Adicción: disminución de la sensibilidad a la recompensa y aumento de la sensibilidad a las expectativas conspiran para abrumar el circuito de control del cerebro (2010)

Las causas de la adicción a la pornografía se encuentran en los circuitos de recompensa del cerebro.

COMENTARIOS: Una revisión de la directora del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Nora Volkow, y su equipo. Esta revisión enumera las 3 disfunciones neurobiológicas principales involucradas en todas las adicciones. En pocas palabras, son: a) Desensibilización: una respuesta de placer adormecida debido a una disminución en la señalización de dopamina; b) sensibilización: respuesta mejorada de la dopamina a las señales de adicción, desencadenantes o estrés; y c) Hipofariedad: circuitos de autocontrol debilitados debido a la disminución del volumen y funcionamiento de la corteza frontal. Estos mismos cambios cerebrales fueron descifrados por la Sociedad Estadounidense de Medicina de Adicciones (ASAM) en su nueva definición de adicción lanzado en agosto, 2011.


Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Bioessays. 2010 Sep; 32 (9): 748-55.

Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, NIH, Bethesda, MD 20892, EE. UU.

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ESTUDIO COMPLETO - Adicción: disminución de la sensibilidad a la recompensa y aumento de la sensibilidad a las expectativas conspiran para abrumar el circuito de control del cerebro

Resumen

Sobre la base de los hallazgos de imágenes cerebrales, presentamos un modelo según el cual la adicción surge como un desequilibrio en el procesamiento de la información y la integración entre varios circuitos y funciones cerebrales.

Las disfunciones reflejan:

(a) sensibilidad reducida de los circuitos de recompensa,

(b) mayor sensibilidad de los circuitos de memoria a las expectativas condicionadas a las drogas y señales de drogas, reactividad al estrés y estado de ánimo negativo,

(c) y un circuito de control debilitado.

Aunque la experimentación inicial con una droga de abuso es en gran medida un comportamiento voluntario, el uso continuado de drogas puede eventualmente afectar los circuitos neuronales en el cerebro involucrados en el libre albedrío, convirtiendo el uso de drogas en un comportamiento compulsivo automático. La capacidad de las drogas adictivas para cooptar señales de neurotransmisores entre neuronas (incluyendo dopamina, glutamato y GABA) modifica la función de diferentes circuitos neuronales, que comienzan a fallar en diferentes etapas de una trayectoria de adicción. Al exponerse a la droga, señales de drogas o estrés, esto resulta en una hiperactivación sin restricciones del circuito de motivación / manejo que resulta en el consumo compulsivo de drogas que caracteriza a la adicción.

Palabras clave: adicción, enfermedad cerebral, dopamina, circuito de recompensa

Introducción

Los últimos años de investigación en neurociencia de 25 han producido evidencia de que la adicción es una enfermedad del cerebro, lo que proporciona un poderoso argumento para defender los mismos estándares de atención médica para el individuo adicto que los que son comunes a otras enfermedades con un gran impacto público, como diabetes. De hecho, la investigación sobre la adicción ha comenzado a descubrir la secuencia de eventos y las secuelas de larga duración que pueden resultar del abuso persistente de una sustancia adictiva. Estos estudios han demostrado cómo el uso repetido de drogas puede dirigirse a moléculas clave y circuitos cerebrales, y finalmente interrumpir los procesos de orden superior que subyacen a las emociones, la cognición y el comportamiento. Hemos aprendido que la adicción se caracteriza por un ciclo de disfunción en expansión en el cerebro. El deterioro generalmente comienza en las áreas evolutivamente más primitivas del cerebro que procesan la recompensa, y luego pasa a otras áreas responsables de funciones cognitivas más complejas. Así, además de la recompensa, los individuos adictos pueden experimentar graves interrupciones en el aprendizaje (memoria, condicionamiento, habituación), función ejecutiva (inhibición de impulsos, toma de decisiones, gratificación retardada), conciencia cognitiva (interocepción) e incluso emocional (reactividad de humor y estrés) funciones

A partir de los resultados de los estudios de imágenes cerebrales que utilizaron tomografía por emisión de positrones (TEP), presentamos los circuitos cerebrales clave que se ven afectados por el abuso crónico de drogas y luego presentamos un modelo coherente, según el cual la adicción surge como el resultado neto de Procesamiento de información desequilibrado en y entre estos circuitos. Una comprensión profunda de estos procesos cerebrales de adaptación gradual (neuroplásticos) y de los factores de vulnerabilidad biológica y ambiental que influyen en su probabilidad, es fundamental para el desarrollo de métodos de prevención y tratamiento más efectivos para combatir la adicción.

