Procesos neurobiológicos en recompensa y adicción a las drogas (2004)

COMENTARIOS: Simplemente un documento bien hecho sobre mecanismos de adicción.

Estudio completo: Procesos neurobiológicos en la recompensa de medicamentos y la adicción

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Resumen

Los procesos neurofisiológicos subyacen a los comportamientos compulsivos e incontrolados que definen el estado adicto. Estos cambios "programados" en el cerebro se consideran críticos para la transición del uso casual y adictivo de drogas. Esta revisión de estudios preclínicos y clínicos (principalmente neuroimágenes) describirá cómo ha evolucionado la delineación entre placer, recompensa y adicción a medida que ha progresado nuestra comprensión de los mecanismos biológicos que subyacen a estos procesos. Aunque el flujo dopaminérgico mesolímbico asociado con la recompensa del fármaco se consideraba anteriormente el equivalente biológico del placer, la activación dopaminérgica se produce en presencia de estímulos inesperados y novedosos (placenteros o aversivos) y parece determinar el estado motivacional del deseo o la expectativa. La liberación persistente de dopamina durante el uso crónico de drogas recurre progresivamente a las regiones del cerebro límbico y la corteza prefrontal, incorporando señales de drogas en la amígdala (a través de mecanismos glutaminérgicos) e involucrando a la amígdala, el cingulado anterior, la corteza orbitofrontal y la corteza prefrontal dorsolateral en el córtex obsesivo. las drogas El cerebro adicto y abstinente se prepara posteriormente para volver al uso de drogas cuando se desencadena por un uso único de drogas, señales de drogas contextuales, deseo o estrés, con cada proceso definido por una región cerebral o vía neural relativamente distinta. El impulso compulsivo hacia el uso de drogas se complementa con deficiencias en el control de los impulsos y en la toma de decisiones, que también están mediadas por la corteza orbitofrontal y el cingulado anterior. En este marco, se sugieren futuras metas para el tratamiento farmacológico.

Palabras clave: amígdala, cocaína, señales, dopamina, comportamiento impulsivo, núcleo accumbens, trastornos relacionados con sustancias, área tegmental ventral

Las recompensas son placenteras. Las adicciones duelen. La recompensa se experimenta en respuesta a estímulos discretos, que proporcionan placer y excitación. Las adicciones involucran comportamientos persistentes, compulsivos e incontrolados que son tanto inadaptados como destructivos. A pesar de estas diferencias obvias, antes se pensaba que la recompensa y la adicción compartían fundamentos neurobiológicos comunes. Este modelo unificado ha sufrido una revisión dramática, y la recompensa y la adicción ahora se conceptualizan como procesos neuroquímicos distintos que involucran diferentes circuitos neuroanatómicos, aunque superpuestos. En esta revisión, comenzaré con una perspectiva histórica de la dopamina y la recompensa mesolímbicas, seguidas de dos teorías sobre la adicción (es decir, el agotamiento y la sensibilización de la dopamina) que han guiado el desarrollo de la medicación durante varios años. Luego se presentan interpretaciones más recientes del papel de la dopamina en la recompensa y la adicción, lo que refleja nuestra comprensión actual de la dopamina como mediadora de la expectativa, el deseo y la novedad. Luego se discutirán dos mecanismos generales involucrados en la recaída de drogas: estados de impulsión compulsiva, considerados como cuatro regiones / vías cerebrales, cada una de las cuales media un desencadenante de recaída distinto (es decir, cebado, señales de drogas, ansia y estrés); y el descontrol inhibitorio que puede exacerbar el impulso compulsivo de las drogas. El papel de las vías dopaminérgicas y glutaminérgicas mesocorticolímbicas, los mecanismos intracelulares y las regiones cerebrales relevantes en el impulso compulsivo de las drogas y el descontrol inhibitorio será el foco de estas secciones sobre la recaída de drogas.

Algunas advertencias están justificadas. Primero, a menudo usaré el término “adicción”.¹ (usando la terminología recomendada por la Academia Americana de Medicina del Dolor, la Sociedad Americana del Dolor y la Sociedad Americana de Medicina de la Adicción) en lugar de "dependencia"² para referirse al complejo de conductas que incluyen abstinencia, tolerancia, pérdida de control, uso compulsivo y uso continuo a pesar de las consecuencias adversas. En segundo lugar, la adicción se discutirá específicamente en relación con las sustancias de abuso, principalmente la cocaína. Sin embargo, la neurobiología, las estructuras cerebrales y los procesos conductuales y cognitivos involucrados en el uso adictivo de sustancias se relacionan muy probablemente con adicciones sin sustancias, como las relacionadas con el sexo y el juego. Tercero, cualquier revisión de los procesos neurobiológicos en la adicción debe, por necesidad, ser selectiva en su enfoque y lamentablemente omitir avances importantes en el campo. Finalmente, esta revisión se centrará en los procesos biológicos involucrados en el retorno al uso de sustancias después de un período de abstinencia, procesos que plantean, creo, las preguntas más interesantes y desconcertantes para entender la naturaleza de la adicción. Por lo tanto, las teorías de la adicción que involucran procesos de "oponente" o retiro no serán discutidas.³^–⁵

DOPAMINA DE RECOMPENSA Y MESOLIMBICA

Olds y Milner⁶ Iniciamos nuestra comprensión moderna de los mecanismos de recompensa cerebral en 1954. En este trabajo seminal, los roedores tuvieron la oportunidad de administrar estimulación eléctrica a varias regiones del cerebro. Se encontró que áreas específicas del cerebro provocaban autoestimulación persistente, a menudo con exclusión de cualquier otro comportamiento. Confirmando en humanos los resultados de Olds y Milner, Heath⁷^,⁸ demostraron que los sujetos se autoadministrarían de manera similar los estímulos eléctricos a áreas específicas de "placer" del cerebro (para comentarios éticos, consulte el artículo de Baumeister sobre 2000).⁹ Durante las décadas subsiguientes, las estructuras cerebrales, las vías neuronales y los neurotransmisores relevantes implicados en la experiencia de recompensa y refuerzo se refinaron aún más (ver revisión de Gardner).¹⁰ La vía mesolímbica, en particular, fue identificada como el componente clave en la evaluación de la recompensa. Esta ruta se origina con cuerpos de células dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA), un núcleo rico en dopamina ubicado en la porción ventral (o tegmentum, que significa "cobertura") del mesencéfalo. Estos axones dopaminérgicos se proyectan y terminan principalmente en el núcleo accumbens (NAc) en el estriado ventral, pero también se extienden hacia la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el área septal lateral y el hipotálamo lateral. El VTA se encuentra, muy cerca de la sustancia negra, otro núcleo rico en dopamina. Mientras que la sustancia negra se proyecta principalmente al estriado dorsal (a través de la vía mesostriatal) y media la actividad motora, la vía mesolímbica media la recompensa.¹¹

