Nora D. Volkow, MD, George F. Koob, Ph.D., y A. Thomas McLellan, Ph.D.
N Engl J Med 2016; 374: 363-371
DOI: 10.1056 / NEJMra1511480
Este artículo revisa los avances científicos en la prevención y el tratamiento del trastorno por uso de sustancias y los desarrollos relacionados con las políticas públicas. En las últimas dos décadas, la investigación ha apoyado cada vez más la opinión de que la adicción es una enfermedad del cerebro. Aunque el modelo de adicción a las enfermedades cerebrales ha producido medidas preventivas efectivas, intervenciones de tratamiento y políticas de salud pública para abordar los trastornos por el uso de sustancias, el concepto subyacente de abuso de sustancias como una enfermedad cerebral continúa siendo cuestionado, tal vez porque es aberrante, impulsivo y Los comportamientos compulsivos que son característicos de la adicción no han sido claramente vinculados a la neurobiología. Aquí revisamos los avances recientes en la neurobiología de la adicción para aclarar el vínculo entre la adicción y la función cerebral y para ampliar la comprensión de la adicción como una enfermedad cerebral. Revisamos los hallazgos sobre la desensibilización de los circuitos de recompensa, lo que reduce la capacidad de sentir placer y la motivación para realizar actividades cotidianas; la fuerza creciente de las respuestas condicionadas y la reactividad al estrés, lo que resulta en un aumento de los antojos de alcohol y otras drogas y emociones negativas cuando estos antojos no se sacian; y el debilitamiento de las regiones cerebrales involucradas en funciones ejecutivas como la toma de decisiones, el control inhibitorio y la autorregulación que lleva a una recaída repetida. También revisamos las formas en que los entornos sociales, las etapas de desarrollo y la genética están íntimamente vinculados e influyen en la vulnerabilidad y la recuperación. Concluimos que la neurociencia continúa apoyando el modelo de adicción a las enfermedades cerebrales. La investigación en neurociencias en esta área no solo ofrece nuevas oportunidades para la prevención y el tratamiento de las adicciones a sustancias. y adicciones conductuales relacionadas (por ejemplo, a la comida, el sexo y el juego) pero también puede mejorar nuestra comprensión de los procesos biológicos fundamentales involucrados en el control conductual voluntario.
En los Estados Unidos, 8 a 10% de personas de 12 de años o más, o 20 a 22 millones de personas, son adictas al alcohol u otras drogas.1 El abuso de tabaco, alcohol y drogas ilícitas en los Estados Unidos genera más de $ 700 mil millones anuales en costos relacionados con el delito, la pérdida de productividad laboral y la atención médica.2 - 4 Después de siglos de esfuerzos para reducir la adicción y sus costos relacionados al castigar los comportamientos adictivos, no se lograron resultados adecuados, la investigación básica y clínica reciente ha proporcionado pruebas claras de que la adicción podría ser mejor considerada y tratada como una enfermedad adquirida del cerebro (consulte el Recuadro 1 para más información). definiciones de trastorno por uso de sustancias y adicción). La investigación guiada por el modelo de adicción a las enfermedades cerebrales ha llevado al desarrollo de métodos más efectivos de prevención y tratamiento, así como a políticas de salud pública más informadas. Los ejemplos notables incluyen la Ley de equidad en la paridad y adicción a la salud mental de 2008, que requiere que los planes de seguro médico proporcionen la misma cobertura para los trastornos por uso de sustancias y otras enfermedades mentales que se proporcionan para otras enfermedades,5 y la propuesta de legislación bipartidista del Senado que reduciría las penas de prisión para algunos delincuentes no violentos relacionados con las drogas,6 que es un cambio sustancial en la política impulsada en parte por la creciente concienciación entre los líderes de la ley de que "reducir el encarcelamiento mejorará la seguridad pública porque las personas que necesitan tratamiento por problemas de drogas y alcohol o problemas de salud mental tendrán más probabilidades de mejorar y reintegrarse a la sociedad si reciben cuidados constantes ".7
