COMENTARIOS: Otra revisión de la adicción que describe los mecanismos de la adicción por dos de los principales expertos del mundo. Tenga en cuenta que Nora Volkow es la directora de NIDA, y ha declarado que las adicciones de comportamiento implican los mismos mecanismos fundamentales y cambios cerebrales que las adicciones a las drogas.
ESTUDIO COMPLETO - Neuropsicofarmacología. Enero de 2010; 35 (1): 217–238.
Publicado en línea 2009 Agosto 26. doi 10.1038 / npp.2009.110
Resumen
La adicción a las drogas es un trastorno con recaídas crónicas que se ha caracterizado por (1) compulsión a buscar y tomar la droga, (2) pérdida de control en la limitación de la ingesta y (3) aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de abstinencia motivacional cuando se impide el acceso al fármaco. La adicción a las drogas se ha conceptualizado como un trastorno que involucra elementos tanto de impulsividad como de compulsividad que producen un ciclo de adicción compuesto de tres etapas: 'atracones / intoxicación', 'abstinencia / afecto negativo' y 'preocupación / anticipación' (ansia). Los estudios de imágenes en animales y humanos han revelado circuitos discretos que median las tres etapas del ciclo de la adicción con elementos clave del área tegmental ventral y el estriado ventral como punto focal para la etapa de atracón / intoxicación, un papel clave para la amígdala extendida en la abstinencia. / etapa de afecto negativo, y un papel clave en la etapa de preocupación / anticipación para una red ampliamente distribuida que involucra la corteza orbitofrontal: el cuerpo estriado dorsal, la corteza prefrontal, la amígdala basolateral, el hipocampo y la ínsula involucrados en el deseo y la circunvolución del cíngulo, prefrontal dorsolateral y cortezas frontales inferiores en control inhibitorio interrumpido. La transición a la adicción implica neuroplasticidad en todas estas estructuras que pueden comenzar con cambios en el sistema de dopamina mesolímbico y una cascada de neuroadaptaciones del estriado ventral al estriado dorsal y la corteza orbitofrontal y, finalmente, la desregulación de la corteza prefrontal, la circunvolución del cíngulo y la amígdala extendida. . La delimitación de los neurocircuitos de las etapas evolutivas del síndrome de adicción forma una base heurística para la búsqueda de neuroadaptaciones moleculares, genéticas y neurofarmacológicas que son clave para la vulnerabilidad para desarrollar y mantener la adicción.
MARCO CONCEPTUAL
Definiciones de adicción: uso de drogas, abuso y dependencia del ciclo de adicción
La adicción a las drogas es un trastorno crónico recurrente que se ha caracterizado por la compulsión (1) de buscar y tomar la droga, la pérdida del control (2) para limitar el consumo y la aparición (3) de un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de abstinencia motivacional cuando se impide el acceso al medicamento (definido como Dependencia de sustancias por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales [DSM] de la Asociación Americana de Psiquiatría; Koob y Le Moal, 1997; Tabla 1). El uso ocasional pero limitado de un medicamento abusable es clínicamente distinto del uso intensivo de drogas, la pérdida de control sobre la limitación de la ingesta de drogas y la aparición de la búsqueda compulsiva crónica de drogas que caracteriza la adicción. La naturaleza crítica de la distinción entre uso de drogas, abuso y dependencia se ha visto iluminada por datos que muestran que aproximadamente el 15.6% (29 millones) de la población adulta de los EE. UU. Continuará involucrándose en el uso de drogas no médicas o ilícitas en algún momento de sus vidas. , con aproximadamente 2.9% (5.4 millones) pasando a la dependencia de sustancias de drogas ilícitas (Grant y Dawson, 1998; Grant et al, 2004). Para el alcohol, 51% (120 millones) de personas mayores de 12 fueron usuarios actuales, y de estos usuarios actuales, 7.7% (18 millones) cumplieron con los criterios de abuso de sustancias o dependencia del alcohol. Para la nicotina, en 2007, aproximadamente 28.6% (70.9 millones) estadounidenses de 12 o mayores fueron usuarios actuales (el mes pasado) de un producto de tabaco, y de estos usuarios actuales, 24.2% (60.1 millones) eran fumadores de cigarrillos; 5.4% (13.3 millones) de cigarros fumados; 3.2% (8.1 millones) consumió tabaco sin humo; y 0.8% (2.0 millones) de tabaco fumado en pipas (Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias, 2008).
Aunque gran parte del estudio inicial de la neurobiología de la adicción a las drogas se centró en el impacto agudo de las drogas de abuso (análogo a la comparación de no usar drogas), ahora se está cambiando a la administración crónica ya los cambios neuroadaptativos agudos ya largo plazo. En el cerebro que dan lugar a recaída. El propósito de la investigación neurobiológica actual sobre el uso indebido de drogas es comprender los mecanismos genéticos / epigenéticos, celulares y moleculares que median la transición del uso ocasional y controlado de drogas a la pérdida de control de la conducta en la búsqueda de drogas y la toma de drogas, y hasta la recaída crónica. después de la abstinencia prolongada que es un sello de la adicción.
Un marco psiquiátrico motivacional que proporciona fuentes de refuerzo positivo y negativo para el consumo de drogas es la conceptualización de que la adicción a las drogas tiene aspectos tanto de los trastornos de control de impulsos como de los trastornos compulsivos (Tabla 1). Los trastornos de control de impulsos se caracterizan por una creciente sensación de tensión o excitación antes de cometer un acto impulsivo y de placer, gratificación o alivio en el momento de cometer el acto. Los trastornos de control de impulso se asocian en gran medida con mecanismos de refuerzo positivo (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). En contraste, los trastornos compulsivos se caracterizan por la ansiedad y el estrés antes de cometer un comportamiento compulsivo repetitivo y el alivio del estrés al realizar el comportamiento compulsivo. Los trastornos compulsivos se asocian en gran medida con mecanismos de refuerzo negativos y automaticidad.
Al colapsar los ciclos de impulsividad y compulsividad se obtiene un ciclo compuesto de adicción compuesto de tres etapas: atracón / intoxicación, abstinencia / afecto negativo, preocupación / anticipación, en la que la impulsividad a menudo domina en las primeras etapas y la impulsividad combinada con la compulsividad domina en las etapas posteriores. A medida que un individuo pasa de la impulsividad a la compulsividad, ocurre un cambio de refuerzo positivo que conduce el comportamiento motivado a refuerzo negativo y automaticidad que conduce el comportamiento motivado (Koob, 2004; Tabla 1). Estas tres etapas se conceptualizan como la interacción entre sí, se vuelven más intensas y, en última instancia, conducen al estado patológico conocido como adicción (Koob y Le Moal, 1997; Tabla 2). La transición del uso ocasional de drogas a la adicción implica neuroplasticidad en todos estos elementos y puede comenzar con el uso inicial de drogas en individuos vulnerables o en períodos de desarrollo particularmente vulnerables (por ejemplo, la adolescencia; Koob et al, 2008b). La presente revisión se centra en los neurocircuitos cerebrales que participan en cada etapa del ciclo de la adicción, cómo cambia con el aumento del compromiso con las drogas de abuso y cómo interactúa para producir el estado patológico conocido como adicción.
Fuentes de refuerzo: Motivación, proceso opositor, énfasis de incentivo
Los cambios en la motivación para las drogas y las recompensas naturales son un componente clave de la adicción (Tabla 1). Trabajo temprano por Wikler (1952) enfatizó la función de los cambios en los estados de impulso asociados con la dependencia (en lo sucesivo, adicción. Los sujetos describieron los cambios de abstinencia como un 'hambre' o necesidad primaria y los efectos de la morfina en un estado como 'saciedad' o gratificación de la necesidad primaria (Wikler, 1952). Aunque Wikler argumentó que el refuerzo positivo se mantuvo incluso en sujetos muy dependientes (por ejemplo, la emoción de la inyección intravenosa de opioides), la adicción produjo una nueva fuente de gratificación, la del refuerzo negativo (Tabla 1).
El concepto de motivación se vinculó inextricablemente con los estados hedónicos, afectivos o emocionales en la transición a la adicción por la teoría de la motivación del proceso oponente de Salomón. Solomon y Corbit (1974) postuló que los estados hedónicos, afectivos o emocionales, una vez iniciados, son modulados automáticamente por el sistema nervioso central con mecanismos que reducen la intensidad de los sentimientos hedónicos. Las respuestas hedónicas positivas en el uso de drogas ocurren poco después de la presentación de un estímulo, se correlacionan estrechamente con la intensidad, la calidad y la duración del reforzador, y muestran tolerancia y abstinencia afectiva o hedónica (abstinencia). En contraste, las respuestas hedónicas negativas siguen a las respuestas hedónicas positivas, tienen un inicio lento, se acumulan lentamente hasta llegar a una asíntota, disminuyen a la descomposición y aumentan de tamaño con la exposición repetida. El papel de los procesos del oponente comienza temprano en el consumo de drogas, refleja los cambios en la recompensa cerebral y los sistemas de estrés, y luego forma una de las principales motivaciones para la compulsividad en la toma de drogas en forma de síndrome de abstinencia motivacional.
En esta formulación, la manifestación de un síndrome de abstinencia después de la eliminación de la administración crónica de medicamentos, ya sea aguda o prolongada, se define en términos de los aspectos motivacionales de la dependencia, como la aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia, ansiedad, irritabilidad) cuando se accede. a la droga se previene (Koob y Le Moal, 2001), en lugar de los signos físicos de dependencia, que tienden a ser de corta duración. De hecho, algunos han argumentado que el desarrollo de un estado afectivo tan negativo puede definir la dependencia en relación con la adicción (Russell, 1976; Panadero et al, 1987) y que dicho estado afectivo negativo contribuye a la compulsividad a través de mecanismos de refuerzo negativos (Koob y Le Moal, 2005).
Otra conceptualización de los cambios motivacionales asociados con la adicción se deriva del trabajo inicial sobre refuerzo condicionado, motivación de incentivos, sensibilización del comportamiento y aprendizaje de estímulo-respuesta maladaptativo, todos los cuales se incluyen en la conceptualización motivacional de la prominencia de incentivo. Se presume que las drogas usurpan los sistemas en el cerebro que se aplican para dirigir a los animales a estímulos con saliencia para la preservación de la especie. La hipótesis de la importancia de los incentivos tiene un valor heurístico significativo como elemento común de la adicción a las drogas porque limita el enfoque hacia la búsqueda de drogas a expensas de las recompensas naturales. La observación clínica de que los individuos con trastornos por uso de sustancias tienen un enfoque inusual en la búsqueda de drogas y la exclusión de recompensas naturales se ajusta a la vista de incentivo de la experiencia.
