Alteraciones en los circuitos estriatales subyacentes a los comportamientos similares a la adicción (2017)

. 2017 Jun 30; 40 (6): 379 – 385.

Publicado en línea 2017 Jul 12. doi  10.14348 / molcells.2017.0088

PMCID: PMC5523013

Resumen

La drogadicción es un trastorno psiquiátrico grave caracterizado por la búsqueda compulsiva de drogas de abuso a pesar de las posibles consecuencias adversas. Aunque varias décadas de estudios han revelado que el uso de psicoestimulantes puede provocar alteraciones extensas de los circuitos neuronales y la fisiología, actualmente no existen estrategias terapéuticas efectivas ni medicamentos para la adicción a las drogas. Los cambios en la conectividad neuronal y la regulación que se producen después de la exposición repetida al fármaco contribuyen a comportamientos similares a la adicción en modelos animales. Entre las áreas del cerebro involucradas, incluidas las del sistema de recompensa, el estriado es el área principal de convergencia para la transmisión de glutamato, GABA y dopamina, y esta región del cerebro potencialmente determina conductas estereotipadas. Aunque las consecuencias fisiológicas de las neuronas del estriado después de la exposición al fármaco han sido relativamente bien documentadas, queda por aclarar cómo los cambios en la conectividad del estriado subyacen y modulan la expresión de comportamientos similares a la adicción. Comprender cómo los circuitos estriatales contribuyen a comportamientos similares a la adicción puede llevar al desarrollo de estrategias que atenúen con éxito los cambios de comportamiento inducidos por las drogas. En esta revisión, resumimos los resultados de estudios recientes que han examinado los circuitos estriatales y las alteraciones específicas de las vías que conducen a conductas similares a las de las adicciones para proporcionar un marco actualizado para futuras investigaciones.

Palabras clave: conductas similares a la adicción, modulación específica del circuito, adicción a las drogas, circuitos estriatales

INTRODUCCIÓN

La adicción a las drogas implica la búsqueda perseverante y compulsiva de drogas e intenta obtener y consumir drogas a pesar de las consecuencias aversivas. Una de las principales hipótesis a nivel de circuito sobre cómo surge la adicción es que las neuroadaptaciones no adaptativas son causadas por circuitos de recompensa porque el sistema de dopamina es usurpado por las sustancias adictivas (; ). Las principales áreas del cerebro que componen los circuitos de recompensa se distribuyen en múltiples áreas e incluyen los ganglios basales (incluido el cuerpo estriado), el sistema límbico (incluida la amígdala y el hipocampo) y la corteza prefrontal (CPF). Entre estas regiones, el estriado es el núcleo de entrada principal y desempeña funciones clave en el aprendizaje relacionado con la recompensa, así como en las conductas adictivas. La adquisición y el mantenimiento de comportamientos similares a la adicción parecen surgir de una serie de adaptaciones moleculares y celulares en circuitos estriatales (; ).

De hecho, el cuerpo estriado está compuesto por varias subregiones que muestran una conectividad distinta y, en consecuencia, diferentes funciones funcionales. En roedores, el cuerpo estriado dorsomedial (DMS) y el cuerpo estriado dorsolateral (DLS) reciben entradas excitadoras de las cortezas límbicas y sensoriomotoras, respectivamente, mientras que la región intermedia es activada por los axones de la corteza de asociación (). La región ventral del estriado incluye el núcleo accumbens (NAc), que consiste en las subregiones núcleo y concha. La NAc está inervada por la amígdala basolateral (BLA), hipocampo y PFC medial (; ). Es importante destacar que el cuerpo estriado recibe inervación dopaminérgica abundante desde el cerebro medio. La NAc recibe insumos dopaminérgicos del área ventral tegmental (VTA), mientras que el cuerpo estriado dorsal recibe insumos dopaminérgicos principalmente de la sustancia negra pars compacta (SNpc) ().

Por lo tanto, el cuerpo estriado se considera un área de convergencia para varias entradas de múltiples áreas corticales y estructuras del cerebro medio (; ; ) ( ). Dentro de los circuitos estriatales, se ha descrito la integración de varios contactos sinápticos: ácido gamma-aminobutírico (GABA): se ha observado inervación érgica () junto con las sinapsis glutamatérgicas ubicadas en las cabezas de las espinas en las neuronas espinosas del medio estriado (MSN) y las sinapsis dopaminérgicas en el cuello de las espinas (). Por lo tanto, es probable que el cuerpo estriado permita la expresión a través de la activación e integración de distintas señales neuronales, y definir el papel de cada vía ayudará sustancialmente en nuestra comprensión de las conductas adictivas.

