Gustar y querer vinculado al síndrome de deficiencia de recompensa (RDS): hipotetizando la capacidad de respuesta diferencial en los circuitos de recompensa cerebral (2012)

Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.

Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Oro m.

Estudio completo

Fuente

Departamento de Psiquiatría y McKnight Brain Institute, Universidad de Florida, Gainesville, FL 32610, EE. UU. [email protected]

Resumen

En un intento por resolver la controversia sobre las contribuciones causales de los sistemas de dopamina mesolímbica (DA) para recompensar, evaluamos las tres categorías explicativas principales que compiten entre sí: "gusto", "aprendizaje" y "querer" [1]. Es decir, la DA puede mediar (a) el impacto hedónico de recompensa (gusto), (b) predicciones aprendidas sobre los efectos de recompensa (aprendizaje), o (c) la búsqueda de recompensas al atribuir la prominencia de incentivo a los estímulos relacionados con la recompensa (querer) . Evaluamos estas hipótesis, especialmente cuando se relacionan con el Síndrome de Deficiencia de Recompensa (RDS), y encontramos que la mayoría de las pruebas respaldan la importancia de incentivo o la hipótesis de "falta" de la función de DA. Los estudios de neuroimagen han demostrado que las drogas de abuso, los alimentos sabrosos y los comportamientos anticipados, como el sexo y el juego, afectan a las regiones del cerebro que involucran circuitos de recompensa y pueden no ser unidireccionales. Las drogas de abuso mejoran la señalización de DA y sensibilizan los mecanismos mesolímbicos que evolucionaron para atribuir prominencia de incentivo a las recompensas. Las drogas adictivas tienen en común que son autoadministradas voluntariamente, mejoran (directa o indirectamente) la función sináptica dopaminérgica en el núcleo accumbens, y estimulan el funcionamiento de los circuitos de recompensa cerebral (produciendo el "alto" que buscan los consumidores de drogas). Aunque originalmente se creía que simplemente codificaba el punto de ajuste del tono hedónico, ahora se cree que estos circuitos son funcionalmente más complejos, que también codifican la atención, la expectativa de recompensa, la desconfirmación de la expectativa de recompensa y la motivación de incentivo. Los niveles elevados de estrés, junto con los polimorfismos de los genes dopaminérgicos y otras variantes genéticas de neurotransmisores, pueden tener un efecto acumulativo sobre la vulnerabilidad a la adicción. El modelo RDS de etiología es muy bueno para una variedad de adicciones químicas y de comportamiento.

Palabras clave: Síndrome de deficiencia de recompensa (SDR), neuroimagen, dopamina, "querer" y "gustar"

Neurobiología del síndrome de deficiencia de recompensa

El término, síndrome de deficiencia de recompensa (RDS) fue acuñado por primera vez por Blum et al. [23] y se refiere a una insuficiencia de sentimientos habituales de satisfacción. El SDR resulta de una disfunción en la "cascada de recompensa cerebral", una interacción compleja entre los neurotransmisores (principalmente dopaminérgicos y opiodérgicos). Las personas que tienen antecedentes familiares de alcoholismo u otras adicciones pueden nacer con una deficiencia en la capacidad de producir o usar estos neurotransmisores. La exposición a períodos prolongados de estrés y al alcohol u otras sustancias también puede conducir a una corrupción de la función de cascada de la recompensa del cerebro. En cualquier caso, cuando los neurotransmisores están bajos o están bloqueados para que no alcancen los receptores cerebrales previstos, los individuos a menudo sienten malestar o dolor. Los comportamientos que resultan de una falla del sistema que normalmente confiere satisfacción incluyen el abuso de drogas y alcohol, comer en exceso, fumar cigarrillos abundantes, juegos de azar e hiperactividad. Blum y colegas [2,3] han relacionado estos trastornos con un defecto genético, especialmente con la disfunción de los receptores de dopamina, cuyos genes muestran muchas formas mutantes.

La dopamina (DA) es un poderoso neurotransmisor cerebral que controla los sentimientos de bienestar. Interactúa con otros poderosos químicos cerebrales y neurotransmisores (p. Ej., La serotonina y los opioides), cada uno de los cuales se une a receptores específicos que cumplen funciones intercelulares particulares en el control de los estados de ánimo y los antojos. La unión del neurotransmisor a los receptores neuronales desencadena una reacción que forma parte de la cascada. La interrupción de estas cascadas intercelulares da como resultado un comportamiento aberrante en el SDR, incluidas las adicciones, la impulsividad y el riesgo excesivo. Por lo tanto, las personas que tienen un defecto en el gen del receptor DA DRD2, carecen de un número suficiente de receptores DA en sus cerebros para producir la cascada de recompensa cerebral. A su vez, esto lleva a RDS, incluidos los antojos anormales y la conducta anómala resultante. RDS es un concepto complicado que vincula la búsqueda de recompensas con antecedentes genéticos a rasgos dopaminérgicos, y muchos han abordado problemas importantes desde su inicio en 1996.

