Las dos caras de la depresión: dos estudios desactivan los síntomas en ratones, pero de manera opuesta

En un laboratorio de la Universidad de Stanford, un ratón muestra signos de depresión. Durante alrededor de 10 semanas, ha experimentado una serie de irritaciones, desde ataques sin comida o agua, hasta patrones erráticos de sueño. Ahora, su motivación es baja: cuando es recogido por la cola, hace pocos intentos de escapar y no trata de explorar nuevos espacios. También está menos dispuesto a beber de un líquido azucarado, una señal de que obtiene menos placer de las actividades normalmente placenteras. Nunca es fácil evaluar la salud mental de un animal, pero este ratón muestra claramente algunos de los síntomas clásicos de la depresión.

Pero no por mucho tiempo.

Más temprano, Kay Tye y Julie mirzabekov alteró el ratón para que un destello de luz pueda activar una pequeña parte de su cerebro, el área tegmental ventral (VTA), cerca de la parte inferior del cerebro y cerca de la línea media. Un estallido de luz, y el comportamiento del ratón cambia casi instantáneamente. Lucha cuando se sostiene en alto, explora áreas abiertas y recupera su gusto por lo dulce. Un estallido de luz, y sus síntomas desaparecen.

Pero al otro lado del país, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, Dipesh Chaudhury y Jessica Walsh están haciendo lo mismo para un efecto completamente diferente. Sus ratones se han alterado de manera similar, de modo que la luz también puede encender sus neuronas VTA. Pero estos roedores han soportado una forma de estrés más corta pero más intensa: los días 10 de ser colocados en jaulas con rivales dominantes y agresivos. Debido a los ataques resultantes, algunos de ellos han desarrollado síntomas depresivos. Otros son más resistentes. Pero cuando Chaudhury y Walsh lanzaron los VTA de estos Ratones, individuos resilientes transformados en susceptibles.

Ambos estudios utilizaron los mismos métodos para desencadenar neuronas en la misma parte del cerebro ... y obtuvieron efectos completamente diferentes. En el experimento de Tye y Mirzabekov, los ratones deprimidos reanudaron su comportamiento normal. En el estudio de Chaudhury y Walsh, los ratones resistentes mostraron más, síntomas depresivos

Muchas rutas a la depresión.

Ambos equipos piensan que los resultados aparentemente contradictorios se deben a los diferentes tipos de estrés que experimentan los roedores. Los animales de Tye experimentaron un estrés crónico leve, como lo haría un ser humano al enfrentar la constante inseguridad laboral. Los ratones de Chaudury y Walsh se enfrentaron a un severo estrés de "derrota social" durante un tiempo más corto, lo que se parece más a que alguien sea asaltado. Estas experiencias contrastantes pueden influir en las mismas partes del cerebro, pero lo hacen de diferentes maneras. "Cada uno tiene su propia historia de vida y experimenta diferentes estreses o traumas", dice Ming-Hu Han, quien dirigió el segundo estudio. "Esta puede ser la razón por la que si comparas los síntomas en dos personas con depresión, son diferentes".

Estos resultados subrayan la naturaleza complicada de la depresión. Tiene muchas causas potenciales que podrían actuar en el cerebro de maneras opuestas, incluso si están influenciando la misma área y producen una constelación similar de síntomas.

Esto también podría explicar por qué no existe un tratamiento único para la depresión. "Incluso los medicamentos más efectivos solo funcionan para un subconjunto, y ciertos tratamientos funcionan a la perfección para algunos pacientes, pero empeoran para otros", dice Tye, quien ahora dirige su propio laboratorio en el Instituto de Tecnología de Massachussetts. La investigación sobre los antidepresivos ha sido ... bueno ... un poco deprimente. A pesar de una historia de cinco décadas, se han logrado muy pocos avances en la última década. "Durante el último medio siglo, no se han logrado avances verdaderamente innovadores", dice Gal Yadid de la Universidad Bar-Ilan en Israel.

Pero estos nuevos estudios, aunque se realizaron en ratones, brindan muchas pistas que podrían conducir a nuevos tratamientos. Señalan partes del cerebro que están involucradas en los síntomas, muestran que esos síntomas pueden revertirse muy rápidamente y nos dicen más sobre los químicos que están involucrados.

