Circuitos estriatales dorsales para hábitos, compulsiones y adicciones (2019)

Circuitos estriatales dorsales para hábitos, compulsiones y adicciones

Frente Syst Neurosci. 2019; 13: 28.

Publicado en línea 2019 Jul 18. doi 10.3389 / fnsys.2019.00028

PMCID: PMC6657020

PMID: 31379523

David M. Lipton,1,2, † Ben J. Gonzales,3, † y Ami Citri1,3,4, *

Resumen

Aquí, revisamos las bases del circuito neural de hábitos, compulsiones y adicciones, comportamientos que se caracterizan por un desempeño de acción relativamente automático. Discutimos estudios relevantes, principalmente de la literatura de roedores, y describimos cómo se ha avanzado mucho en la identificación de las regiones del cerebro y los tipos de células neurales cuya actividad se modula durante la adquisición y el desempeño de estos comportamientos automatizados. El estriado dorsal y las entradas corticales a esta estructura han surgido como actores clave en los circuitos de los ganglios basales más amplios que codifican la automaticidad conductual, y se ha demostrado que los cambios en la actividad de diferentes tipos de células neuronales en estas regiones cerebrales coexisten con la formación de comportamientos automáticos. Destacamos cómo el funcionamiento desordenado de estos circuitos neuronales puede provocar trastornos neuropsiquiátricos, como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y la adicción a las drogas. Finalmente, discutimos cómo la próxima fase de investigación en el campo puede beneficiarse de la integración de enfoques para el acceso a las células en función de su composición genética, actividad, conectividad y ubicación anatómica precisa.

Palabras clave: hábitos, comportamiento dirigido a objetivos, cuerpo estriado, corteza prefrontal, cuerpo estriado dorsomedial, cuerpo estriado dorsolateral

Paquetes de hábitos

"Cuando miramos a las criaturas vivientes desde un punto de vista externo, una de las primeras cosas que nos llama la atención es que son paquetes de hábitos." (James, ) La automaticidad conductual, como se expresa elocuentemente en el tratado de William James "Hábito", es un aspecto fundamental de nuestra existencia, y es esencial para liberar nuestras capacidades cognitivas para que puedan ser dirigidas a experiencias novedosas y complejas, tal como James las elaboró. : "Cuantos más detalles de nuestra vida cotidiana podamos entregar a la custodia sin esfuerzo del automatismo, más serán liberados nuestros poderes mentales superiores para su propio trabajo adecuado.." (James, ) Sin embargo, James también dejó muy claro que estos mismos atributos de hábitos también son responsables de las restricciones más severas a nuestra libertad. "El hábito es, por lo tanto, el enorme volante de la sociedad, su agente conservador más preciado. Solo eso es lo que nos mantiene a todos dentro de los límites de la ordenanza ..."El tema de la formación de hábitos y su papel en el comportamiento adaptativo y desadaptativo ha sido ampliamente revisado, más ampliamente en un reciente número dedicado de Current Opinion in Behavioral Science (Knowlton y Diedrichsen, ) Aquí, proporcionamos una síntesis concisa de la literatura sobre la base del circuito neuronal de los hábitos y sus contrapartes más extremas, compulsiones y adicciones, centrándonos en los circuitos estriatales, que se han descifrado principalmente en roedores. Comenzamos con una descripción general de los circuitos comunes utilizados por los comportamientos automáticos, destacando la importancia del estriado dorsal y las entradas a esta estructura. Posteriormente describimos modelos de comportamiento utilizados para estudiar hábitos, compulsiones y adicciones, y luego examinamos las bases del circuito neural de estos comportamientos con una resolución de análisis cada vez más alta. Ilustramos los roles establecidos de las subregiones dorsolateral y dorsomedial del cuerpo estriado en la automaticidad conductual, y luego revisamos la imagen compleja de los roles de las diferentes estructuras de entrada estriatal, así como las modificaciones celulares y sinápticas específicas. Finalmente, proponemos una hoja de ruta para futuras investigaciones, integrando metodologías emergentes de análisis de circuitos y moleculares con un conocimiento cada vez más detallado de la diversidad multidimensional de los tipos de células estriatales, para analizar los circuitos que subyacen a los comportamientos automáticos.

¿Qué son los hábitos, las compulsiones y las adicciones y cómo se relacionan?

Usamos intuitivamente el término hábito para describir comportamientos que se han vuelto tan arraigados que los realizamos casi automáticamente, de manera autónoma del resultado (James, ; Dickinson ; Graybiel ; Robbins y Costa, ), y que, en forma extrema, puede convertirse en una compulsión o adicción. Esto contrasta con el comportamiento intencional y dirigido a objetivos, en el cual una acción se realiza explícitamente con el objetivo de obtener el resultado deseado (Valentin et al., ; Graybiel ; Gremel y Costa ; Robbins y Costa, ; Nonomura y col. ; Figuras 1A, B) Los comportamientos habituales y dirigidos a objetivos pueden distinguirse por su sensibilidad diferencial a la devaluación de la recompensa (es decir, reducir el valor del resultado; Figura 1C) El comportamiento intencional disminuirá si el resultado ya no se desea, mientras que el rendimiento habitual persistirá, ya que durante el desarrollo del comportamiento habitual, la acción se disocia del resultado, y el rendimiento es impulsado por estímulos antecedentes y / o estados emocionales. Por lo tanto, el comportamiento habitual se asocia con la automaticidad conductual, con una disminución de la dependencia del refuerzo. Por lo tanto, los hábitos están formados por la experiencia pasada y se caracterizan por la eficiencia computacional y la inflexibilidad, en contraste con el comportamiento dirigido a objetivos, que se caracteriza por la deliberación activa de consecuencias futuras, un alto costo computacional y una flexibilidad adaptativa a los entornos cambiantes (Daw et al. Alabama., ) Los principales beneficios provienen de la automaticidad y la independencia del refuerzo, lo que le permite al cerebro liberar recursos atencionales y de toma de decisiones que limitan la velocidad. Sin embargo, la automaticidad también puede ser perjudicial, subyacente a la susceptibilidad al desarrollo de hábitos desadaptativos, lo que en extremo puede provocar compulsiones y adicciones (Figuras 1A, B) La característica central de las compulsiones y las adicciones es la búsqueda continua de un estímulo previamente gratificante, a pesar de su clara asociación actual con consecuencias adversas (Lüscher y Malenka, ; Volkow y Morales ) Este sello distintivo de la adicción, el desempeño de la acción a pesar del castigo, puede verse como un extremo del comportamiento habitual (Figuras 1A – C).