RDS y el abuso de drogas

Según Gardner [4], las drogas adictivas tienen en común que son autoadministrados voluntariamente por animales de laboratorio (generalmente con avidez), y que mejoran el funcionamiento de los circuitos de recompensa del cerebro (produciendo el "alto" que el usuario de drogas busca). El circuito de recompensa del núcleo consiste en un circuito en serie que vincula el área tegmental ventral (VTA), el núcleo accumbens (NAc) y el pálido ventral a través del haz del cerebro anterior. Aunque originalmente se creía que simplemente codificaba el punto de ajuste del tono hedónico, ahora se cree que estos circuitos son mucho más complejos funcionalmente, que también codifican la atención, la expectativa de recompensa, la confirmación de la expectativa de recompensa y la motivación de incentivo. Se ha especulado que la desregulación hedónica dentro de estos circuitos puede conducir a la adicción [5]. Un componente dopaminérgico de la segunda etapa en este circuito de recompensa es el componente crucial sensible a las drogas adictivas. Todas las drogas adictivas también tienen en común que mejoran (directa o indirectamente o incluso transsinápticamente) la función sináptica de recompensa dopaminérgica en la NAc [6]. Para las drogas adictivas (por ejemplo, los opiáceos), la tolerancia a los efectos eufóricos se desarrolla con el uso crónico. La disforia posterior al uso viene a dominar el tono hedónico del circuito de recompensa, y los adictos ya no usan drogas para drogarse, sino simplemente para volver a la normalidad (para "enderezar"). Es importante destacar que los circuitos cerebrales que median los efectos placenteros de las drogas adictivas son anatómicos, neurofisiológicos y neuroquímicos diferentes de los que median la dependencia física, y de los que median el deseo y la recaída. Existen importantes variaciones genéticas en la vulnerabilidad a la adicción a las drogas (por ejemplo, variaciones en el gen que codifica el receptor D2 de la dopamina, el gen DRD2). Concomitantemente, factores ambientales como el estrés (estrés elevado combinado con polimorfismos en los genes dopaminérgicos, así como otras variantes genéticas de neurotransmisores) y la derrota social también alteran los mecanismos de recompensa cerebral de tal manera que imparten vulnerabilidad a la adicción [7]. Por lo tanto, los niveles elevados de estrés, junto con los polimorfismos de los genes dopaminérgicos y otras variantes genéticas de neurotransmisores, pueden tener un efecto acumulativo sobre la vulnerabilidad a la adicción [8]. Un modelo bio-psico-social de etiología es muy bueno para la adicción. Según Conner et al. [9], la adicción parece correlacionarse con un estado disfuncional hipodopaminérgico dentro del circuito de recompensa del cerebro, produciendo una personalidad propensa a la adicción.

Los estudios de neuroimagen en humanos agregan credibilidad a esta hipótesis. Evidencia creíble también implica mecanismos serotoninérgicos, opioides, endocannabinoides, GABAérgicos y glutamatérgicos en la adicción, tal como se denota en la hipótesis de la cascada de recompensa cerebral [10]. Críticamente, la adicción a las drogas progresa desde el uso recreativo ocasional hasta el uso impulsivo, hasta el uso compulsivo habitual. Esto se correlaciona con una progresión del comportamiento de búsqueda de drogas impulsado por la recompensa a la búsqueda de drogas. Esta progresión conductual se correlaciona con una progresión neuroanatómica desde el estriado ventral / NAc al control del estriado dorsal sobre el comportamiento de búsqueda de drogas. Los tres conjuntos clásicos de ansia y recaída son la reexposición a drogas adictivas, el estrés y la reexposición a señales ambientales (personas, lugares y cosas) previamente asociadas con el comportamiento de consumo de drogas. La recaída provocada por el fármaco involucra la NAc y el neurotransmisor DA, especialmente la supersensibilidad de los receptores de DA [11]. La recaída provocada por el estrés implica (a) el núcleo central de la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal y el neurotransmisor factor liberador de corticotropina, y (b) los núcleos noradrenérgicos tegmentales laterales del tronco cerebral y la neurotransmisor noradrenalina. La recaída desencadenada por señales involucra el núcleo basolateral de la amígdala, el hipocampo y el neurotransmisor glutamato.