El aumento en la importancia de los incentivos producidos por las drogas psicoestimulantes tiene raíces tempranas en la facilitación del refuerzo condicionado y la búsqueda de drogas (Robbins, 1976; Colina, xnumx). Aquí, la búsqueda de drogas está controlada por una sucesión de estímulos discriminativos asociados a las drogas que también pueden funcionar como reforzadores condicionados cuando se presentan como consecuencia de respuestas instrumentales (Everitt et al, 2008). Muchos han argumentado que por medio del aprendizaje asociativo, el estado mejorado de la atención de incentivo se orienta específicamente hacia los estímulos relacionados con las drogas, lo que lleva a un aumento de la compulsión por buscar y tomar drogas (Hyman et al, 2006; Kalivas y Volkow, 2005). La activación subyacente de las estructuras neuronales involucradas en el mantenimiento del estado de incentivo sobresaliente persiste, lo que hace que los adictos sean vulnerables a las recaídas a largo plazo.
Otro punto de vista de la prominencia de los incentivos involucraba la sensibilización conductual, generalmente medida como un aumento de las respuestas locomotoras a la administración repetida de un fármaco. El paradigma de sensibilización conductual ha proporcionado un gran impulso para explorar no solo los neurocircuitos de la adicción, sino también un modelo de neuroplasticidad que puede ocurrir durante la transición del uso de drogas a la adicción. Aquí, se planteó la hipótesis de que un cambio en un estado de prominencia de incentivos, descrito como 'deseo' vinculado al uso compulsivo, en oposición al 'agrado' vinculado a las respuestas hedónicas, aumentaría progresivamente por la exposición repetida a drogas de abuso (Robinson y Berridge, 1993).
Transición a la adicción: patrones de consumo de drogas, modelos animales
Diferentes fármacos producen diferentes patrones de neuroadaptaciones con exposiciones crónicas a fármacos. Por ejemplo, los sujetos adictos a los opioides cumplen con la mayoría de los criterios de DSM para la adicción, que incluyen tolerancia dramática y abstinencia (síntomas clásicos asociados con la dependencia física) y la mayoría de los síntomas asociados con la abstinencia motivacional. Un patrón de consumo de drogas por vía intravenosa o fumada evoluciona, incluida la intoxicación, la tolerancia, el aumento de la ingesta y la disforia profunda, la incomodidad física y los signos somáticos de abstinencia durante la abstinencia. Se desarrolla una intensa preocupación por la obtención de opioides (ansia) que a menudo precede a los signos somáticos de abstinencia y está relacionada no solo con los estímulos asociados con la obtención del fármaco, sino también con los estímulos asociados con la abstinencia y el estado motivacional aversivo. Se desarrolla un patrón en el que se debe obtener la droga para evitar la disforia severa y el malestar de la abstinencia. Otras drogas de abuso siguen un patrón similar pero pueden involucrar más la etapa de atracón / intoxicación (psicoestimulantes) o menos borrachera / intoxicación y más etapas de abstinencia / afecto negativo y de preocupación / anticipación (nicotina y cannabinoides).
Gran parte del progreso reciente en la comprensión de la neurobiología de la adicción se ha derivado del estudio de modelos animales de adicción a drogas específicas como estimulantes, opioides, alcohol, nicotina y9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC). Aunque ningún modelo animal de adicción emula completamente la condición humana, los modelos animales permiten la investigación de elementos específicos del proceso de adicción a las drogas. Tales elementos pueden definirse por modelos de diferentes etapas del ciclo de adicción (ver arriba; Tabla 2).
Un aumento progresivo en la frecuencia e intensidad del consumo de drogas es uno de los principales fenómenos conductuales que caracterizan el desarrollo de la adicción y tiene validez aparente con los criterios del DSM: `` La sustancia a menudo se ingiere en cantidades mayores y durante un período más largo de lo previsto ''. (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Se han utilizado dos modelos animales, uno que involucra un fármaco administrado por un experimentador, y el otro que incluye un fármaco autoadministrado, para explorar los efectos de la administración repetida del fármaco sobre la neuroplasticidad en los neurocircuitos identificados anteriormente. La sensibilización conductual generalmente involucró la administración repetida por parte del experimentador de un fármaco, generalmente un psicoestimulante, en un contexto ambiental específico y la medida dependiente generalmente fue la actividad locomotora. Aquí, los animales que recibieron el fármaco mostraron un aumento mucho más dramático en la actividad locomotora a una dosis de desafío del fármaco (sensibilización) que los controles que habían recibido solo medidas repetidas de inyecciones de vehículos.
En los modelos animales de acceso prolongado a la autoadministración de drogas se puede encontrar un marco, quizás con más validez nominal con el cual modelar la transición del uso de drogas a la adicción a las drogas. En este caso, al usar la autoadministración de medicamentos por vía intravenosa, el acceso extendido a los medicamentos se asocia con una escalada en la ingesta durante días (Koob, 2009a). Este aumento de la autoadministración también se ha observado con alcohol en el que las ratas beben en exceso durante la abstinencia aguda y prolongada de la inducción de la dependencia utilizando una dieta líquida crónica o la exposición crónica al vapor (Gilpin y Koob, 2008). Los animales dependientes del alcohol obtienen de manera confiable los niveles de alcohol en la sangre en el 100 – 150
Rango de mg%, que son equivalentes a los niveles abusados por los alcohólicos moderados a pesados. Se han observado cambios en los efectos de refuerzo e incentivo de la droga luego del acceso extendido y la inducción de la dependencia, e incluyen una mayor respuesta de proporción progresiva (Koob, 2009a), aumento del restablecimiento inducido por drogas después de la extinción, disminución de la latencia al tiempo objetivo en un modelo de pista para recompensa de drogas (Deroche-Gamonet et al, 2004), y una mayor resistencia al castigo en la cual el animal sufrirá un mayor castigo aversivo para obtener la droga (Vanderschuren y Everitt, 2004). Si el consumo mejorado de drogas con acceso extendido refleja una sensibilización de la recompensa (o de una motivación de incentivo) o un estado de déficit de recompensa, o ambos, sigue en discusión (Vezina, 2004).
NEUROCIRCUITRÍA DE LA ADICCIÓN: EVIDENCIA NEUROPSICOFARMACOLÓGICA DE ESTUDIOS ANIMALES
Etapa de embriaguez / intoxicación
Nuestra comprensión de los sustratos neurobiológicos para los efectos de refuerzo de las drogas de abuso se puede remontar a un trabajo temprano en la identificación de un sistema de recompensa en el cerebro con el descubrimiento de la estimulación eléctrica cerebral recompensa o autoestimulación intracraneal por Olds y Milner (1954). La recompensa de estimulación cerebral involucra neurocirugía extensa en el cerebro, pero los sitios más sensibles definidos por los umbrales más bajos involucran la trayectoria del haz del cerebro anterior que conecta el área ventral tegmental (VTA) al cerebro anterior basal (Olds y Milner, 1954). Todas las drogas de abuso, cuando se administran de forma aguda, disminuyen los umbrales de recompensa de estimulación cerebral (es decir, mayor recompensa; Kornetsky y Esposito, 1979) y cuando se administran crónicamente, aumentan los umbrales de recompensa durante el retiro (es decir, disminución de la recompensa; consulte a continuación). Aunque inicialmente se hizo mucho énfasis en el papel de los sistemas de monoaminas ascendentes en el paquete del cerebro anterior medial en la recompensa, la primera norepinefrina (Stein, 1962) y luego dopamina (Crow, 1973; Sabio, 1978), otros sistemas no polinérgicos en el paquete del cerebro anterior medial claramente tienen un papel clave en la mediación de la recompensa de estimulación cerebral (Hernández et al, 2006). De hecho, mucho trabajo sugiere que la activación del sistema de dopamina del cerebro medio tiene múltiples funciones para incentivar la atención a los estímulos en el ambiente (Robinson y Berridge, 1993) para promover el desempeño del comportamiento dirigido a la meta (Salamone et al, 2007) o activación en general (Le Moal y Simon, 1991). Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que el curso temporal de la señalización de dopamina es un factor clave, ya que el curso temporal más rápido tiene un papel preferencial en la recompensa y la valoración de los resultados de comportamiento previstos y la activación constante de la liberación de dopamina tiene un papel preferencial en proporcionando un efecto habilitador en sistemas específicos relacionados con el comportamiento (Schultz, 2007). El trabajo en el dominio de los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso apoya esta hipótesis en la que el sistema de dopamina mesolímbico es crítico para los efectos de recompensa aguda de las drogas psicoestimulantes, pero tiene una función más habilitadora para todas las drogas de abuso.
Se sabe desde hace mucho tiempo que las propiedades de recompensa aguda de las drogas psicoestimulantes dependen de la activación del sistema de dopamina mesolímbica, pero la activación de este sistema no es necesariamente crítica para los efectos de refuerzo agudo de otras drogas de abuso (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Las lesiones selectivas de neurotoxina del sistema de dopamina mesocorticolímbica bloquean los efectos de refuerzo de la cocaína y la anfetamina (McGregor y Roberts, 1993). En contraste, las lesiones neuroquímicas específicas de dopamina en el núcleo accumbens con 6-hidroxidopamina no bloquearon la autoadministración de heroína o etanol, apoyando esta hipótesis (Koob y Le Moal, 2006).
Utilizando la técnica de autoadministración intracraneal (Tabla 1) y acondicionamiento intracraneal del lugar (Tabla 1), se ha demostrado que los opioides y el alcohol son autoadministrados directamente en el VTA. Los opioides también producen preferencia de lugar condicionado cuando se inyectan en el VTA. Los opioides, fenciclidina y psicoestimulantes se administran directamente en el núcleo accumbens, y los psicoestimulantes producen una preferencia de lugar condicionado cuando se inyectan en el núcleo accumbens. La cocaína y la fenciclidina se administran directamente en la corteza frontal (McBride et al, 1999). El sistema de dopamina mesolímbico se activa mediante la administración aguda de opioides, etanol, nicotina y9-THC (Di Chiara y Imperato, 1988).
La autoadministración de nicotina intravenosa está bloqueada por lesiones específicas de neurotoxina del sistema de dopamina mesocorticolímbica, y se ha planteado la hipótesis de que la acción neurofarmacológica se debe a la activación del receptor nicotínico de la dopamina principalmente en el VTA y también presinápticamente en el núcleo accumbens (Watkins et al, 2000). Sin embargo, la recompensa de nicotina medida por la preferencia de lugar condicionada parece ser independiente del sistema de dopamina mesocorticolímbica (Laviolette et al, 2002). Otros sustratos implicados en la recompensa de nicotina incluyen entradas colinérgicas al núcleo pedunculopontino (Yeomans y Baptista, 1997). En el VTA, activación de la βLa subunidad 2 de los receptores nicotínicos parece ser crítica para la activación de las neuronas de dopamina por la nicotina (Mameli-Engvall et al, 2006). Los estudios neurofarmacológicos sobre los cannabinoides han implicado mecanismos tanto de cannabinoides como de opioides. Opioides y cannabinoides CB1 antagonistas bloquean la autoadministración intravenosa de Δ9-THC en monos ardilla (Justinova et al, 2003). Similar a otras drogas de abuso, Δ9-La administración de THC activa la liberación de dopamina en el núcleo accumbens shell (Tanda et al, 1997).