  

Diversa conectividad aferente y eferente en el estriado.

Además del conectoma estriado, también debe abordarse la composición única de las poblaciones neuronales del estriado. Las neuronas estriatales comprenden principalmente MSN GABAérgicas, pero también una pequeña población de varios tipos de interneuronas. Los MSN, que muestran bajas tasas de activación y altas densidades de la columna vertebral, se dividen en dos subtipos: receptor de dopamina tipo 1 (D1R) que expresa y MSN que expresan D2R (). La población de interneuronas estriadas incluye interneuronas positivas a parvalbúmina de aceleración rápida, interneuronas positivas a somatostatina con puntas de umbral bajo e interneuronas colinérgicas tónicamente activas (CHIN). Si bien la regulación dinámica de la plasticidad sináptica en vías individuales parece desempeñar un papel fundamental en la expresión de distintos fenotipos conductuales similares a la adicción, sigue sin conocerse qué circuitos estriatales están implicados y modulan formas específicas de los comportamientos.

Junto con otros conocimientos acumulados, los métodos emergentes, como la optogenética y la quimiogenética, aumentan aún más nuestra comprensión de los circuitos estriatales relacionados con la adicción (; ). Usando estos enfoques moleculares y celulares, acabamos de comenzar a caracterizar las regiones cerebrales causales y los circuitos relacionados que desempeñan roles distintos en conductas similares a las de las adicciones. Aquí, resumimos estudios recientes que examinan la regulación específica de la vía de los circuitos estriatales de entrada y salida y también proporcionan bases conceptuales para futuras investigaciones.

CIRCUITO MESO-ESTRIATAL

La dopamina liberada en las áreas del cerebro objetivo controla y da forma a los circuitos neuronales y las conductas adictivas. La mayoría de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro están ubicadas en el VTA y el SNpc, que se proyectan al estriado ventral y dorsal, respectivamente. Los psicoestimulantes, entre ellos la cocaína y la anfetamina, elevan las concentraciones de dopamina en estas áreas del cerebro objetivo al bloquear la recaptación de dopamina en la terminal del axón (; ). Como resultado, la acumulación de dopamina extracelular por el consumo de drogas puede inducir una plasticidad anormal dependiente de la dopamina (). De hecho, la exposición única o repetida a drogas adictivas induce plasticidad sináptica a largo plazo que puede persistir durante meses (). Tales observaciones han apoyado la opinión de que las drogas adictivas secuestran las vías de la dopamina y pueden explicar la remodelación duradera de la transmisión sináptica ().

Una consecuencia fisiológica del aumento de las entradas de excitación a las neuronas de dopamina VTA es la activación de la vía mesolímbica, que a su vez puede contribuir a los estados de adicción (; ). Estos hallazgos han sido comprobados por estudios recientes que utilizan la manipulación optogenética que imita la actividad de las neuronas de dopamina y actúa como un reforzador positivo (). Por ejemplo, la activación de las neuronas de dopamina apoya la respuesta operante, que representa comportamientos de búsqueda de recompensa (; ), y la preferencia de lugar condicionado (CPP), que representa el aprendizaje de recompensa (), ambos paralelos por una elevación de dopamina (; ). Por lo tanto, la activación de la vía dopaminérgica mesostriatal podría determinar la plasticidad inducida por la dopamina que es crítica para establecer y mantener la adicción a las drogas.

La NAc recibe no solo dopaminérgicos sino también insumos GABAérgicos de la vía mesolímbica (). Sin embargo, no se comprende bien cómo la transmisión inhibitoria es proporcionada por las proyecciones GABAérgicas de largo alcance del VTA, y si la vía modula o no el comportamiento de búsqueda de drogas. Las proyecciones VTA GABAergic hacen sinapsis en el soma y en las dendritas proximales de los CHIN en la NAc (). Los ChIN expresan D2R y también controlan la liberación de dopamina; por lo tanto, la activación de los ChIN podría modular la liberación espontánea de dopamina (; ; ). Además, las proyecciones dopaminérgicas y GABAérgicas colaterales de VTA a NAc inducen de forma heterosináptica una depresión a largo plazo (LTD) en la transmisión inhibitoria (). Curiosamente, este LTD se ocluye después de la retirada de la exposición a la cocaína (). Por lo tanto, las funciones fisiológicas de los CHIN accumbal podrían contribuir a los estados emocionales y motivacionales alterados que ocurren durante la droga (). Sin embargo, todavía no está claro si esta regulación colinérgica participa en el control de las conductas similares a las adicciones y de qué manera.