La experiencia de la recompensa se acompaña de la activación de la vía dopaminérgica mesolímbica. Recompensas naturales, como la comida o el sexo, así como la mayoría de las sustancias que consumen los seres humanos, como el alcohol, la anfetamina, la cafeína, la cocaína, la marihuana, la nicotina, los opiáceos y la fenciclidina.¹⁰^,¹²^–¹⁷—Aumente las concentraciones extracelulares de dopamina mesolímbica (DA). Los estimulantes de la cocaína y la anfetamina amplifican directamente la señal dopaminérgica mesolímbica en el receptor de DA postsináptico a través de diferentes mecanismos sinápticos. La cocaína aumenta las concentraciones dopaminérgicas sinápticas al bloquear el transportador presináptico de dopamina (DAT).¹⁸ El DAT es responsable de reabsorber el DA sináptico de nuevo en la neurona presináptica, y la ocupación del DAT por la cocaína evita la recaptación del DA. Las anfetaminas aumentan la DA sináptica principalmente al aumentar la liberación de DA de las vesículas sinápticas.¹⁹ Tanto la cocaína como las anfetaminas aumentan tanto la concentración absoluta de DA en la sinapsis como el intervalo de tiempo que la DA permanece en el sitio del receptor postsináptico. Debido a su efecto directo sobre la actividad dopaminérgica, los estimulantes (especialmente la cocaína) se consideran drogas prototípicas de recompensa y, por lo tanto, se han convertido en el foco de los estudios biológicos y de tratamiento (consulte las siguientes secciones). Aunque los medicamentos no estimulantes interactúan indirectamente con las vías mesolímbicas a través de una variedad de sistemas receptores, estos compuestos comparten la propiedad farmacológica común de estimular la DA mesolímbica, principalmente en la NAc.¹⁰ Estos fármacos no estimulantes se unen con receptores de canales iónicos acoplados a proteína G o activados por ligando. Los medicamentos que se unen con los receptores acoplados a la proteína G (y sus respectivos sitios de unión) incluyen tetrahidrocannabinol (THC) (un agonista en los receptores de cannabinoides); opiáceos, como la heroína o la morfina (agonistas en los receptores opioides, que activan la dopamina a través de la desinhibición VTA GABAergic);²⁰ y la cafeína (un antagonista de los receptores A2 de adenosina del estriado). Los medicamentos que se unen con receptores de canales iónicos activados por ligando incluyen alcohol (un facilitador alostático en los receptores GABAérgicos e inhibidores de los receptores de glutamato de N-metil-D-aspartato [NMDA]); fenciclidina (PCP) (bloquea los receptores de glutamato NMDA); y productos de nicotina, como los cigarrillos (agonistas en los receptores colinérgicos nicotínicos).

La distinción anatómica entre la recompensa del fármaco y la retirada del fármaco confirmó aún más la importancia de la vía mesolímbica en la autoadministración de fármacos. En un estudio clásico de Bozarth y Wise,²¹ la morfina se administró en la región VTA o en la región gris periventricular (PVG) de las ratas durante las horas 72 (la PVG es una región del tallo cerebral que contiene una alta concentración de receptores opioides). Después de la administración del antagonista opioide naloxona, las ratas infundidas con morfina con PVG mostraron signos de abstinencia, mientras que las ratas infundidas con morfina VTA no lo hicieron. Además, las ratas podrían entrenarse para autoadministrarse morfina en el VTA pero no en el PVG. Este estudio demostró una clara separación entre los procesos biológicos involucrados en la retirada frente a la recompensa, lo que apoya aún más el papel de la VTA en la recompensa de medicamentos.

Una gran cantidad de estudios preclínicos ha examinado directamente los efectos de aumentar o disminuir la DA en la NAc sobre la autoadministración de fármacos.²²^–²⁴ Utilizando una técnica de “microdiálisis” in vivo, se pueden evaluar en tiempo real los cambios mínimos en las concentraciones de neurotransmisores extracelulares durante las manipulaciones experimentales. Con esta técnica, Pettit y la Justicia.²⁵ encontraron una correlación entre la cantidad de cocaína autoadministrada por roedores y el DA extracelular liberado en la NAc. A la inversa, una atenuación de la autoadministración de estimulantes sigue a la administración de antagonistas de DA (por ejemplo, haloperidol)²⁶^,²⁷ o la lesión neurotóxica de las células dopaminérgicas en el NAc.²⁸ Los estudios funcionales de neuroimagen han confirmado aún más la relevancia de la vía mesolímbica y la liberación de DA a la alta inducida por la cocaína. Utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), Breiter y sus colegas²⁹ administraron cocaína a sujetos adictos a la cocaína mientras se escaneaban sus cerebros. Durante los siguientes minutos, los sujetos pudieron distinguir la "fiebre" que informaron durante el primer o segundo minuto después del consumo de cocaína del "deseo" experimentado después de la disipación de la fiebre. Dado que las técnicas de resonancia magnética funcional permiten evaluar las medidas de la activación cerebral regional cada pocos segundos, se obtuvieron imágenes distintas de la actividad cerebral durante las experiencias de "apuro" y "antojo". Durante la carrera, pero sin ansia, se observó un aumento de la activación cerebral en el VTA, consistente con la activación de la vía mesolímbica. En un estudio que utiliza tomografía por emisión de positrones (PET), Volkow y sus colegas³⁰ administró cocaína a los sujetos durante la obtención de imágenes, e informó que el nivel de ocupación de DAT o el bloqueo de DAT se asoció significativamente con la magnitud de alta autoinformada. Estudios adicionales por Volkow y colegas³¹ sugiere además que la liberación de DA (según lo evaluado por la ocupación del receptor D2) fue un mejor predictor de la alta intensidad que el bloqueo DAT. Por lo tanto, un supuesto general que guía la investigación sobre la adicción durante gran parte de las últimas dos décadas ha sido que los efectos adictivos de las sustancias primarias de abuso dependían de la activación dopaminérgica de la vía mesolímbica.

LA TRANSICIÓN DE LA RECOMPENSA A LA ADICCIÓN: UN ENFOQUE EN LA DOPAMINA

La hipótesis del agotamiento de la dopamina de la adicción

La alta o racha asociada con la activación mesolímbica sugirió que el neurotransmisor DA era responsable de los sentimientos placenteros asociados con las recompensas. El impulso para la administración continuada de fármacos (es decir, conductas adictivas) se consideró una consecuencia de la necesidad continua de provocar concentraciones elevadas de DA, y el placer resultante, en la vía mesolímbica y las regiones cerebrales asociadas. Esta hipótesis predijo además que el consumo excesivo de cocaína daría lugar a un estado de déficit de DA,³^,³²^,³³ dando como resultado un choque de cocaína (es decir, anhedonia, depresión) y una demanda biológica (es decir, ansia) de que haya más cocaína para reponer las reservas de DA agotadas. El agotamiento de DA inducido por fármacos se ha denominado de varias maneras como la “hipótesis del agotamiento de la dopamina”³² o el "modelo general de anhedonia".³⁴ Evidencia de aumento de los receptores DAT estriatales³⁵ (sugiriendo una regulación positiva en respuesta a la persistente ocupación de DAT por la cocaína) y la disminución de los receptores DA D2³⁶^,³⁷ (lo que sugiere una regulación a la baja en respuesta a las concentraciones persistentemente elevadas de DA en el sitio postsináptico) mediante estudios de imágenes PET apoyó aún más la desregulación del sistema dopaminérgico. Las concentraciones de estriado D2 atenuadas se hipotetizaron para disminuir la importancia de refuerzo de las recompensas naturales y aumentar la necesidad de elevaciones inducidas por sustancias en el flujo dopaminérgico. Por ejemplo, un aumento en los receptores D2 disminuye la autoadministración de alcohol en roedores,³⁸ mientras que los primates con receptores D2 más bajos muestran tasas más altas de autoadministración de cocaína.³⁹ Los sujetos dependientes de cocaína también demostraron una reducción significativa de la actividad de las células dopaminérgicas (como lo demuestran los cambios reducidos en la unión de racloprida del estriatal [11C]) después de la infusión de metilfenidato en relación con los controles, así como la disminución de los informes de sentirse "alto". Las concentraciones extracelulares de DA en la NAc fueron También se informó que está correlacionada inversamente con la autoadministración de cocaína en ratas, de modo que los niveles bajos de DA produjeron tasas de autoadministración moderadas a altas, y los niveles altos de DA produjeron tasas de autoadministración moderadas a bajas.⁴⁰

