbens, una parte crítica de las vías de recompensa del cerebro. También mostramos que la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas de dinorfina del estriado de animales adultos aumenta el comportamiento de carrera, mientras que ΔFosB La expresión principalmente en neuronas de encefalina del estriado tiene el efecto opuesto. Estos datos apoyan la opinión de queFosB participa de manera crítica en los efectos a largo plazo de las recompensas naturales y provocadas por las drogas y subraya el importante papel de ΔFosB En la regulación de la función estriatal.

Respuestas moleculares similares a las drogas de abuso y correr

Drogas de abuso tan diversas como psicoestimulantes, opiáceos, alcohol, nicotina y fenciclidina aumentan los niveles de ΔFosB en el núcleo accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye y Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), y aquí mostramos que el comportamiento de ejecución crónico da como resultado una respuesta similar. La cocaína crónica y el correr inducen adaptaciones comunes adicionales, por ejemplo, la inducción del ARNm de dinorfina en ciertas regiones del estriado (Werme et al., 2000). Como se señaló anteriormente para la cocaína (Hiroi et al., 1997), la inducción de ΔFosB correr es más fuerte en el núcleo que en la división de caparazón del núcleo accumbens. Sin embargo, ΔFosBLa inducción por carrera está restringida al núcleo accumbens, mientras que las drogas de abuso también inducen la proteína en el putamen caudado. Estudios previos han demostrado que ΔFosB se expresa únicamente en las neuronas de proyección del cuerpo estriado, y que la cocaína crónica aumenta ΔFosB preferentemente en la subpoblación de neuronas de proyección que expresan dinorfina (Moratalla et al., 1996). En el presente estudio, mediante el uso de inmunohistoquímica combinada yin situ La hibridación en las mismas secciones de tejido, demostramos que la marcha de la rueda también induceFosB Preferentemente dentro de las neuronas dinorfinas.

El hallazgo de que la recompensa del fármaco y una recompensa natural inducen la misma adaptación molecular (inducción deFosB) dentro del mismo tipo de célula neuronal sugiere que los dos pueden actuar a través de algún mecanismo común. Un mecanismo común plausible es el aumento de la transmisión dopaminérgica al núcleo accumbens. La ejecución y la administración aguda de drogas adictivas aumentan los niveles extracelulares de dopamina en esta región del cerebro (Liberado y Yamamoto, 1985; Di Chiara y Imperato, 1988; Wilson y Marsden, 1995). Tratamiento repetido con la D.1 agonista del receptor de dopamina (+/−) - 6-cloro-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina bromhidrato solo o en combinación con el D2 el agonista del receptor quinpirol aumentará los niveles deFosB en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal (Nye et al., 1995). Las drogas adictivas psicoestimulantes como la cocaína y la anfetamina, que son agonistas indirectos de la dopamina, también aumentan ΔFosB niveles en regiones estriatales (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Además, la administración crónica del antagonista específico del transportador de dopamina 1- [2- (bis [4-fluorofenil] metoxi) etil] -4- (3-hidroxi-3-fenilpropil) piperazinil decanoato, pero no de serotonina- o norepinefrina- inhibidores selectivos del transportador, induce ΔFosB en estas regiones del cerebro (Nye et al., 1995). Estos hallazgos demuestran que la inducción de ΔFosB en el cuerpo estriado después de varios tratamientos depende de la dopamina.

Efectos opuestos de ΔFosB sobreexpresión en las dinonas del estriado frente a neuronas de encefalina en el comportamiento de la rueda

Los ratones bitransgenicos con ΔFosB la sobreexpresión que es inducida por la remoción de doxiciclina en animales adultos no muestra anormalidades evidentes de desarrollo. En ratones en los que ΔFosBla sobreexpresión es selectiva para las neuronas de dinorfina del estriado, el comportamiento de ejecución aumentó durante las primeras semanas de ejecución de 3, en lugar de las primeras semanas de 2 como se ve para los compañeros de camada de control. En marcado contraste, los ratones sobreexpresan ΔFosB Principalmente en neuronas de encefalina del estriado funcionaron menos que sus compañeros de camada de control durante las semanas 2 y 3 de correr. Curiosamente, las dos líneas de ratones bitransgenic estudiados aquí también muestran diferentes respuestas de comportamiento a las drogas de abuso. Considerando que la sobreexpresión de ΔFosB en las neuronas dinorfinas aumenta los efectos gratificantes de la cocaína y la morfina (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), sobreexpresión de ΔFosB principalmente en las neuronas de la encefalina no altera los efectos gratificantes de estos fármacos.