CIRCUITO CORTICO-ESTRIATAL

La vía corticostriatal se ha caracterizado ampliamente y su relevancia fisiológica se ha enfatizado durante mucho tiempo como parte del circuito cortico-estriato-talámico que está implicado en las jerarquías cognitivas (; ). Específicamente, el PFC participa en la modulación de las conductas dirigidas a los objetivos mediante la reevaluación de la contingencia de respuesta instrumental asociada a las drogas (; ; ). La información neuronal del PFC se transmite al estriado, lo que puede resultar en el aprendizaje de hábitos (). De hecho, se observa una potenciación sináptica en los circuitos mediales PFC-estriatales de los ratones que buscan fármacos después de la abstinencia sostenida. Este aumento de la fuerza sináptica puede sugerir el papel potencial de la vía del estriado medial PFC para respuestas de búsqueda de drogas inducidas por señales (). El PFC medial se puede dividir aún más en la corteza prelímbica (PrL) y la corteza infralímbica (IL), proyectándose preferentemente al núcleo y la carcasa de NAc, respectivamente. PrL e IL exhiben supuestamente roles opuestos en la adicción a las drogas, especialmente cuando están sujetos a contingencias ambientales cambiantes durante y después de la capacitación de extinción. De acuerdo con esta noción, la inactivación de la PrL evita el restablecimiento de la memoria de la droga (; ; ), mientras que la inactivación de la IL facilita el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas (). Sin embargo, hay estudios incongruentes que indican los roles funcionales del PFC medial en la incubación del deseo por las drogas (; ; ). Por lo tanto, vale la pena investigar cómo distintas vías corticostriatales controlan y esculpen el aprendizaje y la expresión de la conducta instrumental dirigida hacia el objetivo, actualizando en última instancia el valor de la conducta de búsqueda de drogas.

AMYGDALO – CIRCUITO ACCUMBAL

Las drogas adictivas o los psicoestimulantes modulan los estados emocionales, y el uso recreativo de drogas puede inducir un refuerzo positivo y avanzar en la progresión de las etapas de adicción. La amígdala, que desempeña papeles fundamentales en el aprendizaje emocional y la memoria, también parece estar involucrada en un comportamiento similar al de la adicción. Las neuronas principales en el proyecto BLA a la NAc, y el papel funcional de esta vía se ha abordado inicialmente mediante estudios de desconexión. Por ejemplo, la lesión selectiva del núcleo BLA o NAc da como resultado una adquisición deficiente del comportamiento de búsqueda de drogas (; ). Recientemente se demostró que la ruta BLA-NAc media las conductas asociadas con valencias positivas o negativas (; ; ). La aplicación de estimulación óptica a esta vía promueve un comportamiento motivado, que requiere MSN que expresan D1R pero no MSN (que expresan D2R)). Demostró que la autoestimulación intracraneal de la proyección de la amígdala, pero no las entradas corticales, a la NAc induce refuerzo positivo. Los datos son consistentes con otros estudios que indican una alteración significativa de los MSN que expresan D1R después de la exposición repetida al fármaco y la observación previa de que los circuitos amígdala-estriado son críticos para el fortalecimiento selectivo de la inervación de los MSN que expresan D1R en la NAc (; ). Además, las alteraciones sinápticas en solo el circuito BLA-NAc son suficientes para controlar la sensibilización locomotora (), Expresión de CPP y comportamiento de deseo a través de la maduración de sinapsis silenciosas y el reclutamiento de receptores AMPA permeables al calcio (; ; ). El hM4DiModulación Quimogenética Mediada De Gy/o La señalización en el circuito amígdala-estriado atenúa la sensibilización locomotora a la exposición al fármaco, pero no afecta la locomoción basal (). En conjunto, estos hallazgos sugieren que el circuito BLA-NAc desempeña roles necesarios y críticos para el aprendizaje por refuerzo y supuestamente comportamientos similares a la adicción.