RDS y comer en exceso

Stice et al. [1215] y otros [1619] encontraron una diferencia sustancial entre la activación del cuerpo estriado dorsal para recibir alimentos sabrosos y los recibidos anticipados. De hecho, la respuesta embotada del sistema mesocorticolímbico al recibo de un batido de chocolate predijo un aumento de peso futuro [12,13], mientras que la respuesta elevada de estas mismas regiones a una señal que indica la recepción inminente de un batido de leche (anticipación) también predijo un aumento de peso futuro [13]. Esta diferencia observada es un ejemplo de la separación entre el "gusto" hedónico y el "deseo" motivacional no placentero que Berridge et al. [1,2123] postulado

Curiosamente, las regiones cerebrales dentro del circuito de recompensa responden de manera diferente en los obesos en comparación con los probandos delgados, lo que sugiere mecanismos potenciales para el aumento de peso en los humanos [12]. Ng et al. [15] encontraron que las mujeres obesas en relación con las mujeres delgadas mostraron una mayor activación en las regiones de valoración somatosensorial (opérculo Rolandico), gustativa (opérculo frontal) y de recompensa (amígdala, corteza prefrontal ventromedial) en respuesta a la ingesta y la ingesta anticipada de batido de leche versus solución insípida, con poca Evidencia de alteración de la activación estriatal. Las mujeres obesas en relación con las mujeres delgadas también mostraron una mayor activación en el opérculo rulandés, el opérculo frontal y el córtex prefrontal ventromedial en respuesta a los batidos isocalóricos marcados como normales con bajo contenido de grasa. Los autores sugirieron que la hiperreactividad de los loci cerebrales somatosensoriales, gustativos y de valoración de la recompensa puede estar relacionada con la sobrealimentación y que el procesamiento de arriba hacia abajo influye en la codificación de la recompensa, lo que podría contribuir al aumento de peso. Los mismos investigadores publicaron pruebas convincentes de que patrones similares de activación neural están implicados en el comportamiento de alimentación adictiva y la dependencia de sustancias: activación elevada en los circuitos de recompensa (corteza prefrontal dorsolateral y caudado) en respuesta a las señales de los alimentos y la activación reducida de las regiones inhibitorias (lateral o orbitofrontal corteza) en respuesta a la ingesta de alimentos [14].

Berridge [20] señaló que los sistemas de recompensa cerebral median tanto el deseo motivacional como el gusto hedónico por las recompensas de alimentos y drogas. En un artículo reciente sobre los mecanismos cerebrales de gusto hedónico, él y sus colaboradores encontraron hotspots hedónicos cúbicos milimétricos en NAc y pálido ventral para la amplificación de opioides del placer sensorial. Los investigadores también consideraron que los sistemas de "atención" o "incentivo" del cerebro [21,22] importante para el apetito, como los sistemas DA mesolímbicos y los circuitos de motivación de opioides que se extienden más allá de los puntos de acceso hedónicos. Consideraron formas potenciales en las que el deseo y el gusto podrían relacionarse con comer en exceso, lo que sugiere que el gusto hedónico puede tener un sustrato diferente al del deseo no hedónico motivacional.

Peciña et al. [23], utilizando un enfoque genético mutante examinó las consecuencias de una DA sináptica elevada en: (a) la ingesta espontánea de alimentos y agua, (b) la motivación de incentivo y el aprendizaje para obtener una recompensa dulce aceptable en una tarea de pista, y (c) reacciones de gusto afectivo provocada por el sabor de la sacarosa. Se usó una mutación de reducción del transportador DA que conserva solo el 10% del transportador DA normal y, por lo tanto, hace que los ratones mutantes tengan niveles elevados de% sináptico del 70, se usó para identificar los efectos del DA en la ingesta de alimentos y la recompensa. Encontraron que los ratones hiperdopaminérgicos que destruyen el transportador DA tuvieron una mayor ingesta de alimentos y agua. En una tarea en la pista, los animales demostraron una adquisición mejorada y un mayor rendimiento de incentivo para una dulce recompensa. Los ratones mutantes hiperdopaminérgicos salieron del cuadro de inicio más rápido que los ratones de tipo salvaje, requirieron menos pruebas para aprender, se detuvieron con menos frecuencia en la pista, resistieron mejor las distracciones y avanzaron más directamente hacia la meta. Esas observaciones sugirieron que los ratones mutantes hiperdopaminérgicos atribuían mayor importancia de incentivo (deseo) a una dulce recompensa en la prueba de la pista. Pero el sabor de la sacarosa no logró provocar reacciones hedónicas orofaciales superiores en ratones mutantes en una prueba de reactividad del sabor afectivo. Estos resultados indicaron que el DA extracelular elevado crónicamente facilitó el deseo y el aprendizaje de una tarea de motivación de incentivo para una recompensa dulce, pero el DA elevado no aumentó las reacciones de simpatía al impacto hedónico de los sabores dulces. En contraste, un aumento en las reacciones de simpatía se debió a un rasgo hipodopaminérgico o deficiente posiblemente ligado a genes polimórficos, incluyendo el alelo DRD2 A1 [2426].