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Características del cambio del comportamiento dirigido a un objetivo al habitual. (A) Izquierda: los comportamientos habituales y dirigidos a objetivos son procesos competitivos que actúan en equilibrio. El comportamiento dirigido a objetivos se caracteriza por un alto requerimiento de atención, depende mucho del valor actual de la recompensa y demuestra flexibilidad para responder. El comportamiento habitual es impulsado por estímulos, menos dependiente del valor actual de la recompensa, y se rige por la automaticidad conductual. Derecha: La adicción / compulsión representa un estado extremo de hábito. (B) La transición del comportamiento dirigido a objetivos al comportamiento habitual y luego a la compulsión o adicción se califica. El cambio del comportamiento dirigido a objetivos al habitual y luego a la compulsión / adicción corresponde a una asociación reforzada de estímulo-respuesta y una contingencia reducida de acción-resultado. Estos procesos son bidireccionales, es decir, un comportamiento puede cambiar en el espectro de un desempeño dirigido a un objetivo a un desempeño habitual, y viceversa, aunque en los extremos de la adicción es menos claro si es posible volver completamente a los estados de hábito / objetivo. (C) Durante el entrenamiento instrumental, aumentan las tasas de respuesta para una recompensa. La devaluación de la recompensa posterior al entrenamiento reduce las tasas de respuesta más rápidamente para los comportamientos dirigidos a objetivos que para los comportamientos habituales, que requieren muchos más ensayos de extinción para disiparse por completo. Los extremos de la adicción se caracterizan por una respuesta compulsiva que es resistente incluso al castigo. (D) El equilibrio entre los estados conductuales dirigidos a objetivos y habituales corresponde a los niveles relativos de actividad neuronal en el cuerpo estriado dorsomedial (DMS) versus dorsolateral (DLS). (E) El patrón de actividad entre paréntesis de tareas surge en el DLS a medida que los animales reciben un entrenamiento excesivo en una secuencia de comportamiento premiada (por ejemplo, ejecutar un laberinto en T para obtener una sabrosa recompensa). Las neuronas de proyección espinosa (SPN) exhiben una alta actividad al comienzo de una secuencia motora aprendida y nuevamente al final cuando el animal se acerca a la recompensa. Las interneuronas de pico rápido (FSI) exhiben una alta actividad durante las etapas intermedias de una secuencia de comportamiento.

La relación íntima de hábitos, compulsiones y adicciones se hace aún más evidente por la expresión coincidente de los comportamientos de estas categorías. Por ejemplo, los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) también demuestran una mayor tendencia al dominio del comportamiento habitual (Gillan et al., , ) Además, la exposición a drogas de abuso, así como el consumo excesivo de alimentos sabrosos, mejoran la formación de hábitos (Everitt y Robbins, ) Por lo tanto, los adictos a la cocaína exhiben una mayor tendencia a formar hábitos (Ersche et al., ), y la exposición al alcohol acelera la aparición del comportamiento habitual (Corbit et al., ; Hogarth et al. ) Se ha demostrado que estos estados patológicos de automatismo conductual utilizan circuitos superpuestos.

Circuito límbico común Aprendizaje de refuerzo subyacente y automatismo conductual

Los circuitos neuronales involucrados en el aprendizaje instrumental y la automatización del comportamiento (hábitos, compulsiones y adicciones) incluyen el cuerpo estriado, el núcleo dopaminérgico del cerebro medio y las regiones de la corteza que se proyectan al cuerpo estriado. Estos circuitos son el foco principal de este artículo de revisión, aunque debe tenerse en cuenta que la amígdala, el tálamo, el pálido y otras regiones límbicas que forman parte del circuito más amplio de los ganglios basales también están involucrados en estos comportamientos. Desde hace tiempo se sabe que el cuerpo estriado y sus circuitos asociados desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje por refuerzo y el desarrollo de la automaticidad conductual que se encuentra en los hábitos, compulsiones y adicciones. El circuito compuesto por las neuronas del cerebro ventral del área tegmental ventral (VTA) que se proyectan al estriado ventral se considera el circuito principal que media la recompensa y el error de predicción de recompensa en el cerebro. Las drogas de abuso se dirigen a este circuito ya sea directamente (p. Ej., Nicotina) o indirectamente (p. Ej., Opioides) aumentando la actividad de la neurona dopamina del mesencéfalo y, por lo tanto, mejorando la señalización de dopamina en los sitios de liberación en el cuerpo estriado ventral, o inhibiendo directamente la recaptación de dopamina tras su liberación ( por ejemplo, cocaína; Lüscher, ) Por lo tanto, muchos estudios de adicción a las drogas se han centrado en los cambios neuroplásticos que se inducen en el cuerpo estriado ventral después del consumo de drogas de abuso (Lüscher y Malenka, ; Lobo, ) Al mismo tiempo, la formación de hábitos se ha estudiado principalmente en el contexto de los cambios que se producen en el cuerpo estriado dorsal, que recibe información dopaminérgica de la Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), mientras que los modelos genéticos de compulsión de ratones se han centrado en los circuitos corticostriatales anormales, implicando en gran medida el estriado dorsal (Graybiel y Grafton, ; Smith y Graybiel, ) Por lo tanto, históricamente ha habido un enfoque dividido dentro del cuerpo estriado, con el circuito ventral-estriatal investigado principalmente en el contexto de la drogadicción, y el circuito dorsal-estriatal en el aprendizaje de refuerzo habitual y dirigido por objetivos.

Hace más de una década, se propuso que todos estos comportamientos instrumentales que van desde los hábitos hasta las compulsiones / adicciones implican un cambio en la actividad desde el estriado ventral al dorsal a medida que avanza el aprendizaje del hábito, y desde el estriado dorsomedial al estriado dorsolateral a medida que la automatismo conductual se convierte más arraigado (Everitt y Robbins, , , ; Graybiel ) La anatomía de los circuitos corticoestriatales es adecuada para soportar dicho mecanismo, ya que el cuerpo estriado está compuesto de bucles en espiral a través del circuito dopaminérgico-estriado, que asciende del cuerpo estriado ventromedial al dorsolateral (Haber et al., ; Haber ) Aquí, revisamos la evidencia de que los hábitos, las compulsiones y las adicciones están vinculadas no solo por su fenotipo de automaticidad conductual sino también por los circuitos neuronales subyacentes y los mecanismos de plasticidad que los originan. Este artículo de revisión se centrará en el papel esencial de los circuitos dorsal-estriatal en la codificación de la automaticidad conductual en varias de sus diversas manifestaciones.

Paradigmas experimentales utilizados para modelar hábitos, compulsiones y adicciones

Dos paradigmas experimentales importantes han dominado la literatura de roedores sobre hábitos: (a) sobreentrenamiento (Jog et al., ; Graybiel ; Smith y Graybiel, ); y (b) entrenamiento de intervalo aleatorio (RI) (Dickinson, ; Hilário y col. ; Rossi y Yin ; Robbins y Costa, ) En ambos paradigmas, los animales se entrenan en una tarea de aprendizaje instrumental, en la que aprenden a realizar una acción para obtener una recompensa. En el entrenamiento excesivo, se forma y fortalece una asociación entre el estímulo y la acción (es decir, la respuesta) en el transcurso de muchos más ensayos que los necesarios para aprender la tarea. Durante este sobreentrenamiento, la asociación estímulo-respuesta abruma la relación inicialmente más fuerte entre el resultado gratificante y la acción contingente (Graybiel, ; Smith y Graybiel, ) La fuerza de la asociación estímulo-respuesta frente a la de la respuesta-resultado se mide como la persistencia en el desempeño de la acción aprendida durante los ensayos de extinción después de la devaluación de la recompensa (Dickinson, ; Rossi y Yin ) Por lo tanto, la tasa de rendimiento de la acción después de la devaluación se utiliza como una medida para evaluar el grado en que los animales han adquirido hábitos. Experimentalmente, dicha devaluación de la recompensa a menudo se logra saciando al sujeto en la recompensa o combinando la recompensa con un estímulo aversivo.