Los efectos opuestos en el comportamiento de carrera observados en las dos líneas de ratones podrían explicarse por el circuito diferencial de estas dos subpoblaciones distintas de neuronas del estriado. Más del 90% de las neuronas del estriado son neuronas de proyección espinosa media que utilizan GABA como neurotransmisor. Aproximadamente la mitad de estas neuronas también expresan altos niveles de dinorfina y sustancia P (y hasta cierto punto la D1 receptor de dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) y proyectar directamente al cerebro medio. La otra mitad expresa altos niveles de encefalina (y D2receptor de dopamina) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) y se proyecta indirectamente al cerebro medio a través del globo pálido y el núcleo subtalámico. La activación de la vía directa aumenta la locomoción, mientras que la activación de la vía indirecta disminuye la locomoción. Por lo tanto, los cambios recíprocos en el comportamiento de funcionamiento exhibido por las dos líneas de ΔFosBLos ratones que sobreexpresan utilizados en estos experimentos podrían reflejar ΔFosB- cambios inducidos en la excitabilidad de la vía directa frente a la indirecta. En este sentido, es interesante especular que la reducción en el funcionamiento de la rueda se observa en ratones que sobreexpresan ΔFosB principalmente en las neuronas de la encefalina puede ser consistente con el hecho de que los fármacos antipsicóticos de primera generación, que disminuyen la actividad locomotora, inducen ΔFosB selectivamente dentro de esta subpoblación neuronal (Hiroi y Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Genes objetivo regulados por ΔFosB

Los efectos de ΔFosB en la función neuronal son presumiblemente mediadas a través de la regulación de otros genes. Dado que muchos genes contienen sitios de consenso para los complejos AP-1 en sus regiones promotoras, es probable que las acciones de ΔFosB Las neuronas implican efectos complejos en numerosos genes. Sólo unos pocos han sido identificados hasta la fecha. La subunidad del receptor de glutamato AMPA 2 (GluR2) está regulada porFosB en el núcleo accumbens, un efecto no visto en el estriado dorsal (Kelz et al., 1999). La cinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) está regulada al alza tanto en el núcleo accumbens como en el estriado dorsal (Bibb et al., 2001). Estos efectos podrían mediarse a través de los sitios AP-1 presentes en las regiones promotoras de estos genes (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Se esperaría que la regulación de GluR2 altere la excitabilidad eléctrica de las neuronas del estriado al cambiar su sensibilidad al receptor AMPA. La regulación de Cdk5 también podría alterar la excitabilidad de estas neuronas a través de una vía que involucra a la dopamina y la fosfoproteína regulada por AMPc-32, que está altamente enriquecida en neuronas espinosas del medio estriado (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Sin embargo, se necesita más trabajo para identificar las vías moleculares precisas por las cualesFosBA través de los cambios en la expresión de otros genes, se altera el estado funcional de las neuronas de dinorfina del estriado y encefalina.

Conclusiones

Los hallazgos de que se producen adaptaciones moleculares similares en el núcleo accumbens en situaciones de recompensa naturales y inducidas por fármacos sugieren que los mecanismos neurobiológicos comunes pueden controlar ambos tipos de comportamientos gratificantes. Una similitud central entre estos comportamientos es su naturaleza adictiva. ΔFosB es inducido por ambos comportamientos y mejora ambos comportamientos cuando se sobreexpresa de forma independiente en las neuronas de dinorfina del estriado. Tal vez ΔFosB, cuando se expresa en estas neuronas, sensibiliza un circuito neural relacionado con el comportamiento compulsivo. Aunque especulativo, el creciente conocimiento sobreFosB sugiere que esto, o las diversas vías moleculares que regula, podrían ser un objetivo adecuado para el desarrollo de tratamientos farmacológicos para una variedad de trastornos. Ejemplos de estos podrían ser comportamientos compulsivos, que incluyen no solo la adicción a las drogas, sino también los trastornos de la alimentación, el juego patológico, el ejercicio excesivo y quizás incluso el trastorno obsesivo-compulsivo.