Por lo tanto, todas las drogas de abuso activan el sistema de dopamina mesolímbico, pero hay mucha evidencia que sugiere que el refuerzo independiente de la dopamina se produce a nivel del núcleo accumbens, lo que sugiere múltiples entradas para la activación de los circuitos de refuerzo crítico en estas regiones del cerebro (Koob, 1992; Nestler, 2005).
El núcleo central de la amígdala (CeA) también tiene una función clave en las acciones de refuerzo de las drogas de abuso. Microinyecciones de dopamina D1 antagonistas de los receptores en el bloque de CeA autoadministración de cocaína (Caine et al, 1995; McGregor y Roberts, 1993). El sitio más sensible para γEl ácido aminobutírico (GABA) y el antagonismo opioide de la autoadministración oral de alcohol en ratas no dependientes fue el CeA (Hyytia y Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Las lesiones del ceA bloquean la autoadministración oral de alcohol (Moller et al, 1997). Los antagonistas de serotonina-3 inyectados en la autoadministración oral de etanol del bloque de CeA en ratas no dependientes, un efecto hipotético que posiblemente implique la capacidad de los antagonistas del receptor de serotonina-3 para bloquear la liberación de dopamina inducida por el fármaco (Dyr y Kostowski, 1995).
Una salida importante del núcleo accumbens es el pálido ventral / sustancia innominada. Consistente con el núcleo accumbens como un sustrato clave para la recompensa de la droga, las lesiones del pálido ventral son particularmente efectivas para bloquear la motivación para trabajar con cocaína intravenosa y heroína intravenosa (Hubner y Koob, 1990; Robledo y Koob, 1993). Además, bloqueo de dopamina y GABA.A Los receptores en el pálido ventral bloquean los efectos de refuerzo del alcohol (Melendez et al, 2004; Junio et al, 2003). Por lo tanto, los elementos del pálido ventral pueden no solo ser críticos para el procesamiento posterior de la señal de recompensa de la droga, sino que también pueden ser modulados directamente por las drogas de abuso.
El cuerpo estriado dorsal no parece tener un papel importante en los efectos de refuerzo agudo del abuso de drogas, pero parece ser reclutado durante el desarrollo de la búsqueda compulsiva de drogas (Everitt et al, 2008). Las lesiones con 6-hidroxidopamina del estriado dorsal no bloquean la actividad locomotora inducida por la cocaína o la autoadministración de la cocaína (Roberts, 1992) pero bloquean el comportamiento estereotipado inducido por la anfetamina (Kelly y Iversen, 1976; Creese y Iversen, 1974). Utilizando un horario de segundo orden (Tabla 1), las lesiones del núcleo accumbens y la amígdala basolateral impidieron la adquisición de cocaína (Whitelaw et al, 1996). De manera similar, cuando el núcleo del núcleo accumbens se lesionó selectivamente en un lado del cerebro y se combinó con el bloqueo del receptor de dopamina en el estriado dorsal contralateral, no se observó ningún efecto en los animales inmediatamente después de la adquisición, pero se observó una disminución considerable de la búsqueda de cocaína en ratas con estables. respondiendo en un horario de segundo orden (Belin y Everitt, 2008). Estos resultados sugieren que el cuerpo estriado dorsal puede tener un papel menor en los efectos de refuerzo agudo de los fármacos psicoestimulantes, pero un papel clave en la transición al uso compulsivo (Everitt et al, 2008).
Los datos con ratones knockout también proporcionan información clave sobre el papel de la dopamina en los efectos gratificantes de las drogas de abuso. Ratones genéticamente alterados homocigotos con falta de la dopamina D1 el receptor no se autoadministra cocaína (Caine et al, 2007). Aunque el informe inicial de que los ratones knockout para el transportador de dopamina (DAT) continuaba autoadministrándose la cocaína (Rocha et al, 1998) cuestionó la función del DAT en los efectos reforzantes de la cocaína, un estudio reciente mostró que los animales transgénicos que expresaban DAT que no se unían a la cocaína pero que era funcional como portador de la recaptación de dopamina no mostraban recompensa de cocaína medida por preferencia de lugar condicionada (Chen et al2006a). Estos resultados apoyan la hipótesis de un papel crucial del DAT en los efectos reforzantes de la cocaína.
Sobre la base de esta síntesis, se propuso un circuito neurobiológico temprano para la recompensa del fármaco (Koob, 1992) que ha sido elaborado y ampliado (Koob y Nestler, 1997; Figura 1 y XNUMX). El punto de partida para el circuito de recompensa fue el haz del prosencéfalo medial, compuesto por fibras mielinizadas que conectan bidireccionalmente el tubérculo olfativo y el núcleo accumbens con el hipotálamo y la VTA (Nauta y Haymaker, 1969) e incluyendo las vías de monoamina ascendentes como el sistema de dopamina mesocorticolímbica.
Se planteó la hipótesis de que la acción inicial de recompensa de drogas dependía de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens para la cocaína, la anfetamina y la nicotina; la activación del receptor de péptido opioide en el VTA (activación de dopamina) y el núcleo accumbens (independiente de la activación de dopamina) para los opiáceos; y GABAA Sistemas en el núcleo accumbens y amígdala para alcohol. El núcleo accumbens está situado estratégicamente para recibir información límbica importante de la amígdala, la corteza frontal y el hipocampo que podría convertirse en acción motivacional a través de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal. Por lo tanto, se estableció un papel crítico inicial para el núcleo accumbens para los efectos de refuerzo agudo de los fármacos, con un papel de apoyo para el CeA y el pálido ventral (Figuras 1 y and2a2a).
Retiro / Etapa de afecto negativo
La entidad neuroanatómica denominada amígdala extendida (Heimer y Alheid, 1991) puede representar un sustrato anatómico común que integra los sistemas de estrés-activación cerebral con sistemas de procesamiento hedónico para producir estados emocionales negativos que promueven mecanismos de refuerzo negativos asociados con el desarrollo de la adicción. La amígdala extendida está compuesta por el CeA, el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) y una zona de transición en la subregión medial (concha) del núcleo accumbens (Figura 2b). Cada una de estas regiones tiene similitudes de citoarquitecturas y circuitos (Heimer y Alheid, 1991). La amígdala extendida recibe numerosos aferentes de las estructuras límbicas, como la amígdala basolateral y el hipocampo, y envía efferentes a la parte medial del pálido ventral y una gran proyección al hipotálamo lateral, definiendo así las áreas específicas del cerebro que interactúan con el límbico clásico (emocional). Estructuras con la salida del sistema motor extrapiramidal (Alheid et al, 1995). La amígdala extendida ha sido durante mucho tiempo la hipótesis de que tiene un papel clave no solo en el condicionamiento del miedo (Le Doux, 2000) pero también en el componente emocional del procesamiento del dolor (Neugebauer et al, 2004).
Las neuroadaptaciones internas a la exposición crónica a medicamentos incluyen disminuciones en la función de los sistemas de neurotransmisores en los neurocircuitos implicados en los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso. Una hipótesis destacada es que los sistemas de dopamina están comprometidos en fases cruciales del ciclo de la adicción, como la abstinencia, y conducen a una menor motivación para los estímulos no relacionados con los medicamentos y una mayor sensibilidad a la droga abusada (Melis et al, 2005; ver estudios de imágenes cerebrales a continuación). La abstinencia psicoestimulante en humanos se asocia con fatiga, disminución del estado de ánimo y retraso psicomotor, y en animales se asocia con disminución de la motivación para trabajar por recompensas naturales (Barr y Phillips, 1999) y disminución de la actividad locomotora (Pulvirenti y Koob, 1993), efectos de comportamiento que pueden implicar disminución de la función dopaminérgica. Los animales durante la abstinencia de anfetaminas muestran una respuesta disminuida en un programa de proporción progresiva para una solución dulce, y esta respuesta disminuida se revirtió con la agergina parcial de dopamina tergurida (Orsini et al, 2001), lo que sugiere que el tono bajo de dopamina contribuye a los déficits motivacionales asociados con el retiro psicoestimulante. La disminución de la actividad del sistema de dopamina mesolímbica y la disminución de la neurotransmisión serotoninérgica en el núcleo accumbens ocurren durante la retirada aguda de medicamentos de todas las principales drogas de abuso en estudios con animales (Barras de labios et al, 1992; Weiss et al, 1992, 1996).
Un segundo componente de la etapa de retiro / efecto negativo es una neuroadaptación entre sistemas en la cual diferentes sistemas neuroquímicos involucrados en la modulación del estrés también pueden involucrarse dentro de los neurocircuitos del estrés cerebral y los sistemas aversivos en un intento de superar la presencia crónica de la perturbación. Medicamento para restaurar la función normal a pesar de la presencia del fármaco Tanto el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el estrés cerebral / sistema aversivo mediado por el factor liberador de corticotropina (CRF) se activan durante la abstinencia de la administración crónica de todas las principales drogas con potencial de abuso, con una respuesta común de una hormona adrenocorticotrópica elevada, corticosterona, y amígdala CRF durante la retirada aguda (Koob, 2008; Koob y Kreek, 2007). La abstinencia aguda de todas las drogas de abuso también produce un estado aversivo o similar a la ansiedad en el que el CRF y otros sistemas relacionados con el estrés (incluidas las vías noradrenérgicas) tienen roles clave.
Los efectos de estímulo aversivo de la abstinencia de fármacos pueden medirse utilizando la aversión al lugar (Apoyo et al, 1988), y la dosis parcial de buprenorfina del agonista opioide redujo de manera dependiente la aversión al lugar producida por la abstinencia de opioides precipitados. Administración sistémica de un CRF1 antagonista del receptor y administración intracerebral directa de un péptido CRF1/ CRF2 antagonista también disminuyó las aversiones de lugar inducidas por el retiro de opioidesStinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Los antagonistas noradrenérgicos funcionales administrados directamente en la BNST bloquearon la aversión al lugar inducida por el retiro de opioides, lo que implica la importancia de la estimulación noradrenérgica en las respuestas al estrés que siguen al retiro agudo de fármacos (Delfs et al, 2000). De hecho, los medicamentos clásicos utilizados para tratar la abstinencia física en los consumidores de heroína y los alcohólicos incluyen αMedicamentos adrenérgicos (p. ej., clonidina) que inhiben la liberación de noradrenérgicos y disminuyen algunos síntomas de la abstinencia de alcohol y heroína.
Otro candidato para los efectos aversivos de la abstinencia de drogas es la dinorfina. Mucha evidencia muestra que la dinorfina aumenta en el núcleo accumbens en respuesta a la activación dopaminérgica y, a su vez, que la hiperactividad de los sistemas de dinorfina puede disminuir la función dopaminérgica. κ-Los agonistas opioides son aversivos, y la abstinencia de cocaína, opioides y etanol está asociada con un aumento de la dinorfina en el núcleo accumbens y / o amígdala (Koob, 2008). Una excepción es la salvidorina A, que es una κ-agonista abusado por los humanos, pero esto puede reflejar sus efectos alucinógenos en lugar de propiedades placenteras (González et al, 2006).