Aunque el sobreentrenamiento es intuitivo y ventajoso en la simplicidad del paradigma y marco experimental, es notable que, por definición, el sobreentrenamiento requiera que los sujetos experimentales realicen muchos más ensayos que los sujetos de control. Esta discrepancia en el número de ensayos obliga a un desequilibrio en la experiencia entre sujetos y controles que puede complicar el análisis de las firmas neuronales de la formación de hábitos. Un enfoque alternativo para debilitar experimentalmente la contingencia entre acción y recompensa es el entrenamiento de RI (Dickinson, ; Rossi y Yin ; Robbins y Costa, ) En el entrenamiento de RI, los animales son entrenados para realizar una acción específica para una recompensa, que está disponible cuando el animal realiza con éxito la acción requerida después de que haya transcurrido un intervalo de tiempo aleatorio desde la presentación de la recompensa anterior. Este paradigma promueve el comportamiento persistente y habitual, ya que es difícil para el sujeto desarrollar una asociación clara entre la acción y el resultado. Un paradigma de referencia comúnmente utilizado para el entrenamiento de RI es el entrenamiento de relación aleatoria (RR) (Rossi y Yin, ), en el que la contingencia entre la acción y la recompensa es más directa. El entrenamiento de RR promueve en gran medida una producción de comportamiento similar al entrenamiento de RI (tasa de acciones similar), al tiempo que conserva el comportamiento dirigido a objetivos, sensible a la devaluación (Figura 1C) Tanto en los paradigmas de sobreentrenamiento como de RI / RR, la contingencia entre acción y resultado, o recompensa, se ve afectada, produciendo un comportamiento dirigido a objetivos cuando la contingencia respuesta-resultado es alta, o un comportamiento habitual cuando la contingencia respuesta-resultado es baja y la contingencia estímulo-respuesta es alto.

La adicción a las drogas se modela en animales de dos maneras principales: la primera es la administración no contingente, donde las drogas se administran a los animales sin depender de la respuesta del animal. El segundo es la autoadministración contingente de drogas, donde la droga se entrega en respuesta a un comportamiento operante, como presionar una palanca (Wolf, ) Si bien la administración no contingente de cocaína es ventajosa en el control experimental sobre los parámetros de exposición a la cocaína, la autoadministración se aproxima más a la experiencia humana de la búsqueda de drogas, donde los individuos buscan estímulos asociados a las drogas y realizan respuestas que anteriormente conducían al consumo de drogas ( Lobo, ) De manera similar al aprendizaje de hábitos, en la autoadministración de drogas, la búsqueda compulsiva de drogas puede estudiarse durante los ensayos de extinción, que se imponen después de que el rendimiento haya pasado un criterio predefinido. Además, la autoadministración de drogas también permite la investigación del impacto de la abstinencia prolongada de drogas, durante el cual se ha encontrado que aumenta el grado de ansia por la droga, un fenómeno denominado "incubación del deseo" (Wolf, ).

Los modelos de roedores de comportamientos compulsivos se basan en gran medida en el seguimiento del desempeño de comportamientos repetitivos, estereotipados y aparentemente sin propósito, como el aseo compulsivo (Ahmari, ) Es importante destacar que los comportamientos similares al TOC pueden surgir espontáneamente, sin un estímulo antecedente claro (Ahmari, ) Se observa principalmente que estos comportamientos se desarrollan naturalmente en roedores genéticamente mutantes, en lugar de ser inducidos por el aprendizaje instrumental repetido.

El estriado dorsolateral desempeña un papel clave en la formación de hábitos y el desarrollo de compulsiones / adicciones

El cuerpo estriado dorsal se segrega clásicamente en un aspecto medial, el cuerpo estriado dorso-medial (DMS), y un aspecto lateral, el cuerpo estriado dorso-lateral (DLS), que reciben importantes entradas corticales. Mientras que el sensorimotor DLS recibe entradas importantes de las regiones somatosensoriales y motor-corticales, el DMS asociativo recibe entradas principales de las áreas corticales frontales asociativas, como la corteza orbitofrontal (OFC; Berendse et al., , ; Hintiryan y col. ; Hunnicutt y col. ) Los estudios clásicos han demostrado que el DMS está asociado con acciones dirigidas a objetivos (Yin y Knowlton, ; Yin y col. ; Yin y Knowlton ), mientras que el DLS está asociado con acciones habituales (Balleine y Dickinson, ; Yin y col. ; Yin y Knowlton ; Graybiel ; Amaya y Smith ; Figura 1D) Por lo tanto, el comportamiento dirigido a objetivos se mantiene después de las lesiones de DLS (Yin et al., ; Yin y Knowlton , ), incluso después de un entrenamiento prolongado, mientras que las lesiones a DMS resultan en una emergencia temprana de comportamiento habitual (Yin et al., ; Yin y Knowlton ) El DLS ha estado implicado durante mucho tiempo en el desempeño de secuencias de acción (O'Hare et al., ), ambas secuencias innatas, como la preparación (Aldridge y Berridge, ), así como habilidades adquiridas como aprender a equilibrarse en un rotarod acelerado (Yin et al., ) Estos estudios basados ​​en lesiones proporcionan el andamiaje conceptual para nuestra comprensión actual de los roles del DMS y DLS en la regulación del comportamiento habitual y dirigido a objetivos.

Posteriormente, una serie de varios estudios influyentes sobre los roles de DMS y DLS en la formación de hábitos usaron tetrodes para rastrear los patrones de actividad de las neuronas en el cuerpo estriado dorsal mientras las ratas se entrenaban demasiado en una tarea de aprendizaje específica: ejecutar un laberinto en T para obtener un recompensa alimentariaFigura 1E) Esto condujo a la observación de horquillado de tareas patrones de actividad en el DLS, que surgieron simultáneamente con la adquisición del comportamiento habitual. En horquillado de tareas actividad, se ha informado que las neuronas DLS altamente activas se activan al inicio y al final de la rutina conductual, un patrón de actividad que se fortalece con el sobreentrenamiento (Jog et al., ; Barnes y col. ; Thorn y col. ; Smith y Graybiel, ; Figura 1E) Es importante destacar que este tipo de actividad entre corchetes de tareas o secuencia de acción en el DLS también se ha observado en ratas (Martiros et al., ) y ratones (Jin y Costa, ; Jin y col. ) durante una tarea secuencial de presionar la palanca. Se observa un fenómeno contrastante en el DMS, donde la actividad neuronal se eleva de manera más consistente a lo largo de la realización de una rutina conductual, especialmente durante las fases iniciales de adquisición de un comportamiento instrumental novedoso (Yin et al., ; Thorn y col. ; Gremel y Costa ) Esta actividad de DMS luego desaparece a medida que los animales se sobreentrenan (Yin et al., ; Gremel y Costa ), correspondiente al período de tiempo en que emerge la actividad de horquillado de tareas en el DLS. Cabe señalar que la actividad de horquillado de tareas en DLS se observó en un subconjunto de las neuronas más activas en esta subregión (Barnes et al., ; Martiros y col. ) De hecho, la mayoría de las neuronas en el DLS exhiben actividad durante la ejecución de toda la rutina del hábito: en ratones que estaban bien entrenados para acelerar habitualmente la carrera en una cinta de correr para obtener una recompensa, la actividad neuronal se involucró en el DLS durante toda la rutina, con diferentes neuronas estriatales que codifican diferentes características sensoriomotoras de la tarea (Rueda-orozco y Robbe, ).