No obstante, a pesar de la evidencia científica y los avances resultantes en el tratamiento y los cambios en la política, el concepto de adicción como una enfermedad del cerebro todavía se está cuestionando. El concepto de adicción como una enfermedad del cerebro desafía valores profundamente arraigados sobre la autodeterminación y la responsabilidad personal que enmarcan el uso de drogas como un acto voluntario y hedonista. En esta visión, la adicción resulta de la repetición de conductas voluntarias. ¿Cómo, entonces, puede ser el resultado de un proceso de enfermedad? El concepto de adicción como enfermedad cerebral tiene implicaciones aún más desconcertantes para las actitudes y políticas públicas hacia el adicto. Este concepto de adicción parece a algunos excusar la irresponsabilidad personal y los actos criminales en lugar de castigar los comportamientos dañinos y, a menudo, ilegales. Las críticas adicionales al concepto de adicción como enfermedad cerebral incluyen el fracaso de este modelo para identificar aberraciones genéticas o anomalías cerebrales que se aplican sistemáticamente a las personas con adicción y el hecho de no explicar los muchos casos en que la recuperación ocurre sin tratamiento. (Argumentos en contra del modelo de enfermedad de la adicción y contraargumentos a favor de la misma.8 Se presentan en el recuadro S1 en el Apéndice suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.)
Los avances en neurobiología han comenzado a aclarar los mecanismos subyacentes a las profundas interrupciones en la capacidad de toma de decisiones y el equilibrio emocional que muestran las personas con adicción a las drogas. TEstos avances también proporcionan información sobre las formas en que los procesos biológicos fundamentales, cuando se interrumpen, pueden alterar el control de la conducta voluntaria, no solo en la adicción a las drogas, sino también en otros aspectos., trastornos relacionados con la autorregulación, como la obesidad y el juego patológico y los videojuegos, las llamadas adicciones conductuales. Aunque estos trastornos también se manifiestan como conductas compulsivas, con una autorregulación deteriorada, el concepto de adicción conductual sigue siendo controvertido, particularmente en lo que se refiere a la obesidad. (Las adicciones de comportamiento se describen en el recuadro S2 en el Apéndice complementario.9) Esta investigación también ha comenzado a mostrar cómo y por qué el uso voluntario y temprano de drogas puede interactuar con factores ambientales y genéticos para generar adicción en algunas personas pero no en otras.
Etapas de la adiccion
Para fines heurísticos, hemos dividido la adicción en tres etapas recurrentes: atracón e intoxicación, abstinencia y afecto negativo, y preocupación y anticipación (o ansia).10 Cada etapa está asociada con la activación de circuitos neurobiológicos específicos y las características clínicas y conductuales consiguientes (Figura 1 y XNUMX Figura 1 Etapas del Ciclo de Adicción).
Binge e intoxicación
Todas las drogas adictivas conocidas activan las regiones de recompensa en el cerebro causando aumentos bruscos en la liberación de dopamina.11 - 13 A nivel del receptor, estos incrementos generan una señal de recompensa que desencadena el aprendizaje o condicionamiento asociativo. En este tipo de aprendizaje pavloviano, las experiencias repetidas de recompensa se asocian con los estímulos ambientales que los preceden. WCon la exposición repetida a la misma recompensa, las células de dopamina dejan de disparar en respuesta a la recompensa en sí misma y, en su lugar, disparan en respuesta anticipada a los estímulos condicionados (denominados "señales") que, en cierto sentido, predicen la entrega de la recompensa.14 Este proceso involucra los mismos mecanismos moleculares que fortalecen las conexiones sinápticas durante el aprendizaje y la formación de la memoria (Cuadro 2). De esta manera, los estímulos ambientales que se emparejan repetidamente con el uso de drogas, incluidos los entornos en los que se ha tomado una droga, las personas con las que se ha tomado y el estado mental de una persona antes de que se tomara, pueden llegar a provocar. , oleadas rápidas de liberación de dopamina que desencadenan el deseo por la droga 20 (vea el recuadro 2 para conocer los mecanismos involucrados), motive las conductas de búsqueda de drogas y conduzca a un uso excesivo y excesivo de la droga.21 - 23 Estas respuestas condicionadas se vuelven profundamente arraigadas y pueden desencadenar fuertes antojos por una droga mucho después de que el uso se haya detenido (por ejemplo, debido a encarcelamiento o tratamiento) e incluso frente a las sanciones contra su uso.