HIPPOCAMPAL – CIRCUITO ESTRIATAL

El hipocampo ventral (vHPC, por sus siglas en inglés) es otra fuente importante de entradas glutamatérgicas a la NAc, especialmente a la concha medial (). De hecho, las neuronas de la vHPC activan las MSN de NAc, con entradas más fuertes en las MSN que expresan D1R en lugar de las MSN que expresan D2R. Esta vía de vHPC-NAc también se ve afectada por la exposición a la cocaína. Después de repetidas inyecciones no contingentes de cocaína, se elimina el sesgo en la amplitud de las corrientes excitadoras en D1R y D2R-MSN, lo que sugiere que la vía de la vHPC-NAc es capaz de mediar la plasticidad sináptica inducida por fármacos (). De hecho, las lesiones del subículo dorsal producen hiperactividad, mientras que las lesiones del subículo ventral reducen las respuestas locomotoras a la anfetamina y dificultan la adquisición de autoadministración de cocaína (; ). Curiosamente, la vía vHPC-estriado se potencia después de la exposición al fármaco () y apoya la discriminación de las acciones asociadas a las drogas en la cámara operante (). Por lo tanto, las entradas del hipocampo a la NAc, especialmente a la concha, estarían altamente involucradas tanto en el efecto estimulante psicomotor como en el procesamiento de la información de los valores contextuales. La preponderancia de la evidencia sugiere que el hipocampo es necesario para la expresión de conductas similares a la drogadicción.

ESTRATAS DIRECTO E INDIRECTO DE VÍAS

Como se describió anteriormente, los MSN GABAérgicos constituyen la ruta directa o indirecta según sus objetivos de proyección. La ruta directa comprende MSN que expresan D1R que se proyectan directamente a los núcleos de salida de los ganglios basales, como la sustancia negra o el núcleo subtalámico. En contraste, la ruta indirecta está compuesta por MSN que expresan D2R que se proyectan a otros núcleos de ganglios basales que posteriormente inervan los núcleos de salida (por ejemplo, el globo pálido externo) (). El D1R es un Gs / a Receptor acoplado a proteínas cuya activación resulta en la estimulación de la adenilil ciclasa, mientras que el D2R es un GI a receptor acoplado a proteínas cuya activación inhibe la adenilil ciclasa (). La inhibición quimiogenética de D1R-MSN en el estriado dorsal suprime la sensibilización locomotora, mientras que la inhibición de D2R-MSN promueve la actividad locomotora después de la exposición a anfetaminas (). Además, los D1R-MSN estriados dorsales probablemente median la adquisición del comportamiento reforzado y el comportamiento de preferencia de lugar, mientras que los MSN de D2R desempeñan un papel suficiente para la aversión al lugar (). La inhibición quimiogenética de D2R-MSN estriado aumenta la motivación para la cocaína ().

La expresión de D1R es necesaria para producir un comportamiento de autoadministración de cocaína (). Por el contrario, D2R no es esencial para el comportamiento de autoadministración (), pero la activación de D2R-MSN estriatal más bien perjudica la sensibilización locomotora (). Además, la ablación de MSN que expresan D2R estriado da como resultado un aumento de CPP en anfetamina (), lo que sugiere que los MSN que expresan D2R en la NAc desempeñan un papel inhibitorio en las conductas similares a las de las adicciones. En conjunto, esta evidencia sugiere que la expresión de conductas similares a la adicción está controlada por la actividad equilibrada de D1R y D2R, que se expresan diferencialmente en distintos subtipos de neuronas de proyección en el estriado. Sin embargo, aún sigue siendo un desafío establecer de manera concluyente roles diferenciales para cada tipo de MSN en conductas similares a las de las adicciones.

Los axones tanto de D1R-MSN como de D2R-MSN en el NAc inervan el pálido ventral (VP) (). Estas vías parecen codificar la dirección general de las salidas de comportamiento. La normalización de la plasticidad inducida por la cocaína en las sinapsis NAc-VP por modulación optogenética de la vía directa indica que la vía colateral NAc-VP compuesta por D1R-MSN es necesaria para la sensibilización locomotora y el mantenimiento de la motivación para la búsqueda de cocaína (). Es interesante y, de acuerdo con los resultados optogenéticos, la sensibilización inducida por fármacos (es decir, anfetamina) está bloqueada por Gs-acoplado de la activación del receptor del receptor A2a de adenosina, un marcador de D2R-MSN, que expresa neuronas (). Por lo tanto, la activación de D2R-MSN parece conducir a una inhibición lateral de D1R-MSN en la NAc para controlar los comportamientos relacionados con la recompensa. La exposición a la cocaína suprime esta inhibición lateral, lo que favorece la sensibilización del comportamiento ().