Tratamiento de RDS

Teniendo en cuenta la hipótesis de que tratar el SDR (p. Ej., La adicción a las drogas, como la dependencia de la cocaína), debe incluir, al menos en parte, la terapia agonista agonista con DA D2, Peng et al. [27] evaluó el inhibidor de la recaptación de monoamina de acción prolongada 31,345, un análogo de la trans-aminotetralina, en una variedad de modelos animales relacionados con la adicción. Sus hallazgos sugirieron que 31,345 es un inhibidor del transportador de monoamina de acción prolongada de acción lenta, similar a la cocaína, que puede actuar como una terapia agonista para la adicción a la cocaína. Sin embargo, su patrón de acción parecía ser significativamente diferente del de la metadona utilizada como modalidad terapéutica agonista opioide. Peng et al. [27] sugirió que los sustitutos ideales de la cocaína por los agonistas deberían emular por completo las acciones de la metadona, es decir, antagonizar funcionalmente la acción de la cocaína al tiempo que bloquea los transportadores de monoamina para aumentar la DA sináptica.

En cuanto a la terapia con agonistas, es importante darse cuenta de que la cantidad de referencia de los receptores de DA es predecible en cuanto a los resultados clínicos diferenciales en el SDR. Cohen et al. [28] estudiaron sujetos 10 con un alelo en el gen Taq1A DRD2, que se asocia con una concentración reducida del receptor DA y respuestas neuronales reducidas a las recompensas (sujetos A1 +). Los sujetos fueron escaneados dos veces, una vez con placebo y una vez con cabergolina, un agonista del receptor D2. Consistente con una relación de U invertida entre el polimorfismo DRD2 y los efectos farmacológicos, la cabergolina incrementó las respuestas de recompensa neuronal en la corteza orbitofrontal medial, la corteza cingulada y el estriado para sujetos con A1 +, pero disminuyó las respuestas de recompensa en estas regiones para los sujetos con A1. En contraste, la cabergolina disminuyó el rendimiento de la tarea y la conectividad fronto-estriatal en sujetos A1 + pero tuvo el efecto opuesto en sujetos A1−. La importancia de poseer el alelo DRD2 A1 en la adicción a las drogas y su tratamiento está de acuerdo con otros estudios de Lawford. et al. [29] y por Blum et al. [30].

Neuroimagen y sustratos neurales en comportamientos RDS

Ko et al. [31] identificaron los sustratos neuronales de la adicción a los juegos en línea a través de la evaluación de las áreas del cerebro asociadas con el impulso de los juegos inducido por la señal. Se evaluaron diez participantes con adicción a los juegos en línea y sujetos de control de 10 sin adicción a los juegos en línea. Se les presentaron imágenes de juegos e imágenes de mosaico emparejadas mientras se les realizó un escaneo funcional de imágenes de resonancia magnética (fMRI). El contraste en las señales dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) al ver imágenes de juegos y al ver imágenes de mosaico se utilizó para evaluar las activaciones del cerebro. En su experimento, la corteza orbitofrontal derecha, la NAc derecha, el cingulado anterior bilateral, la corteza frontal medial bilateral, la corteza prefrontal dorsolateral derecha y el núcleo caudado derecho se activaron en el grupo adicto en contraste con el grupo control. La activación de las áreas cerebrales anteriores se correlacionó positivamente con el impulso de juego autodeclarado y el recuerdo de las experiencias de juego provocadas por las imágenes de juego. Los resultados demostraron que el sustrato neural de la necesidad / deseo de juego inducido por la señal en la adicción a los juegos en línea es similar al del deseo inducido por la señal en la dependencia de sustancias [32,33]. Los autores notaron un punto en común entre las regiones del cerebro que contribuyen a la ansiedad por la dependencia de sustancias y las personas involucradas en los juegos en línea. Por lo tanto, la necesidad / deseo de juego en la adicción al juego en línea y el deseo por la dependencia de sustancias podrían compartir el mismo mecanismo neurobiológico definido por el SDR.

En un estudio que utiliza la RMf para examinar la activación cerebral del sistema de recompensa de DA durante una tarea de juego, Cohen et al. [34] mostró de manera elegante que las diferencias individuales en la extraversión y la presencia del alelo A1 en el gen del receptor DA D2 predijeron las magnitudes de activación. En dos experimentos separados, los participantes recibieron recompensas probabilísticamente inmediatamente después de una respuesta de comportamiento, o después del período de anticipación de un 7.5. Aunque los mapas de activación grupal revelaron activaciones relacionadas con la anticipación y la recompensa en el sistema de recompensa, las diferencias individuales en la extraversión y la presencia del alelo D2 Taq1A predijeron una considerable variabilidad interindividual en las magnitudes de las activaciones relacionadas con la recompensa, pero no relacionadas con la anticipación . Los autores señalaron que sus hallazgos respaldan un vínculo entre la genética, los rasgos de personalidad y el funcionamiento cerebral.