Otra respuesta común entre sistemas al retiro agudo y la abstinencia prolongada de todas las principales drogas de abuso es la manifestación de respuestas similares a la ansiedad. Por ejemplo, la abstinencia de la administración repetida de cocaína produce una respuesta de tipo ansiogénico en la prueba de enterramiento defensivo elevado plus, y ambos son revertidos por los antagonistas de CRF. De manera similar, la extracción de etanol produce un comportamiento similar a la ansiedad que se revierte con la administración intracerebroventricular de CRF1/ CRF2 Antagonistas peptidérgicos, administración sistémica de una molécula pequeña CRF1 antagonista, y microinyección de un CRF peptidérgico1/ CRF2 antagonista en la amígdala (Funk et al, 2006; Koob, 2008). Los antagonistas de CRF inyectados intracerebroventricular o sistémicamente también bloquean las respuestas similares a la ansiedad potenciada a los estresores observados durante la abstinencia prolongada de etanol crónico, y los efectos de los antagonistas de CRF se han localizado en el CeA (Koob, 2008). La abstinencia precipitada de la nicotina produce respuestas similares a la ansiedad que también son revertidas por los antagonistas de CRF (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).
Por lo tanto, la abstinencia aguda se asocia con cambios dentro del sistema reflejados en una disminución de la actividad dopaminérgica en el sistema de dopamina mesolímbica y con el reclutamiento entre sistemas de sistemas de neurotransmisores que transmiten estrés y efectos similares a la ansiedad como CRF y dinorfina. Otros sistemas de neurotransmisores que se sabe están involucrados en la desregulación emocional de los efectos motivadores de la abstinencia de fármacos incluyen la norepinefrina, la sustancia P, la vasopresina, el neuropéptido Y (NPY), los endocannabinoides y la nociceptina (Koob, 2008).
Etapa de Preocupación / Anticipación (Craving)
La etapa de preocupación / anticipación o antojo del ciclo de adicción se ha planteado durante mucho tiempo como un elemento clave de la recaída en los seres humanos y define la adicción como un trastorno crónico de recaída. Aunque a menudo está vinculado a la construcción del deseo, el deseo per se ha sido difícil de medir clínicamente (Tiffany et al, 2000) y con frecuencia no se correlaciona bien con la recaída. Sin embargo, la etapa del ciclo de adicción en la que el individuo restablece el comportamiento de búsqueda de drogas después de la abstinencia sigue siendo un enfoque desafiante para los mecanismos neurobiológicos y el desarrollo de medicamentos para el tratamiento. Los modelos animales de deseo se pueden dividir en dos dominios: búsqueda de drogas inducida por drogas o estímulos combinados con la toma de drogas, y búsqueda de drogas inducida por un estresante agudo o un estado emocional negativo residual, a menudo un estado de estrés, denominado abstinencia prolongada (Ver Transición a la adicción: patrones de consumo de drogas, sección de modelos animales).
Mucha evidencia de estudios en animales sugiere que el restablecimiento inducido por fármacos se localiza en el córtex prefrontal medial / núcleo accumbens / circuito pálido ventral mediado por el neurotransmisor glutamato (McFarland y Kalivas, 2001). Por el contrario, el restablecimiento inducido por la señal parece involucrar a la amígdala basolateral como un sustrato crítico con un posible mecanismo de avance a través del sistema de la corteza prefrontal involucrado en el restablecimiento inducido por fármacos (Everitt y Wolf, 2002; Weiss et al, 2001). La asociación de estímulos previamente neutros combinados con la abstinencia de opioides precipitados (abstinencia condicionada) también depende fundamentalmente de la amígdala basolateral (Schulteis et al, 2000), y tales estímulos pueden tener un significado motivacional (Kenny et al, 2006). Los cambios neurocircuiticos asociados con el restablecimiento inducido por medicamentos y señales después de la extinción se han relacionado con una vía glutamatérgica desde la corteza prefrontal hasta el núcleo del núcleo accumbens, la proyección de dopamina desde el VTA hasta la corteza prefrontal medial, y la proyección GABA desde el núcleo accumbens al pálido ventral (Kalivas y O'Brien, 2008).
En contraste, el restablecimiento inducido por el estrés de la respuesta relacionada con el fármaco en modelos animales parece depender de la activación de CRF y norepinefrina en elementos de la amígdala extendida (tanto el CeA como el BNST; para revisiones, ver Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). La abstinencia prolongada, descrita en gran parte en los modelos de dependencia del alcohol, parece involucrar sistemas glutamatérgicos y CRF hiperactivos, presumiblemente en la amígdala extendida, aunque en gran medida esto aún no se ha explorado (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
Los sujetos humanos con adicción a la cocaína muestran un desempeño deficiente en tareas que involucran atención, flexibilidad cognitiva y descuentos de recompensa diferida que están mediados por las cortezas prefrontales mediales y orbitales, así como también las alteraciones de la memoria espacial, verbal y de reconocimiento que está mediada por el hipocampo, y estos déficits pueden predecir malos resultados de tratamiento (Aharonovich et al, 2006; Bolla et al, 2003). Los estudios en animales paralelos del orbitofrontal, la corteza prefrontal y el hipocampo en adicción con modelos animales han comenzado a mostrar algunos de los déficits reflejados en estudios en humanos. La cocaína administrada por el experimentador produjo alteraciones en el aprendizaje de reversión (una tarea orbital frontal) en ratas y monos (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Tal vez aún más convincente, los animales permitieron un acceso extendido, pero no limitado, a la cocaína que mostró deficiencias en la memoria de trabajo (una tarea que depende de la corteza prefrontal), una tarea de atención sostenida (una tarea que depende de la corteza prefrontal) y una tarea de reconocimiento de objetos. (una tarea dependiente del hipocampo; Briand et al2008a, 2008b; George et al, 2008). En un estudio (Briand et al2008a), estos déficits se asociaron con una disminución significativa de la dopamina D2 El ARNm del receptor en la corteza prefrontal medial y orbital, una observación que también concuerda con los estudios de imágenes en humanos. Por lo tanto, los estudios en animales que utilizan modelos de administración de estimulantes compulsivos están comenzando a mostrar déficits asociados con la adicción a la cocaína humana (ver Estudios en humanos: imágenes y neuropsicofarmacología).
ESTUDIOS HUMANOS: IMAGEN Y NEUROPSICOPARMACOLOGÍA
Como se señaló anteriormente, la evidencia de estudios preclínicos y clínicos sugiere que la adicción representa neuroadaptaciones secuenciales. Como resultado, una acción impulsiva inicial se vuelve compulsiva y se vuelve (eventualmente) crónica y recurrente. El trabajo de los estudios de imágenes ha proporcionado evidencia de que esta transición implica la reprogramación de circuitos neuronales que procesan (1) la recompensa y la motivación; (2) memoria, condicionamiento y habituación; (3) función ejecutiva y control inhibitorio; (4) interocepción y autoconciencia; y (5) reactividad al estrés. Esta transición está fuertemente influenciada por factores genéticos, de desarrollo y ambientales y sus interacciones dinámicas, que determinarán el curso y la gravedad de la adicción.
Al igual que en las investigaciones preclínicas, ha sido útil distinguir las tres etapas en el curso recurrente de la adicción en humanos (intoxicación, abstinencia y ansia / recaída). Las siguientes secciones describen estas etapas y algunos de los circuitos neuronales relevantes que las subyacen.
Etapa de embriaguez / intoxicación
La mayoría de los casos de adicción se inician por el abuso de sustancias que se buscan debido a sus propiedades hedónicas. Sin embargo, la experimentación con drogas también resulta de los efectos de refuerzo de conformarse con grupos sociales (presión de grupo) con la eventual transferencia de motivación para tomar la droga por sus efectos de refuerzo. Con poca frecuencia, el primer uso de un medicamento puede estar relacionado con sus propiedades terapéuticas (como los analgésicos opiáceos para el dolor o los estimulantes para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad). Como lo demuestran los estudios preclínicos, un elemento clave de los efectos de refuerzo de los fármacos es ampliamente aceptado por su capacidad para desencadenar grandes aumentos de dopamina extracelular en las regiones límbicas (incluido el núcleo accumbens). Aunque la autoadministración aguda de fármacos es un buen modelo animal para la intoxicación por fármacos, es difícil utilizar modelos animales para evaluar los correlatos subjetivos de los aumentos de dopamina inducidos por fármacos. Los estudios de imágenes cerebrales en humanos han sido fundamentales para demostrar que los aumentos inducidos por fármacos en la dopamina en el estriado (incluido el estriado ventral donde se localiza el núcleo accumbens) están asociados con descriptores subjetivos de recompensa (por ejemplo, placer, alta, euforia; Volkow et al, 1996b). Además, estos estudios han demostrado que los cambios rápidos de dopamina están asociados con la percepción subjetiva de la recompensa, mientras que los aumentos de dopamina lentos y estables no inducen estas respuestas subjetivas (Grace, 2000; Volkow y Swanson, 2003).
Las propiedades farmacocinéticas de las drogas, que influyen en la velocidad de administración en el cerebro y en la duración de sus acciones, son elementos clave de su potencial de adicción. Las propiedades farmacocinéticas determinan las dosis, las vías de administración y la frecuencia de uso del fármaco dentro de un episodio de atracón dado. Por ejemplo, la comparación de la farmacocinética cerebral de la cocaína y la metanfetamina revela que ambas llegan al cerebro muy rápidamente (aunque la cocaína es algo más rápida que la metanfetamina) pero que la cocaína se elimina del cerebro mucho más rápido que la metanfetamina (Figura 3 y XNUMX). Esta diferencia ayuda a explicar por qué se toma cocaína cada 30 – 60min durante un atracón, mientras que la metanfetamina se toma cada dos horas (Cazador de aves et al, 2008). La importancia de la farmacocinética también ayuda a explicar por qué la mayoría de las drogas de abuso (con la excepción del alcohol) se inyectan, fuman o aspiran. Estas rutas permiten un suministro mucho más rápido de la droga al cerebro que cuando se toma por vía oral (Volkow et al, 2000). La farmacocinética también ayuda a explicar por qué los medicamentos estimulantes como el metilfenidato o la anfetamina, que también aumentan la dopamina, no suelen percibirse como reforzantes cuando se toman por vía oral según lo prescrito terapéuticamente (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Los estudios clínicos también han demostrado que la expectativa de los efectos de la droga influye significativamente en las respuestas gratificantes a las drogas, de modo que la respuesta de activación cerebral tanto conductual como regional a la droga tiende a ser más intensa cuando se espera una droga gratificante en comparación con cuando el mismo medicamento se recibe inesperadamente (Volkow et al, 2003). La dependencia de los efectos gratificantes de la droga en el contexto y las expectativas sugiere la importancia de otros neurotransmisores como el glutamato, que modula la reactividad de las células de dopamina y la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, en los efectos gratificantes de las drogas de abuso (Kalivas y Volkow, 2005).