La mayor parte de la ola actual de antidepresivos, como Prozac, aumenta los niveles de la serotonina química del cerebro, sobre la base de que los niveles bajos conducen a la depresión. Pero Esta hipótesis no puede ser del todo correcta.. Para empezar, estas drogas no funcionan para todos. Y cuando lo hacen, pueden tardar meses en comenzar. Si los medicamentos funcionaban porque aumentaron los niveles de serotonina, deberían hacerlo en cuestión de horas. Tal como está, parece que están actuando indirectamente.

Podemos hacerlo mejor. Los estudios con estimulación cerebral profunda, donde un dispositivo implantado estimula eléctricamente el cerebro, han demostrado que los síntomas de depresión pueden revertirse muy rápidamente. Lo mismo ocurre con algunos medicamentos como la ketamina, aunque con efectos secundarios graves. Entonces, es claramente posible obtener un efecto antidepresivo en el cerebro muy rápidamente; Es solo un caso de apuntar a los circuitos correctos. Sobre la base de los dos nuevos estudios, parece que esos circuitos residen en el VTA, y específicamente en sus conexiones con el núcleo accumbens cercano (NA).

Introduzca: dopamina

El VTA es un centro para las neuronas que secretan. dopamina, otro químico del cerebro que está involucrado en los sentimientos de recompensa. La dopamina es un jugador relativamente nuevo en la investigación de la depresión. Durante la ultima decada, varios grupos han manipulado las neuronas de dopamina que conectan el VTA y NA y han producido síntomas de depresión en ratones.

Los grupos de Tye y Chaudhury efectivamente han hecho lo mismo, pero con mucha más precisión de la que nadie ha manejado previamente. Su tarjeta as era una técnica llamada optogenética, que implanta neuronas con proteínas sensibles a la luz que permiten que sean controladas por fibras ópticas. Con estas proteínas, los científicos pueden activar o desactivar las neuronas con diferentes colores de luz. Pueden dirigirse a partes específicas del cerebro, o tipos específicos de células. Pueden investigar el cerebro como nunca antes (y no es de extrañar que uno de los inventores de la técnica, Karl Deisseroth, aparezca en ambos documentos).

El grupo de Tye utilizó la optogenética para silenciar por primera vez las neuronas VTA, que de forma inmediata y reversible hicieron que los ratones normales se comportaran como si estuvieran deprimidos. A la inversa, cuando hicieron que las mismas neuronas se activaran en ráfagas regulares ("fásicamente"), revirtieron los síntomas en ratones que habían estado ligeramente estresados ​​durante semanas.

El grupo de Han usó optogenética para mostrar los efectos opuestos en ratones que habían experimentado un estrés extremo de "derrota social" durante días. Cuando hicieron que las neuronas VTA se dispararan de forma fásica, los animales resistentes mostraron síntomas similares a la depresión. Cuando silencian esas mismas neuronas, los animales susceptibles se volvieron resistentes.

Los dos tipos de estrés pueden estar haciendo cosas opuestas, pero ambos actúan sobre el VTA y sus efectos pueden revertirse inmediatamente. "Demuestra sin ambigüedad la importancia del sistema de dopamina para la depresión", dice Yadid. Sospecha que nuestros antidepresivos que aumentan la serotonina funcionan al afectar indirectamente los niveles de dopamina. Y si ese es el caso, entonces apuntar directamente a los circuitos de dopamina debería producir efectos más fuertes y rápidos.

"Vemos efectos en el orden de segundos o minutos", dice Tye. "Eso nos dice que nos estamos enfocando en los circuitos directos que gobiernan de inmediato los síntomas relacionados con la depresión". En ambos casos, no fue solo el VTA lo que importó, sino sus conexiones con el núcleo accumbens (NA). Las señales del VTA controlan la liberación de dopamina en la AN, y eso a su vez afecta el comportamiento similar a la depresión.

"Ese es el objetivo allí mismo", dice Tye. Espera que el control de este circuito, ya sea con medicamentos o con estimulación eléctrica, pueda llevarnos a mejores formas de tratar la depresión, que funcionaría muy rápidamente y tendría pocos efectos secundarios. "En este momento, no tenemos medicamentos dirigidos a regiones específicas del cerebro, pero no está más allá de la imaginación", dice ella.

Referencias: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten y Deisseroth. 2012. Las neuronas de la dopamina modulan la codificación neural y la expresión de la conducta relacionada con la depresión. Naturaleza. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740

Chaudhury, Walsh, Friedman, Juárez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler y Han. 2012. Regulación rápida de los comportamientos relacionados con la depresión mediante el control de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Naturaleza http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713