Notablemente, múltiples fuentes de evidencia sugieren que el control DLS del comportamiento habitual y el control DMS del comportamiento dirigido a objetivos probablemente se desarrollen en paralelo y puedan competir o cooperar de manera variable para el control sobre las acciones (Daw et al., ; Yin y Knowlton ; Gremel y Costa ; Smith y Graybiel, ; Kupferschmidt y col. ; Robbins y Costa, ) Por ejemplo, la inactivación del DLS después del establecimiento del comportamiento habitual puede restaurar la respuesta dirigida a un objetivo (Yin y Knowlton, ) Además, las lesiones DLS o el silenciamiento optogenético pueden acelerar el aprendizaje temprano en el entrenamiento (Bradfield y Balleine, ; Bergstrom y col. ), posiblemente cambiando el control a sistemas dirigidos por objetivos. Por lo tanto, una transición clave que se cree que ocurre durante la formación de los hábitos es la relativa disminución de la actividad en el DMS, que coincide con la actividad generalmente elevada en el DLS, incluido el uso de paréntesis de tareas (Thorn et al., ; Gremel y Costa ).

En compulsiones, el estriado dorsal también juega un papel central, ya que varios estudios de modelos genéticos de TOC, en particular el SAPAP3- / - modelo, han indicado que la actividad en los circuitos estriatales se interrumpe coincidiendo con la expresión del comportamiento compulsivo. Como se discutirá posteriormente, estos estudios se centraron en las regiones estriatales a las que se proyectan las áreas cortical motora orbitofrontal / secundaria, que abarca el ventromedial (Ahmari et al., ), centromedial (Burguière et al., ) y subregiones centrales del estriado dorsal (Corbit et al., ) Además, existe evidencia de que el cuerpo estriado dorsolateral es funcionalmente necesario para la secuenciación del aseo compulsivo, ya que las ratas con lesiones del DLS expresan interrupciones en la estereotipia de las secuencias de aseo (Cromwell y Berridge, ; Kalueff y col. ).

En contraste con los estudios sobre la formación de hábitos y compulsiones, centrados principalmente en el cuerpo estriado dorsal, la mayoría de los estudios sobre la drogadicción se han centrado en la vía de "recompensa" estriatal mesolímbica y ventral (Lüscher y Malenka, ; Volkow y Morales ; Lobo, ; Francis y col. ) Los estudios del cuerpo estriado dorsal que han abordado el comportamiento de búsqueda de drogas (principalmente en el estudio del alcohol y la cocaína) han demostrado que se asocia con una transición medial-lateral en la actividad neuronal en esta subregión (Corbit, ) La autoadministración prolongada de cocaína en ratas resulta en la persistencia de la búsqueda de cocaína, incluso en presencia de castigos activos (Vanderschuren y Everitt, ) Durante esta autoadministración de cocaína, se detecta la liberación de dopamina en el cuerpo estriado dorsal (Ito et al., ) e inactivar el DLS bloquea la búsqueda de señales de predicción de drogas resistentes al castigo (Jonkman et al., ) De hecho, si bien la actividad en los circuitos estriatales ventrales es claramente esencial para el desarrollo de la búsqueda compulsiva de cocaína, después de una administración prolongada, los circuitos dorsal-estriatal se involucran cada vez más, para apoyar la búsqueda de drogas (Belin y Everitt, ; Belin y col. ) Además, una vez que se activa el cuerpo estriado dorsal, hay otro cambio de actividad, de centrado en DMS a centrado en DLS. Inicialmente, la búsqueda de drogas está dirigida a objetivos y depende de una red que involucre al DMS (Corbit et al., ; Murray y col. ) Sin embargo, después de una exposición prolongada, la búsqueda de drogas se vuelve habitual, dependiendo de la actividad neuronal y la acción de la dopamina en el DLS. De hecho, las ratas entrenadas para presionar una palanca para obtener una recompensa de cocaína reducirán su presión de palanca debido a la perfusión de los antagonistas del receptor de dopamina en el DMS al inicio del entrenamiento y en el DLS después del sobreentrenamiento (Vanderschuren et al., ; Murray y col. ) Esta reducción en la búsqueda de drogas también se observó en ratas como consecuencia de la inactivación de DLS inducida por lidocaína (Zapata et al., ) Además, se ha informado que la exposición al alcohol desinhibe las neuronas de proyección espinosa (SPN) en el DLS, proporcionando un mecanismo potencial para la transición a la automaticidad (Wilcox et al., ; Patton y col. ) Además, se ha demostrado que el DLS es necesario en ratas para el desarrollo de la búsqueda habitual de heroína (Hodebourg et al., ) Además, la exposición a largo plazo a la nicotina altera la plasticidad sináptica en el DLS de las ratas, perturbando la depresión a largo plazo mediada por endocannabinoides (LTD; Adermark et al., ) Por lo tanto, el cuerpo estriado dorsal, y particularmente el DLS, está implicado en el desarrollo de la búsqueda habitual de drogas. Sin embargo, debe enfatizarse que la cantidad de evidencia sobre el papel del cuerpo estriado dorsal en la drogadicción todavía está por detrás de lo que se conoce por el cuerpo estriado ventral. La investigación adicional ayudará a aclarar el papel del cuerpo estriado dorsal en los comportamientos adictivos.

Circuitos corticoestriatales y otros circuitos límbicos subyacentes a la automaticidad conductual

El cuerpo estriado recibe entradas de múltiples regiones corticales (Webster, ; Beckstead ; Hintiryan y col. ; Hunnicutt y col. ), y se ha demostrado que las entradas prefrontales al cuerpo estriado desempeñan papeles importantes tanto en el comportamiento dirigido por objetivos como en el habitual (Gourley y Taylor, ; Smith y Laiks, ; Amaya y Smith ) Las principales estructuras frontales que han sido implicadas en comportamientos instrumentales y automáticos son la corteza preliminar (PL) y la corteza infralímbica (IL) Amaya y Smith, en la corteza prefrontal medial (mPFC), así como la OFC ubicada en la parte ventral de la PFC.

Curiosamente, las dos subestructuras del mPFC, el IL y el PL, parecen jugar roles opuestos en el equilibrio entre la meta y el hábito, con el IL apoyando el comportamiento habitual, y el PL apoyando el comportamiento dirigido al objetivo (Smith y Laiks, ; Amaya y Smith ) La IL exhibe actividad de horquillado de tareas, similar a la actividad observada en el DLS durante el aprendizaje de hábitos (Smith y Graybiel, ) Además, la perturbación crónica de la IL interrumpe tanto la adquisición como la expresión del hábito (Smith et al., ; Smith y Graybiel, ), mientras que su inhibición optogenética altera la expresión del hábito (Smith et al., ).

Mientras tanto, las lesiones en el PL de las ratas redujeron su capacidad de actuar de una manera dirigida a un objetivo, sesgando a las ratas hacia el comportamiento habitual (Balleine y Dickinson, ; Corbit y Balleine, ; Killcross y Coutureau, ; Balleine y O'Doherty, ) De hecho, estudios recientes en ratas han demostrado que las entradas de PL al DMS posterior (pDMS) son necesarias para el aprendizaje dirigido a objetivos: en las ratas que carecen de esta conexión PL-pDMS, no se puede reducir la respuesta instrumental después de la devaluación de la recompensa (Hart et al. ., ,) Por lo tanto, reducir la fuerza de la entrada de PL al DMS podría permitir el desarrollo de la automaticidad, mediada a través de circuitos corticostriatales sensoriomotores que convergen en el DLS. De hecho, se observó una actividad reducida de las neuronas PL en ratas que se sometieron a un entrenamiento extendido para la autoadministración de cocaína; mientras tanto, estimular las neuronas PL redujo el alcance de la búsqueda compulsiva de cocaína en estas ratas compulsivamente autoadministradas (Chen et al., ) Juntos, estos datos demuestran que la actividad en la IL es importante para el comportamiento habitual, mientras que la actividad PL facilita el comportamiento dirigido a objetivos.