Los estímulos relacionados con las drogas pueden inducir el deseo en pacientes adictos, lo que provoca un comportamiento de búsqueda de drogas. Además, los estudios han demostrado que los pacientes adictos son menos sensibles a los estímulos agradables no relacionados con las drogas, lo que indica una deficiencia en la respuesta hedónica normal o anhedonia [24]. Zijlstra et al. [35] encontró que el VTA estaba involucrado de manera prominente en el ansia de opioides inducida por señales provocada por los estímulos asociados con la heroína, además de la participación de vías mesolímbicas y mesocorticales más distribuidas anatómicamente como se identificó en investigaciones anteriores. Su estudio proporciona evidencia adicional que apoya la presencia de una activación cerebral reducida en pacientes dependientes de heroína en respuesta a estímulos agradables no relacionados con las drogas, con una mayor activación a las señales de drogas.

Teoría de incentivos y mecanismos de recompensa

La obesidad se caracteriza por el consumo excesivo de alimentos sabrosos / gratificantes, lo que refleja un desequilibrio en la importancia relativa de las señales hedónicas frente a las señales homeostáticas. La hipótesis de prominencia de incentivo de la recompensa de alimentos reconoce no solo un componente hedónico / placer (gusto) sino también un componente de motivación incentivadora (querer). Lo más importante es que el funcionamiento neurobiológico de los mecanismos de recompensa del cerebro es tal que el sistema mesoaccumbal DA confiere motivación no solo para recompensas naturales como la comida sino también para recompensas artificiales como las drogas adictivas. Este sistema DA mesoaccumbal recibe e integra información sobre el valor de incentivo / recompensa de los alimentos con información sobre el estado metabólico. Según Egecioglu et al. [36], el consumo excesivo de problemas probablemente refleja un equilibrio cambiante en el control ejercido por los circuitos hipotalámicos versus de recompensa y / o un cambio alostático en el punto de ajuste hedónico para la recompensa de alimentos. Estos mismos investigadores han demostrado que la ghrelina activa el sistema mesoaccumbal DA y que la señalización central de la grelina es necesaria para la recompensa tanto de las drogas adictivas (por ejemplo, el alcohol) como de los alimentos sabrosos.

Mientras que la grelina emergió inicialmente como una hormona derivada del estómago involucrada en el balance de energía, el hambre y el inicio de la comida a través de la acción en los circuitos hipotalámicos relacionados con el hambre en los alimentos, ahora parece claro que la grelina también desempeña un papel en los comportamientos motivados por la recompensa a través de la activación del el llamado enlace de recompensa colinérgico-dopaminérgico [37,38]. Según dickson et al. [38], este enlace de recompensa comprende una proyección DA desde el VTA al NAc junto con una entrada colinérgica, que surge principalmente del área tegmental laterodorsal (LDTg). Además, la administración de grelina en el VTA o LDTg activa este enlace de recompensa colinérgico-dopaminérgico, lo que sugiere que la grelina puede aumentar el valor de incentivo de conductas motivadas como la búsqueda de recompensa (deseo o motivación de incentivo). Es importante destacar que la inyección directa de grelina en los ventrículos cerebrales o en el VTA aumenta el consumo de alimentos gratificantes, así como el alcohol en ratones y ratas. Los estudios en roedores muestran efectos beneficiosos de los antagonistas del receptor de ghrelina (GHS-R1A) para suprimir la ingesta de alimentos sabrosos, para reducir la preferencia por alimentos calóricos, para suprimir la recompensa de alimentos y el comportamiento motivado para los alimentos [39]. Los antagonistas del receptor de grelina (GHS-R1A) también se ha demostrado que reducen el consumo de alcohol, suprimen la recompensa inducida por el alcohol, la cocaína y la anfetamina. Además, las variaciones en los genes GHS-R1A y pro-ghrelin se han asociado con un alto consumo de alcohol, fumar y un aumento de peso en personas dependientes del alcohol, así como con bulimia nerviosa y obesidad [40]. Sugerimos que estos hallazgos con antagonistas de ghrelina y genes relacionados afectan los comportamientos adictivos múltiples como lo predice la teoría RDS.

El trabajo sobre el comportamiento biológico saliente ha surgido recientemente de muchos laboratorios. Davis et al. [41] sugirió que la investigación sobre la obesidad adolece de un paradigma de inclusión excesiva en el que todos los participantes con un índice de masa corporal más allá de cierto valor límite (por ejemplo, 30) se combinan típicamente en un solo grupo y se comparan con los de peso normal. Examinaron los indicadores genéticos y psicológicos de la alimentación hedónica en adultos obesos y el trastorno por atracón (BED). Sus análisis se centraron en DA y marcadores genéticos opioides debido a su asociación conjunta con el funcionamiento de los mecanismos de recompensa cerebral. Se abordaron tres polimorfismos funcionales relacionados con el gen del receptor D2 (DRD2), así como el polimorfismo funcional A118G del receptor del receptor opioide mu (OPRM1). Descubrieron que los controles significativamente más obesos tenían el alelo A1 con pérdida de función de Taq1A en comparación con sus contrapartes BED, mientras que el alelo G de ganancia de función de A118G ocurrió con mayor frecuencia en el grupo BED. Un análisis significativo de la combinación gen-gen X2 también indicó que de aquellos participantes con el genotipo ganancia-ganancia (G + y A1), 80% estaba en el grupo BED mientras que solo 35% con el genotipo pérdida-pérdida (G- y A1 +) estaban en este grupo Los sujetos con BED tuvieron puntuaciones significativamente más altas en una medida de autoinforme de alimentación hedónica. Sus hallazgos pueden sugerir que la BED es un subtipo de obesidad o SDR con base biológica, y que ser propensos a comer en exceso puede verse influido por una hiperreactividad a las propiedades hedónicas de los alimentos, una predisposición que, según Davis et al. [41] se explota fácilmente en nuestro entorno actual con su contenido altamente visible y fácilmente accesible de alimentos dulces y grasos. Su conclusión de que DA es para "querer" y opioides para "gustar" puede ser demasiado simplista. Es importante darse cuenta de que la acción de los neurotransmisores es una cascada de eventos interactiva acumulativa progresiva y que ningún polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) ni un solo neurotransmisor proporcionan tales efectos distintivos.