Sección previaSiguiente sección

Notas a pie de página

  • Recibido enero 29, 2002.
  • Revisión recibida en junio 11, 2002.
  • Aceptado junio 12, 2002.
  • Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación Sueco (03185, 11642 y 04762), el Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y el National Institute on Aging. Agradecemos a Karin Pernold y Karin Lundströmer por su excelente asistencia técnica.
  • La correspondencia debe dirigirse a Stefan Brené, Departamento de Neurociencia, Karolinska Institutet, Estocolmo, S-171 77 Suecia. Email: [email protected].
  • Copyright © 2002 Society for Neuroscience

Sección previa

 

Referencias

  1. ↵
    1. Asociación Americana de Psiquiatría

(1994) Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, Ed. 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Inducción específica de la región de ΔFosB mediante la administración repetida de fármacos antipsicóticos típicos versus atípicos. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Ejecución y respuesta reforzadas por la oportunidad de ejecutar: efecto de la duración del reforzador. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan z
    5. Meijer l
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) La fosforilación de DARPP-32 por Cdk5 modula la señalización de dopamina en las neuronas. Naturaleza 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan z
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Los efectos de la exposición crónica a la cocaína están regulados por la proteína neuronal Cdk5. Naturaleza 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Sedvall g,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Expresión de los ARNm que codifican ARPP-16 / 19, ARPP-21 y DARPP-32 en tejido cerebral humano. J Neurosci 14: 985 – 998.

Resumen

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulación de la actividad del promotor GluR2 por factores neurotróficos a través de un elemento silenciador que restringe las neuronas. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Adicción al correr: medición y características psicológicas asociadas. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Esperanza BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Antígenos crónicos relacionados con Fos: variantes estables de ΔFosB inducidas en el cerebro por tratamientos crónicos. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Animales transgénicos con expresión génica dirigida e inducible en el cerebro. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Inducción de la cinasa dependiente de ciclina 5 en el hipocampo por convulsiones crónicas electroconvulsivas: papel de ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Frijol aj,
    4. Hökfelt T

(1992) Detección de ARNm sensible utilizando tejido no fijado: histoquímica de hibridación in situ radioactiva y no radiactiva combinada. Histoquímica 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Las drogas que abusan los humanos aumentan preferentemente las concentraciones sinápticas de dopamina en el sistema mesolímbico de ratas que se mueven libremente. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta l

(1989) Caracterización del gen de la prodinorfina de rata. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Liberado CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Metabolismo regional de la dopamina cerebral: un marcador de la velocidad, la dirección y la postura de los animales en movimiento. Ciencia 229: 62 – 65.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone k

(1993) Adicción negativa en corredores y deportistas masculinos y femeninos. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 y D2 expresión del gen regulado por el receptor de dopamina de las neuronas estriatonigral y estriatopalida. Ciencia 250: 1429 – 1432.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel soy

(1996) Los tratamientos neurolépticos atípicos y típicos inducen distintos programas de expresión del factor de transcripción en el cuerpo estriado. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marrón jr,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Ratones mutantes FosB: pérdida de la inducción crónica de cocaína de proteínas relacionadas con Fos y mayor sensibilidad a los efectos psicomotores y gratificantes de la cocaína. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Marrón jr,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Papel esencial del gen fosB en las acciones moleculares, celulares y de comportamiento de las convulsiones crónicas electroconvulsivas. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Efecto del ejercicio voluntario sobre el comportamiento de campo abierto y sobre la agresión en la rata espontáneamente hipertensa (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Esperanza BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) El tratamiento de la convulsión electroconvulsiva crónica (ECS) da como resultado la expresión de un complejo AP-1 de larga duración en el cerebro con composición y características alteradas. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Resumen

  1. ↵
    1. Esperanza BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Auto DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Inducción de un complejo AP-1 de larga duración compuesto de proteínas similares a Fos alteradas en el cerebro por cocaína crónica y otros tratamientos crónicos. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Técnicas para establecer horarios con ruedas que funcionan como refuerzo en ratas. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Los tratamientos con anfetamina aguda y crónica regulan de manera diferente los niveles de ARN mensajero del neuropéptido y la inmunorreactividad de Fos en las neuronas del estriado de rata. Neurociencia 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti l,
    10. Auto DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Nunca yo,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) La expresión del factor de transcripción ΔFosB en el cerebro controla la sensibilidad a la cocaína. Naturaleza 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurociencia de la adicción. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Expresión génica del receptor de dopamina por neuronas de encefalina en el cerebro anterior de ratas. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Caracterización fenotípica de las neuronas del estriado de rata que expresan el gen del receptor de dopamina D1. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Los emparejamientos de una cámara distintiva con el efecto secundario de la marcha de la rueda producen una preferencia de lugar condicionada. Appetite 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla r,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel soy