Al igual que con otros tipos de aprendizaje motivacional, cuanto mayor sea el atributo motivacional asociado con una recompensa (por ejemplo, una droga), mayor será el esfuerzo que una persona está dispuesta a ejercer y mayores las consecuencias negativas que estará dispuesta a soportar. para conseguirlo.24,25 Sin embargo, mientras que las células de dopamina dejan de disparar después del consumo repetido de una "recompensa natural" (p. ej., comida o sexo) saciando el impulso para seguirla, las drogas adictivas evitan la saciedad natural y continúan aumentando directamente los niveles de dopamina,11,26 un factor que ayuda a explicar por qué es más probable que surjan conductas compulsivas cuando las personas usan drogas que cuando buscan una recompensa natural (Caja 2).
Retiro y afecto negativo
Un resultado importante de los procesos fisiológicos condicionados involucrados en la adicción a las drogas es que las recompensas ordinarias y saludables pierden su antiguo poder motivacional. En una persona con adicción, la recompensa y los sistemas motivacionales se reorientan a través del condicionamiento para enfocarse en la liberación más potente de dopamina producida por la droga y sus señales. El paisaje de la persona con adicción se restringe a una de las señales y factores desencadenantes del uso de drogas. Sin embargo, esta es solo una de las formas en que la adicción cambia la motivación y el comportamiento.
Durante muchos años se creyó que con el tiempo las personas con adicción se volverían más sensibles a los efectos gratificantes de las drogas y que esta mayor sensibilidad se reflejaría en niveles más altos de dopamina en los circuitos de sus cerebros que procesan la recompensa (incluido el núcleo accumbens y el estriado dorsal) que los niveles en personas que nunca tuvieron una adicción a las drogas. Aunque esta teoría parecía tener sentido, la investigación ha demostrado que es incorrecta. De hecho, los estudios clínicos y preclínicos han demostrado que el consumo de drogas provoca aumentos mucho menores en los niveles de dopamina en presencia de adicción (tanto en animales como en humanos) que en su ausencia (es decir, en personas que nunca han consumido drogas).).22,23,27,28 Esta liberación atenuada de dopamina hace que el sistema de recompensa del cerebro sea mucho menos sensible a la estimulación, tanto por recompensas relacionadas con la droga como no relacionadas con la droga.29 - 31 Como resultado, las personas con adicción ya no experimentan el mismo grado de euforia de una droga como lo hicieron cuando empezaron a usarla. Es por esta misma razón que las personas con adicción a menudo se sienten menos motivadas por los estímulos cotidianos (por ejemplo, relaciones y actividades) que anteriormente habían encontrado que eran motivadores y gratificantes.. Nuevamente, es importante tener en cuenta que estos cambios están profundamente arraigados y no pueden revertirse inmediatamente a través de la simple terminación del uso de drogas (por ejemplo, desintoxicación).
