Cambios dinámicos en el flujo de salida de dopamina en el núcleo accumbens durante el efecto de Coolidge en ratas macho (1997)

1. Dennis F.Fiorino,
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3. Anthony G. Phillips

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Resumen

El efecto Coolidge describe la reiniciación de la conducta sexual en un animal "saciado sexualmente" en respuesta a una nueva pareja receptiva. Dado el papel del sistema de dopamina mesolímbico (DA) en el inicio y mantenimiento del comportamiento motivado, se utilizó la microdiálisis para monitorear la transmisión de DA del núcleo accumbens (NAC) durante la cópula, la saciedad sexual y la reiniciación del comportamiento sexual. De acuerdo con informes anteriores, la presentación de una hembra de estro detrás de una pantalla y la cópula se asociaron con aumentos significativos en el flujo de salida de NAC DA. El retorno de las concentraciones de DA de NAC a los valores de referencia coincidió con un período de saciedad sexual, aunque las concentraciones de los metabolitos de la DA, el ácido dihidroxifenilacético y el ácido homovanílico permanecieron elevadas. La presentación de una nueva hembra receptiva detrás de una pantalla resultó en un ligero aumento en NAC DA, que se incrementó significativamente durante la nueva copulación con la novela femenina. Los datos actuales sugieren que las propiedades de estímulo de una nueva hembra receptiva pueden servir para aumentar la transmisión de NAC DA en una rata macho sexualmente saciada, y esto, a su vez, puede estar relacionado con la reiniciación del comportamiento sexual.

Introducción

MATERIALES Y MÉTODOS

Asignaturas. Ratas Sprague Dawley macho, obtenidas del Animal Care Center (en la Universidad de British Columbia), y ratas Long-Evans hembra, obtenidas de Charles River Canadá (St. Constant, Quebec, Canadá), se alojaron en jaulas de malla de alambre (18 × 25 × 65 cm; cinco por jaula) en habitaciones de colonias separadas. Las habitaciones de las colonias se mantuvieron a una temperatura de ∼20 ° C en un ciclo de luz / oscuridad de 12 hr inverso. Las ratas tenían acceso ilimitado a la comida (Purina Rat Chow) y al agua.

Cirugía y pruebas de comportamiento ante microdiálisis cerebral.Las ratas hembras fueron ovariectomizadas bilateralmente con anestesia con gas halotano (Fluothane, Ayerst Laboratories) al menos 4 semanas antes de la prueba. La receptividad sexual en las hembras de estímulo se indujo mediante inyecciones subcutáneas de benzoato de estradiol (10 μg) y progesterona (500 μg), 48 y 4 hr, respectivamente, antes de cada sesión de prueba. Las ratas macho se examinaron en busca de comportamiento sexual en dos ocasiones, separadas por 4 d, en cámaras de plexiglás (35 × 35 × 40 cm) con pisos de malla de alambre. Sólo las ratas macho que alcanzaron un criterio de rendimiento, que incluía la intromisión dentro de 5 min de la presentación de la hembra y la eyaculación dentro de 15 min de la primera intromisión, durante las dos pruebas de detección fueron implantadas con cánulas de guía de sonda de microdiálisis.

Ratas machon = 5) se anestesiaron con clorhidrato de ketamina (100 mg / kg, ip) y xilazina (10 mg / kg, ip) antes de la cirugía estereotáxica. Las cánulas de guía de la sonda de microdiálisis (calibre 19) se implantaron bilateralmente sobre la NAC (coordenadas de bregma: anterior, + 1.7 mm; media, ± 1.1 mm; ventral, −1.0 mm; cráneo plano) y se fijaron al cráneo con acrílico dental y tornillos de joyeria. Se utilizaron implantes de cánulas de guía bilateral para maximizar la oportunidad de un experimento de microdiálisis exitoso. Afortunadamente, en el presente experimento, solo se necesitaba una cánula para cada rata. Las ratas macho se alojaron individualmente en grandes jaulas de plástico con ropa de cama de mazorcas de maíz durante el resto del experimento. Una semana después de la cirugía, las ratas fueron probadas para el comportamiento sexual. Durante esta parte del entrenamiento, la cámara de prueba estaba equipada con una pantalla deslizante de plexiglás que dividía la cámara en compartimientos grandes y pequeños. Se introdujeron ratas macho en el compartimiento grande y 15 minutos más tarde, se colocó una hembra detrás de la pantalla. Después de un período preparatorio de 15 min, se eliminó la pantalla y se dejó que las ratas copularan para 30 min. Se realizaron tres sesiones de entrenamiento, una cada 4 d. Todas las ratas alcanzaron el criterio de rendimiento durante cada sesión.