Retiro / Etapa de afecto negativo
La respuesta que sigue a la etapa de intoxicación por drogas difiere notablemente entre las drogas y está influenciada por la cronicidad y la frecuencia de su abuso. Para algunas drogas, como los opiáceos, el alcohol y los hipnóticos sedantes, la discontinuación de drogas en los usuarios crónicos de drogas puede desencadenar un síndrome de abstinencia física intenso y agudo que, si no se controla adecuadamente y cuando es grave, a veces puede ser mortal. Todas las drogas de abuso están asociadas con un síndrome de abstinencia motivacional caracterizado por disforia, irritabilidad, malestar emocional y trastornos del sueño que persisten incluso después de una abstinencia prolongada. La neurobiología de la abstinencia aguda es distinta de la abstinencia prolongada o motivacional, y ambas contribuyen a la recaída. Se han realizado pocos estudios de imagen durante la retirada aguda. Un estudio de este tipo que midió los cambios en la dopamina durante la abstinencia de la heroína no documentó las disminuciones de la dopamina en el núcleo accumbens que se había informado anteriormente con microdiálisis en el cerebro de roedores (Wang et al, 1997). De este estudio, no está claro si los resultados reflejan la falta de participación de la dopamina del estriado durante la abstinencia aguda en los consumidores de heroína o la sensibilidad limitada de la tecnología de tomografía por emisión de positrones (PET).
Es probable que los mecanismos subyacentes a la abstinencia aguda sean específicos del fármaco y reflejen adaptaciones en los objetivos moleculares de estos fármacos. Por ejemplo, durante los primeros días de abstinencia de la cocaína, se produce una mayor sensibilidad del cerebro a los efectos de las drogas que aumentan el GABA que pueden reflejar la regulación a la baja de este neurotransmisor con el uso crónico de cocaína (Volkow et al, 1998). De manera similar, los estudios de imágenes cerebrales también han revelado disminuciones en los opioides endógenos durante el retiro de la cocaína, lo que puede contribuir a la irritabilidad, el malestar y la disforia que ocurren durante esta fase del retiro motivacional (Zubieta et al, 1996).
Durante la abstinencia prolongada, una vez que los signos y síntomas de la abstinencia aguda han disminuido, los estudios de imagen han documentado la hipofunción en las vías de dopamina, demostrada por la disminución en D2 la expresión del receptor y la disminución de la liberación de dopamina, que puede contribuir a la anhedonia (es decir, disminución de la sensibilidad a los estímulos gratificantes) y la amotivación informada por sujetos adictos a las drogas durante la abstinencia prolongada (Volkow et al, 1997b, 2007; Martínez et al, 2004, 2005). La disminución de la reactividad de la dopamina a los estímulos de refuerzo también está presente después de la abstinencia prolongada del alcohol cuando la abstinencia física aguda ha disminuido. En contraste con la disminución de la sensibilidad a las recompensas (incluidas las recompensas por medicamentos), los estudios de imagen han informado que durante la desintoxicación, también se produce una mayor sensibilidad a las señales condicionadas. La abstinencia de fumar, por ejemplo, puede potenciar dramáticamente las respuestas neuronales a las señales relacionadas con el hábito de fumar (McClernon et al, 2009). Estas respuestas condicionadas sostienen el ciclo de abstinencia y recaída que caracteriza los trastornos por uso de sustancias (Childress et al, 1988).
Además, los estudios de imagen que evalúan los marcadores de la función cerebral han demostrado que los drogadictos analizados durante la desintoxicación prolongada muestran evidencias de actividad interrumpida de las regiones frontales, incluidas las regiones prefrontales dorsolaterales, la circunvolución cingulada y la corteza orbitofrontal, que se supone que subyacen a su control inhibitorio deficiente y Impulsividad y contribuir a la recaída (ver la siguiente sección para discusión).
Etapa de Preocupación / Anticipación (Craving)
La mayor sensibilidad a las señales condicionadas, que incluyen estados emocionales, desencadena la etapa de preocupación / anticipación (deseo) latente, que se caracteriza por un aumento en el deseo por las drogas. De hecho, el estrés es un poderoso desencadenante de la recaída a los comportamientos de consumo de drogas a través de la activación de circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de recompensas y en el sesgo de atención y mnemotécnico para los recordatorios de uso de drogas (Duncan et al, 2007). Este fenómeno de recaída crónica es ampliamente reconocido como uno de los problemas más desafiantes en la lucha contra la adicción a las drogas. Los sujetos adictos pueden volver a tomar drogas de forma compulsiva mucho después de experimentar síntomas agudos de abstinencia (Langleben et al, 2008). Se cree que la reorganización gradual de los circuitos de recompensa y memoria, provocada por el abuso crónico de drogas, es crucial para el montaje de estas respuestas. Tanto la dopamina como el glutamato se han identificado en estudios preclínicos que contribuyen a los cambios neuroplásticos asociados con las respuestas condicionadas. Además, los cambios plásticos en los receptores de CRF y glucocorticoides probablemente participan en la sensibilidad aumentada a los factores estresantes. En los seres humanos, la falta de radiotrazadores adecuados para evaluar la neurotransmisión de glutamato y la falta de ligandos para los receptores de IRC o glucocorticoides han limitado los estudios de ansia principalmente al sistema de dopamina.
DINÁMICAS DE NEUROCIRCUITRÍA EN LA TRANSICIÓN A LA ADICCIÓN
Los neurocircuitos descritos anteriormente forman la base de la neuroplasticidad asociada con el desarrollo de la adicción. A continuación se resumen los cambios neuroadaptativos involucrados en los circuitos que representan las etapas del ciclo de adicción descrito anteriormente. Se hipotetiza que cinco circuitos se involucran en la sucesión, incluyendo (1) sistema de dopamina mesolímbica, (2) ventral striatum, (3) ventral estriatum / dorsal striatum / tálamo circuitos, (4) dorsolateral frontal frontal / inferior frontal lateral / corte frontal frontal / hippocampus y (5) amígdala extendida (Figura 4 y XNUMX). La ponderación relativa y la dirección de estos cambios neuroadaptativos se ilustra en el diagrama del circuito del estado adicto (Figura 5 y XNUMX).
Sistema mesolímbico de dopamina: vías de incentivo a la saliencia, atribución a la saliencia
Una hipótesis importante que guía la neuroplasticidad asociada con la adicción se centra en el sistema de dopamina mesolímbica. La hipótesis es que las drogas de abuso, en particular la cocaína y la anfetamina, aumentan la liberación de dopamina de manera más prolongada y no regulada que los estímulos naturales, lo que produce cambios en la plasticidad sináptica tanto dentro del sistema de dopamina como en las neuronas receptoras de dopamina.Lobo, xnumx). Estos cambios, en última instancia, usurpan los mecanismos normales de aprendizaje para hacer que los neurocircuitos se conviertan en asociaciones o en una forma de aprendizaje de hábitos que persiste frente a las consecuencias adversas significativas (un componente de la compulsividad; Everitt y Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).
Los modelos animales de sensibilización conductual se han centrado en gran medida en el aumento de los efectos activadores de la locomoción de los fármacos estimulantes psicomotores en animales con antecedentes de exposición a estimulantes. Tales estudios han revelado una rica neuroplasticidad asociada con los sistemas de dopamina mesolímbicos y su proyección terminal al estriado ventral (donde se encuentra el núcleo accumbens). Las drogas de abuso inducen modificaciones a corto y largo plazo de la activación de las neuronas de dopamina en el VTA (Bonci et al, 2003). Los estudios han demostrado que la activación por ráfaga de neuronas de dopamina en el VTA parece estar correlacionada con una respuesta de orientación a un estímulo sensorial (Freeman et al, 1985). Una sola in vivo la exposición a cocaína o anfetamina induce la potenciación a largo plazo (LTP) de la neurotransmisión excitadora mediada por AMPA en neuronas de dopamina (Desabrochado et al, 2001). Se ha planteado la hipótesis de que la potenciación de las respuestas sinápticas de AMPA aumenta la incidencia de disparos en ráfaga (Jones y Bonci, 2005). La LTP persistente que duró 3 meses de abstinencia se indujo en el VTA en ratas que autoadministraron cocaína activamente pero no en ratas inyectadas pasivamente (Chen et al, 2008). Se han observado efectos similares de la inducción de la LTP de la transmisión de glutamato en las neuronas de dopamina con morfina y nicotina (Saal et al, 2003).
Sin embargo, la administración repetida más crónica de psicoestimulantes no logró sensibilizar la actividad de la dopamina mesolímbica según lo medido por in vivo microdiálisisMaisonneuve et al, 1995). Además, el acceso extendido a la cocaína no produce sensibilización locomotora (Ben-Shahar et al, 2004) pero produce una respuesta de comportamiento estereotipada sensibilizada (Ferrario et al, 2005). Además, los consumidores de cocaína humanos mostraron respuestas de dopamina atenuadas cuando se les aplicó un fármaco estimulante, lo cual es opuesto al predicho por la mayor sensibilización de la actividad de la dopamina mesolímbica (Volkow et al, 1997b; Martínez et al, 2007).
Estriado ventral: vías de atención de incentivo, atribución de saliencia
Otra plasticidad asociada con la sensibilización conductual es una potenciación persistente de las sinapsis excitatorias del núcleo accumbens que se observa después de la exposición repetida al fármaco seguida de un período prolongado libre de fármaco (Kourrich et al, 2007). La administración repetida de cocaína aumenta la neurotransmisión de glutamato solo en ratas que mostraron sensibilización de comportamiento (agujerear et al, 1996). Además, los ratones sensibilizados con cocaína mostraron un aumento de la LTP en los cortes de núcleos accumbens durante la extracción, lo que probablemente refleja una mayor actividad de la actividad glutamatérgica (Yao et al, 2004). Se ha observado una proporción mayor de superficie a intracelular de receptores de glutamato-1 (GluR1) días 21 después de la última inyección de cocaína, lo que sugiere un desarrollo lento de la redistribución de los receptores de AMPA en la superficie de las neuronas del núcleo accumbens, particularmente en aquellas que carecen de GluR2 (Boudreau y Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Los aumentos en los receptores AMPA de la superficie celular dependen de la activación de la dopamina D1 Receptores y posterior señalización de la proteína quinasa A (Chao et al, 2002). Funcionalmente, la sobreexpresión de GluR1 en el núcleo accumbens facilitó la extinción de las respuestas en busca de cocaína (Sutton et al, 2003) y el aumento de la estimulación cerebral recompensa los umbrales, reflejando una recompensa reducida y posiblemente una conducta motivada disminuida (Todtenkopf et al, 2006). Sin embargo, una sola reexposición a la cocaína durante la abstinencia prolongada produjo depresión sináptica, lo que puede reflejar la liberación mejorada de glutamato durante la reexposición a la cocaína (Kourrich et al, 2007). Curiosamente, el aumento en la expresión del receptor de AMPA observado con la cocaína no ocurre en ratas sensibilizadas con anfetamina, lo que lleva a la hipótesis de diferentes efectos funcionales de las proyecciones de glutamato al núcleo accumbens durante la cocaína. vs abstinencia de anfetaminas (Nelson et al, 2009).