Además de restablecer el sistema de recompensa del cerebro, la exposición repetida a los efectos de la mayoría de las drogas que aumentan la dopamina conduce a adaptaciones en los circuitos de la amígdala extendida en el cerebro anterior basal; estas adaptaciones dan como resultado aumentos en la reactividad de una persona al estrés y conducen a la aparición de emociones negativas.32,33 Este sistema "antirrobo" está alimentado por los neurotransmisores involucrados en la respuesta al estrés, como el factor liberador de corticotropina y la dinorfina, que generalmente ayudan a mantener la homeostasis. Sin embargo, en el cerebro adicto, el sistema antibalas se vuelve hiperactivo, dando lugar a la fase altamente disfórica de la adicción a las drogas que se produce cuando los efectos directos de la droga desaparecen o se retira. 34 y a la disminución de la reactividad de las células de dopamina en los circuitos de recompensa del cerebro.35 Por lo tanto, además del impulso directo y condicionado hacia las "recompensas" del uso de drogas, existe un impulso motivacional correspondiente para escapar de la incomodidad asociada con los efectos secundarios del uso. Como resultado de estos cambios, la persona con adicción pasa de tomar drogas simplemente para sentir placer, o "drogarse", a tomarlas para obtener alivio transitorio de la disforia (Figura 1 y XNUMX).
Las personas con adicción a menudo no pueden entender por qué continúan tomando la droga cuando ya no parece placentera. Muchos afirman que continúan tomando el medicamento para escapar de la angustia que sienten cuando no están intoxicados. Desafortunadamente, aunque los efectos de acción corta del aumento de los niveles de dopamina desencadenados por la administración del fármaco alivian temporalmente esta angustia, el resultado de los atracones repetidos es profundizar la disforia durante la abstinencia, lo que produce un ciclo vicioso.
Preocupación y anticipación.
Los cambios que ocurren en la recompensa y los circuitos emocionales del cerebro están acompañados por cambios en la función de las regiones corticales prefrontales, que están involucradas en los procesos ejecutivos. Específicamente, la regulación descendente de la señalización de dopamina que atenúa la sensibilidad de los circuitos de recompensa al placer también se produce en las regiones cerebrales prefrontales y sus circuitos asociados, lo que perjudica gravemente los procesos ejecutivos, entre los que se encuentran las capacidades de autorregulación, toma de decisiones y flexibilidad en el proceso. selección e inicio de la acción, atribución de prominencia (la asignación del valor relativo) y la supervisión del error. 36 La modulación de la recompensa y los circuitos emocionales de las regiones prefrontales se ve interrumpida por los cambios neuroplásticos en la señalización glutamatérgica.37 En personas con adicciones, la señalización deficiente de dopamina y glutamato en las regiones prefrontales del cerebro debilita su capacidad para resistir los impulsos fuertes o para seguir adelante con las decisiones de dejar de tomar el medicamento. Estos efectos explican por qué las personas con adicción pueden ser sinceras en su deseo e intención de dejar de usar una droga y, al mismo tiempo, ser impulsivas e incapaces de cumplir con su decisión. TLa señalización alterada en los circuitos reguladores prefrontales, junto con los cambios en los circuitos involucrados en la recompensa y la respuesta emocional, crea un desequilibrio que es crucial tanto para el desarrollo gradual de la conducta compulsiva en el estado de enfermedad adicta como para la incapacidad asociada para reducir voluntariamente la droga. Tomando comportamiento, a pesar de las consecuencias potencialmente catastróficas.
Factores biológicos y sociales involucrados en la adicción
Solo una minoría de personas que consumen drogas finalmente se vuelven adictas, al igual que no todas las personas corren el mismo riesgo de desarrollar otras enfermedades crónicas. La susceptibilidad difiere porque las personas difieren en su vulnerabilidad a diversos factores genéticos, ambientales y de desarrollo. Muchos factores genéticos, ambientales y sociales contribuyen a la determinación de la susceptibilidad única de una persona para usar drogas inicialmente, mantener el uso de drogas y sufrir los cambios progresivos en el cerebro que caracterizan la adicción.38,39 Los factores que aumentan la vulnerabilidad a la adicción incluyen los antecedentes familiares (presumiblemente a través de la heredabilidad y las prácticas de crianza de los niños), la exposición temprana al uso de drogas (la adolescencia es uno de los períodos de mayor vulnerabilidad a la adicción), la exposición a entornos de alto riesgo (en general, entornos socialmente estresantes). con apoyos familiares y sociales deficientes y alternativas de conducta y entornos restringidos en los que hay un fácil acceso a las drogas y actitudes normativas permisivas hacia el consumo de drogas, y ciertas enfermedades mentales (por ejemplo, trastornos del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, psicosis y trastornos de ansiedad) ).40,41
Se estima que las características fenotípicas más graves de la adicción se desarrollarán en aproximadamente el 10% de personas expuestas a drogas adictivas.. 42 Por lo tanto, aunque la exposición a largo plazo a las drogas es una condición necesaria para el desarrollo de la adicción, de ninguna manera es suficiente. Sin embargo, para aquellos en quienes hay un progreso hacia la adicción, los cambios neurobiológicos son distintos y profundos.