Altas, pero breves, ráfagas de dopamina son necesarias para la adicción

La adicción es, ante todo, una enfermedad del sistema de recompensa del cerebro. Este sistema utiliza el neurotransmisor dopamina (DA) como moneda principal para transmitir información. Brain DA juega un papel clave en el procesamiento de información sobre la relevancia [1, 2], que está en el centro de su capacidad para regular o influir en la recompensa [3, 4], recompensa expectativa [5], motivación, emociones y sentimientos de placer. La liberación transitoria de DA en el cuerpo estriado ventral del cerebro es un evento necesario, aunque no suficiente, en los complejos procesos que engendran la sensación de recompensa: el aumento de DA parece estar relacionado positivamente con la intensidad del "alto" que experimentan los sujetos. Las respuestas condicionadas solo se obtienen cuando se libera DA repetidamente como estos aumentos bruscos y transitorios, en respuesta a fármacos o señales asociadas a fármacos.

De manera interesante, directa o indirectamente, todas las drogas adictivas funcionan al desencadenar aumentos exagerados pero transitorios en la DA extracelular en una región clave del sistema de recompensa (límbica) [6, 7], específicamente, en el núcleo accumbens (Nac) ubicado en el estriado ventral. Estas oleadas de DA se parecen, y en algunos casos superan en gran medida, a los aumentos fisiológicos provocados por estímulos naturalmente placenteros (generalmente denominados refuerzos o recompensas naturales). Como habríamos esperado, los estudios de imágenes del cerebro humano que utilizan tomografía por emisión de positrones (PET), han demostrado claramente que los incrementos de DA inducidos por diferentes clases de fármacos (e.g.. estimulantes (Fig. 1A),8, 9], nicotina [10], y alcohol [11]) dentro del cuerpo estriado ventral, están vinculados a la experiencia subjetiva de euforia (o alta) durante la intoxicación [12, 13, 14]. Dado que los estudios de PET se pueden realizar en sujetos humanos despiertos, también es posible trazar la relación entre los informes subjetivos de los efectos de los fármacos y los cambios relativos en los niveles de DA. La mayoría de los estudios han informado que los que muestran los mayores aumentos de DA después de la exposición a fármacos [anfetamina, nicotina, alcohol, metilfenidato (MPH)] también informan sobre la alta euforia más intensa (Fig. 1B).

Figura 1 y XNUMX

Los aumentos de DA dependientes de estimulantes en el cuerpo estriado se asocian con la sensación de "alto". AImágenes de volumen de distribución (DV) de [11C] racloprida para uno de los sujetos al inicio del estudio y después de la administración de 0.025 y 0.1 mg / kg iv ...

Los estudios en animales y humanos han demostrado que la velocidad con la que una droga ingresa, actúa sobre y abandona el cerebro (es decir, su perfil farmacocinético) juega un papel fundamental en la determinación de sus efectos de refuerzo. De hecho, todas las drogas de abuso cuya farmacocinética cerebral se ha medido con PET (cocaína, MPH, metanfetamina y nicotina) exhiben el mismo perfil cuando la administración es intravenosa. es decir,, los niveles máximos en el cerebro humano se alcanzan dentro de 10 min (Fig. 2A) y esta rápida aceptación está asociada con el "alto" (Fig. 2B). Sobre la base de esta asociación, se deduce que asegurarse de que una droga adictiva entre en el cerebro lo más lentamente posible debe ser una forma efectiva de minimizar su potencial de refuerzo, y por lo tanto su responsabilidad de abuso. Diseñamos un experimento para probar precisamente esta hipótesis con la droga estimulante MPH, que, como la cocaína, aumenta la DA al reducir su transporte de regreso a la neurona presináptica (es decir, bloqueando los transportadores DA), ampliando así la señal DA. De hecho, encontramos que, si bien la administración intravenosa de MPH es a menudo euforigénica, la MPH se administra por vía oral, lo que también aumenta la DA en el estriado [15], pero con una farmacocinética más lenta que 6 a 12, no suele percibirse como un refuerzo [16, 17]. Por lo tanto, el fracaso de MPH oral o anfetamina [18] en realidad, inducir un alto es probablemente el reflejo de su lenta absorción en el cerebro [19]. Por lo tanto, es razonable proponer la existencia de una estrecha correlación entre la velocidad a la que una droga de abuso ingresa al cerebro, lo que determina la velocidad a la que aumenta la DA en el estriado ventral y sus efectos de refuerzo [20, 21, 22]. En otras palabras, para que un medicamento ejerza efectos de refuerzo, tiene que aumentar abruptamente la DA. ¿Por qué esto es así?