De acuerdo con los resultados de la neurotransmisión de glutamato alterada en ratas sensibilizadas con cocaína, los estudios de microdiálisis y microinyección han demostrado que después de la cocaína crónica se produce una disminución de la liberación basal de glutamato, pero la liberación de glutamato sináptico sensibilizado durante el restablecimiento de la búsqueda de drogas extinguida en ratas (Kalivas y O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Esta desregulación del glutamato se ha hipotetizado como causada por la disminución de la función del intercambiador de cistina-glutamato (Panadero et al, 2003) y desensibilización del receptor de glutamato metabotrópico mGlu2 / 3. Los niveles basales más bajos de glutamato, combinados con una mayor liberación de glutamato sináptico de la activación de aferentes de la corteza prefrontal al núcleo accumbens, se hipotetizan para dar lugar a un impulso para participar en la búsqueda de drogas (Kalivas, 2004).
Estos efectos sinápticos de larga duración producen tanto una disminución de la neurotransmisión de glutamato durante la administración crónica del fármaco como un aumento persistente en la eficacia de la neurotransmisión sináptica glutamatérgica durante el restablecimiento después de la retirada. Estos cambios dinámicos pueden promover la excitación celular, que se ha hipotetizado como un sustrato importante para la sensibilización y el aprendizaje relacionado con las drogas en el estado adictivo (Kauer y Malenka, 2007; Lobo et al, 2004).
Como lo sugirieron los modelos animales, la magnitud de la liberación de dopamina estriatal (particularmente en su aspecto ventral) en los humanos se correlaciona positivamente con la respuesta hedónica a la mayoría de las drogas de abuso, incluida la anfetamina (Drevets et al, 2001) cocaínaVolkow et al1997a), metilfenidato (Volkow et al, 2002), y la nicotina (Sharma y Brody, 2009). Es probable que los aumentos supergisiológicos, rápidos y suprafisiológicos de la dopamina imiten los cambios de dopamina inducidos por la activación de células de dopamina fásica que se produce en respuesta a estímulos salientes, categorizando así la experiencia de la droga como una que es altamente destacada, un resultado experiencial que llama la atención y promueve la excitación, el aprendizaje condicionado y la motivación (Volkow et al, 2004b). Sobre la base de los hallazgos en animales de laboratorio, se postula que la exposición frecuente a estas respuestas farmacológicas en los drogadictos da como resultado la recalibración de los umbrales de activación (recompensa) de dopamina para refuerzos naturales.
Por lo tanto, se puede imaginar el desarrollo de un cambio en la activación de las neuronas de dopamina mesolímbicas que comienza con una administración del fármaco, se desarrolla primero en LTP en el VTA, luego en el núcleo accumbens, y posteriormente, mediante bucles de realimentación, se engancha al estriado dorsal. Además, los cambios a largo plazo en la CeA y la corteza prefrontal medial pueden seguir, y combinados con la desregulación de los sistemas de estrés cerebral (ver más abajo) pueden proporcionar un poderoso impulso para el comportamiento de búsqueda de drogas incluso meses después de la retiradaFigura 4 y XNUMX y and55).
Estriado ventral / Estriado dorsal / tálamo: voluntario a la búsqueda habitual de drogas
La hipótesis de que el circuito estriado dorsal tiene un papel clave en el desarrollo del consumo compulsivo habitual de cocaína se apoya en datos que muestran la importancia para el estriado dorsal en el aprendizaje de hábitos de estímulo-respuesta (Yin et al, 2005) y estudios de microdiálisis que muestran que la búsqueda prolongada de cocaína incrementó la liberación de dopamina en el cuerpo estriado dorsal pero no en el cuerpo estriado ventral (Ito et al, 2002). La desconexión del cuerpo estriado ventral del cuerpo estriado dorsal en ratas que se autoadministraron cocaína en un horario de segundo orden solo mostró un déficit en animales con una ingesta `` compulsiva '' bien establecida, pero no en animales que recientemente adquirieron el horario de segundo orden (Belin y Everitt, 2008). Por lo tanto, la hipótesis es que la adicción a las drogas representa cambios en las estructuras asociativas para convertirse en automáticas o habituales e involucra un compromiso gradual de los mecanismos estriatales dorsales.
Los estudios en animales han sugerido enérgicamente que, con la exposición repetida al fármaco, los estímulos neutros asociados con el fármaco pueden adquirir la capacidad de aumentar la dopamina por sí mismos. Los estudios de imágenes cerebrales confirmaron esto en humanos adictos (Volkow et al2008a; Heinz et al, 2004). Estos estudios demostraron que las señales asociadas con el fármaco indujeron aumentos de dopamina en el estriado dorsal (caudado y putamen), un efecto que se correlacionó con los autoinformes de deseo. El hecho de que la magnitud de los aumentos de dopamina desencadenados por las señales se asoció con el grado de severidad de la adicción destaca la importancia de estas respuestas condicionadas de dopamina en el proceso de adicción a las drogas en los seres humanos.
Los estudios clínicos también han demostrado que los aumentos de dopamina lentos en el cuerpo estriado inducidos por la administración aguda de metilfenidato oral no provocan ansia en los consumidores de cocaína a menos que estén acoplados a señales asociadas con las drogas (Volkow et al2008a). Lo más probable es que refleje el hecho de que los antojos se deben a los rápidos aumentos de dopamina logrados con la cocción fásica de dopamina, a diferencia de los aumentos lentos de dopamina logrados con la cocción de dopamina tónica y en el experimento con metilfenidato oral. De hecho, la administración intravenosa de metilfenidato, que resulta en un rápido aumento de la dopamina, induce un deseo intenso.
Los estudios de imágenes cerebrales también han demostrado que, en sujetos adictos a las drogas, estos procesos involucran la corteza orbitofrontal, una región del cerebro implicada en la atribución y motivación de la saliencia, cuya interrupción produce compulsividad, y es una región del cerebro con grandes proyecciones al estriado dorsal . El giro cingulado también está involucrado y es una región del cerebro implicada en el control inhibitorio y la resolución de conflictos, cuya interrupción resulta en impulsividad (Volkow et al, 2004b). Además, en los sujetos adictos a la cocaína, pero no sin adicción, la administración intravenosa de metilfenidato, que según los consumidores de cocaína tienen efectos similares a los de la cocaína, activó las órbitas orbitales y mediales prefrontales, y esta activación se asoció con el deseo de cocaína (Volkow et al, 2005). De manera similar, en sujetos adictos a la marihuana, pero no en individuos no adictos, la administración aguda de Δ9-THC activa la corteza obitofrontal (Volkow et al1996a). La activación de la corteza obitofrontal y el giro cingulado también se desencadena por señales condicionadas que predicen la recompensa y desencadenan el deseo (McClernon et al, 2009). Curiosamente, estas son regiones que regulan la activación y liberación de células de dopamina, que se han postulado como necesarias para aumentar los valores motivacionales de incentivo de las drogas en individuos adictos (lo que refleja una hipótesis basada en estudios en animales; Volkow et al, 1999). Cuando se combinan, estas observaciones sugieren fuertemente que los aumentos de dopamina asociados con señales condicionadas no son respuestas primarias, sino más bien el resultado de la estimulación por retroalimentación de las células de dopamina, muy probablemente aferentes glutamatérgicos de la corteza prefrontal y / o amígdala. Sobre la base de estos hallazgos, se ha planteado la hipótesis de que la activación de la corteza obitofrontal, con aumentos concomitantes de la dopamina producida por la droga, contribuye al consumo compulsivo de drogas que caracteriza a los atracones de drogas en individuos adictos (Volkow et al, 2007).
De hecho, los estudios de neuroimagen humana muestran que la corteza prefrontal (orbitofrontal, prefrontal medial, prelímbica / cingulada) y la amígdala basolateral son fundamentales para el anhelo inducido por medicamentos y señales en los humanos (Franklin et al, 2007). En las regiones prefrontales (p. Ej., La circunvolución cingulada y la corteza obitofrontal), estos cambios se han asociado con una reducción en la dopamina D del estriado.2 Disponibilidad de receptores observada en sujetos adictos (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Estas asociaciones podrían reflejar una interrupción de las regiones cerebrales frontales secundaria a cambios en la actividad de la dopamina estriatal, o alternativamente podrían reflejar una interrupción primaria de las regiones frontales que regulan la actividad de las células de la dopamina. De hecho, un estudio PET reciente proporcionó evidencia de que las regiones cerebrales prefrontales regulan el valor de las recompensas al modular los aumentos de dopamina en el estriado ventral, un mecanismo regulador que se vuelve disfuncional en individuos adictos (Volkow et al, 2007).
Por lo tanto, la neurotransmisión concomitante de dopamina y glutamato en el cuerpo estriado dorsal, una región implicada en el aprendizaje del hábito y el inicio de la acción, está involucrada en el deseo de depender del contexto. Como tal, el cuerpo estriado dorsal puede ser un componente fundamental de la adicción (Volkow et al, 2006). La investigación sobre estrategias novedosas para inhibir las respuestas de dopamina y glutamato condicionadas por señales de referencia es un enfoque importante de los esfuerzos actuales de desarrollo de medicamentos.
El tálamo no se ha estudiado tan extensamente en el contexto de la adicción. Sin embargo, debido a su función integradora en la regulación de la excitación y la modulación de atención, esta región se ha visto cada vez más implicada en el proceso de adicción. Por ejemplo, la administración intravenosa de una droga estimulante en los consumidores de cocaína, pero no en los controles, incrementó la neurotransmisión de dopamina en el tálamo, un efecto asociado con el deseo (Volkow et al1997a). En contraste, en comparación con los controles, los consumidores de cocaína muestran hipoactivación del tálamo, posiblemente reflejando déficits noradrenérgicos y / o dopaminérgicos, cuando realizan una tarea cognitiva (Tomasi et al, 2007b). De manera similar, se informó que el tálamo mostraba una activación atenuada mientras realizaba una tarea cognitiva visual en fumadores expuestos a la nicotina (Sharma y Brody, 2009). Estos resultados sugieren que las anomalías talámicas en los consumidores de cocaína pueden contribuir no solo a las deficiencias en el procesamiento sensorial y la atención, sino también al deseo. Curiosamente, los cambios en la transmisión de dopamina en el tálamo y el estriado parecen estar involucrados en el deterioro del rendimiento cognitivo (por ejemplo, la atención visual y la memoria de trabajo) que inexorablemente sigue un período de privación del sueño (Volkow et al, 2008b). Por lo tanto, se justifica una mayor investigación que se basa en los datos preliminares disponibles.