Experimento del efecto Coolidge. Las ratas se implantaron unilateralmente con sondas de microdiálisis 12-18 hr antes del experimento del efecto Coolidge y se colocaron en el compartimento grande de la cámara de prueba con acceso libre a alimentos y agua. En la mañana del experimento, se recogieron muestras de microdiálisis cada 15 min. El experimento consistió en las siguientes siete fases consecutivas: (1) línea de base (al menos 60 min); (2) 1 hembra detrás de la pantalla (15 min); (3) copulación con 1 hembra hasta que transcurra un período mínimo de 30 sin montura; (4) reintroducción de 1 hembra detrás de la pantalla (15 min); (5) acceso a 1 hembra durante un período mínimo de 15 siempre que no haya montaje (si se produjo el montaje, esta fase se trató como fase 3); (6) introducción de 2 hembra detrás de la pantalla (15 min); 7) copulación con 2 hembra para 60 mín.

El comportamiento se filmó con poca iluminación utilizando un sistema de video JVC y se observó en un monitor de video ubicado fuera de la sala de pruebas. Las medidas estándar de comportamiento sexual se registraron usando una computadora y un software apropiado (Holmes et al., 1987).

Después del experimento de microdiálisis, a los animales se les administró una sobredosis de hidrato de cloral y se perfundieron intracardialmente con solución salina y formalina (4%). Los cerebros se cortaron en rodajas y se congelaron y, posteriormente, las secciones coronales se tiñeron con violeta de cresilo para determinar la colocación de las sondas de microdiálisis. Solo las ratas con colocaciones de sonda dentro de la NAC se usaron para análisis de comportamiento y neuroquímicos.

Microdiálisis y detección electroquímica por HPLC. Las sondas de microdiálisis fueron de diseño concéntrico con una membrana de fibra hueca semipermeable (membrana 2 mm expuesta, diámetro externo de 340 μm, corte de peso molecular 65000, Filtral 12, Hospal) en el extremo distal. Las sondas se perfundieron a 1.0 μl / min con una solución de Ringer modificada (0.01 m tampón fosfato de sodio, pH 7.4, 1.3 mmCaCl).₂, 3.0 mm KCl, 1.0 mmMgCl₂, 147 mm NaCl) con una jeringa hermética (Hamilton, Reno, NV) y una bomba de jeringa (modelo 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA). Se usó un collar guía de sonda de microdiálisis para asegurar la sonda de microdiálisis dentro de la cánula guía. Se usó una bobina de acero, unida a un giro de líquido (Instech 375) que se montó en la parte superior de la cámara de prueba, para proteger el tubo de la sonda (Fiorino et al., 1993).

Los analitos de microdializado, que incluían DA y sus metabolitos ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA), se separaron por cromatografía de fase inversa (columna de Ultrasphere; Beckman, Fullerton, CA, ODS 5 μm, 15 cm, 4.6 mm, diámetro interior ) utilizando un tampón de acetato de sodio 0.083m, pH 3.5 (5% metanol). Las concentraciones de analito se cuantificaron por detección electroquímica (EC). El aparato consistió en una bomba Bio-Rad (Richmond, CA), un inyector de dos posiciones EC10W de Valco Instruments (Houston, TX), un detector Coulochem II EC de ESA (Bedford, MA) y un registrador de gráficos de dos canales (Kipp y Zonen, Bohemia, NY). Los parámetros del detector electroquímico fueron los siguientes: electrodo 1, + 450 mV; electrodo 2, −300 mV; y célula de guarda, −450 mV. Recuperaciones de sondas típicas, realizadas in vitro ya temperatura ambiente, fueron 22% para DA, 18% para DOPAC y 18% para HVA.

RESULTADOS

DISCUSIÓN

De acuerdo con informes anteriores, los resultados actuales demuestran una transmisión mesolímbica mejorada de DA asociada con los componentes apetitivos y consumatorios del comportamiento sexual de ratas macho según lo evaluado porin vivo microdiálisisMas et al., 1990; Pfaus et al., 1990;Pleim et al., 1990; Damsma et al., 1992; Wenkstern et al., 1993; Fumero et al., 1994; Mas et al., 1995a,b,d). Además, estos resultados proporcionan un correlato neuroquímico para la saciedad sexual y la reiniciación posterior de la copulación en respuesta a una nueva hembra receptiva (el efecto Coolidge). Los datos actuales sugieren que las propiedades de estímulo de una nueva hembra receptiva pueden servir para aumentar la transmisión de NAC DA en una rata macho sexualmente saciada que, a su vez, puede estar relacionada con la reiniciación del comportamiento sexual. Esto es evidente por primera vez en el ligero aumento en NAC DA durante la presentación de una nueva hembra detrás de la pantalla y ocurre de manera más convincente como un aumento más pronunciado durante la copulación renovada con 2 femenina (Fig.1).