Figura 2 y XNUMX

A: Imágenes cerebrales axiales de la distribución de [11C] metanfetamina en diferentes momentos (minutos) después de su administración. B: Curva de actividad del tiempo para la concentración de [11C] metanfetamina en el estriado junto con el curso temporal para el "alto" ...

Según la magnitud y la duración de la activación neuronal, la señalización DA puede tomar una de dos formas básicas: fásica o tónica. La señalización fásica se caracteriza por una amplitud alta y un disparo de ráfaga corta, mientras que la señalización tónica tiene típicamente una amplitud baja y un curso de tiempo más prolongado o sostenido. La distinción es importante porque resulta que la señalización DA fásica es necesaria para que las drogas de abuso induzcan "respuestas condicionadas", que es una de las neuroadaptaciones iniciales que siguen a la exposición a estímulos de refuerzo (incluida una droga). Uno de los aspectos distintivos que vincula la señalización fásica con el acondicionamiento es la participación de D2R y el glutamato. n-Metil-d-receptores de ácido aspártico (NMDA) [23]. Por otro lado, la señalización DA tónica juega un papel en la modulación de la memoria de trabajo y otros procesos ejecutivos. Algunas de las características que distinguen este modo de señalización del tipo fásico son que opera principalmente a través de receptores DA de afinidad más baja (receptores DA D1). Sin embargo, y a pesar de los diferentes mecanismos implicados, la exposición prolongada a los medicamentos (y los cambios en la señalización tónica de DA a través de estos receptores) también se ha implicado en los cambios neuroplásticos que finalmente resultan en el condicionamiento [25] a través de la modificación de NMDA y de los receptores de glutamato de propionato de isionacona (AMPA) metil-3-hidroxil-5-metil-4.24].

La evidencia indica que los aumentos bruscos inducidos por el fármaco en la DA imitan la activación de las células DA fásicas. Esto ayuda a explicar por qué el uso crónico de una sustancia adictiva puede generar respuestas condicionadas tan poderosas a la droga en sí, a sus expectativas y a una gran cantidad de señales (personas, cosas y lugares) asociadas con su uso. Sin embargo, mientras que los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso que dependen de tales incrementos rápidos de DA son probablemente "necesarios" para el desarrollo de la adicción, claramente no son "suficientes". La exposición repetida a los medicamentos causa cambios en la función cerebral de la DA que toman tiempo para se desarrollan porque son el resultado de neuroadaptaciones secundarias en otros sistemas de neurotransmisores (p.ej glutamato [26] y quizás también el ácido γ-aminobutírico (GABA) que, eventualmente, afecte los circuitos cerebrales adicionales modulados por DA. Estos circuitos son el foco de las siguientes secciones.

El abuso crónico de drogas regula a la baja los receptores de dopamina y la producción de dopamina: el "alto" está atenuado