Corteza frontal dorsolateral, corteza frontal frontal, hipocampo: control cognitivo, gratificación retardada y memoria
La adicción también conlleva perturbaciones en los procesos cognitivos y emocionales regulados corticalmente, que causan la sobrevaluación de los reforzadores de drogas a expensas de la subvaloración de los reforzadores naturales, y déficits en el control inhibitorio de las respuestas de las drogas (Goldstein y Volkow, 2002). Como resultado, se cree que un sistema prefrontal de bajo rendimiento es crucial para el proceso de adicción.
Uno de los componentes de dicho sistema es el control de impulsos, que se encuentra entre los factores de riesgo cognitivo más sólidos para los trastornos por uso de sustancias. La cocaína parece tener un efecto directo en la neurobiología subyacente al control de impulsos. Después de una inyección intravenosa de cocaína, los usuarios de cocaína en realidad mostraron una mejoría en la tarea de inhibición de la respuesta motora y una mayor activación concomitante en sus cortes frontales dorsolateral derecho e inferior (Garavan et al, 2008). Debido a que estas áreas se consideran importantes en el control de impulsos, esta observación sugiere que algunos de los efectos agudos de la cocaína podrían, de hecho, mediar una reversión transitoria de la hipofunción crónica en los circuitos de control de impulsos.
Otra función importante que reside en las áreas frontocorticales es la capacidad de elegir entre recompensas pequeñas e inmediatas en comparación con las recompensas grandes pero diferidas, que se pueden medir utilizando una tarea de descuento diferido. Un estudio reciente descubrió que los volúmenes de materia gris dorsolateral y córtex frontal inferolateral se correlacionan inversamente con la preferencia por la gratificación inmediata durante la toma de decisiones (Bjork et al, 2009). Este hallazgo sugiere que las anomalías en las regiones frontocorticales pueden subyacer a la incapacidad de retrasar la gratificación, un rasgo que es característico de la adicción y otros trastornos psiquiátricos.
Los sustratos neurales de la memoria y el aprendizaje condicionado se encuentran entre los principales circuitos que experimentan neuroadaptaciones anormales en respuesta a la exposición crónica a medicamentos (Volkow et al2004a). Se ha propuesto que diferentes sistemas de memoria estén involucrados en la adicción a las drogas, incluido el aprendizaje de incentivo condicionado (a través del núcleo accumbens y la amígdala), el aprendizaje del hábito (a través del caudado y el putamen) y la memoria declarativa (a través del hipocampo; Blanco, xnumx), que es el foco de esta sección.
Durante la última década, muchos estudios provocativos con animales han sugerido que las drogas adictivas pueden alterar la neurogénesis en el hipocampo adulto (Canales xnumx). Se demostró que el daño al subículo ventral del hipocampo afecta la autoadministración de cocaína en ratas (Caine et al, 2001). Estas observaciones han proporcionado información sobre la posible participación de un hipocampo desregulado en la adicción humana. Esta hipótesis es una extensión del conocimiento actual porque el hipocampo se considera en general como importante en el condicionamiento contextual, es decir, en el procesamiento de señales contextuales mediante las cuales se puede acceder y recuperar memorias. De hecho, la memoria declarativa ha sido reconocida por estar involucrada en el aprendizaje y la vinculación de condiciones o circunstancias afectivas con experiencias de consumo de drogas. Los estudios con TEP y resonancia magnética funcional han demostrado que el ansia provocada por la señal, así como la intoxicación aguda, activan el hipocampo y la amígdala (Volkow et al2004a). Por ejemplo, el deseo que los consumidores de cocaína experimentan cuando están expuestos a estímulos relacionados con las drogas está acompañado por aumentos en el flujo sanguíneo en una región distribuida implicada en varias formas de memoria, incluida la amígdala (Childress et al, 1999; Grant et al, 1996; Kilts et al, 2001) e hipocampo (Kilts et al, 2001).
Por lo tanto, los nuevos enfoques para interrumpir la reconsolidación de la memoria pueden ayudar a erosionar las fuertes asociaciones entre el contexto y la droga (Lee, 2008; Lee et al, 2005). Curiosamente, βLos bloqueadores ya han demostrado una capacidad prometedora para inhibir las respuestas condicionadas tanto a los refuerzos naturales como a los estímulos aversivos (Miranda et al, 2003). Además, los resultados de un estudio más reciente sugieren que las respuestas condicionadas inducidas por medicamentos también pueden ser sensibles a β-Tratamiento de bloqueo (Milton et al, 2008). Del mismo modo, una investigación adicional sobre las drogas que aumentan el GABA también parece justificada. La estimulación GABAérgica, que puede atenuar el condicionamiento pavloviano, parece interrumpir la respuesta a las drogas de abuso en animales (Volkow et al2004a) y puede ser una estrategia útil para tratar la adicción en los humanos (Dewey et al, 1998).
Amygdala extendida: Vías de refuerzo negativas
El uso compulsivo de drogas definido por una mayor ingesta de drogas con acceso extendido está acompañado por una perturbación crónica en la homeostasis de recompensa cerebral utilizando medidas de umbrales de recompensa de estimulación cerebral. La exposición diferencial a la autoadministración de drogas tiene efectos dramáticos en los umbrales de recompensa que aumentan progresivamente (es decir, la recompensa reducida) en ratas de acceso extendido, pero no de acceso limitado, en sesiones sucesivas de autoadministración (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Pequeñito et al, resultados no publicados). Los animales con acceso extendido a la cocaína son más sensibles al bloqueo de la autoadministración por los antagonistas de la dopamina y los agonistas parciales (Ahmed y Koob, 2004; Pequeñito et al, 2007), y la dosis parcial de buprenorfina del agonista opioide redujo de forma dependiente la autoadministración de heroína en ratas de acceso extendido dependientes de opioides (Chen et al, 2006b), sugiriendo que la reversión de los déficits de recompensa puede mitigar los impulsos motivacionales de la adicción a las drogas. Este mecanismo podría ser la base del beneficio del tratamiento con metadona y buprenorfina en la adicción a la heroína.
Como se señaló anteriormente, los antagonistas de CRF bloquearon los efectos ansiogénicos y aversivos de la retirada de drogas, y la retirada de todas las drogas de abuso activó la CRF en el CeA. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que la activación de CRF, específicamente CRF extrahipotalámico en el CeA, contribuyó a que el estado motivacional impulsara la compulsividad desde la perspectiva del refuerzo negativo (Koob y Le Moal, 2008). Por lo tanto, uno podría predecir que el bloqueo de los sistemas de estrés cerebral en modelos animales de acceso extendido a las drogas puede bloquear la motivación de una ingesta excesiva de drogas. Los antagonistas de CRF bloquearon selectivamente el aumento de la autoadministración de drogas asociadas con el acceso extendido a la autoadministración intravenosa de cocaína, nicotina (Koob, 2008) heroínaGreenwell et al, 2009), y el alcohol (Koob, 2008). Un ejemplo particularmente dramático de los efectos motivacionales de CRF en la amígdala extendida en dependencia puede observarse en modelos animales de autoadministración de etanol en animales dependientes en los que un CRF1/2 El antagonista de péptidos inyectado en la amígdala bloqueó el aumento de la autoadministración de etanol durante la extracción (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Aunque menos desarrollada, la evidencia sugiere la participación de los sistemas de norepinefrina en la amígdala extendida en el estado motivacional negativo y una mayor autoadministración asociada con la dependencia (Koob, 2009b). Consistente con el papel de la dinorfina-κ sistema opioide en los efectos aversivos de la abstinencia de drogas, un κEl antagonista opioide bloqueó el consumo excesivo de alcohol asociado con la extracción de etanol en ratas dependientes y bloqueó selectivamente el aumento del rendimiento de la relación progresiva en ratas con acceso extendido a la cocaína (Koob, 2009b; Pequeñito et al, 2009).
El neuropéptido Y tiene propiedades dramáticas de tipo ansiolítico localizadas en la amígdala y se ha planteado la hipótesis de que tiene efectos opuestos al CRF en el estado motivacional negativo de abstinencia de drogas de abuso (Heilig et al, 1994; Heilig y Koob, 2007). La administración de NPY intracerebroventricular bloqueó el aumento de la ingesta de medicamentos asociada con la dependencia del etanol (Thorsell et al2005a, 2005b). Inyección de NPY en el CeA (Gilpin et al, 2008) y la expresión aumentada por el vector viral de NPY en el CeA también bloqueó la mayor ingesta de medicamentos asociada con la dependencia del etanol (Thorsell et al, 2007).
Por lo tanto, los incrementos de CRF en el CeA que se producen con la abstinencia aguda de los medicamentos tienen una importancia motivacional no solo para los efectos de ansiedad / aversivos de la abstinencia aguda sino también para la mayor ingesta de medicamentos asociada con la dependencia. La abstinencia aguda también puede aumentar la liberación de norepinefrina en el BNST y la dinorfina en el núcleo accumbens, lo que puede contribuir al estado emocional negativo asociado con la dependencia. La disminución de la actividad del NPY en el CeA también puede contribuir al estado de ansiedad asociado con la dependencia del etanol. La activación de los sistemas de estrés cerebral (CRF, norepinefrina, dinorfina), combinada con la inactivación de los sistemas antiestrés cerebrales (NPY) en la amígdala extendida puede provocar una fuerte desregulación emocional con un significado motivacional para la adicción. Se ha formulado la hipótesis de que otros sistemas de neurotransmisores modulan la amígdala extendida desde el dominio de inducción de estrés (vasopresina, sustancia P, orexina) y el dominio antiestrés (nociceptina, endocannabinoides; para una revisión, ver Koob, 2008). Dicha desregulación puede ser una contribución significativa a los procesos del oponente entre sistemas que ayudan a mantener la dependencia y también prepara el escenario para cambios de estado más prolongados en la emocionalidad, como la abstinencia prolongada.
La investigación sobre los mecanismos de refuerzo negativo en la adicción humana ha sido muy limitada. Con la cocaína, por ejemplo, se demostró que la amígdala y la corteza orbitofrontal lateral estaban activadas por infusiones inesperadas pero no esperadas de cocaína en los consumidores de cocaína activos (Kufahl et al, 2008), pero la abstinencia de cocaína se asoció con grandes reducciones en la actividad de las regiones de proyección de dopamina, incluida la amígdala (Tomasi et al2007a). En aparente contraste, fumar abstinencia se asoció con un aumento del flujo sanguíneo cerebral en la amígdala extendida, entre otras regiones (Wang et al, 2007), mientras que un spray nasal de nicotina redujo el flujo sanguíneo cerebral regional en la amígdala derecha y la corteza temporal anterior izquierda de los fumadores habituales sometidos a 12h de privación de fumar (Zubieta et al, 2001).
La amígdala puede ser igualmente importante para procesar una recompensa positiva (Murray, 2007) y recompensa la expectativa (Holanda y Gallagher, 2004), similar al procesamiento de recompensa negativa. Particularmente interesante en el contexto de la investigación de imágenes cerebrales será comprender la función de la amígdala para generar la ansiedad y las emociones negativas que se ven con frecuencia durante la abstinencia.