Sin embargo, muchos informes complican este simple IL = hábito; PL = vista dirigida a objetivos. Por ejemplo, se informa que el PL está involucrado en facilitar el restablecimiento de la búsqueda de drogas después de la extinción. Este restablecimiento de la respuesta a las drogas puede ser provocado por la reexposición a las señales asociadas a las drogas, el consumo de la droga en sí misma o una experiencia estresante (McFarland y Kalivas, ; McFarland y col. ; Gipson y col. ; Ma et al. ; Moorman y col. ; Gourley y Taylor ; McGlinchey y col. ) Al mismo tiempo, hay evidencia que respalda el papel de la IL en el aprendizaje de la extinción de las señales de drogas (Peters et al., ; Ma et al. ; Moorman y col. ; Gourley y Taylor ; Gutman y col. ), a diferencia de la expresión de hábitos. Juntos, estos resultados sugieren que el PL, en general, media una señal de "marcha", impulsando las respuestas de búsqueda de drogas, particularmente durante el restablecimiento posterior a la extinción, mientras que, por el contrario, la IL envía una señal de "no marcha", necesaria para la extinción en el aprendizaje instrumental de recompensa por drogas (Moorman et al., ; Gourley y Taylor ) Estos resultados son potencialmente conflictivos con la literatura de hábitos, ya que IL promueve la extinción de la respuesta en el paradigma de la recompensa de drogas, y parece facilitar la respuesta en los paradigmas de aprendizaje de hábitos, mientras que PL también puede desempeñar roles contrastantes en cada paradigma. Una posible explicación de esta discrepancia es que cuando se examinan las proyecciones específicas de mPFC (PL e IL) al cuerpo estriado en la búsqueda de drogas, son las del cuerpo estriado ventral (McFarland y Kalivas, ; Peters et al. ; Ma et al. ; Gourley y Taylor ) Por el contrario, en la formación de hábitos, las proyecciones de PL / IL a regiones del estriado dorsal han recibido más atención (Smith y Laiks, ; Hart y col. ,).

La OFC también juega un papel importante en los comportamientos instrumentales, con evidencia que parece apoyar la idea de que la OFC promueve el comportamiento dirigido a objetivos. Sin embargo, la OFC es una estructura cortical grande, con múltiples subregiones, y sus roles en el comportamiento instrumental y la elección económica parecen ser variados y complejos (Stalnaker et al., ; Gremel y col. ; Gardner y col. ; Panayi y Killcross, ; Zhou et al. ) La OFC recibe información multisensorial (Gourley y Taylor, ), se proyecta hacia el DMS anterior / intermedio y la región central del cuerpo estriado, y se ha demostrado que exhibe actividad que se correlaciona con la recompensa asignada a un estímulo dado (Zhou et al., ) La OFC exhibe una mayor actividad durante el comportamiento dirigido a objetivos y, de manera similar a las neuronas DMS, es particularmente activa durante el entrenamiento de presión aleatoria con palanca, cuando la contingencia acción-recompensa es alta (Gremel y Costa, ; Gremel y col. ) La estimulación con OFC puede aumentar el grado en que los ratones se dirigen a un objetivo y reducir el grado en que los ratones son impulsados ​​por el hábito al presionar la palanca (Gremel et al., ) Además, el dependiente del endocannabinoide (eCB) -LTD de las entradas de OFC a los DMS sesga a los ratones hacia el comportamiento habitual, lo que proporciona más evidencia de una competencia entre el comportamiento dirigido por objetivos y el habitual, de modo que si la actividad de la vía OFC-DMS disminuye (p. ej., a través de eCB-LTD), prevalece la vía DLS, que promueve el comportamiento habitual (Gremel et al., ).

Curiosamente, los circuitos estriatales OFC también están implicados en la automaticidad conductual compulsiva. Se han observado anormalidades de la estructura, conectividad y actividad del caudado (el DMS humano) en pacientes con TOC (Carmin et al., ; Guehl y col. ; Sakai et al. ; Fan y col. ) Además, se han caracterizado tres modelos genéticos de TOC en ratones (D1CT-7; SAPAP3- / - y Slitrk5- / -), y en cada uno de ellos, el fenotipo del circuito principal observado ha sido la interrupción de la transmisión sináptica corticoestriatal, que involucra particularmente entradas de OFC (Nordstrom y Burton, ; Welch y col. ; Shmelkov y col. ; Burguière y col. , ) De hecho, la activación crónica de la OFC medial conduce al desarrollo de un comportamiento de aseo similar al OCD en ratones e impulsa la actividad sostenida de los SPNs estriatales ventromediales (Ahmari et al., ) Por el contrario, se ha informado que la estimulación optogenética del OFC lateral (lOFC) reduce la aparición de comportamientos de aseo en ratones genéticamente modificados que se sobreenganchan compulsivamente, al tiempo que activa la inhibición de alimentación en el cuerpo estriado (Burguière et al., ) Además, un informe reciente comparó la actividad del circuito estriatal OFC lateral con la actividad en proyecciones de la corteza vecina de M2, en el SAPAP3- / - modelo de ratón de TOC. Encontraron que en el SAPAP3- / - la entrada mutante de lOFC a los SPN estriatales se redujo en fuerza, mientras que la entrada de M2 tanto a los SPN como a las interneuronas de pico rápido (FSI) en el cuerpo estriado aumentó 6-fold, lo que sugiere que son entradas de M2 y no de lOFC, lo que impulsa la preparación compulsiva ( Corbit y col. ) Mientras tanto, otro estudio encontró que el consumo compulsivo de etanol resultó en una reducción de la entrada de OFC a las neuronas DMS que expresan D1R durante la abstinencia de etanol, reduciendo el comportamiento dirigido a objetivos y resultando en el consumo habitual de alcohol (Renteria et al., ) Por lo tanto, muchos de estos resultados recientes sugieren que la hipoactividad de OFC se corresponde con el comportamiento automático y, al menos en algunos casos, la activación de las proyecciones de OFC puede contrarrestar esta automaticidad, en lugar de impulsarla. Sin embargo, en otro artículo reciente que describe un modelo de adicción en ratones (basado en la autoestimulación de las neuronas VTA-dopamina), se observó la potenciación de las sinapsis del lOFC a la parte central del estriado dorsal (Pascoli et al., ) Por lo tanto, si bien existe una importante literatura que documenta la participación de las proyecciones de OFC en el cuerpo estriado en la automaticidad conductual, la OFC parece desempeñar diversos papeles en la facilitación o en la lucha contra la automaticidad. Por lo tanto, se requiere más investigación para aclarar los principios de las conexiones estriatales OFC y su papel en la conducción y / o inhibición del comportamiento automático.

Como otra fuente principal de entrada al cuerpo estriado, las neuronas de dopamina del mesencéfalo son un componente esencial de los circuitos de recompensa, y tales neuronas tanto en el VTA como en el SNc envían colaterales al cuerpo estriado, PFC y otros objetivos del cerebro anterior (Volkow y Morales, ; Everitt y Robbins, ; Lüscher ) La dopamina es un modulador crucial de la acción estriatal y la transición del comportamiento dirigido a un objetivo al habitual (Graybiel, ; Everitt y Robbins, ) Está bien establecido que la actividad celular de las neuronas de dopamina del mesencéfalo aumenta con la exposición a fármacos gratificantes, en gran parte debido al fortalecimiento de las entradas sinápticas en estas neuronas de dopamina (Ungless et al., ; Lammel et al. ; Creed y col. ; Francis y col. ) Los mecanismos de plasticidad también están involucrados dentro de las neuronas de dopamina del mesencéfalo durante la formación de un hábito naturalmente recompensado (es decir, de recompensa alimentaria), ya que la respuesta habitual después de la devaluación en un hábito de presión de palanca de intervalo aleatorio depende de la expresión de los receptores NMDA de esta población (Wang et al. Alabama., ).