El hecho de que el uso de drogas debe volverse crónico antes de que la adicción se arraigue es una clara indicación de que la enfermedad se predica, en individuos vulnerables, en las perturbaciones repetidas del sistema de recompensa. Estas perturbaciones pueden eventualmente llevar a neuroadaptaciones en muchos otros circuitos (motivación / unidad, control inhibitorio / función ejecutiva y memoria / condicionamiento) que también son modulados por DA [27]. Entre las neuro-adaptaciones que se han informado sistemáticamente en sujetos adictos están las reducciones significativas en los niveles de los receptores D2R (alta afinidad) y en la cantidad de DA liberada por las células DA [28] ( ). Es importante destacar que estas deficiencias se asocian con una menor actividad metabólica regional en áreas de la corteza prefrontal (PFC) que son críticas para el desempeño ejecutivo adecuado (es decir, giro cingulado anterior (CG) y corteza orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Esta observación nos llevó a postular que este podría ser uno de los mecanismos que conectan la interrupción inducida por medicamentos en la señalización de DA con la administración compulsiva de medicamentos y la falta de control sobre la ingesta de medicamentos que caracteriza la adicción [29]. Además, el estado hipodopaminérgico resultante explicaría la disminución de la sensibilidad de un individuo adicto a las recompensas naturales (por ejemplo, comida, sexo, etc.) y la perpetuación del uso de drogas como un medio para compensar temporalmente este déficit [30]. Un corolario importante de este conocimiento es que abordar estas deficiencias (al aumentar los niveles de D2R del estriado y la liberación de DA en las regiones prefrontal y del estriado) podría ofrecer una estrategia clínica para mejorar el impacto de la adicción [31]. ¿Existe alguna evidencia de que revertir el estado hipodopaminérgico pueda tener un impacto positivo en las conductas relacionadas con el abuso de sustancias? La respuesta es sí. Nuestros estudios muestran que al forzar la sobreproducción de D2R, en lo más profundo del sistema de recompensa de ratas experimentadas con cocaína o alcohol, podemos reducir significativamente la autoadministración de cocaína [31] o alcohol [32], respectivamente. Además, en roedores, así como en abusadores de metanfetamina humanos [33], un nivel estriado reducido de D2R también se asocia con la impulsividad, y en roedores predice patrones compulsivos de autoadministración de fármacos (ver más abajo).

Figura 3 y XNUMX

Imágenes cerebrales de los receptores DA D2 (D2R) a nivel del cuerpo estriado en sujetos control y drogadictos. Las imágenes se obtuvieron con [11C] raclopride. Modificado con permiso de Volkow. et al. [30].

Figura 4 y XNUMX

A: Imágenes obtenidas con fluorodeoxiglucosa (FDG) para medir el metabolismo cerebral en un control y en un consumidor de cocaína. Tenga en cuenta el metabolismo reducido en la corteza orbitofrontal (OFC) en el abusador de cocaína en comparación con el control. B: Correlaciones entre ...

Los estudios de imagen también han demostrado que, en los seres humanos, la adicción se asocia con una disminución de la liberación de DA en el estriado ventral y en otras regiones del estriado, y en respuestas agradables al fármaco en usuarios de drogas activos y en personas detoxificadas ( ) [34]. Este fue un hallazgo inesperado, ya que se había planteado la hipótesis de que la adicción reflejaba una mayor sensibilidad a las respuestas gratificantes (y, por tanto, dopaminérgicas) a los medicamentos. En los drogadictos, las disminuciones en la liberación de DA podrían reflejar una neurofisiología interrumpida dentro del circuito de recompensa (es decir, en las neuronas DA que liberan DA en el estriado) o, alternativamente, una regulación de retroalimentación interrumpida del circuito de recompensa por vías prefrontales (control ejecutivo) o amigdolares (emocionales) (vías glutamatérgica prefrontal-estriatal, amígdalarstriatal). Dado que una disfunción dopaminérgica pura en el estriado, como se ve en el drogadicto crónico, no tiene en cuenta los rasgos que caracterizan las conductas adictivas, como la impulsividad, los antojos y la recaída desencadenada por señales de drogas, es muy probable que las regiones prefrontales (como así como la amígdala) también están involucrados aquí, porque su interrupción habilitaría o al menos influiría en estos rasgos de comportamiento.

Figura 5 y XNUMX

Aumentos inducidos por MPH (evaluados por su inhibición de la unión específica de racloprida o Bmax / Kd) en controles y en alcohólicos desintoxicados. Los alcohólicos muestran una disminución de la liberación de DA. Modificado con permiso de Volkow et al. [34].