Recaída y Supersensibilidad DA en Receptores

En un artículo anterior sobre la terapia de recaída de amplificación de privación (DART) [11], postulamos que la recaída a las drogas de abuso y otras adicciones puede deberse a la supersensibilidad del receptor DA D2. Específicamente, aunque los portadores del genotipo A1 / A2 pueden tener números reducidos de receptores D2 pero cantidades normales de DA presináptico, cuando juegan (una actividad que implica la anticipación de la recompensa), pueden estar sujetos a una liberación excesiva de DA. Curiosamente, diferentes señales y / o sustancias han sido asociadas con diferentes cantidades de liberación NAc DA. Por ejemplo, los alimentos causaron una liberación de DA de 6%, música una liberación de 9 de% y cocaína una liberación de 22% [42]. Los alimentos también produjeron una respuesta estriatada embotada al consumo de alimentos sabrosos en mujeres que aumentaron de peso durante un corto período de tiempo en relación con las mujeres con peso estable [12]. El juego asociado con la genética aberrante DA [43], produjo una respuesta hipersensible [44]. Conjeturamos que el estrés asociado con el juego produce un aumento dramático en la liberación de DA en la sinapsis [45], pero esa comida no produce ese grado de inundación de DA.

Blum et al. [11] notó que podría existir una súper sensibilidad incluso en sujetos positivos a DRD2 A1 con receptores de D30 reducidos (40 – 2%). Esta súper sensibilidad puede ser debida a la privación-amplificación. Se sabe que un número reducido de receptores D2 (posiblemente a través de polimorfismos D2 u otros medios), produce una súper sensibilidad de los receptores D2 restantes [46]. En apoyo de esta idea, Harrison y LaHoste [46] informaron que los receptores estriatales de DA se volvieron supersensibles cuando se eliminó el aporte dopaminérgico mediante denervación quirúrgica o agotamiento farmacológico, o por medio de polimorfismos genéticos.

Cuando la entrada dopaminérgica al cuerpo estriado se elimina quirúrgica o farmacológicamente, los receptores se vuelven altamente sensibles. Si bien se han descrito alteraciones como el aumento de la unión al receptor D2 y el aumento del acoplamiento de la proteína receptor-G en el tejido estriatal súper sensible, sus funciones en el mecanismo de la súper sensibilidad siguen siendo inciertas. El Ras Homolog Enriched in Striatum (Rhes) es similar a los miembros de la familia de proteínas de unión a GTP similares a Ras, y se expresa en áreas del cerebro que reciben aportaciones dopaminérgicas. Harrison y LaHoste [46] han probado si las alteraciones en la expresión de Rhes acompañaron tratamientos que promueven la supersensibilidad del receptor DA en ratas. La eliminación de la entrada de DA al cuerpo estriado por denervación con 6-hidroxidopamina dio lugar a una disminución en la expresión del ARNm de Rhes en todo el cuerpo estriado, medida con hibridación in situ cuantitativa. La disminución se detectó a las dos semanas y siete meses después de la cirugía. Además, fue evidente una disminución en el ARNm de Rhes después de un tratamiento repetido o agudo con reserpina (un depleator de DA). La inyección diaria crónica de ratas con el antagonista D2 eticlopride, que se sabe que regula al alza los receptores D2 sin inducir una súper sensibilidad profunda del receptor, no alteró la expresión del ARNm de Rhes en el estriado. Por lo tanto, los cambios en la expresión del ARNm de Rhes se correlacionaron estrictamente con la súper sensibilidad del receptor, tal vez como resultado de la eliminación continua de la entrada dopaminérgica, como puede ser el caso en el SDR inducido genéticamente [46]. Estos hallazgos sugieren que la expresión del ARNm de Rhes se mantiene por DA y puede jugar un papel en la determinación de la sensibilidad normal del receptor DA. Este es solo un ejemplo de cómo la súper sensibilidad del receptor DA puede manifestarse. Por lo tanto, los efectos embotados o intensificados de las sustancias psicoactivas (por ejemplo, alcohol, cocaína, heroína, nicotina, glucosa, etc.) y los comportamientos (sexo, juegos de azar, etc.) parecen bastante complejos y bien pueden relacionarse con las interacciones molécula-receptor en relación con la anticipación. comportamientos Nuestra hipótesis es que estos efectos aparentemente diversos pueden ser dependientes del sustrato y independientes de la deficiencia de recompensa. Por lo tanto, se necesita más investigación para desentrañar los mecanismos que rigen los comportamientos de dependencia de recompensa.