Hasta la fecha, los intentos de tratar la adicción a la cocaína mediante la activación de los receptores dopaminérgicos, y por lo tanto el aumento del tono dopaminérgico, no han tenido éxito. Un número de agonistas dopaminérgicos (por ejemplo, pergolida,⁴¹ amantadina⁴²^,⁴³ bromocriptina⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidato,⁴⁶ y mazindol)⁴⁷ No atenuó las tasas de recaída en sujetos adictos a la cocaína. Especialmente desconcertante fue un estudio preclínico que exploró la liberación de DA en el estriado ventral y la autoadministración de cocaína en ratones deficientes en DAT. Rocha y sus colegas⁴⁸ estudiaron ratones genéticamente alterados en los que no se expresó el receptor DAT (ratones knock-out DAT - / -). Dado que estos ratones no tenían un receptor DAT para unirse a la cocaína, la administración de cocaína no indujo un aumento extracelular en la DA del estriado ventral. Inesperadamente, sin embargo, los ratones DAT - / - se autoadministraron cantidades similares de cocaína que los ratones de tipo salvaje (ratones con receptores DAT intactos). Este hallazgo reveló que ni el DAT ni el aumento de la DA sináptica eran esenciales para la autoadministración de cocaína. Estudios adicionales por Rocha y colegas.⁴⁸ (informado en el mismo artículo) sugirió que las propiedades de refuerzo de la cocaína pueden haber sido mediadas por la ocupación de la cocaína del transportador de recaptación serotoninérgico. Otras investigaciones, según lo revisado por Spanagel y Weiss,⁴⁹ También sugirió que, a excepción de los estimulantes, la neurotransmisión mesolímbica de DA no juega un papel crucial en el refuerzo mantenido por la droga de abuso.

Sensibilización y Adicción.

La hipótesis de sensibilización propuso una visión contrastante de la relevancia de la dopamina para el proceso adictivo. Esta hipótesis predijo que la administración repetida de fármacos “sensibilizaría” el sistema DA al fármaco y las señales de fármaco asociadas.⁵⁰^–⁵² Este fenómeno se basó en las observaciones de que la aplicación recurrente e intermitente de estímulos eléctricos en las regiones del cerebro límbico induce un locus neuronal progresivamente excitable. El lugar sensibilizado exhibe entonces una sensibilidad mayor y persistente a la aplicación posterior del estímulo original o sus señales asociadas.⁵³^,⁵⁴ Grode observó por primera vez la sensibilización inducida por cocaína en 1912,⁵⁵ a lo que siguieron estudios preclínicos que mostraron un desarrollo progresivo en la probabilidad de convulsiones generalizadas después de la administración diaria de cocaína⁵¹ y una mayor sensibilidad de los receptores dopaminérgicos a los estimulantes psicomotores.⁵⁶^–⁵⁸ Se sugirió la sensibilización límbica inducida por la cocaína como un vínculo causal entre el uso crónico de cocaína y las incautaciones inducidas por la cocaína.⁵⁹ ataques de pánico,⁶⁰^,⁶¹ psicosis,⁶² y ansia.⁵⁰ Por lo tanto, la hipótesis de sensibilización de la adicción (particularmente con respecto a la cocaína) predijo que la recaída al uso de drogas disminuiría en respuesta a los medicamentos usados para suprimir la hiperexcitabilidad neuronal (por ejemplo, carbamazepina para la epilepsia del lóbulo temporal) o a antagonistas dopaminérgicos que antagonizan la respuesta dopaminérgica hipersensible . Los estudios doble ciego controlados con placebo de carbamazepina demostraron una eficacia limitada en el tratamiento de la dependencia de la cocaína,⁶³^–⁶⁵ sin embargo, y los antagonistas dopaminérgicos (p. ej., flupentixol, risperidona y ecopipam) fueron ineficaces para disminuir la recaída en el consumo de cocaína.⁶⁶

Las intervenciones farmacológicas guiadas por las hipótesis de agotamiento o sensibilización de la DA no generaron medicamentos útiles para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Estos ensayos clínicos sugirieron que las interrupciones en la transmisión dopaminérgica fueron más sutiles que simplemente un aumento o disminución en la liberación extracelular o la sensibilidad dopaminérgica. Por lo tanto, se justificó una reevaluación del papel de la dopamina en los trastornos adictivos.

SALIENCIA, APRENDIZAJE Y NOVEDADES DE INCENTIVOS: UNA RECONSIDERACIÓN DE DOPAMINA MESOLIMBICA

Además de la respuesta clínica decepcionante a los agonistas y antagonistas dopaminérgicos, se produjo un cambio de paradigma en el papel de la DA en el proceso adictivo con el reconocimiento de que (1) la DA no induce “placer” (2) El flujo de salida mesolímbico de DA aumenta no solo en respuesta a una recompensa, sino también en anticipación de una recompensa potencial y durante los estados aversivos, incluido el shock en el pie, el estrés por restricción y la administración de fármacos ansiogénicos¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) los aumentos extracelulares en los DA de Accumbens se atenúan en roedores que se autoadministran cocaína en relación con los compañeros de camada "yked" (roedores que reciben pasivamente la misma cantidad de cocaína que los otros roedores se auto administran),⁶⁷ Revelando que la autoadministración de cocaína provoca un flujo de salida menos mesolímbico de la DA en comparación con la administración pasiva de la cocaína, y la DA (4) desempeña funciones críticas y superpuestas en la interpretación de los estímulos y la adquisición de comportamientos reforzados por recompensas naturales y estímulos de drogas. .

Por lo tanto, las suposiciones iniciales con respecto al papel de la estimulación eléctrica cerebral en la definición de vías de "recompensa" aparentemente eran demasiado simplistas. Berridge⁶⁸ Astutamente señaló que los primeros trabajos de Heath⁷^,⁸ (ver arriba) informó que los pacientes administraron compulsivamente estímulos eléctricos. Sin embargo, en lugar de respaldar el "placer" de la experiencia, estos pacientes describieron un deseo de más estimulación y otras actividades hedónicas. Al parecer, la vía de "placer", identificada principalmente a partir de estudios con animales (quienes son notoriamente renuentes a compartir sus verdaderos estados de ánimo), puede haber sido mal etiquetada. En cambio, Berridge y sus colegas²³ y otros⁶⁹ han sugerido que la vía mesolímbica determina la saliente incentivo, or falto, de una posible recompensa, no la experiencia placentera de la recompensa en sí. Por lo tanto, la estimulación de esta vía resultaría en el estado motivacional de "querer" (un expectativa de placer) pero no mediaría el estado hedónico, afectivo o de "agrado" de la recompensa.⁷⁰ La distinción entre "gusto" y "querer" era crítica, ya que segregaba el poder cuporigénico de una sustancia de su potencial adictivo. De hecho, estudios previos han revelado que la autoadministración de medicamentos podría mantenerse en el sujeto adicto en ausencia de placer subjetivo, es decir, el gusto por las drogas no era un requisito previo para la búsqueda de drogas y su comportamiento.⁷¹ Chiara¹⁵ teorizó un papel similar, aunque distintivo, de la NAc, que postula que la activación dopaminérgica mesolímbica afecta aprendizaje motivacional, No saliencia (ver sección siguiente). Schulz y sus colegas⁷² demostró que las neuronas DA se activan solo en respuesta a nuevas recompensas, independientemente del valor hedónico del estímulo; La activación de la señal dependía de la previsibilidad de la recompensa. Por lo tanto, un estímulo inesperado, novedoso, saliente y que despierta provoca una fuerte señal dopaminérgica, independientemente de la valencia motivacional del estímulo.⁷³ Con cada presentación repetida del estímulo, la descarga de DA disminuye hasta que el estímulo ya no produce una respuesta neuronal. Este papel de la DA es consistente con los estudios de PET que demuestran que la liberación de la DA en respuesta al metilfenidato se atenúa en sujetos adictos a la cocaína en relación con los controles no adictos.⁷⁴ Presumiblemente, el estímulo de la cocaína es un estímulo más novedoso para los sujetos no adictos en comparación con los voluntarios adictos a la cocaína. En un intento por unir estas diversas funciones de la respuesta mesolímbica de DA, Salamone y sus colegas³⁴ han sugerido que NAc DA es un "integrador sensoriomotor" que "está involucrado en procesos motores y sensorimotores de orden superior que son importantes para los aspectos de motivación de la motivación, la asignación de respuestas y la capacidad de respuesta a los estímulos condicionados", que, según los autores, "no pueden salga de la lengua con tanta fluidez como la palabra "recompensa".