Un informe reciente destacó la importancia de la adicción al circuito interoceptivo que más probablemente interactúa con la amígdala extendida y el estriado ventral. El estudio mostró que los fumadores con daño en la ínsula (pero no los fumadores con lesiones extrainsulares) podían dejar de fumar fácilmente y sin experimentar antojos ni recaídas (Naqvi et al, 2007). La ínsula, particularmente sus regiones más anteriores, está conectada recíprocamente a varias regiones límbicas (p. Ej., Corteza prefrontal ventromedial, amígdala y estriado ventral) y parece tener una función interoceptiva, integrando la información autónoma y visceral con emoción y motivación y proporcionando conciencia consciente. conciencia de estos impulsos (Naqvi y Bechara, 2009). De hecho, los estudios de lesiones cerebrales sugieren que la corteza y la ínfrecha ventromediales son componentes necesarios de los circuitos distribuidos que apoyan la toma de decisiones emocionales (Clark et al, 2008). De acuerdo con esta hipótesis, muchos estudios de imagen muestran una activación diferencial en la ínsula durante el deseo (Naqvi y Bechara, 2009). Se ha sugerido que la reactividad de esta región del cerebro sirve como biomarcador para ayudar a predecir la recaída.
OBJETIVOS MOLECULARES PARA LA NEUROPLASTICIDAD: BINGE / INTOXICACIÓN, RETIRO / EFECTO NEGATIVO, Y PREOCUPACIÓN / ANTICIPACIÓN (CRAVING)
El enfoque de la presente revisión está en los neurocircuitos de la adicción. Sin embargo, paralelamente a la neuroplasticidad de los neurocircuitos son los cambios moleculares que ocurren en estas mismas estructuras. La exposición crónica a opiáceos y cocaína conduce a la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclica (CREB) en el núcleo accumbens y CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). El CREB puede ser fosforilado por la proteína quinasa A y por la proteína quinasa regulada por factores de crecimiento, lo que lo sitúa en un punto de convergencia para varias vías de mensajería intracelular que pueden regular la expresión génica. La activación de CREB en el núcleo accumbens con fármacos psicoestimulantes está vinculada a los síntomas motivadores de la abstinencia psicoestimulante, como disforia, posiblemente a través de la inducción del péptido opioide dinorfina, que se une a κ-los receptores opioides y se ha hipotetizado que representan un mecanismo de tolerancia y dependencia motivacional (Nestler, 2005). La activación repetida de CREB promueve la expresión de la dinorfina en el núcleo accumbens, que a su vez disminuye la actividad dopaminérgica, lo que puede contribuir a estados emocionales negativos. La quinasa regulada por señal extracelular es otro elemento clave de la señalización intracelular que se considera un componente clave en la plasticidad asociada con la administración repetida de cocaína, específicamente la sensibilización del comportamiento, la recompensa de la cocaína y los aumentos dependientes del tiempo en la búsqueda de cocaína después del retiro (es decir, el efecto de incubación; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
Otro objetivo molecular para regular la plasticidad que conduce a la adicción es la desregulación del intercambio de cistina-glutamato, que se cree que promueve la señalización patológica de glutamato relacionada con varios componentes del ciclo de adicción. Aquí, la administración repetida de cocaína atenúa el intercambio de cistina-glutamato, lo que lleva a una reducción del glutamato inducido por cocaína basal y aumentado en el núcleo accumbens que persiste al menos 3 semanas después del último tratamiento de cocaína (Panadero et al, 2003). Lo más convincente es la observación de que el tratamiento con N-acetilcisteína, al activar el intercambio de cistina-glutamato, evitó la intensificación inducida por la cocaína y la sensibilización del comportamiento, restableció la capacidad de inducir LTP y depresión a largo plazo en el núcleo accumbens, y la ralentización del restablecimiento en animales y la reactividad condicionada a las señales de los medicamentos en humanos (Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
CREB y otros mensajeros intracelulares pueden activar factores de transcripción, que pueden cambiar la expresión génica y producir cambios a largo plazo en la expresión de proteínas y, como resultado, la función neuronal. Aunque la administración aguda de drogas de abuso puede causar una activación rápida (en pocas horas) de miembros de la familia de proteínas Fos, como c-fos, FosB, Fra-1 y Fra-2 en el núcleo accumbens, otros factores de transcripción, isoformas de ΔFosB, una forma altamente estable de FosB, han demostrado acumularse durante largos períodos de tiempo (días) con la administración repetida de medicamentos (Nestler, 2005). Los animales con ΔFosB activado tienen una sensibilidad exagerada a los efectos gratificantes de las drogas de abuso, y ΔFosB puede ser un 'interruptor' molecular sostenido que ayuda a iniciar y mantener un estado de adicción (McClung et al, 2004). Queda por determinar si (y cómo) dichos factores de transcripción influyen en la función de los sistemas de estrés cerebral, como el CRF y los descritos anteriormente.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
En resumen, las múltiples regiones y circuitos cerebrales están alterados en la adicción a las drogas y es probable que contribuyan de manera diferente al complejo fenotipo observado en individuos adictos (Figura 5 y XNUMX). Aunque algunas de estas anomalías funcionales pueden estar presentes en mayor o menor medida en todas las clases de adicciones a las drogas, algunos de los cambios pueden ser específicos de ciertos tipos de drogas. Por ejemplo, los decrementos duraderos en el DAT en el cuerpo estriado se observan en la metanfetamina pero no en las adicciones al alcohol o la cocaína. Por el contrario, disminuye en dopamina D2 Se observan receptores en el cuerpo estriado en sujetos adictos a todas las drogas de abuso que se han investigado, y se ha observado una mayor activación de sistemas de estrés cerebral como el CRF en modelos animales durante la abstinencia aguda de todo tipo de drogas. Es importante destacar que las anomalías neuronales que se manifiestan en un individuo adicto y que pueden descubrirse mediante estudios por imágenes y / o neuropsicofarmacológicos son un reflejo no solo de una trayectoria de exposición crónica a un fármaco determinada, sino también de las constelaciones específicas de genética, desarrollo y medio ambiente de un individuo. caracteristicas.
DIRECCIONES DE INVESTIGACIÓN FUTURAS
Los avances descritos anteriormente señalan el camino a futuras direcciones para la investigación en neurocircuitos de la adicción en el mismo marco conceptual de borrachera / intoxicación, abstinencia / afecto negativo y preocupación / anticipación. Los ricos recursos de las neurociencias modernas aplicadas a la neurobiología de la adicción ofrecen una oportunidad no solo para comprender los neurocircuitos del proceso de adicción, sino también para proporcionar las claves para comprender la vulnerabilidad y brindar tratamiento para esta enfermedad devastadora.
En la etapa de embriaguez / intoxicación del ciclo de adicción, la neuroplasticidad que comienza con un cambio en la activación de las neuronas de dopamina mesolímbicas durante la exposición inicial al fármaco se traduce en compromiso del estriado dorsal, interrupción de la función del sistema frontal y reclutamiento de sistemas de estrés cerebral y los resultados en un poderoso impulso residual para el comportamiento de búsqueda de drogas, incluso meses después de la retirada, está por determinarse. Por ejemplo, ¿cuál es la relación entre la vulnerabilidad a la impulsividad y la compulsividad posterior en la neuroplasticidad de los circuitos descritos anteriormente? Dichos estudios futuros pueden involucrar enfoques genéticos moleculares que van desde la reproducción selectiva hasta la regulación positiva o la eliminación de mecanismos moleculares dentro de circuitos cerebrales específicos utilizando tecnología de ARN de horquilla corta.
En la etapa de retiro / efecto negativo, el compromiso de los sistemas de estrés cerebral, como CRF, en modelos animales debe extenderse a otros sistemas de estrés cerebral interactivo y explorarse en estudios en humanos. Muchos otros sistemas de neurotransmisores que interactúan con el sistema de estrés cerebral solo se están explorando, como la dinorfina, el NPY, la sustancia P, la nociceptina y la orexina. Prácticamente inexplorados en esta etapa están los estudios de imágenes en humanos de este componente del ciclo de adicción y las imágenes en humanos de los sistemas de neurotransmisores cerebrales implicados en los aspectos motivacionales de la abstinencia de drogas. El desarrollo de nuevos ligandos radioactivos para estudios de imágenes en humanos que se unen a los receptores de los sistemas neurotransmisores anteriores sería un gran impulso para el campo.
En la etapa de preocupación / anticipación, los estudios de neuroimagen humana muestran que la corteza prefrontal (orbitofrontal, prefrontal medial, prelímbica / cingulada) y la amígdala basolateral son fundamentales para el deseo de drogas e indicios. Queda por determinar si dichas asociaciones reflejan una interrupción de las regiones cerebrales frontales secundarias a cambios en la actividad de la dopamina estriatal, o alternativamente reflejan una interrupción primaria de las regiones frontales que regulan la actividad de las células de la dopamina. Los nuevos enfoques para el estudio de la reconsolidación de la memoria pueden ayudar a dilucidar las fuertes asociaciones entre el contexto y el fármaco. La importancia en la adicción del circuito interoceptivo que involucra la ínsula y otras regiones que probablemente interactúan con la amígdala extendida y el estriado ventral aún está por determinarse. La reactividad de estos circuitos cerebrales puede servir como un biomarcador para ayudar a predecir la recaída y ayudar a predecir la eficacia del tratamiento. Los estudios post mortem en humanos, los estudios de laboratorio en humanos y los estudios de neurocircuitos en modelos animales paralelos probablemente darán resultados prometedores en este dominio.
Finalmente, solo se están dilucidando los cambios moleculares y genéticos que transmiten los cambios en la actividad de los neurocircuitos en las tres etapas del ciclo de adicción descrito anteriormente. Los cambios en los sistemas reguladores del transmisor, los factores de transcripción e incluso la regulación de genes a nivel epigenético pueden explicar cómo se desregulan los circuitos, permanecen desregulados y proporcionan vulnerabilidad a la desregulación inicialmente o durante mucho tiempo en la abstinencia. En última instancia, los objetivos neurobiológicos dilucidados a través del marco de los neurocircuitos de la adicción proporcionarán objetivos para identificar la vulnerabilidad genética en la población humana, y la vulnerabilidad genética en los estudios humanos puede identificar nuevos objetivos para ser explorados a nivel mecanicista en estudios con animales.
AGRADECIMIENTOS
Esta es la publicación número 20084 del Instituto de Investigación Scripps. La preparación de este trabajo fue apoyada por el Centro Pearson para la Investigación de Alcoholismo y Adicciones y los Institutos Nacionales de la Salud otorgados por AA12602, AA08459 y AA06420 del Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo; DA04043, DA04398 y DA10072 del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas; DK26741 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales; y 17RT-0095 del Programa de Investigación de Enfermedades Relacionadas con el Tabaco del Estado de California. Agradecemos a Michael Arends y Ruben Baler por su ayuda con la preparación del papel.
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