¿La función de la dopamina es "querer", "aprender" o "gustar"?

Si bien puede parecer difícil diferenciar el papel de la DA en los mecanismos de recompensa cerebral, varios investigadores han intentado hacerlo. Robinson et al. [47] examinó si el DA regula el gusto, el deseo y / o el aprendizaje de las recompensas durante el comportamiento dirigido hacia el objetivo. Los investigadores probaron ratones deficientes en dopamina (DD) diseñados genéticamente para la adquisición de una tarea de laberinto en T apetitiva con y sin señalización de DA endógena. Establecieron que los ratones DD tratados con L-dihidroxifenilalanina (L-dopa) se desempeñaban de manera similar a los controles en una tarea de laberinto en T diseñada para medir el gusto, el deseo y el aprendizaje de recompensas. Sin embargo, experimentos adicionales, que probaron ratones DD tratados con salina, cafeína y L-dopa en el laberinto en T, separaron los factores de rendimiento de los procesos cognitivos, y los hallazgos revelaron que la DA no era necesaria para que a los ratones les gustara o aprendieran sobre recompensas, pero era necesario que los ratones buscaran (deseen) recompensas durante el comportamiento dirigido hacia el objetivo. En esencia, Robinson et al. [47] demostraron que el aprendizaje por recompensa podría proceder normalmente en los cerebros de los ratones con DD, aunque no contenían DA en el momento del aprendizaje, si los ratones recibían cafeína justo antes de aprender. La cafeína activó a los ratones DD mediante un mecanismo no dopaminérgico desconocido, permitiéndoles aprender dónde obtener recompensa de alimentos en una pista de T-laberinto. Su aprendizaje de recompensa sin DA se reveló en un día de prueba posterior, cuando la administración de L-dopa restableció la función DA. Robinson et al. [47] concluyó que la DA no era necesaria para el aprendizaje normal sobre las recompensas, ni para el gusto hedónico de las recompensas durante el aprendizaje, sino más bien para un componente motivador de carencia de incentivo: la prominencia de incentivo. Estos resultados concuerdan con los hallazgos de Davis [41] (como se mencionó anteriormente), lo que sugiere que DA es para "querer" y opioides para "gustar".

Wilson et al. [48] exploró sistemáticamente el papel de los neurotransmisores en "querer" y "gustar". Probaron ratas después de la administración aguda y sistémica de medicamentos que mejoran globalmente la función de serotonina y noradrenalina (imipramina), DA (GBR 12909) y opioide (morfina) en una tarea conductual diseñada para medir el deseo y el gusto. La imipramina aumentó los efectos de la demora y el gusto en el "deseo" de la recompensa, GBR 12909 atenuó los efectos de la demora en el "deseo" de la recompensa y los efectos del gusto en el "gusto" de la recompensa, y la morfina redujo el efecto de la demora en una medida de recompensa " querer ". Dado que la morfina no afectó la recompensa" gustar ", pero anteriormente se había encontrado que aumentaba la" simulación "de recompensa en las pruebas de reactividad del sabor, y dado que el DA parecía afectar tanto" querer "como" gustar ", estos datos subrayan la complejidad de Este concepto, así como la necesidad de una investigación más definitiva.

Sin embargo, existe evidencia de que la función de DA no es la de inducir el placer per se, sino que se requiere para buscar placer. Los hallazgos de Schmidt et al. [49] no apoyó la hipótesis de anhedonia de disfunción dopaminérgica central propuesta por otros investigadores [5052]. Más bien, el aplanamiento afectivo reflejado por la sensibilidad del receptor DA puede resultar de la falta de una respuesta afectiva hacia los estímulos que indican la recompensa. Estos hallazgos indicaron que los pacientes con disfunción dopaminérgica no fueron incapaces de experimentar placer, pero pueden no haber sido motivados por estímulos ambientales para buscar recompensa. La naturaleza compleja de los mecanismos de recompensa se evidencia aún más por el trabajo de Mirenowicz y Schultz [53], lo que sugiere que las neuronas DA en monos se activaron mediante estímulos apetitivos no predecibles, como recompensas de alimentos y líquidos, y por estímulos condicionados para predecir la recompensa. Además, encontraron que, a diferencia de los eventos del apetito, los estímulos aversivos primarios y condicionados no activaban las neuronas DA o inducían respuestas más débiles que los estímulos del apetito. Por lo tanto, las neuronas DA informaron de manera preferente estímulos ambientales con valor motivacional apetitivo en lugar de aversivo.