El papel de la vía mesolímbica, y en particular de la NAc, es por lo tanto más complicado (y más polémico) de lo que se creía anteriormente. Sin embargo, se puede considerar que una característica común de las construcciones anteriores sugiere que el sistema de dopamina mesolímbico interviene en la interpretación o el aprendizaje de posibles reforzadores positivos y negativos, y que la señalización de DA parece promover conductas dirigidas a un objetivo independientemente del tipo de reforzador. Más específicamente, el sistema mesolímbico evalúa la importancia o valor de un reforzador potencial. Para realizar esta evaluación, otras regiones cerebrales corticales y límbicas deben funcionar simultáneamente con los circuitos de recompensa cerebral. Por lo tanto, una comprensión del papel del proceso adictivo también requiere la inclusión de regiones cerebrales conectadas neuronalmente a VTA y NAc. Como se señaló anteriormente, el VTA proporciona inervación dopaminérgica no solo a la NAc, sino también a la amígdala y la BNST. Además, el VTA proyecta DA desde un tercer tracto dopaminérgico, la vía mesocortical, que inerva las regiones corticales prefrontales que incluyen la corteza orbitofrontal (OFC) y el cingulado anterior.¹¹ Junto con el glutaminérgico y otras conexiones recíprocas de neurotransmisores, la NAc se integra con la OFC, el cingulado anterior, la corteza insular y el hipocampo. Debido a la importancia de estas regiones para comprender los procesos adictivos que se analizan a continuación, se proporciona una breve descripción y un diagrama de estas áreas del cerebro en el cuadro de texto y Figura 1 y XNUMX.

Regiones del cerebro relevantes para las adicciones (ver cuadro de texto para la descripción de las regiones). El panel derecho representa una IRM del cerebro sagital (de SPM96) en las coordenadas de Talairach x = 4 – 16; panel izquierdo, en x = 34 – 46. Cada coordenada de Talaraich ...

¿Cómo, entonces, esta nueva comprensión de la vía de dopamina mesolímbica y la inclusión de otras regiones corticales límbicas y prefrontales, nos guían en nuestra comprensión del proceso adictivo? La progresión desde el uso inicial de drogas a la adicción puede evolucionar a medida que la activación repetida de la vía mesolímbica asociada con el uso persistente de drogas aumenta el valor de incentivo, o saliente, de la droga. A medida que las señales contextuales se asocian y fortalecen con la administración repetitiva de medicamentos, un proceso inicialmente bajo el ámbito del sistema mesolímbico DA incorpora progresivamente los neurocircuitos involucrados en la memoria emocional, los pensamientos obsesivos, la respuesta al estrés, la toma de decisiones y la inhibición del comportamiento en la experiencia de los medicamentos. Estas respuestas neuroadaptativas permanecen involucradas incluso en ausencia del uso continuo de drogas y se piensa que son un factor primario en la recaída de drogas. Las siguientes dos secciones analizarán los mecanismos cerebrales involucrados en el retorno al uso de drogas, incluida la unidad de drogas compulsiva y el descontrol inhibitorio observado en sujetos adictos a las drogas, así como la relación de la unidad de drogas y el descontrol inhibitorio con la disregulación dopaminérgica.

Áreas del cerebro involucradas en la adicción

Amígdala:La actividad de Amygdalar está relacionada con la consolidación de la memoria para eventos que despiertan emocionalmente. La amígdala participa en la asignación de un valor de recompensa a los estímulos y en el condicionamiento del miedo a los estímulos novedosos. Por ejemplo, los roedores que favorecen una jaula específica que se identifica con la administración del fármaco perderán este estímulo condicionado si la amígdala se infla.

Cingulado anterior: Implicado en los trastornos humanos de la emoción y la atención, el cingulado anterior está involucrado en el autocontrol emocional, la resolución de problemas enfocada, la detección de errores, la supervisión del rendimiento y la respuesta adaptativa a las condiciones cambiantes.⁷⁵ Desempeña un papel en la detección de conflictos de procesamiento, particularmente cuando se ejecutan respuestas de baja frecuencia.⁷⁶ pero está influido tanto por la motivación como por el estado afectivo.

Núcleo de la cama de la estría terminal (BNST): Involucrado en reacciones autónomas y conductuales a estímulos temerosos, incluida la respuesta al estrés, el BNST se considera parte de la amígdala extendida y comparte con el núcleo una sensibilidad a la estimulación de la dopamina. En ratas, el BNST está involucrado en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína después de un shock en el pie.⁷⁷

Corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC): Implicado en dificultades para mantener / mantener varias piezas de información "en línea" o en almacenamiento a corto plazo (es decir, "memoria de trabajo"), el DLPFC es crucial para el control y la regulación de actividades cognitivas, incluida la secuencia de eventos, la planificación, y la selección de objetivos.

Hipocampo: Crítico para la adquisición de nueva información objetiva y la formación de nuevos recuerdos sobre eventos experimentados personalmente (es decir, memoria episódica), el hipocampo ha sido implicado en la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer. El daño al hipocampo produce amnesia anterógrada y, en menor grado, amnesia retrógrada.

Corteza insular: Importante para el procesamiento del dolor, la corteza insular recibe entradas viscerales, olfativas, gustativas y otras somatosensoriales. Probablemente juega un papel importante al relacionar las señales interoceptivas con la información de otras modalidades, y a menudo muestra activación en estudios de neuroimagen que producen ansiedad aguda.

Corteza orbitofrontal (OFC): Además de estar implicado en trastornos de impulsividad y toma de decisiones, la OFC está involucrada en situaciones impredecibles o inciertas, y modula el valor de refuerzo de los estímulos en el contexto de la experiencia reciente. Evalúa y decodifica el valor probable o la relevancia conductual de las opciones de acción disponibles y, por lo tanto, se activa cuando no hay suficiente información disponible para determinar un curso de acción apropiado. La evidencia reciente sugiere que el OFC medial (corteza ventromedial), con conexiones con el hipocampo y el cíngulo, está involucrado en la evaluación de la familiaridad o "corrección" de una situación y en la integración de las expectativas de resultados. El OFC lateral, con conexiones a la amígdala y la ínsula, está asociado con la supresión de respuestas previamente recompensadas y se requiere para cambiar el comportamiento (es decir, para proporcionar señales de "parada").⁷⁸

El impulso compulsivo para recaer

El uso compulsivo de drogas puede conceptualizarse (adaptado de Koob & Moal)³ que surgen de cuatro regiones o vías cerebrales superpuestas, cada una delineando una atracción distintiva hacia el uso de sustancias. Las cuatro regiones / redes coinciden con los incentivos comunes para la recaída: (1) cebado (es decir, una sola bebida que precipita un atracón),⁷⁹ Señales de drogas (2), antojos (3) y estrés (4). Las secciones sobre cebado y señales de drogas también describen mecanismos intracelulares implicados en procesos adictivos.