La presencia de la primera mujer receptiva detrás de la pantalla dio lugar a un robusto aumento del apetito en el flujo de salida de NAC DA (44% desde el inicio) similar en magnitud a lo que se informó en experimentos anteriores con un diseño similar (30%, Pfaus et al., 1990; 35%,Damsma et al., 1992). También estuvo de acuerdo con estos estudios la observación de que el flujo de salida de NAC DA se incrementó aún más durante la cópula (hasta> 95% por encima de la línea de base en el presente experimento). Aunque podemos ver los comportamientos consumatorios como asociados con una liberación mejorada de NAC DA (Wenkstern et al., 1993; Wilson et al., 1995), es importante examinar los términos "apetitivo" y "consumatorio" en el contexto del comportamiento sexual. Mientras que la fase en la que está presente la hembra detrás de la pantalla es exclusivamente apetitiva o preparatoria, el comportamiento durante la fase de copulación no puede considerarse puramente consumatorio. Debido a que el "apetito" se puede usar para describir todos los comportamientos que conducen a la consumación de un comportamiento motivado (cópula), el comportamiento primario que exhibe el hombre mientras está activo en la fase "consumatoria" se describe mejor como apetito; el macho pasa la mayor parte de su tiempo y esfuerzo persiguiendo a la hembra para copular. En este sentido, podemos correlacionar la transmisión máxima de NAC DA con la consumatoria al igual que Componentes apetitivos intensos del comportamiento sexual de rata macho.

El acceso a la segunda, novela femenina resultó en una renovada copulación en cada tema. Estudios anteriores han demostrado que la mayoría de las ratas que se permitieron copular a la saciedad, utilizando un protocolo de comportamiento similar al utilizado en el presente experimento, no reanudaron el apareamiento cuando se probaron 24 hr más tarde (Playa y Jordania, 1956). Es probable que la presencia de las nuevas propiedades de estímulo de la 2 femenina, que pueden haber incluido señales olfativas y visuales y auditivas, haya dado lugar a una nueva copulación. Una pregunta interesante, que queda por responder, es por qué mecanismo una rata macho distingue a una hembra nueva de una hembra con la que se ha apareado recientemente. Un sitio para ese mecanismo puede estar en el sistema olfativo principal. Se ha informado que la integridad de este sistema es esencial para el efecto Coolidge en hámsters (Johnston y Rasmussen, 1984). El sistema olfativo vomeronasal-accesorio, sin embargo, en el cual un proceso de memoria feromonal fue descrito recientemente en ratones (Kaba et al., 1994), también es un candidato principal. En este sentido, cabe destacar que los aumentos en la transmisión NAC DA se midieron utilizando in vivo La voltametría en ratas macho se presentó con ropa de cama que estuvo expuesta a ratas hembras en celo (Louillot et al., 1991; Mitchell y Gratton, 1992). Además, la aplicación de K⁺ directamente a la capa nerviosa vomeronasal del bulbo olfativo accesorio, así como al bulbo olfativo accesorio en sí, fue suficiente para aumentar la transmisión de NAC DA (Mitchell y Gratton, 1992).

El primer combate mínimo de copulación de 15 con 2 hembra se asoció con un aumento significativo en DA NAC. En contraste con 1 hembra, la interacción con 2 hembra no produjo aumentos en NAC DA de la misma magnitud durante las fases apetitiva (12%) o consumatoria (34%). Sin embargo, estos pequeños aumentos en NAC DA se correlacionan bien con el nivel reducido de comportamiento sexual mostrado con 2 femenino en comparación con 1 femenino. Las concentraciones de metabolitos se mantuvieron elevadas durante la fase de saciedad, lo que dio como resultado nuevas concentraciones de referencia (muestras 10 y 12) que se elevaron significativamente con respecto al valor inicial inicial (muestra 1).

El retraso temporal en el aumento de las concentraciones de DOPAC y HVA durante la copulación es consistente con su formación como metabolitos del compuesto original, DA. Se ha sugerido que las concentraciones del metabolito de la microdiálisis, al menos durante un comportamiento natural que no es impulsado farmacológicamente, proporcionan un índice útil de actividad neural (Damsma et al., 1992; Fumero et al., 1994). El hecho de que las concentraciones de metabolitos se mantuvieron elevadas incluso durante los períodos de inactividad sexual en este experimento, cuando las concentraciones de DA volvieron a los valores de referencia antes de la prueba, arrojan dudas sobre esta sugerencia.