(1996) Cambios a nivel de red en la expresión de proteínas inducibles de Fos-Jun en el cuerpo estriado durante el tratamiento crónico de la cocaína y la abstinencia. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: un mediador molecular de la plasticidad neural y conductual a largo plazo. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Auto DW

(2001) ΔFosB: un cambio molecular sostenido para la adicción. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Inducción de antígenos crónicos relacionados con Fos en cerebro de rata mediante la administración crónica de morfina. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Resumen

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Esperanza BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Estudios farmacológicos de la regulación de la inducción crónica de antígenos relacionada con el FOS por la cocaína en el estriado y el núcleo accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) El cerebro de rata en coordenadas estereotáxicas, Ed 3. (Académico, Sydney).

Buscar Google Scholar

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) El MPP-parkinsonismo se acompaña de la expresión persistente de una proteína similar a ΔFosB en las vías dopaminérgicas. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Medición y significado de la adicción negativa en corredores. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

Texto completo gratis

  1. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai sy
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon j,
    11. Filer d,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) ARN mensajeros de colecistoquinina y tirosina hidroxilasa en neuronas de mesencefalo de rata: estudios de coexistencia de péptidos / monoaminas que utilizan hibridación in situ combinada con inmunocitoquímica. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson l,
    4. Brene S

(1999) Las ratas Lewis propensas a la adicción pero no las Fischer desarrollan una carrera compulsiva que coincide con la regulación negativa del factor de crecimiento nervioso inducible-B y el receptor huérfano derivado de la neurona 1. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Resumen / texto completo GRATIS

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson l,
    4. Brene S

(2000) Correr y la cocaína regulan al alza el ARNm de dinorfina en el putamen caudado medial. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Dopamina extracelular en el núcleo accumbens de la rata durante la carrera en cinta rodante. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) La activación de las células T ayudantes de ratón induce una abundante síntesis de ARNm de preproencefalina. Ciencia 232: 772 – 775.

Resumen / texto completo GRATIS

Artículos que citan este artículo

  • Las respuestas de comportamiento y estructurales a la cocaína crónica requieren un ciclo de alimentación directa que implique a {Delta} FosB y proteína quinasa II dependiente de calcio / calmodulina en el núcleo Núcleo Accumbens Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Ley de Recompensas Naturales y de Drogas sobre Mecanismos de Plasticidad Neural Comunes con {Delta} FosB como mediador clave Journal of Neuroscience, 20 febrero 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Resumen
  • Texto completo
  • Texto completo (PDF)
  • Traducción clínica potencial de modelos de inactividad de roedores juveniles para estudiar el inicio de la obesidad infantil American Journal of Physiology - Fisiología reguladora, integrativa y comparativa, 1 de agosto de 2012, 303 (3): R247-R258
  • Memoria de trabajo mejorada después de nuevas combinaciones de actividad física y cognitiva Neurorrehabilitación y reparación neuronal, 1 junio 2012, 26 (5): 523-532
  • El ejercicio voluntario mejora la resistencia a la leptina inducida por la dieta alta en grasas independientemente de la adiposidad Endocrinología, 1 julio 2011, 152 (7): 2655-2664
  • El enriquecimiento ambiental confiere resistencia al estrés a la derrota social a través de una vía neuroanatómica dependiente de la corteza infalímbica Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • En busca del gen mami: verdad y consecuencias en la genética del comportamiento Ciencia, tecnología y valores humanos, 1 de marzo de 2010, 35 (2): 200-243
  • Mecanismos transcripcionales de adicción: papel de {Delta} FosB Transacciones filosóficas de la Royal Society B: Ciencias biológicas, 12 de octubre 2008 de 363, 1507 (3245): 3255-XNUMX
  • La influencia de {Delta} FosB en el Nucleus Accumbens sobre el comportamiento relacionado con la recompensa natural Journal of Neuroscience, 8 de octubre 2008, 28 (41): 10272-10277
  • El estrés psicoemocional crónico perjudica el control mediado por los receptores cannabinoides de la transmisión de GABA en el estriado Journal of Neuroscience, 16 July 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB en el núcleo Accumbens regula el comportamiento y la motivación instrumentales reforzados con los alimentos Journal of Neuroscience, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulación de la Estabilidad de FosB {Delta} por Fosforilación. Journal of Neuroscience, 10 May 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiología de los ratones seleccionados para una actividad de alta marcha voluntaria con ruedas Biología Integrativa y Comparativa, 1 Junio ​​2005, 45 (3): 438-455