Finalmente, una estructura adicional asociada con el cuerpo estriado que se ha implicado en el comportamiento habitual y adictivo es la amígdala (Lingawi y Balleine, ) Conceptualmente, la conexión amigdalar es intrigante, ya que la formación de hábitos se ve exacerbada por el estrés (Dias-Ferreira et al., ), en un proceso que puede estar mediado por circuitos amigdalar-estriatales. Un estudio reciente demostró que tanto la amígdala basolateral como la central (BLA y CeA) ejercen control sobre el comportamiento habitual en ratas; Se descubrió que el BLA estaba involucrado en la respuesta habitual al principio del entrenamiento, y que el CeA desempeñaba un papel crucial en la generación de respuesta habitual más tarde en el entrenamiento extendido (Murray et al., ) Estos circuitos amigdalares, y el BLA en particular, juegan un papel clave en la asignación de valencia, y se ha demostrado que juegan un papel en los comportamientos apetitivos (Kim et al., ) mientras que se ha demostrado que el CeA desempeña un papel en la adicción al alcohol (de Guglielmo et al., ) Ninguno de los núcleos tiene conexiones directas con el DLS (Murray et al., ; Hunnicutt y col. ) y, por lo tanto, la amígdala probablemente influye en el DLS a través de conexiones multisinápticas. Dada la proyección directa de las neuronas BLA en el estriado ventral, estos circuitos amigdalares podrían influir en los circuitos estriatales dorsales vía estriado ventral (Murray et al., ).

En general, nos hemos centrado en las regiones del cerebro que representan los nodos clave en los circuitos del comportamiento habitual y compulsivo. Eventualmente, sin embargo, el desempeño continuo y desordenado de los comportamientos instrumentales, particularmente como ocurre en el uso crónico de drogas, conduce a alteraciones en las redes relacionadas de recompensa y atención que probablemente impliquen cambios en estructuras cerebrales adicionales, como el hipocampo ventral y la corteza insular (Everitt y Robbins , ) Es probable que otras estructuras clave involucradas en circuitos de ganglios basales más amplios también desempeñen papeles importantes en la codificación de la automaticidad conductual. Por ejemplo, el tálamo envía una proyección significativa al cuerpo estriado (Hunnicutt et al., ), y las proyecciones específicas de los núcleos talámicos al DMS son necesarias para la flexibilidad conductual orientada a objetivos (Bradfield et al., ; Díaz-Hernández y cols. ).

Tipos de células estriatales, microcircuitos y sus contribuciones específicas a los hábitos y compulsiones

Dentro del cuerpo estriado, la gran mayoría de las neuronas (> 90%) son SPN, que se dividen aproximadamente de manera uniforme entre los SPN de la vía directa que expresan el receptor de dopamina D1 (Drd1) (dSPN); se proyectan directamente al núcleo del mesencéfalo, Substantia Nigra reticulata, o SNr, así como Globus Pallidus internus, o GPi) y SPN de la vía indirecta que expresan Drd2 (iSPNs; proyectándose al Globus Pallidus externus, o GPe; Kreitzer y Malenka, ; Burke y col. ) El cuerpo estriado también contiene poblaciones de interneuronas, incluidas las colinérgicas (ChAT) y las interneuronas de pico rápido que expresan parvalbúmina (PV + FSI) (Kreitzer y Malenka, ; Burke y col. ).

Durante la última década, se ha avanzado en descifrar los roles de los dSPN frente a los iSPN en el comportamiento motor, el inicio de la acción y el aprendizaje de refuerzo, todo lo cual se combina para producir comportamientos habituales y compulsivos. Hace una década, un estudio seminal confirmó la suposición prevalente en el campo de que los dSPN en la vía directa sirven para promover acciones / comportamientos, mientras que los iSPN en la vía indirecta inhibieron los comportamientos (Kravitz et al., ; Bariselli y col. ) Sin embargo, ahora es evidente que los dSPN y los iSPN se activan simultáneamente durante el inicio de las acciones (Cui et al., ; Tecuapetla y col. , ) y, por lo tanto, el papel de los iSPN parece ser más complejo que la simple inhibición general del comportamiento (Tecuapetla et al., ; Vicente y col. ; Parker y col. ; Bariselli y col. ) Además, recientemente se ha observado que los patrones de actividad en grupos localmente concentrados de dSPN e iSPN corresponden a acciones específicas, como girar a la izquierda o la derecha (Barbera et al., ; Klaus y col. ; Markowitz y col. ; Parker y col. ) Aún así, varios estudios han encontrado que los dSPN se activan con una latencia más corta que los iSPN durante el inicio de la acción (Sippy et al., ; O'Hare y col. ) Mientras tanto, otros estudios han demostrado que la activación de dSPN refuerza el desempeño de patrones de acción específicos (Sippy et al., ; Vicente y col. ), mientras que la activación de iSPN podría reforzar débilmente las acciones en general (Vicente et al., ) en algunos contextos e inhiben el desempeño de la acción en otros (Kravitz et al., ; Sippy y col. ) Por lo tanto, es probable que tanto los dSPN como los iSPN participen tanto en el aprendizaje como en la ejecución de un hábito, con la actividad de dSPN probablemente para promover el desempeño de la acción, y la actividad de iSPN probablemente desempeñe un papel inhibitorio y / o permisivo específico de la acción (Zalocusky et al. Alabama., ; Parker y col. ; Bariselli y col. ) La forma exacta en que estas vías SPN se coordinan y modifican durante el aprendizaje instrumental sigue siendo un tema de investigación activa (Bariselli et al., ).

Además de los SPN, los estudios recientes en roedores también han implicado a los FSI en el desarrollo de hábitos (Thorn y Graybiel, ; O'Hare y col. ; Martiros y col. ) Por ejemplo, los FSI están activos durante la fase intermedia de un patrón de secuencia motora de presión de palanca, cuando la actividad de horquillado de tareas Los SPN se reducen (Martiros et al., ) En el contexto del comportamiento compulsivo, en uno de los modelos de ratón OCD (SAPAP3- / -), se observó una reducción en el número de neuronas PV estriatales, lo que condujo a una reducción en la inhibición de alimentación, lo que potencialmente reduce la inhibición de las entradas corticoestriatales (Burguière et al., ) También se ha informado una reducción en las neuronas PV estriatales en pacientes que padecen el síndrome de Tourette (Kalanithi et al., ), un síndrome de acciones ritualizadas y repetitivas. Además, se ha informado que la ablación selectiva de las interneuronas de PV estriatal en ratones conduce a una mayor preparación estereotípica, una medida del comportamiento similar al TOC en roedores (Kalueff et al., ) En todos estos ejemplos, la reducción de la actividad de las interneuronas FSI conduce a una mayor actividad de SPN, lo que puede conducir a la promoción de comportamientos automáticos. Además, las interneuronas colinérgicas estriatales también juegan un papel importante en la modulación de la plasticidad del SPN (Augustin et al., ), y se cree que median la influencia talámica en los circuitos estriatales involucrados en comportamientos dirigidos a objetivos (Bradfield et al., ; Peak y col. ).