Cebado: el núcleo Accumbens y la dopamina

Los estudios preclínicos de cebado confirman las observaciones clínicas: que una sola administración de drogas es el estímulo más potente para renovar el uso de drogas. La dopamina parece desempeñar un papel fundamental en la preparación, ya que la administración de agonistas dopaminérgicos de acción directa provoca el restablecimiento de los comportamientos de búsqueda de opiáceos y estimulantes, y el antagonista de DA bloquea el efecto de preparación de la heroína, la anfetamina y la cocaína.⁵⁸ (El restablecimiento se refiere a la reiniciación de la búsqueda de drogas en modelos animales después de la extinción de la administración previa de drogas. Ver la revisión de Shaham y colegas).⁸⁰ Sin embargo, el efecto de la liberación extracelular de DA en el NAc sobre el comportamiento de uso de drogas se complica por las respuestas heterogéneas de los subtipos de receptores de DA. Los receptores dopaminérgicos consisten en dos familias amplias (D1 y D2) y cinco subtipos (tipo D1: D1, D5; tipo D2: D2, D3, D4).⁸¹ Aunque tanto los agonistas D1 como D2 tienen propiedades reforzantes, los dos receptores tienen efectos distintos sobre la reinstalación del fármaco. La estimulación de los receptores D2 en el NAc induce una recaída desencadenada por fármacos, mientras que los fármacos que estimulan los receptores D1 bloquean la recaída desencadenada por fármacos (ver Self & Nestler⁵⁸ para la revisión). Las diferencias entre los receptores tipo D1 y D2 pueden entenderse mejor a través de una apreciación de las perturbaciones posteriores al receptor inducidas por la liberación de neurotransmisores inducidos por fármacos en las vías del segundo mensajero. Los receptores D2 inhiben la adenilil ciclasa intracelular al acoplarse con proteínas G inhibidoras que reducen la producción de AMPc, mientras que los receptores D1 estimulan la formación de AMPc activando proteínas de membrana G que estimulan la adenilil ciclasa. La exposición crónica a la cocaína, la heroína, la morfina y el etanol inducen una regulación positiva de la vía del segundo mensajero NAc cAMP, con el consiguiente aumento de la adenilil ciclasa y, a su vez, de la proteína quinasa. Por lo tanto, parece que las reducciones relativamente persistentes inducidas por D2 en el AMPc intracelular después de la administración crónica de fármacos pueden dar como resultado un aumento de la autoadministración de fármacos, mientras que estos efectos pueden ser opuestos por la estimulación de los receptores D1.

Los ligandos del receptor D2 no han demostrado ser útiles en el tratamiento de la dependencia estimulante; Los agonistas del receptor D2 se refuerzan en modelos animales, y los antagonistas del receptor D2 no son efectivos en estudios en humanos. Sin embargo, dado que los agonistas de D2 parecen ser especialmente potentes en la inducción del cebado, se han explorado medicamentos dirigidos a los receptores D2 y D3 similares a D4. Además, mientras que los receptores D1 y D2 se concentran más difusamente en todo el cerebro, los receptores D3 se expresan preferentemente en el sistema mesolímbico, particularmente en el NAc, y los receptores D4 tienen sus densidades más altas en la corteza prefrontal (PFC) y el núcleo supraquiasmático del hipotálamo .¹¹ Los estudios preclínicos revelan que los antagonistas del receptor D3 bloquean tanto las acciones de refuerzo de la cocaína como el restablecimiento inducido por la cocaína de los comportamientos de búsqueda de cocaína;⁸²^,⁸³ un ligando del receptor D3 parcialmente selectivo está siendo evaluado para ensayos en humanos.⁸⁴ En un emocionante estudio en humanos que evaluó la interacción entre los factores genéticos y el uso de drogas, a los sujetos sanos con diferentes polimorfismos de número variable de repeticiones en tándem D4 (VNTR) se les administró una dosis de alcohol y luego se evaluó el antojo. Grupos con diferentes polimorfismos D4 VNTR demostraron una respuesta diferencial al antagonista D4,⁸⁵ presagiando la creciente importancia de la farmacogenética para informar el uso dirigido de medicamentos basados en el genotipo de un individuo.

Señales de drogas: el núcleo Accumbens y la amígdala

El poder de las señales relacionadas con las drogas para inducir un retorno al uso de drogas se observa de manera rutinaria en el entorno clínico, lo que provoca la advertencia para que los pacientes adictos eviten las "personas, lugares y cosas" que se han asociado con su uso de drogas. (Aunque tales señales pueden inducir antojo, este fenómeno se analiza en la siguiente sección). Di Chiara¹⁵ postula que el uso repetido de drogas fortalece las asociaciones estímulo-respuesta y estímulo-recompensa, sensibilizando así la vía mesolímbica y vinculando internamente la asociación entre la sustancia y sus señales asociadas de drogas. La incrustación de la experiencia del uso de sustancias en conjunto con los estímulos ambientales condicionados concomitantes produce una "memoria de adicción"⁸⁶ o "fantasma neuronal" (Glenn Horwitz, comunicación personal). Este fantasma neural permanece incrustado en el circuito mesolímbico, particularmente en la amígdala.⁸⁷—A menudo fuera de la conciencia consciente. Tras la estimulación de la vía mesolímbica, ya sea por señales de drogas condicionadas⁸⁸ o por cebado de drogas, el circuito se activa, lo que induce un deseo o deseo de drogas adicionales.

La amígdala está implicada en la adquisición, almacenamiento y expresión de recuerdos emocionales. Estudios de neuroimagen PET y fMRI de cocaína⁸⁹^–⁹² y sujetos adictos a la nicotina⁹³ muestran que la exposición a estímulos asociados a fármacos induce una activación de la región amigdalar. Cuando los animales están entrenados para asociar un "lugar" específico con la administración del medicamento (es decir, preferencia de lugar condicionado), tienden a regresar al ambiente asociado con la recepción del medicamento. Después de la ablación de la amígdala, los animales "olvidan" esta asociación.⁹⁴^–⁹⁵ Sin embargo, el efecto reforzante de la droga permanece, ya que la autoadministración de la droga persiste después de la ablación amigdalar. La formación de las asociaciones entre los estímulos salientes y los eventos internamente gratificantes (o aversivos) se ve facilitada por la estimulación de las neuronas dopaminérgicas.⁴⁹ Sin embargo, el glutamato también parece ser un mediador primario de la plasticidad conductual inducida por señales a través de conexiones glutamatérgicas que se proyectan desde la amígdala hasta la NAc.⁹⁶ El aumento en la liberación de glutamato después de la administración repetida de cocaína también media, al menos en parte, la sensibilización inducida por cocaína.⁹⁷^,⁹⁸

Un área relativamente nueva de investigación explora los mecanismos intracelulares que acompañan al uso repetido de drogas, postulando que las conexiones ménómicas que subyacen a la recaída inducida por señales están mediadas por adaptaciones celulares y moleculares de duración relativamente larga. La liberación extracelular de neurotransmisores puede inducir estas alteraciones en los procesos intracelulares al aumentar o disminuir la síntesis de proteínas, incluidas las proteínas mensajeras, de transcripción y de andamiaje (o estructurales). Las proteínas mensajeras (p. Ej., G) se discutieron en la sección anterior. Los factores de transcripción regulan la transcripción del gen de ARNm uniéndose a las regiones reguladoras de genes específicos. Los dos factores de transcripción más fuertemente asociados con la administración crónica de fármacos son ΔFosB y CREB (proteína de unión al elemento de respuesta cAMP) (ver Nestler⁹⁹ y Chao & Nestler¹⁰⁰ para revisiones). ΔFosB es miembro de la familia Fos de factores de transcripción génica temprana inmediata. La mayoría y posiblemente todos los miembros de esta familia son inducidos rápidamente después de la exposición aguda a la anfetamina cocaína, etanol, nicotina, opiáceos y PCP. ΔFosB es único entre estas proteínas en que es muy estable y persiste intracelularmente durante varias semanas o meses.¹⁰¹ Por lo tanto, la administración repetida de fármacos da como resultado una acumulación de ΔFosB, principalmente en neuronas espinosas del medio GABAérgico estriatal que contienen dinorfina y sustancia P.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB disminuye la expresión de dinorfina en estas neuronas de proyección estriatal. La acumulación de ΔFoxB inducida por drogas aumenta la sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína y la morfina,¹⁰³^,¹⁰⁴ posiblemente debido al efecto de retroalimentación de la dinorfina estriada sobre los receptores opioides kappa en las neuronas dopaminérgicas VTA. Dado que el ΔFosB excepcionalmente estable también se acumula en la amígdala y el PFC, se ha sugerido que ΔFosB puede ser el "interruptor molecular" que retiene la conexión entre la experiencia de la recompensa del medicamento y las señales asociadas al medicamento mucho después de que el uso del medicamento haya cesado ¹⁰⁵