Es de destacar que la idea de que los estímulos aversivos y apetitivos tienen algunos efectos similares es un elemento importante para la visión de que la DA señala la prominencia. Sin embargo, no solo el DA se comporta de esta manera. Los péptidos como la hormona liberadora de corticotropina también responden de manera similar a ambos tipos de estímulos, aunque la magnitud de los cambios no es la misma. Finalmente, Koob y Volkow [54] al discutir el neurocircuito de la adicción, enfatizó el papel de la impulsividad y la compulsividad que conducen a un ciclo de adicción tripartito que incluye tres etapas: embriaguez / intoxicación, abstinencia / afecto negativo y preocupación / anticipación (ansia). La impulsividad y la compulsividad, así como las diversas etapas del ciclo, están vinculadas a sistemas cerebrales específicos. Claramente, la imagen no es simple.

Implicaciones más amplias

Según un estudio de inglés de Sharot y colaboradores [55], el cerebro químico DA influye en cómo las personas toman decisiones simples y complejas, desde qué hacer para cenar hasta si tener hijos. "Los seres humanos toman decisiones mucho más complejas que otros animales, como qué trabajo tomar, dónde ir de vacaciones, si comenzar una familia, y queríamos entender el papel de la dopamina en la toma de este tipo de decisiones". Los investigadores demostraron que L -dopa mejoró la función dopaminérgica durante la construcción imaginativa de eventos positivos de la vida futura, y posteriormente aumentó las estimaciones del placer hedónico ("gusto") que se derivan de estos mismos eventos. Estos hallazgos proporcionaron evidencia indirecta del papel de la DA en la modulación de las expectativas hedónicas subjetivas en humanos.

Conclusiones

La hipótesis inicial de RDS sugirió que una desregulación o disfunción de la DA mesolímbica induce una motivación para buscar estímulos basados ​​en la recompensa [2,3]. Más tarde, se acumularon pruebas subsiguientes para demostrar que una fuerza impulsora para el uso de drogas fue "gustar" y no solo "querer" [5152,56], pero algunas pruebas también mostraron el papel del "aprendizaje" [23]. Sobre la base de la acumulación de evidencia, recomendamos que ahora se redefina RDS para especificar el rol distinto de DA para "querer", "aprender" o gustar ". Sin embargo, la hipótesis de RDS continúa afirmando que la función hipodopaminérgica predispone a un individuo a buscar sustancias y comportamientos psicoactivos para liberar DA en circuitos de recompensa del cerebro para superar los déficits de DA. Aunque originalmente se creía que simplemente codificaba el punto de ajuste del tono hedónico, actualmente se cree que estos circuitos DA son mucho más complejos funcionalmente, que también codifican la atención, la expectativa de recompensa, la desconfirmación de la expectativa de recompensa y la motivación de incentivo. La desregulación hedónica dentro de estos circuitos puede llevar a la adicción [5]. El componente dopaminérgico de la segunda etapa en este circuito de recompensa es el componente crucial adictivo sensible a las drogas. Todas las drogas adictivas tienen en común que mejoran (directa o indirectamente o incluso transsinápticamente) la función sináptica de recompensa dopaminérgica en el NAc [6]. La autoadministración de medicamentos está regulada por los niveles de NAc DA y se realiza para mantener NAc DA dentro de un rango elevado específico (para mantener un nivel hedónico deseado). Además, es importante tener en cuenta que una hipótesis de DA más antigua [57], un modelo de sistema único, postuló que el neurotransmisor DA jugó un papel fundamental en la mediación de las propiedades gratificantes de todas las clases de estímulos. En contraste, los modelos de atribución de no privación / privación y saliente afirman que los sistemas separados hacen contribuciones independientes para recompensar. El primero identifica el límite psicológico definido por los dos sistemas entre los estados de no privación (p. Ej., Comida saciada) y privación (p. Ej., Hambre). Este último identifica un límite entre los sistemas de gustar y querer. Al hacerlo, el nuevo entendimiento de Berridge y otros [1,54] no niega la causa raíz subyacente de la adicción según lo propuesto por el concepto RDS. En nuestra opinión, el papel de la deficiencia de DA sigue siendo clave en el comportamiento de búsqueda de recompensa. La investigación adicional que utilice herramientas de imágenes proporcionará información complementaria importante necesaria para caracterizar completamente el papel de DA en los circuitos de recompensa y en los comportamientos de RDS.

AGRADECIMIENTOS

Marlene Oscar Berman, Ph.D. ha recibido subvenciones de NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) y del Servicio de Investigación Médica del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU.

Notas a pie de página

 

Conflicto de intereses:

Kenneth Blum, PhD posee acciones en LifeGen, Inc., el distribuidor exclusivo a nivel mundial de patentes relacionadas con el Síndrome de deficiencia de recompensa (RDS).

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