Los niveles bajos de receptor de dopamina (DR2) impiden el control de la impulsividad por parte de la corteza prefrontal

Se ha planteado la hipótesis de que el control deficiente sobre las conductas de consumo compulsivo de drogas que caracteriza a la adicción puede deberse en parte a disfunciones específicas en las regiones frontales del cerebro [35]. Ahora hay una cantidad significativa de evidencia que apoya esta noción, comenzando con estudios en animales que exploran la conexión entre D2R y el control del comportamiento. Los experimentos con ratas muestran claramente una correlación entre el bajo D2R y la impulsividad [36], y entre la impulsividad y la autoadministración de drogas [37]. Pero ¿cuál es la conexión? Como se mencionó anteriormente, en los drogadictos, el D2R del estriado inferior se correlaciona significativamente con un menor metabolismo de la glucosa en el cerebro en las regiones clave del PFC, como la OFC (involucrada con la atribución de saliencia y cuya interrupción produce conductas compulsivas) y en la CG (involucrada con control inhibitorio y monitoreo de errores y cuya interrupción resulta en impulsividad) (Fig. 4B) [38, 39]. Además, en un estudio que realizamos en individuos (media SD ± edad, 24 ± 3 años) un historial familiar de alcoholismo, pero que no tenían alcohol, descubrimos una asociación significativa entre D2R estriatal y el metabolismo en regiones frontales (CG) , OFC y PFC dorsolateral) y también en la ínsula anterior (involucrada en la interocepción, la autoconciencia y el deseo de drogas) [40] ( ). Curiosamente, estos individuos tenían D2R del cuerpo estriado más alto que los controles emparejados sin antecedentes familiares de alcoholismo, aunque no difirieron en el metabolismo frontal. Además, en los controles, el D2R estriado no se correlacionó con el metabolismo frontal. Esto nos llevó a especular que el D2R estriado más alto de lo normal en sujetos con un alto riesgo genético de alcoholismo los protege contra el alcoholismo en parte al fortalecer la actividad en las regiones prefrontales. Cuando se combinan, estos datos sugieren que los altos niveles de D2R en el cuerpo estriado podrían proteger contra el abuso de drogas y la adicción manteniendo los rasgos de impulsividad bajo control, es decir,, mediante la regulación de los circuitos involucrados en la inhibición de las respuestas de comportamiento y en el control de las emociones.

Figura 6 y XNUMX

Áreas del cerebro donde los receptores DA D2 (D2R) se correlacionaron significativamente con el metabolismo cerebral en sujetos con antecedentes familiares de alcoholismo. Modificado con permiso de Volkow. et al. [40].

De manera similar, planteamos la hipótesis de que las regiones prefrontales también participan en la reducción de la liberación (y el refuerzo) de DA en el estriado observada en sujetos adictos, ya que regulan la activación de células DA en el cerebro medio y la liberación de DA en el estriado. Para probar esta hipótesis, se evaluó la relación entre el metabolismo basal en la PFC y los aumentos en la DA estriatal inducida por la administración intravenosa de MPH en controles y en alcohólicos detoxificados. De acuerdo con la hipótesis, en los alcohólicos no pudimos detectar la asociación normal entre el metabolismo prefrontal basal y la liberación de DA en el estriado, lo que sugiere que las disminuciones marcadas en la liberación de DA en el estriado observadas en parte reflejan una regulación inadecuada de la actividad cerebral en las regiones cerebrales prefrontales [34].

Por lo tanto, hemos encontrado una asociación entre la actividad basal reducida en PFC y la D2R estriada reducida en sujetos adictos a las drogas, y entre la actividad PFC basal y la liberación de DA en controles que no está presente en individuos adictos. Estas asociaciones evidencian las fuertes conexiones entre las neuroadaptaciones en las vías de PFC y las disfunciones posteriores en la recompensa de DA y el sistema motivacional, probablemente debido a la influencia de PFC en la impulsividad y la compulsividad. Sin embargo, estos no tienen en cuenta fenómenos de comportamiento adicionales, como los efectos de las señales asociadas a las drogas en el desencadenamiento del deseo, lo que presumiblemente implicaría la memoria y los circuitos de aprendizaje.

Los recuerdos condicionados y los comportamientos estereotipados reemplazan el "alto" como conductor.