El impulso obsesivo por las drogas: el circuito estriato-thalamo-orbitofrontal

La vía involucrada en el impulso compulsivo de sustancias es el circuito estriato-thalamo-orbitofrontal. Este circuito está estrechamente interconectado con otras regiones prefrontales y límbicas, que incluyen el cíngulo anterior, la ínsula, la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y la amígdala. La inervación incluye tanto la vía dopaminérgica mesocortical, que se proyecta a las regiones PFC que incluyen la OFC y el cingulado anterior,¹¹ y neuronas de glutamato que se proyectan recíprocamente entre el PFC y la amígdala, así como desde el PFC hasta el NAc y el VTA.⁹⁶ Este circuito estriato-thalamo-orbitofrontal se ha implicado en el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), un síndrome que comparte características comunes con los trastornos adictivos; es decir, el impulso por las drogas y el alcohol incluye la falta de control sobre los pensamientos intrusivos y los comportamientos compulsivos que se dirigen hacia la obtención y administración de sustancias.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

La naturaleza obsesivo-compulsiva del uso de sustancias se puede evaluar empíricamente con la escala de consumo obsesivo compulsivo,¹⁰⁶ Una medida predictiva del resultado del tratamiento.¹⁰⁸ Los estudios de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y PET demuestran una mayor activación de la OFC, el cíngulo anterior y el cuerpo estriado en el TOC, y esta actividad cerebral se normaliza después de un tratamiento farmacológico o psicosocial exitoso.¹⁰⁹^–¹¹¹ La mayor activación de la OFC se observa de manera similar en sujetos adictos a la cocaína durante el ansia de cocaína.¹¹² y ambos procaína¹¹³ y metilfenidato¹¹⁴ administración, lo que sugiere que la OFC es hipersensible a una variedad de desafíos psicológicos y farmacológicos. Además, otro PET⁹⁰^–⁹²^,¹¹⁴ y fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ Los estudios realizados durante el antojo de cocaína, metilfenidato y alcohol han demostrado la activación del cingulado anterior, DLPFC, ínsula y amígdala. Garavan y colegas,¹¹⁷ sin embargo, comparó la activación cerebral regional con la resonancia magnética funcional en sujetos adictos a la cocaína y no adictos al ver películas que retratan a personas que fuman crack o se dedican a la actividad sexual. Las señales de cocaína activaron sustratos neuroanatómicos similares a los estímulos naturales (sexuales) en los sujetos adictos a la cocaína, lo que sugiere que la activación de estas regiones corticales y límbicas puede no estar asociada con un circuito dedicado específico a las señales de drogas. Sin embargo, fue de particular interés el hallazgo de que, mientras que los sujetos adictos a la cocaína reaccionaron más fuertemente a las señales de cocaína que a los controles (como se esperaba), el grupo adicto a la cocaína mostró una señal cerebral atenuada en respuesta a los estímulos sexuales en relación con el estímulo sexual. grupo no adicto. De acuerdo con las observaciones clínicas, este estudio implica que el uso persistente de drogas induce "querer" solo en respuesta a las señales relacionadas con las drogas, y no en respuesta a las señales naturales. Por lo tanto, el uso crónico de drogas parece cooptar circuitos neuronales de orden superior, de modo que el funcionamiento ejecutivo responde principalmente a los estímulos relacionados con las drogas y que la planificación, la toma de decisiones y los procesos atencionales sirven para la adquisición e ingestión de drogas.

Recaída inducida por el estrés: el eje límbico-hipotalámico-hipofisario-adrenal

El estrés es un precipitante común de recaída en pacientes adictos,¹¹⁸ y el estrés intermitente es un inductor poderoso para el restablecimiento del uso de sustancias en modelos animales.⁵⁸^,¹¹⁹ Los estudios preclínicos que investigan este fenómeno han revelado que los factores estresantes (incluidos el estrés de derrota, el choque intermitente, la separación materna, el estrés prenatal, el aislamiento social, el pellizco de la cola, el entorno social inestable y la privación o restricción de alimentos) son moduladores importantes del comportamiento de búsqueda de drogas, aunque el efecto sobre cualquier estresor específico es estresor, procedimiento y fármaco específico. Sin embargo, el choque intermitente del pie tiende a ser el inductor de estrés más constante del restablecimiento del fármaco (ver Lu et al.¹¹⁹ para la revisión). El circuito de estrés incluye los sistemas de estrés hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) y factor de liberación de corticotropina (CRF) extrahipotalámico, incluidos la amígdala y el BNST.³ Los estresores externos estimulan un retorno al uso de drogas a través del BNST⁷⁷ y amígdala⁵⁸ regiones que son particularmente sensibles a los efectos ansiogénicos del neuropéptido CRF. El restablecimiento del uso de drogas después de un shock en el pie está bloqueado por la administración de antagonistas de CRF,¹²⁰ revelando que CRF es un mediador en este proceso de recaída. Norepinefrina (proyectada desde el locus coeruleus)¹²¹^,¹²² y glutamato (proyectándose desde la amígdala)¹²³ también están involucrados en el restablecimiento del uso de drogas inducido por el estrés. Como se describe con señales y ansias relacionadas con las drogas, el restablecimiento inducido por un choque en el pie también implica proyecciones glutaminérgicas desde el PFC y la amígdala hacia el NAc.¹²³

El estrés interactúa con la DA mesolímbica a través de la liberación periférica de glucocorticoides. Después de la activación del eje HPA inducida por el estrés, los glucocorticoides cruzan la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central y se unen con los receptores de glucocorticoides VTA (y otros).¹²⁴^,¹²⁵ Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre la DA mesolímbica,¹²⁶^,¹²⁷ y tanto el estrés como las sustancias de abuso (por ejemplo, anfetaminas, cocaína, etanol, morfina y nicotina) causan una excitación similar de las células dopaminérgicas del cerebro medio.¹²⁸ Por lo tanto, la liberación inducida por el estrés tanto del CRF extrahipotalámico como de los glucocorticoides estimula las vías neuronales involucradas en el impulso compulsivo por el uso de sustancias. Por el contrario, abstinencia dependiente del alcohol. los sujetos demuestran. Una respuesta atenuada del eje HPA en respuesta a estresores farmacológicos y psicosociales.¹²⁹^–¹³¹ Este patrón de "U inversa", en el que tanto la escasez como el exceso de glucocorticoides pueden ser perjudiciales, se observa en una amplia gama de funciones fisiológicas.¹³² Dado que los estudios preliminares sugieren que una atenuación del funcionamiento del eje HPA predice una recaída después del tratamiento,¹³³^,¹³⁴ Los medicamentos que aumentan el tono de HPA pueden ser útiles en el tratamiento de sujetos adictos al alcohol. Por ejemplo, los antagonistas opioides naltrexona y nalmefeno bloquean el efecto inhibidor de las endorfinas endógenas en la hormona liberadora de corticotropina paraventricular (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ aumentando así la corticotropina y el cortisol. Los antagonistas opioides pueden disminuir posteriormente la recaída al facilitar la supresión relacionada con el alcohol del eje HPA, lo que resulta en la normalización de la respuesta del eje HPA al estrés.