Implicaciones del modelo de enfermedad cerebral de la adicción para la prevención y el tratamiento
Al igual que en otras afecciones médicas en las que los comportamientos voluntarios e insalubres contribuyen a la progresión de la enfermedad (p. Ej., Enfermedad cardíaca, diabetes, dolor crónico y cáncer de pulmón), las intervenciones basadas en la evidencia dirigidas a la prevención, junto con las políticas de salud pública apropiadas, son: Las formas más efectivas de cambiar resultados. Una comprensión más amplia del modelo de adicción a las enfermedades cerebrales puede ayudar a moderar parte del juicio moral asociado a las conductas adictivas y fomentar enfoques de prevención y tratamiento más científicos y orientados a la salud pública.
Intervenciones conductuales y médicas.
Los hallazgos de la investigación neurobiológica muestran que la adicción es una enfermedad que emerge gradualmente y tiene su inicio predominantemente durante un período de riesgo particular: la adolescencia. La adolescencia es una época en la que el cerebro aún en desarrollo es particularmente sensible a los efectos de las drogas, un factor que contribuye a la mayor vulnerabilidad de los adolescentes a la experimentación con drogas y al addictio.norte. La adolescencia es también un período de mayor neuroplasticidad durante el cual las redes neuronales subdesarrolladas necesarias para el juicio a nivel adulto (las regiones corticales prefrontales) aún no pueden regular adecuadamente la emoción. Los estudios también han demostrado que los niños y adolescentes con evidencia de cambios estructurales o funcionales en las regiones corticales frontales o con rasgos de búsqueda de novedad o impulsividad tienen un mayor riesgo de trastornos por uso de sustancias. 43 - 45 El conocimiento de los factores de riesgo individuales y sociales y la identificación de signos tempranos de problemas de uso de sustancias permiten adaptar las estrategias de prevención al paciente. Según la investigación relacionada con el modelo de adicción a la enfermedad cerebral, las intervenciones preventivas deben diseñarse para mejorar las habilidades sociales y mejorar la autorregulación. También son importantes la detección temprana y la intervención para la presentación prodrómica de la enfermedad mental y la provisión de oportunidades sociales para el desarrollo personal educativo y emocional. 46 - 49
Cuando la prevención ha fallado y hay necesidad de tratamiento, la investigación basada en el modelo de adicción a la enfermedad cerebral ha demostrado que el tratamiento médico puede ayudar a restablecer la función saludable en los circuitos cerebrales afectados y conducir a mejoras en el comportamiento. El sistema de atención médica ya tiene a su disposición varias intervenciones de tratamiento basadas en la evidencia que podrían mejorar los resultados clínicos en pacientes con trastornos por uso de sustancias si se implementan de manera adecuada y completa. Durante el tratamiento, la medicación puede ayudar a prevenir la recaída mientras el cerebro se está recuperando y se están restaurando las capacidades emocionales y de toma de decisiones normales. Para los pacientes con trastorno de uso de opioides, la terapia de mantenimiento con agonistas o agonistas parciales, como la metadona o la buprenorfina, puede ser esencial para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia y antojos.50 Se pueden usar antagonistas opioides como la naltrexona de liberación prolongada para prevenir la intoxicación por opioides.51 La naltrexona y el acamprosato han sido eficaces en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol, y otros medicamentos pueden ayudar en la recuperación de la adicción a la nicotina.27
El modelo de adicción a las enfermedades cerebrales también ha fomentado el desarrollo de intervenciones conductuales para ayudar a restablecer el equilibrio en los circuitos cerebrales afectados por las drogas.52 Por ejemplo, las estrategias para mejorar la prominencia de las recompensas naturales y saludables, como el contacto social o el ejercicio, podrían permitir que esas recompensas compitan con las propiedades motivadoras directas y adquiridas de las drogas. Las estrategias para mitigar la reactividad al estrés de una persona y los estados emocionales negativos podrían ayudar a manejar los fuertes impulsos que generan, y las estrategias para mejorar la función ejecutiva y la autorregulación podrían ayudar a los pacientes a recuperarse a planificar el futuro para evitar situaciones en las que son particularmente vulnerables a tomar. las drogas Finalmente, las estrategias para ayudar a los pacientes a recuperarse de la adicción a cambiar su círculo de amigos y evitar las señales ambientales asociadas con las drogas pueden reducir la probabilidad de que el deseo condicionado conduzca a una recaída.
