Neuroimagen y toma de drogas en primates. (2011)

Estudio completo

Psicofarmacología (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Resumen

Razón fundamental

Las técnicas de neuroimagen han conducido a avances significativos en nuestra comprensión de la neurobiología de la toma de drogas y el tratamiento de la adicción a las drogas en los seres humanos. Los enfoques de neuroimagen proporcionan un poderoso enfoque traslacional que puede vincular los hallazgos de humanos y animales de laboratorio.

Objetivo

Esta revisión describe la utilidad de la neuroimagen para comprender las bases neurobiológicas de la toma de fármacos y documenta la estrecha concordancia que puede lograrse entre los puntos finales de neuroimagen, neuroquímicos y conductuales.

Resultados

El estudio de las interacciones farmacológicas con los transportadores de dopamina y serotonina. in vivo Ha identificado mecanismos farmacológicos de acción asociados al abuso de los estimulantes. La neuroimagen ha identificado el sistema límbico extendido, incluida la corteza prefrontal y el cingulado anterior, como un importante circuito neuronal que subyace a la toma de fármacos. La capacidad para realizar evaluaciones longitudinales de la química cerebral y la función neuronal dentro del sujeto ha mejorado nuestros esfuerzos para documentar los cambios a largo plazo en los receptores D2 de dopamina, los transportadores de monoamina y el metabolismo prefrontal debido a la exposición crónica a medicamentos. La desregulación de la función de la dopamina y los cambios metabólicos del cerebro en las áreas involucradas en los circuitos de recompensa se han relacionado con el comportamiento de consumo de drogas, el deterioro cognitivo y la respuesta al tratamiento.

Conclusiones

Los diseños experimentales que emplean neuroimágenes deben considerar los determinantes bien documentados de la toma de fármacos, incluidas las consideraciones farmacocinéticas, el historial del sujeto y las variables ambientales. Los problemas metodológicos a considerar incluyen sondas moleculares limitadas, falta de especificidad neuroquímica en los estudios de activación cerebral y la posible influencia de los anestésicos en estudios con animales. Sin embargo, estos enfoques integradores deberían tener implicaciones importantes para comprender el comportamiento de consumo de drogas y el tratamiento de la adicción a las drogas.

Palabras clave: Imágenes PET, RMf, autoadministración, flujo sanguíneo cerebral, metabolismo cerebral, dopamina, serotonina, estimulantes, cocaína, primates no humanos.

Introducción

Se sabe desde hace más de 50 que el comportamiento de consumo de drogas puede mantenerse en animales de laboratorio. Los primeros estudios examinaron los efectos de la morfina en primates dependientes de opiáceos (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson y Schuster 1964). En ese momento, se asumió que la dependencia física era necesaria para mantener la toma de drogas en animales de laboratorio y que la toma de drogas se mantenía mediante el alivio de los síntomas de abstinencia aversivos. Sin embargo, en un estudio pionero, Deneau, Yanagita y Seevers (1969) documentó que los monos rhesus no dependientes de los fármacos adquirirían una autoadministración persistente de una variedad de compuestos, incluidos la morfina, la cocaína, el etanol y la codeína. Esta demostración inicial se confirmó posteriormente con una gran variedad de medicamentos en una amplia gama de condiciones. Además, revolucionó la conceptualización del comportamiento de consumo de drogas en animales de laboratorio, ya que demostró que la reducción o eliminación de los síntomas de abstinencia aversiva no era necesaria para el mantenimiento de la toma de drogas. En concierto con los resultados de estudios que examinan el mantenimiento del comportamiento mediante la entrega de alimentos o la terminación de estímulos aversivos (Kelleher y Morse 1968), la autoadministración de drogas se conceptualizó como derivada de efectos de refuerzo. Ahora es bien sabido que el comportamiento de consumo de drogas está determinado por una serie de variables que incluyen la dosis, la farmacocinética y la neuroquímica del fármaco, la historia del organismo, las variables ambientales y los efectos subjetivos provocados por el fármaco.