COMPONENTES ADICIONALES QUE CONDUCIRÁN LOS COMPORTAMIENTOS SIMILARES A LA ADICCIÓN

En la progresión de la adicción a las drogas, la recaída es la recurrencia de la adicción que había avanzado a la recuperación o remisión. El estrés es un estímulo de cebado importante para desencadenar una recaída (), y las drogas adictivas que tienen efectos hedónicos pueden ayudar a enfrentar las condiciones estresantes. Existe amplia evidencia de que el estrés aumenta la ocurrencia de una recaída, pero los mecanismos celulares y moleculares recién comienzan a abordarse. Por ejemplo, la activación de la quinasa regulada por señal extracelular por el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en la vía mesostriatal es necesaria para la adquisición de sensibilización inducida por fármacos y CPP (). La activación de la neurona de dopamina mediada por BDNF se controla mediante el factor liberador de corticotropina (CRF; también conocido como hormona liberadora de corticotropina), que se libera en condiciones estresantes (). La señalización de CRF, que surge de las estructuras extendidas de la amígdala, incluida la amígdala central, puede contribuir a la preparación de la búsqueda de drogas en condiciones estresantes ().

Otro factor que debe abordarse en la adicción a las drogas es la conectividad entre los conjuntos neuronales que surgen de la asociación entre las entradas sensoriales y el efecto hedónico de las drogas. Teniendo en cuenta que la plasticidad inducida por fármacos se produce en un pequeño subconjunto de neuronas del estriado activadas (), la conectividad neuronal cambiaría entre las neuronas reclutadas por el fármaco y los otros componentes neuronales, que esculpirían la adquisición y expresión de la memoria relacionada con el fármaco. La investigación adicional dedicada a esta línea de estudio beneficiará una mayor comprensión del comportamiento adictivo mediado por circuitos.

CONCLUSIÓN

El objetivo de las investigaciones de circuitos específicos y de circuitos específicos para una conducta similar a la adicción es dilucidar los mecanismos de la adicción y ofrecer una intervención terapéutica exitosa para la adicción. Los datos acumulados indican que el cuerpo estriado es un área clave del cerebro involucrada en la adicción a las drogas, ya que los circuitos estriatales desempeñan un papel crítico en el establecimiento de conductas similares a la adicción y están involucrados de manera crítica en todas las etapas de la progresión de la adicción, desde la exposición inicial hasta la recaída. Los estudios que utilizan estrategias optogenéticas y quimiogenéticas han revelado distintos circuitos neuronales relevantes para la progresión de la adicción y circuitos compartidos con consecuencias de comportamiento comunes después de la exposición a varios psicoestimulantes ( ). Activación selectiva del circuito estriado - inactivación o potenciación - despotentación precede a la alteración significativa de las conductas similares a la adicción, lo que justifica el efecto neto de un circuito individual en la progresión de la adicción. Después de una exposición a drogas psicoestimulantes, la actividad motora se controla mediante entradas al estriado de la vHPC y la amígdala y a través de las vías directas e indirectas para aumentar los niveles de dopamina del estriado. Estas vías también son necesarias para codificar los componentes del aprendizaje y los recuerdos relacionados con las drogas después de un uso repetido. Además, la recaída a las drogas psicoestimulantes después de la abstinencia involucra en gran medida al PFC, que se proyecta en el cuerpo estriado ventral, para la expresión de ansias o conductas compulsivas de búsqueda de drogas. Entre los circuitos estriatales involucrados en la progresión de la adicción, la activación de la cáscara de IL-NAc y las vías indirectas del estriado D2R-MSN son efectivas para inhibir la expresión conductual relacionada. De hecho, se han descrito mecanismos naturales de protección de la vía indirecta del estriado (), y se ha demostrado que la restauración sináptica del circuito estriado de la transmisión sináptica normaliza las funciones del circuito y rescata las conductas de los animales (). Por lo tanto, las modulaciones específicas del circuito proporcionan una solución clave prometedora para el desarrollo de intervenciones terapéuticas efectivas que mejoren (o incluso curen) la adicción en cada paso de los procesos de adicción.

  

Distintos circuitos estriados involucrados en la progresión de conductas similares a la adicción.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (2014051826 y NRF-2017R1 A2B2004122) a J.-HK

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