Cambios sinápticos y moleculares en los circuitos límbicos para la automatismo conductual

En el contexto de la adicción, se ha logrado un progreso significativo en la determinación de cómo las drogas de abuso afectan la plasticidad sináptica en el sistema de recompensa ventral-estriatal mesolímbico, involucrando el VTA y el estriado ventral, o el núcleo Accumbens (NAc). Estos mecanismos se resumen ampliamente en otra parte (Citri y Malenka, ; Lüscher y Malenka, ; Lüscher ; Lobo, ; Francis y col. ) Sin embargo, en el contexto de esta revisión, hay varios principios importantes para surgir que vale la pena mencionar. Primero, los mecanismos de plasticidad sináptica tanto en VTA como en NAc involucran la plasticidad a largo plazo dependiente del receptor de dopamina y NMDAR (Ungless et al., ; Saal et al. ; Conrad et al. ; Lüscher y Malenka, ; Lobo, ) En segundo lugar, estos cambios son específicos de entrada, y ocurren en entradas sinápticas particulares en neuronas VTA o NAc (Lammel et al., ; Ma et al. ; MacAskill y col. ; Pascoli et al. ; Lobo, ; Barrientos y col. ) Finalmente, la plasticidad después de la exposición a drogas de abuso está regulada dinámicamente (Thomas et al., ; Kourrich et al. ; Lüscher y Malenka, ; Lobo, ) Estas reglas de plasticidad celular y sináptica en el circuito VTA-NAc podrían proporcionar una plantilla útil sobre cómo podrían proceder los mecanismos de plasticidad en los circuitos DLS.

Centrándose en el estriado dorsal y los hábitos de recompensa natural, se ha observado una modulación sináptica de acuerdo con la automaticidad conductual, principalmente en las sinapsis corticostriatales. De hecho, la adquisición de acciones dirigidas a objetivos se ha asociado con la plasticidad sináptica en las sinapsis corticoestriatales dentro del DMS, lo que mejora la transmisión a los dSPN y debilita las entradas a los iSPN (Shan et al. ) Mientras tanto, en las porciones de cerebro de ratón de ratones con hábitos habituales, se observó que las entradas tanto en dSPN como en iSPN en el estriado dorsal se fortalecieron, aunque las entradas en dSPN se activaron con una latencia más corta y, además, la supresión del hábito se correlacionó con una actividad reducida de solo dSPN (O'Hare y col. ) Además, se observó que las sinapsis glutamatérgicas de la corteza motora secundaria en DLS dSPN (y no iSPN) se fortalecían con el aprendizaje de secuencias simples (Rothwell et al., ) Todos estos estudios sugieren una modificación selectiva de las sinapsis corticostriatal-dSPN. Sin embargo, durante el aprendizaje de una habilidad de equilibrio del rotorod, se descubrió que la fuerza sináptica en los iSPN en el DLS se fortaleció con el entrenamiento y fue crucial para la adquisición de un equilibrio experto (Yin et al., ), por lo que las sinapsis corticoestriatal-iSPN probablemente también sean importantes. En los estudios mencionados hasta ahora, los cambios sinápticos registrados fueron post-sinápticos. Sin embargo, un estudio elegante, que también examinó las entradas estriatales en ratones durante el equilibrio del rotorod, encontró diferencias de actividad inducidas por el aprendizaje en los terminales somata versus pre-sinápticos de las neuronas corticostriatales mPFC y M1, lo que sugiere cambios neuroplásticos que eran específicos de los terminales pre-sinápticos durante el aprendizaje. (Kupferschmidt et al. ) En el contexto de las compulsiones, en los ratones mutantes Sapap3, que exhiben una mayor preparación, se observó una menor transmisión sináptica de las sinapsis corticostriatales en los dSPN (pero no en los iSPN), medido por la frecuencia de mESPC (Wan et al., ) Este hallazgo es consistente con gran parte de la literatura de habilidades / hábitos aprendidos. Para resumir, se han observado cambios sinápticos en el cuerpo estriado dorsal durante el aprendizaje de los comportamientos dirigidos a objetivos y habituales, principalmente fortaleciendo las entradas en las neuronas DMS y DLS, respectivamente. Claramente, sin embargo, queda mucha más investigación por hacer para descifrar cómo los hábitos y las compulsiones resultan de la modificación de sinapsis específicas de tipo celular dentro del cuerpo estriado, por ejemplo, entradas a dSPN, iSPN e interneuronas locales en cuerpo estriado.

Mirando hacia adelante

En este artículo de revisión, hemos resumido los circuitos superpuestos centrados dorsal-estriatal responsables de los hábitos de aprendizaje, adicciones y compulsiones, destacando la transición de DMS a DLS a medida que los comportamientos se vuelven más automáticos. Con este marco general en mente, examinamos las direcciones futuras con respecto a los mecanismos de automatismo conductual y proponemos cómo nuestra comprensión actual de las diferentes características de la organización del circuito estriatal se puede combinar con nuevas herramientas moleculares para proporcionar información sobre las preguntas centrales en el campo. Una pregunta crucial es ¿cuán dispersa está la representación de un comportamiento automático dado dentro del cuerpo estriado dorsal? Si el cambio a la automaticidad implica la transición de circuitos centrados en DMS a DLS, ¿se codifica simultáneamente el mismo comportamiento de SR en ubicaciones mediales y laterales, y además, qué células y sinapsis particulares corresponden al almacenamiento de una asociación dada?

Una hipótesis convincente es que la conectividad de entrada / salida de largo alcance (y la estructura del circuito local) de un grupo de neuronas estriatales define su reclutamiento para codificar una asociación de comportamiento SR determinada (p. Ej., Asociar una señal auditiva con una respuesta de presión de palanca). Recientemente, se ha apreciado que los patrones únicos de actividad dSPN e iSPN en grupos localmente concentrados de SPN se correlacionan con el desempeño de acciones específicas (Barbera et al., ; Klaus y col. ; Markowitz y col. ), y que las neuronas DLS individuales exhiben actividad sensoriomotora relevante durante el desempeño del hábito (Rueda-orozco y Robbe, ) Ya se sabe que diferentes subregiones del cuerpo estriado se organizan en dominios topográficos superpuestos de acuerdo con la entrada cortical (Beckstead, ; Berendse y col. ; Hintiryan y col. ; Hunnicutt y col. ) Por lo tanto, hay múltiples dimensiones diferentes a lo largo de las cuales se pueden clasificar las células estriatales (representadas como dimensiones, capas o "máscaras" en Figura 2 y XNUMX) Se puede definir una célula estriatal por su ubicación espacial (Figura 2A), su identidad neurotransmisora ​​/ tipo celular (Figura 2B), su conectividad (Figura 2C) o su asociación de comportamiento (Figura 2D) Se espera que la intersección de estas dimensiones defina conjuntos estriatales que codifiquen acciones específicas. Por lo tanto, un supuesto requisito para crear y fortalecer una determinada asociación conductual SR podría ser el fortalecimiento de las conexiones específicas entre las neuronas corticales responsables de la representación de entradas sensoriales específicas y las células relevantes para la acción en el cuerpo estriado. La organización somatosensorial del cuerpo estriado, que se ha destacado recientemente (Robbe, ), sugiere que diferentes acciones utilizan conjuntos de neuronas estriatales dispersas topográficamente. Sin embargo, es muy probable que estos conjuntos diferentes usen reglas comunes de organización y plasticidad del circuito local (Bamford et al., ; Bariselli y col. ) según lo dictado por la composición de tipo celular relativamente uniforme del cuerpo estriado.