La sobreestimulación de las células DA en el cuerpo estriado ventral finalmente establece nuevas conexiones funcionales en el cerebro entre el acto de satisfacer el impulso y los eventos situacionales que lo rodean (por ejemplo, el entorno, la rutina de preparación del fármaco, etc.), la introducción de nuevas , asociaciones aprendidas poderosas que pueden desencadenar comportamientos. En última instancia, la mera memoria o anticipación de la droga puede desencadenar los comportamientos impulsivos que caracterizan a los individuos adictos. Con el uso repetido de drogas, el disparo de células DA en el cuerpo estriado comienza a cambiar la neuroquímica subyacente al aprendizaje asociativo. Esto facilita la consolidación de trazas de memoria maladaptativa conectadas a la droga, lo que ayuda a explicar la capacidad de todo tipo de estímulos asociados con la droga (en la expectativa aprendida de recibir la recompensa de la droga cuando se expone a estos estímulos) [41] para activar fácilmente el disparo de las células DA. Y debido al papel de DA en la motivación, estos incrementos de DA desencadenan la motivación necesaria para asegurar la recompensa [42]. De hecho, cuando las ratas se exponen repetidamente a un estímulo neutral que se aparea con el fármaco (condicionado), puede provocar aumentos de DA y restablecer la autoadministración de fármacos [43]. Dichas respuestas condicionadas son clínicamente relevantes en los trastornos por uso de sustancias porque son responsables de la alta probabilidad de que una persona adicta recaiga incluso después de períodos prolongados de desintoxicación. Ahora, las técnicas de imágenes cerebrales nos permiten probar si la exposición de los seres humanos a las señales asociadas con las drogas puede desencadenar el deseo de drogas tal como se muestra en animales de laboratorio.

Con el uso repetido de drogas, el disparo de células DA en el cuerpo estriado comienza a cambiar la neuroquímica subyacente al aprendizaje asociativo. Esto facilita la consolidación de trazas de memoria maladaptativa conectadas a la droga, lo que ayuda a explicar la capacidad de todo tipo de estímulos asociados con la droga (en la expectativa aprendida de recibir la recompensa de la droga cuando se expone a estos estímulos) [41] para activar fácilmente el disparo de las células DA. Y debido al papel de DA en la motivación, estos incrementos de DA desencadenan la motivación necesaria para asegurar la recompensa [42]. De hecho, cuando las ratas se exponen repetidamente a un estímulo neutral que se aparea con el fármaco (condicionado), puede provocar aumentos de DA y restablecer la autoadministración de fármacos [43]. Dichas respuestas condicionadas son clínicamente relevantes en los trastornos por uso de sustancias porque son responsables de la alta probabilidad de que una persona adicta recaiga incluso después de períodos prolongados de desintoxicación. Ahora, las técnicas de imágenes cerebrales nos permiten probar si la exposición de los seres humanos a las señales asociadas con las drogas puede desencadenar el deseo de drogas tal como se muestra en animales de laboratorio.

Esta pregunta ha sido investigada en los consumidores activos de cocaína. Usando PET y [11C] racloprida, dos estudios independientes demostraron que la exposición a un video de indicios de cocaína (de sujetos que fuman cocaína) pero no a un video neutral (de escenas de la naturaleza) aumentó la DA estriatal en sujetos humanos adictos a la cocaína ( ) y que los aumentos de DA se asociaron con informes subjetivos de ansia de drogas [44, 45]. Cuanto mayor sea el aumento de DA desencadenado por la exposición al video de señales de cocaína, más intenso será el deseo de la droga. Además, la magnitud de los aumentos de DA también se correlacionó con los puntajes de gravedad de la adicción, destacando la relevancia de las respuestas condicionadas en el síndrome clínico de la adicción.

Figura 7 y XNUMX

A: Imágenes DV promedio de [11C] raclopride en un grupo de consumidores activos de cocaína (n = 17) probado mientras ve un (B) video neutral (escenas de la naturaleza), y mientras ve un (C) Video con señales de cocaína (sujetos que procuran y administran cocaína). Modificado con ...

Sin embargo, es importante enfatizar que a pesar de la presunta fuerza de estas asociaciones mal adaptadas, recientemente hemos reunido nuevas evidencias que sugieren que los consumidores de cocaína conservan cierta capacidad para inhibir el deseo deliberadamente. Por lo tanto, las estrategias para fortalecer la regulación fronto-estriada pueden ofrecer beneficios terapéuticos potenciales [46].

Cómo aplicar todos los conceptos

Algunas de las características más perniciosas de la adicción a las drogas son el deseo abrumador de tomar drogas que pueden resurgir incluso después de años de abstinencia, y la capacidad gravemente comprometida de los individuos adictos para inhibir la búsqueda de drogas una vez que el deseo surge a pesar de las consecuencias negativas bien conocidas.