Politica de salud publica
Un argumento convincente para el valor traslacional del modelo de adicción a la enfermedad cerebral es el conocimiento de que las redes prefrontales y otras redes corticales que son tan críticas para el juicio y la autorregulación no maduran completamente hasta que las personas alcanzan los 21 hasta los 25 años de edad.53 Como resultado, el cerebro adolescente es mucho menos capaz de modular cognitivamente deseos y emociones fuertes. Esta observación es particularmente relevante para el establecimiento de 21 años de edad como la edad legal para beber en los Estados Unidos, un fallo que a menudo se cuestiona a pesar de que una reducción dramática en las muertes en carreteras siguió a su institución.54 Uno podría argumentar legítimamente que el estudio de la neurobiología de la adicción proporciona un argumento convincente para dejar la edad de beber en los años 21 y para aumentar la edad legal para fumar a los años 21, momento en el cual las redes cerebrales que subyacen en la capacidad de autorregulación son más completamente formado.
El modelo de adicción a las enfermedades cerebrales también ha informado a las políticas que aprovechan la infraestructura de la atención primaria de salud para abordar los trastornos relacionados con el consumo de sustancias y para proporcionar un modelo para pagarla a través de la Ley de Equidad de Adicción y Paridad de Salud Mental (MHPAEA) y la Ley de Asequibilidad. Ley de atención. Aunque todavía es demasiado pronto para evaluar los efectos de estas políticas en la nación, un examen inicial de la MHPAEA en tres estados mostró un aumento en la inscripción y la prestación de atención entre los pacientes con trastornos por consumo de sustancias y una reducción general en el gasto en visitas al departamento de emergencia y estancias hospitalarias.55
Los efectos sociales y financieros de estas leyes también se ilustran en la reciente acción legal emprendida por el Estado de Nueva York contra Value Options y otras dos organizaciones de atención administrada por presunta discriminación contra pacientes a quienes se les negaron erróneamente los beneficios relacionados con la adicción y la salud mental después de Se utilizaron pacientes con diabetes como comparadores. La acción se tomó en función de la cantidad y el alcance de la autorización previa requerida para el tratamiento de pacientes con trastorno por uso de sustancias versus los diabéticos, la forma arbitraria y caprichosa en que los aseguradores interrumpieron el tratamiento y la falta de alternativas de tratamiento ofrecidas o Incluso se sugiere a los pacientes.56 El acuerdo no ha sido impugnado y las organizaciones detuvieron sus procedimientos de autorización previa discriminatorios. Una demanda similar ha sido presentada en California.