La elevación persistente de las concentraciones de metabolitos de DA observada en este experimento refleja el perfil del área preóptica medial (mPOA) de los metabolitos de DA observados en ratas el primer día después de que hubieran copulado a la saciedad (Mas et al., 1995a,b). Las elevaciones sostenidas de las concentraciones de DOPAC y HVA en el NAC o mPOA no siempre se observan cuando el período de apareamiento es de una duración fija, mucho más corto que el tiempo requerido para alcanzar la saciedad. Por ejemplo, muchos estudios han demostrado que las concentraciones de DOPAC aumentaron y se mantuvieron elevadas durante la copulación, pero se redujeron a los valores de referencia poco después de que la hembra fue removida (Pfaus et al., 1990; Pleim et al., 1990; Damsma et al., 1992;Hull et al., 1993; Wenkstern et al., 1993; Hull et al., 1995). En el estudio por Mas et al. (1995b)Las concentraciones extracelulares basales de DOPAC y HVA en el mPOA se mantuvieron elevadas durante 4 días consecutivos correspondientes a un período de inactividad sexual. Al cuarto día, justo antes de que los animales reanudaran la copulación, las concentraciones basales de los metabolitos estaban cerca de los valores de presatiación. Los autores compararon el patrón de cambios neuroquímicos con los observados después de la administración de bloqueadores del receptor DA (Zetterström et al., 1984; Imperato y DiChiara, 1985) y han sugerido que el estado de inactividad sexual puede estar mediado a través de la liberación de prolactina, que puede actuar como un "neuroléptico endógeno" (Mas et al., 1995a,b,d). Está claro que la administración neuroléptica está acompañada por aumentos en las concentraciones de metabolitos extracelulares y flujo de salida de DA (Zetterström et al., 1984; Imperato y DiChiara, 1985). Desafortunadamente, Mas et al. (1995a,b) no pudieron detectar las concentraciones de mPOA DA. En el presente estudio, las concentraciones de DA en el NAC volvieron a los valores de precoblación, mientras que las concentraciones de DOPAC y HVA se mantuvieron elevadas. Este patrón es inconsistente con el papel de un neuroléptico endógeno que actúa en la NAC para inducir la saciedad sexual.

Dada la participación de las neuronas mesolímbicas DA en el comportamiento motivado (Fibiger y Phillips, 1986; Blackburn et al., 1992; Kalivas et al., 1993; LeMoal, 1995) y su sensibilidad a nuevos estímulos ambientales (Fabre et al., 1983; Schultz, 1992; Mirenowicz y Schultz, 1994), los aumentos observados en las concentraciones extracelulares de DA NAC en respuesta a la nueva hembra son consistentes con la hipótesis de que la actividad en este sistema de DA es importante para la reiniciación del comportamiento sexual. Además, informes de aumentos apetitivos y consumatorios en la transmisión de DA (Hull et al., 1993, 1995;Mas et al., 1995b; Sato et al., 1995) y la actividad neuronal (Shimura et al., 1994) en el mPOA de ratas macho durante el comportamiento sexual, se sugiere que esta estructura también puede contribuir a la característica de copulación renovada del efecto Coolidge.

De acuerdo con un papel general del sistema mesolímbico de DA en el comportamiento motivado, está bien establecido que las concentraciones extracelulares de DA también se elevan antes, durante e inmediatamente después del consumo de una comida, con un retorno a los valores de referencia N30 min más tarde (Wilson et al., 1995). Es bien sabido que la saciedad inducida por los alimentos está influenciada por sus propiedades sensoriales. Los seres humanos y los animales rechazan los alimentos en los que fueron alimentados para la saciedad e ingieren otros alimentos que no se habían comido (Rollos, 1986). Esto plantea la cuestión de si el flujo extracelular de DA en la NAC se incrementaría selectivamente por la presentación de un nuevo tipo de alimento, pero no por el alimento consumido recientemente a la saciedad de una manera análoga a la informada en el presente estudio en el contexto de motivacion sexual Si se confirma, esta relación general entre las propiedades sensoriales de la recompensa natural, la saciedad y la transmisión mesolímbica de la DA implicaría un papel crítico para este sistema neuronal en la regulación de los procesos motivacionales, cuya interrupción puede conducir a trastornos graves de la alimentación y la función sexual. .

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