Hemos propuesto un modelo de adicción [47] que explica la naturaleza multidimensional de esta enfermedad al proponer una red de cuatro circuitos interrelacionados, cuya salida disfuncional combinada puede explicar muchas de las características de comportamiento estereotipadas de la adicción: (a) recompensa, incluidos varios núcleos en los ganglios basales, especialmente el cuerpo estriado ventral, cuyo Nac recibe entrada del área tegmental ventral y transmite la información al pálido ventral (VP); (b) Motivación / impulso, localizada en la OFC, corteza subcallosa, cuerpo estriado dorsal y corteza motora; (c) memoria y aprendizaje, localizados en la amígdala y el hipocampo; y (d) planificación y control, localizados en la corteza prefrontal dorsolateral, CG anterior y corteza frontal inferior. Estos cuatro circuitos reciben inervaciones directas de las neuronas DA pero también están conectados entre sí a través de proyecciones directas o indirectas (en su mayoría glutamatérgicas).

Los cuatro circuitos en este modelo trabajan juntos y sus operaciones cambian con la experiencia. Cada uno está vinculado a un concepto importante, respectivamente: prominencia (recompensa), estado interno (motivación / impulso), asociaciones aprendidas (memoria, condicionamiento) y resolución de conflictos (control). Además, estos circuitos también interactúan con circuitos relacionados con el estado de ánimo (incluida la reactividad al estrés) [48] y con la interocepción (que da como resultado la conciencia del deseo y el estado de ánimo de las drogas) [49]. Hemos propuesto que el patrón de actividad en la red de cuatro circuitos que se describe aquí influye en cómo un individuo normal toma decisiones entre las alternativas en competencia. Estas elecciones están influenciadas sistemáticamente por los circuitos de recompensa, memoria / condicionamiento, motivación y control, y estos a su vez están modulados por circuitos que subyacen al estado de ánimo y la conciencia consciente (Fig. 8A).

Figura 8 y XNUMX

Modelo que propone una red de cuatro circuitos subyacentes a la adicción: recompensa (rojo: ubicado en el núcleo accumbens del astriatum ventral y VP); motivación (verde: se encuentra en la OFC, corteza subcallosa, cuerpo estriado dorsal y corteza motora); memoria (oro: localizado ...

La respuesta a un estímulo se ve afectada por su prominencia momentánea, es decir, su recompensa esperada. A su vez, la expectativa de recompensa es procesada en parte por las neuronas DA que se proyectan en el estriado ventral e influenciadas por proyecciones glutamatérgicas de la OFC (que asigna un valor de saliente como una función del contexto) y amígdala / hipocampo (que media las respuestas condicionadas y los recuerdos de la memoria). El valor del estímulo se compara (ponderado) con el de otros estímulos alternativos, pero también cambia en función de las necesidades internas del individuo, que están moduladas por el estado de ánimo (incluida la reactividad al estrés) y la conciencia interoceptiva. En particular, la exposición al estrés aumenta el valor de saliencia de las drogas mientras que al mismo tiempo disminuye la regulación prefrontal de la amígdala [50]. Además, dado que la exposición crónica a los medicamentos está vinculada a una mayor sensibilización a las respuestas al estrés, esto explica por qué el estrés puede desencadenar una recaída del medicamento tan a menudo en situaciones clínicas. Cuanto más fuerte sea el valor de saliencia del estímulo, en parte formado por experiencias previamente memorizadas, mayor será la activación del circuito motivacional y más fuerte será el impulso para procurarlo. La decisión cognitiva de actuar (o no) para obtener el estímulo se procesa en parte por el PFC y el CG, que pesan el equilibrio entre los resultados positivos inmediatos versus los negativos negativos, y por la corteza frontal inferior (área de Broadmann 44), que funciona para inhibir la respuesta prepotente a actuar [51].

Según este modelo, en el sujeto adicto (Fig. 8B), el valor de salencia de la droga de abuso y sus señales asociadas se incrementa a expensas de otras recompensas (naturales), cuya saliencia se reduce notablemente. Esto explicaría la mayor motivación para buscar la droga. Sin embargo, la exposición aguda al fármaco también restablece los umbrales de recompensa, lo que resulta en una menor sensibilidad del circuito de recompensa a los reforzadores [52], que también ayuda a explicar el valor decreciente de los reforzadores no farmacológicos en la persona adicta. Otra razón para la mejora de la saliencia de una droga es la falta de habituación de las respuestas de la DA a las drogas de abuso (tolerancia) en comparación con la habituación normal que existe para las recompensas naturales y que resulta en la saciedad [53].