De manera similar, hay indicios tempranos de que la integración de la atención primaria y la atención especializada de salud del comportamiento puede mejorar sustancialmente el manejo de los trastornos por uso de sustancias y el tratamiento de muchas afecciones médicas relacionadas con la adicción, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C, el cáncer. Cirrosis y trauma.57,58
A pesar de dichos informes de beneficios para el público de las prácticas y políticas generadas por la investigación basada en el modelo de adicción a las enfermedades cerebrales, la movilización de apoyo para futuras investigaciones requerirá que el público esté mejor informado sobre las susceptibilidades genéticas, relacionadas con la edad y ambientales a la adicción. Como se relacionan con cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Si el uso voluntario temprano de drogas no se detecta y no se controla, los cambios resultantes en el cerebro pueden erosionar la capacidad de una persona para controlar el impulso de tomar drogas adictivas.
Caja 1. Las definiciones
En este artículo, los términos se aplican al uso de alcohol, tabaco y nicotina, medicamentos recetados y drogas ilegales.
Trastorno de uso de sustancias: Un término diagnóstico en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causan discapacidades significativas desde el punto de vista clínico y funcional, como problemas de salud, discapacidad y el incumplimiento de las principales responsabilidades en el trabajo, la escuela o el hogar. Según el nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adiccion: Un término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por uso de sustancias, en el que hay una pérdida sustancial de autocontrol, como lo indica la toma compulsiva de drogas a pesar del deseo de dejar de tomar la droga. En el DSM-5, el término adicción Es sinónimo de la clasificación del trastorno grave por uso de sustancias.
Caja 2. Neuroplasticidad inducida por fármacos.
La liberación de dopamina inducida por fármacos desencadena la neuroplasticidad (cambios sistemáticos en la señalización sináptica, o comunicación, entre neuronas en varias regiones de recompensa del cerebro).15,16 Estos cambios neuroplásticos son fundamentales para el aprendizaje y la memoria. El aprendizaje dependiente de la experiencia (como el que ocurre en episodios repetidos de uso de drogas) puede invocar tanto la potenciación a largo plazo, en la que aumenta la transmisión de señales entre las neuronas, como la depresión a largo plazo, en la que disminuye la transmisión de la señal.
La fuerza sináptica se controla mediante la inserción o eliminación de receptores estimulados por el neurotransmisor excitador glutamato (que actúa en gran medida a través del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico [AMPA] y N-metil-d-aspartato [NMDA] receptores) y por cambios en la composición de las subunidades de estos receptores. Específicamente, la inserción de una subunidad del receptor de AMPA que es altamente permeable al calcio, el receptor de glutamato 2 (GluR2), mejora la eficacia de la transmisión y se ha demostrado que contribuye a la potenciación a largo plazo en estudios de adicción en animales.17 Los cambios en la potenciación a largo plazo y la depresión a largo plazo se asocian a su vez con sinapsis más grandes o más pequeñas, respectivamente, y con las diferencias en las formas de las espinas dendríticas en el sitio receptor de la neurona receptora.18
La regulación al alza de los receptores AMPA que son altamente permeables al calcio aumenta la capacidad de respuesta del núcleo accumbens al glutamato, que es liberado por los terminales corticales y límbicos cuando se exponen a las drogas o señales de drogas.17 Los cambios neuroplásticos provocados por las drogas han sido descubiertos no solo en el núcleo accumbens (una región crucial de recompensa cerebral) sino también en el estriado dorsal (una región implicada en la codificación de hábitos y rutinas), la amígdala (una región involucrada en las emociones, estrés y deseos), el hipocampo (una región involucrada en la memoria) y la corteza prefrontal (una región involucrada en la autorregulación y la atribución de la saliencia [la asignación del valor relativo]). Todas estas regiones del cerebro participan en las diversas etapas de la adicción, incluidos el condicionamiento y el deseo (ver Figura 1 y XNUMX). Estas regiones también regulan la activación de las células de dopamina y la liberación de dopamina.19
Formularios de divulgación están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El Dr. McLellan informa que recibió honorarios por servir en la junta directiva de Indivior Pharmaceuticals. No se informó ningún otro conflicto de intereses potencial relevante para este artículo.
Fuente de información
Del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NDV) y el Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (GFK), ambos en Bethesda, MD; y el Instituto de Investigación de Tratamiento, Filadelfia (ATM).
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