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es fnsys-13-00028-g0002.jpg

Definiciones funcionales de las neuronas estriatales. (ANUNCIO) Diferentes dimensiones / capas / 'máscaras' que describen las neuronas estriatales. (A) Subregión estriatal. (B) Molecular / genético: los principales tipos de células estriatales incluyen Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, interneuronas colinérgicas ChAT + y varios otros subtipos importantes de poblaciones interneuronales. (C) Homuncular: las células estriatales reciben preferentemente entradas de diferentes regiones de la corteza. Las entradas sensorimotoras correspondientes a partes específicas del cuerpo se asignan a regiones específicas del cuerpo estriado adaptadas de Robbe (). (D) Reclutamiento específico de la tarea: se muestran grupos segregados de neuronas reclutadas por secuencias de comportamiento específicas (Comportamiento A versus Comportamiento B).

Para mapear exhaustivamente los circuitos exactos que codifican una asociación SR específica dada, la implementación del mapeo a gran escala de la expresión del gen temprano inmediato (IEG) (usando FISH y RNA-seq de células individuales) será invaluable. Hasta la fecha, muchos estudios han examinado la actividad neuronal en regiones cerebrales individuales, utilizando grabaciones tetrode o imágenes de calcio, donde se pueden monitorear cientos de células como máximo. La identificación imparcial de la actividad neuronal en las poblaciones neuronales relevantes de los ganglios basales y su identidad genética se acelerará con scRNAseq, smFISH y técnicas moleculares similares, seguido de enfoques que utilizan el registro dirigido de la actividad neuronal en poblaciones neuronales definidas (Jun et al., ) Tales experimentos facilitarán el progreso en la localización de un comportamiento específico dentro de los circuitos de los ganglios basales. Sería especialmente emocionante encontrar una ruta de conexión en serie específica: es decir, desde una entrada cortical distinta a través del subconjunto relevante de células estriatales y, finalmente, hasta una salida única en las áreas cerebrales posteriores.

Este logro permitirá a los investigadores hacer preguntas cruciales sobre la plasticidad celular y sináptica en la automaticidad conductual. Dado que el cuerpo estriado se compone de elementos repetidos de microcircuitos, es probable que prevalezcan reglas comunes para la codificación de diversas acciones dentro del cuerpo estriado. Algunas preguntas importantes son: durante la codificación de un hábito, compulsión o adicción, ¿la actividad de los dSPN o iSPN se modula en mayor medida? ¿Los dSPN e iSPN que representan el mismo comportamiento se sientan adyacentes, en el mismo clúster concentrado localmente? Si es así, ¿compiten por el control sobre el mismo comportamiento, o los iSPN funcionan principalmente para inhibir comportamientos competitivos (Tecuapetla et al., ; Vicente y col. ; Bariselli y col. )?

Una vez que la representación del conjunto de una traza SR definida se ha delimitado claramente, acelerará la investigación sobre las reglas que rigen la organización y la plasticidad de los microcircuitos, como se logró recientemente al aislar la traza de un estímulo auditivo particular dentro del cuerpo estriado (Xiong et al. ., ; Chen et al. ) Con algunas excepciones notables (por ejemplo, Gremel y Costa, ), la mayoría de los estudios han examinado principalmente las diferencias en las propiedades del circuito entre animales que están entrenados para el hábito versus animales de control. Idealmente, uno podría apuntar, registrar y manipular subconjuntos específicos de comportamiento relevante (Figura 2D; Markowitz y col. ; Bariselli y col. ) células estriatales de acuerdo con sus patrones de proyección anatómicos / "humunculares" (Figuras 2A, B; Hintiryan y col. ; Hunnicutt y col. ) y compárelos con las neuronas adyacentes (irrelevantes para la tarea) en el mismo animal.

Para lograr este objetivo, se puede obtener acceso genético a las células que participan en una asociación SR determinada, mediante el uso de enfoques de orientación específicos de células dependientes de la actividad, como los ratones TRAP (Guenthner et al., ; Luo y col. ; Figura 2D) Del mismo modo, la orientación celular basada en conectividad (Schwarz et al., ; Luo y col. ), permitirá el acceso genético a las neuronas estriatales que exhiben una arquitectura de entrada / salida específica (Figura 2C) Las técnicas genéticas interseccionales permitirán entonces la focalización de la superposición de estas dos dimensiones, con subregión y resolución de tipo celular. La adopción de estas técnicas genéticas permitirá a los investigadores identificar la plasticidad intrínseca y sináptica específica de la célula dentro del cuerpo estriado inducida por un SR particular.

A continuación, será importante probar la necesidad de patrones de actividad en neuronas genéticamente dirigidas para la codificación y actuación de comportamientos particulares. Por ejemplo, durante el desarrollo del prensado con palanca habitual, ¿qué tan necesarias son las células estriatales activas durante el prensado con palanca para la expresión de este comportamiento? Utilizando enfoques optogenéticos y quimiogenéticos en combinación con herramientas de selección específicas de células, se puede evaluar si la actividad de un conjunto particular o de tipo sinapsis es indispensable para un comportamiento automático dado y si la activación del conjunto puede inducirlo.

Finalmente, un cuerpo de evidencia rápidamente creciente adquirido de humanos con mutaciones genéticas (Hancock et al., ) y experiencias de vida adversas (Corbit, ; Wirz y col. ) que predisponen a trastornos compulsivos y adictivos brindan más oportunidades para comprender los mecanismos subyacentes a la automaticidad conductual. Aquí, el uso de CRISPR para simular enfermedades humanas en organismos modelo podría facilitar un progreso sustancial en el modelado y potencialmente revertir los trastornos patológicos del comportamiento habitual. Anticipamos que una mayor comprensión del circuito neuronal sobre los comportamientos automáticos avanzará los tratamientos para la enfermedad humana. El progreso reciente en el estudio de la drogadicción puede servir de guía a este respecto, ya que se han desarrollado enfoques terapéuticos recientes basados ​​en la comprensión a nivel de circuito de la plasticidad inducida por la exposición a las drogas de abuso (Creed et al., ; Lüscher y cols. ; Terraneo y col. ).

La formación de hábitos, la expresión y los trastornos relacionados se encuentran entre los temas más fundamentales en la neurociencia conductual, y se han logrado avances significativos en este campo. Anticipamos que la próxima década de investigación sobre los roles de los circuitos de los ganglios cortico-basales en el apoyo de la automaticidad conductual implicará la integración de técnicas moleculares innovadoras y la superposición de las diferentes representaciones anatómicas y funcionales de la organización estriatal. Dichos enfoques combinados de alta resolución serán fundamentales para identificar circuitos y sinapsis específicas, así como para definir reglas básicas de la función de microcircuitos dentro de la vasta circuitería de los ganglios cortico-basales que impulsa el desarrollo y la expresión de hábitos, compulsiones y adicciones.

Contribuciones de autor

DL, BG y AC escribieron el manuscrito.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Notas a pie de página

Fondos. El laboratorio Citri cuenta con el financiamiento del Consejo Europeo de Investigación H2020 (ERC-CoG-770951); La Fundación de Ciencias de Israel (393 / 12; 1796 / 12; 1062 / 18); El Instituto Canadiense de Investigación Avanzada, La Unión Europea FP7 Gente: Beca Marie Curie (PCIG13-GA-2013-618201); El Ministerio de Seguridad Pública israelí; El Instituto Nacional de Psicobiología en Israel, la Universidad Hebrea de Jerusalén, generosas donaciones de las familias Resnick y Cohen, y fondos iniciales proporcionados por el Centro Edmond y Lily Safra para Ciencias del Cerebro. DL es apoyado por una beca postdoctoral de Zuckerman.

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