Además, la exposición a estímulos condicionados es suficiente para aumentar los umbrales de recompensa [54]; por lo tanto, predeciríamos que en una persona adicta, la exposición a un ambiente con señales condicionadas exacerbaría aún más su menor sensibilidad a las recompensas naturales. En ausencia de competencia por parte de otros reforzadores, el aprendizaje condicionado eleva la adquisición de la droga al nivel de un impulso motivacional principal para el individuo. Nuestra hipótesis es que las señales de la droga (o el estrés) dan como resultado aumentos rápidos de DA en el Nac en el cuerpo estriado ventral y en el cuerpo estriado dorsal que impulsan la motivación para tomar el medicamento y no pueden ser opuestos adecuadamente por un PFC disfuncional. Por lo tanto, tras el consumo de drogas y la intoxicación, la mejora de las señales de DA resultaría en una sobreactivación correspondiente de los circuitos motivacionales / de unidad y de memoria, que desactivan la PFC (la inhibición prefrontal se produce con la activación intensa de la amígdala) [50], bloqueando la potencia del PFC para controlar el circuito motivacional / de accionamiento. Sin este control inhibitorio, se establece un circuito de retroalimentación positiva, lo que resulta en la ingesta compulsiva de drogas. Debido a que las interacciones entre los circuitos son bidireccionales, la activación de la red durante la intoxicación sirve para fortalecer aún más el valor de saliencia del fármaco y el condicionamiento de las señales del fármaco.

Conclusiones

En resumen, proponemos un modelo que explica la adicción de la siguiente manera: durante la adicción, el mayor valor de las señales de drogas en el circuito de la memoria impulsa la expectativa de recompensa y aumenta la motivación para consumir la droga, superando el control inhibitorio ejercido por un PFC ya disfuncional. Aunque el aumento de DA inducido por el fármaco está notablemente atenuado en los sujetos adictos al fármaco, los efectos farmacológicos del fármaco se convierten en respuestas condicionadas en sí mismas, lo que impulsa aún más la motivación para tomar el fármaco y favorece un circuito de retroalimentación positiva ahora sin oposición, debido a la desconexión. del circuito de control prefrontal. Al mismo tiempo, es probable que la adicción también recalibre los circuitos que ejemplifican el estado de ánimo y la conciencia consciente (representados por tonos de gris más oscuros) (Fig. 8B) en formas que, si se corroboran experimentalmente, inclinarían más el equilibrio para alejarse del control inhibitorio y hacia el deseo y la toma compulsiva de drogas.

Admitimos fácilmente que este es un modelo simplificado: nos damos cuenta de que otras regiones del cerebro también deben participar en estos circuitos, que una región puede contribuir a varios circuitos y que es probable que otros circuitos también participen en la adicción. Además, aunque este modelo se centra en la DA, es evidente a partir de estudios preclínicos que las modificaciones en las proyecciones glutamatérgicas median en muchas de las adaptaciones observadas en la adicción y que discutimos aquí. También es evidente a partir de estudios preclínicos que otros neurotransmisores están involucrados en los efectos de refuerzo de las drogas, incluidos los cannabinoides y los opioides. Desafortunadamente, hasta hace poco, el acceso limitado a los radiotrazadores para la obtención de imágenes PET ha limitado la capacidad de investigar la participación de otros neurotransmisores en la recompensa de medicamentos y en la adicción.

Abreviaturas

AMPA
α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato
CG
giro cingulado
CTX
corteza
D2R
receptor de dopamina tipo 2 / 3
DA
dopamina
FDG
fluorodeoxiglucosa
GABA
Ácido γ-aminobutírico
HPA
eje hipotalámico hipotalámico
MPH
metilfenidato
Nac
núcleo accumbens
NMDA
n-Metil-d-ácido aspártico
OFC
corteza orbitofrontal
PET
Tomografía de emisión de positrones
PFC
la corteza prefrontal
VP
pálido ventral

Referencias

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