En resumen, cuatro redes superpuestas de proyecciones dopaminérgicas y glutaminérgicas integran las regiones cerebrales que median la memoria emocional, el deseo de drogas y la respuesta al estrés con el repositorio primario de relevancia de drogas, es decir, el VTA y NAc. Los eventos sinápticos extracelulares inducen cambios intracelulares que pueden ser la base de la persistencia de las señales asociadas al fármaco mucho después de que el uso del fármaco haya cesado. Los precipitantes divergentes de la recaída del fármaco y sus perturbaciones extra e intracelulares asociadas sugieren que las intervenciones farmacológicas para la recaída del fármaco deben intervenir en múltiples circuitos neuronales, posiblemente dirigidos a vías específicas para estados de impulso individuales.

DISCONTROL INHIBIDORIO DEL ESTADO DE CONDUCCIÓN OBLIGATORIA

El impulso compulsivo de las drogas no puede explicar completamente la recaída recurrente. A pesar de un deseo constante de alcohol o drogas, un porcentaje considerable de pacientes adictos mantienen una vida de abstinencia. La recaída inducida por el deslizamiento, los antojos inducidos por la señal, los pensamientos obsesivos y el regreso al uso de drogas después de eventos traumáticos pueden verse frustrados por un control inhibitorio robusto sobre el estado de impulso compulsivo. Sin embargo, un déficit en la restricción inhibitoria (es decir, impulsividad) puede proporcionar una ventana a través de la cual puede expresarse el impulso de las drogas. Incluso en ausencia de un impulso compulsivo de drogas, la ausencia relativa de control inhibitorio puede conducir al uso espontáneo de drogas (ver Figura 2 y XNUMX) La ausencia relativa de restricción inhibitoria en sujetos adictos se observa en medidas neurocognitivas estandarizadas y experimentales de impulsividad y toma de decisiones.¹³⁷^–¹⁴² Déficits reveladores en la capacidad de los sujetos adictos para inhibir las respuestas prepotentes (o poderosamente habituadas)¹³⁷ y elegir mayores recompensas retrasadas en lugar de menores inmediatas.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

El impulso compulsivo hacia el uso de drogas describe la recaída en respuesta a una dosis de drogas, señales de drogas, ansias o estrés. Estos factores desencadenantes del regreso al consumo de drogas están mediados por la superposición de regiones / circuitos cerebrales: mesolimbic (cebado), mesolimbic y ...

La OFC participa de manera crítica en la evaluación de la importancia de las recompensas y castigos potenciales (es decir, recompensas monetarias altas versus bajas, ganancias inmediatas versus tardías, objetos similares o diferentes) y participa tanto en la impulsividad como en la toma de decisiones. Los pacientes con lesiones de la OFC, por ejemplo, toman decisiones irresponsables e impulsivas, pero sus habilidades intelectuales, como la memoria, el aprendizaje, el lenguaje y la atención, a menudo se conservan. En general, parece haber una perseverancia en el comportamiento, con una respuesta continua a estímulos que ya no son gratificantes; Una reversión de las contingencias de refuerzo no revierte las respuestas de comportamiento.¹⁴³ Por ejemplo, los sujetos con lesiones de la OFC se desempeñan mal en la Tarea de juego,¹⁴⁴ que simula experiencias de la vida real que implican incertidumbre, recompensa y castigo. Varios investigadores han demostrado que los sujetos adictos a las drogas y al alcohol se desempeñan mal en esta tarea.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Otra región clave involucrada en la restricción inhibitoria es el cingulado anterior, que monitorea el rendimiento, detecta conflictos y evalúa el autocontrol emocional. El rendimiento en la Tarea de juego está altamente correlacionado con el rCBF en reposo del cingulado anterior.¹⁴⁷

Utilizando técnicas de imagen PET, Volkow y sus colegas han demostrado una fuerte correlación entre el número de receptores D2 estriatales y la utilización de energía de la OFC y el cingulado anterior en cocaína.³⁶ y adicto a la metanfetamina¹⁴⁸ pacientes Cuanto menor es el número de receptores D2, menor es la actividad de la OFC y el cingulado anterior. La disminución en el flujo sanguíneo cerebral regional OFC basal (rCBF) en sujetos adictos a la cocaína, en relación con los controles, se ha confirmado en nuestro laboratorio utilizando técnicas de imagen SPECT (ver Figura 3 y XNUMX).¹¹³ La correlación entre el número de receptores D2 y la OFC y la actividad cingulada anterior informados por Volkow y colegas³⁶^,¹⁴⁸ puede sugerir una conexión neurobiológica entre el estado de impulso compulsivo y el déficit inhibitorio asociado con la drogadicción. Por lo tanto, una alteración similar en la vía mesocortical puede producir simultáneamente un control inhibitorio deteriorado (debido a la disminución de la entrada mesocortical en el PFC) sobre un mayor deseo de estimulación inducida por fármacos (debido a una respuesta atenuada a los refuerzos naturales asociados con la reducción del estriado). Receptores D2).

La disminución del flujo sanguíneo en la corteza orbitofrontal medial y lateral puede contribuir a los déficits en el control inhibitorio observados en sujetos adictos. La figura demuestra disminución de rCBF (p <0.01, en azul) en la corteza orbitofrontal de 37 ...

Por lo tanto, las regiones cerebrales involucradas en los procesos inhibitorios, particularmente la OFC y el cingulado anterior, han sido el foco de varios estudios de neuroimagen de sujetos con trastornos por uso de sustancias. Como se señaló anteriormente, los estudios de PET y SPECT han demostrado que la abstinencia de cocaína,³⁶^,¹¹³ alcohol-,¹⁴⁹ y adicto a la metanfetamina¹⁵⁰ los sujetos demuestran disminución de la actividad basal en la OFC. Durante la Tarea de interferencia de Stroop, que evalúa la capacidad de inhibir una respuesta prepotente (es decir, inhibición de la respuesta), la relación entre el desempeño de la tarea y la activación de la OFC se altera en sujetos adictos a la cocaína y al alcohol.¹⁶¹ La activación de OFC, según lo evaluado por fMRI, también se silencia en una tarea de toma de decisiones en sujetos adictos a la metanfetamina.¹⁵² El cingulado anterior muestra una disminución de la activación en sujetos adictos durante una tarea de inhibición de la respuesta,¹⁵³ administración de procaína,¹¹³^,¹⁵⁴ e inducción de estrés guiada por guiones.¹⁵⁵ Funcionamiento deteriorado de la OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ y el cingulado anterior, particularmente en respuesta a tareas cognitivas que involucran procesos inhibitorios o toma de decisiones, sugiere que estas áreas cerebrales pueden estar involucradas en la incapacidad del adicto para restringir adecuadamente el impulso hacia la recaída.

La OFC y el cingulado anterior también desempeñan un papel destacado en los pensamientos obsesivos y los antojos descritos anteriormente. Sin embargo, mientras que estas regiones cerebrales demuestran una mayor activación cerebral regional (en relación con los controles) durante la inducción del ansia, generalmente muestran una disminución de la activación (en relación con los controles) durante otras tareas de activación (ver arriba). Estos hallazgos sugieren que la vía mesocorticolímbica no compromete adecuadamente los estímulos cognitivos o emocionales no relacionados con las drogas, sino que es hiperreactiva a las señales relacionadas con las drogas.

DIRECCIONES FUTURAS: DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Esta revisión ha descrito la elucidación progresiva de los mecanismos neurobiológicos subyacentes al uso no controlado de drogas, centrándose en el papel distintivo que desempeña la dopamina en la recompensa y la adicción. El objetivo final de estos esfuerzos es guiar el desarrollo de medicamentos para los trastornos adictivos. Se han mencionado varios objetivos potenciales, con una intervención centrada en los receptores dopaminérgicos. La revisión destaca la importancia de la vía mesolímbica en el desarrollo de una adicción, que por lo tanto puede ser un sitio óptimo para la intervención temprana en el proceso adictivo. En individuos de alto riesgo (es decir, aquellos con fuertes factores de riesgo genéticos o ambientales para el desarrollo de un trastorno por uso de sustancias), los medicamentos que interactúan con la vía mesolímbica para disminuir la importancia del incentivo de las drogas pueden incluso resultar útiles como medida preventiva. Por el contrario, en el caso del uso repetitivo de drogas, que involucra las regiones prefrontales, la vía mesocortical puede ser un objetivo más apropiado para el tratamiento. La revisión señala la importancia relativa de varios tipos de factores desencadenantes, y a medida que se desarrollan mecanismos para aislar el estilo particular de recaída de un paciente individual, las intervenciones dirigidas (tanto psicosociales como farmacológicas) pueden dirigirse hacia el sistema neurotransmisor relevante y el circuito neuronal. Por ejemplo, los pacientes adictos que informan una respuesta intensa a señales específicas pueden responder mejor a las interrupciones en las conexiones amigdalar-mesolímbicas, mientras que un paciente identificado como un recurrente impulsivo¹⁵⁸ puede requerir una eficiencia mejorada del funcionamiento orbitofrontal o cingulado anterior, posiblemente al intensificar el aporte dopaminérgico. El aislamiento de los genotipos debe conducir a un enfoque farmacogenético para el desarrollo de fármacos, ofreciendo un tratamiento farmacológico específico apropiado para un polimorfismo genético identificado. Finalmente, las alteraciones postsinápticas inducidas por fármacos en la estructura,¹⁵⁹ Messenger y las proteínas de transcripción ofrecen un enfoque emocionante para futuros objetivos de medicamentos. Además de los medicamentos prospectivos discutidos anteriormente, los agentes dopaminérgicos que se están evaluando actualmente incluyen vanoxerina,¹⁶⁰^,¹⁶¹ un inhibidor no competitivo de larga duración del DAT presináptico y disulfiram, que inhibe la dopamina-B-hidroxilasa.¹⁶²

Otros sistemas receptores hacen sinapsis directamente sobre las neuronas dopaminérgicas y ofrecen excelentes posibilidades de intervención farmacológica. Como se señaló al principio de la revisión, la mayoría de las drogas de abuso tienen una unión de alta afinidad con receptores de canales iónicos o mediados por proteínas G que activan la liberación dopaminérgica. Las manipulaciones farmacológicas de estos sistemas receptores han demostrado alguna utilidad en el tratamiento farmacológico, y se están desarrollando varios enfoques nuevos. La naltrexona, por ejemplo, parece disminuir las ansias de alcohol.¹⁶³^,¹⁶⁴ bloqueando los receptores opioides mu que suprimen las neuronas GABAérgicas. Estas neuronas, a su vez, inhiben tónicamente las neuronas dopaminérgicas VTA.¹⁶⁵ El antagonismo de los receptores opioides mu da como resultado la desinhibición de las neuronas GABAérgicas, causando una disminución neta en la liberación de VTA DA. Sin embargo, los antagonistas opioides parecen tener poco efecto en el ansia de otras sustancias, incluida la heroína. Baclofeno, un GABA_B agonista del receptor que inhibe la liberación de dopamina, reduce la autoadministración de estimulantes en estudios preclínicos¹⁶⁶ y ha demostrado ser prometedor en la reducción del consumo de cocaína en estudios en humanos.¹⁶⁷ También se han informado sugerencias tempranas de eficacia clínica en sujetos dependientes de cocaína con vigabatrina, un inhibidor selectivo e irreversible de la transaminasa GABA.¹⁶⁸ La enadolina, que se une a los receptores opioides kappa e inhibe la liberación de DA, atenúa los efectos neuroquímicos y conductuales de la cocaína en estudios preclínicos y se está evaluando para ensayos en humanos.¹⁶⁹ El topiramato facilita el funcionamiento de GABA a través de un sitio no benzodiacepínico en el GABA_A receptor y antagoniza la actividad de glutamato en los receptores alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y receptores de kianato. Este compuesto ha demostrado eficacia tanto en alcohol¹⁷⁰ y dependiente de cocaína¹⁷¹ asignaturas. Los antagonistas o agonistas de glucocorticoides pueden resultar útiles al alterar los efectos permisivos de la liberación de DA mesolímbico, particularmente durante los períodos de estrés. Metyrapone, que bloquea la síntesis de cortisol, se está evaluando actualmente para la adicción a la cocaína en ensayos clínicos de fase I, aunque la supresión de la actividad del eje HPA por el ketoconazol no ha sido efectiva para disminuir el consumo de cocaína.¹⁷² Sin embargo, como se discutió anteriormente, los medicamentos que activan, no inhiben, el funcionamiento del eje HPA pueden resultar más beneficiosos. Los receptores 5HT3 abundan en las áreas terminales centrales de DA, como el NAc y el cuerpo estriado, y parecen mediar el efecto excitador de los compuestos que actúan aguas arriba de las neuronas DA.¹⁷³ La alteración de la transmisión 5HT3 con el antagonista 5HT3 ondansetrón inhibe la sensibilización inducida por la cocaína,¹⁷⁴ disminuye el consumo de alcohol en sujetos con dependencia temprana del alcohol,¹⁷⁵ y está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase II para la dependencia de la cocaína.¹⁷⁶ Los cannabinoides activan la DA mesolímbica a través del receptor CB1, y el antagonista del receptor CB1 rimonabant disminuye el restablecimiento de la cocaína.¹⁷⁷ Mientras que la DA aumenta el comportamiento apetitivo, los agonistas colinérgicos inhiben el comportamiento apetitivo y aumentan el comportamiento de evitación.¹⁷⁸ Por lo tanto, el refuerzo conductual se ha concebido como un equilibrio entre NAc DA y el sistema colinérgico.¹⁷⁹—Mediada, al menos en parte, por interneuronas colinérgicas dentro de la NAc. Los estudios preclínicos han demostrado un efecto inhibidor de los agonistas colinérgicos en la autoadministración de cocaína.¹⁸⁰^,¹⁸¹ La ibogaína, un alcaloide indol que se produce naturalmente, se une a los opioides kappa, glutamato NMDA y receptores nicotínicos, y bloquea la expresión de NAc DA en animales sensibilizados con cocaína.¹⁸² Se ha demostrado que la ibogaína disminuye la autoadministración de cocaína, etanol, morfina y nicotina en modelos animales,¹⁸³ y una extensa evidencia anecdótica sugiere que esta droga tiene eficacia de tratamiento en la adicción a la cocaína y la heroína.¹⁸⁴ Varios de estos nuevos enfoques están siendo seleccionados por el Ensayo de detección de eficacia de investigación clínica del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas.¹⁷⁶

La experiencia con otros trastornos médicos y psiquiátricos crónicos, como depresión, epilepsia, hipertensión y esquizofrenia, sugiere que se requerirá un cóctel de intervenciones farmacológicas para el tratamiento exitoso de muchas personas adictas. Los medicamentos dirigidos a múltiples sistemas receptores y diseñados para las características de recaída específicas de un individuo, el genotipo y la severidad de la adicción pueden ser la intervención óptima a medida que avanza el desarrollo de los medicamentos.

Notas a pie de página

La preparación de este manuscrito fue apoyada por el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, subvención no. DA11434 y el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo no. AA1570.

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