En combinación con la farmacología conductual, las técnicas de neuroimagen no invasivas han llevado a avances significativos en nuestra comprensión de la neurobiología de la conducta de consumo de drogas y el tratamiento de la adicción a las drogas en los seres humanos. Los enfoques de neuroimagen tienen la fuerza distinta e inusual de que la misma técnica se puede aplicar en animales de laboratorio y sujetos humanos, lo que permite un enfoque traslacional poderoso que puede vincular los hallazgos de humanos y animales de laboratorio. Los modelos animales de laboratorio complementan la investigación en humanos al permitir que los sujetos inicialmente no tratados con medicamentos y los diseños longitudinales apoyen la caracterización de los cambios neurobiológicos dentro del sujeto asociados con el uso crónico de fármacos. Además, el uso de animales de laboratorio proporciona altos niveles de control experimental e historiales de fármacos bien documentados, los cuales pueden no estar tan ampliamente disponibles en estudios de sujetos humanos.

Una considerable evidencia sugiere que la neuroanatomía de primates no humanos, las respuestas a los medicamentos y el comportamiento ofrecen distintas ventajas para el uso de la neuroimagen en el estudio de la administración de fármacos en comparación con otros modelos de animales de laboratorio. La estructura organizativa y las conexiones dentro de las regiones del cerebro con funciones importantes en la toma de drogas, como el estriado y la corteza prefrontal, pueden tener características únicas para los primates (Haber 1986; Haber y Fudge 1997; Haber y Knutson 2010; Haber y McFarland 1999). Como se describirá, la dopamina es un neurotransmisor clave en el consumo de drogas, y existen diferencias pronunciadas en las inervaciones corticales por proyecciones de dopamina entre roedores y primates (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). En comparación con los roedores, los primates no humanos son más similares a los humanos en la farmacocinética y el metabolismo de varias clases de medicamentos, incluyendo 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). Además, la distribución en el cerebro de las sondas de imagen muestra cierta heterogeneidad incluso en primates, lo que sugiere que se pueden encontrar mayores diferencias cuando se hacen comparaciones entre órdenes (Yokoyama et al. 2010). Por último, los primates no humanos exhiben comportamientos sociales complejos que brindan oportunidades únicas para examinar la influencia del medio ambiente en los efectos de refuerzo de las drogas (Morgan et al. 2002; Nader y Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Con pocas excepciones, los estudios de neuroimagen en primates no humanos han empleado la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), o la resonancia magnética funcional (IRMf). En consecuencia, estas técnicas serán el foco de la revisión actual. Los investigadores han utilizado imágenes nucleares con PET y SPECT para definir el rango de dosis relevante para el comportamiento y la farmacocinética de las drogas con alta responsabilidad de abuso en el cerebro humano y no humano de primates. Con el desarrollo de nuevos radiotrazadores y una mejor resolución de los sistemas de imágenes, también se han empleado técnicas de medicina nuclear para caracterizar el in vivo Efectos neuroquímicos de los medicamentos de abuso, incluidos los efectos en los receptores y transportadores de neurotransmisores. Además, la documentación de las consecuencias neurobiológicas a largo plazo de historias de fármacos bien caracterizadas ha conducido a nuevos conocimientos sobre la patología y el tratamiento de la adicción a las drogas. Se han logrado avances significativos en el estudio de los determinantes ambientales del comportamiento de consumo de drogas mediante la medicina nuclear y las técnicas de resonancia magnética funcional. Además, estas técnicas han informado a nuestra comprensión de la neurobiología de los efectos subjetivos provocados por los fármacos.

Imagen farmacológica

Las técnicas de neuroimagen proporcionan un enfoque mínimamente invasivo para comprender los efectos de los medicamentos en la función del sistema nervioso central (SNC) y los mecanismos neurales que subyacen en el comportamiento de toma de medicamentos. En las imágenes PET, los ligandos de interés están radiomarcados con isótopos atómicos inestables (ver Fowler et al. 2007; Phelps y Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Las matrices de detectores y los algoritmos informáticos mapean la fuente y la concentración del radiotrazador. Se han desarrollado numerosos radiotrazadores para su uso en neuroimagen PET que permiten in vivo medición de rangos de dosis efectivos, farmacocinética cerebral y neuroquímica cerebral. Una ventaja importante de las imágenes de PET con respecto a otros enfoques es que las propiedades químicas de los radiotrazadores no varían sustancialmente con respecto al ligando no marcado, lo que permite el estudio de la función con mínimas alteraciones en las propiedades farmacológicas. SPECT es un enfoque relacionado que utiliza diferentes radiotrazadores que emiten un solo fotón. Debido a las diferencias metodológicas, las imágenes SPECT tienen una sensibilidad y resolución más bajas en comparación con las imágenes PET, y se usan con menos frecuencia.

En fMRI, la función se estudia normalmente utilizando potentes campos magnéticos estáticos, gradientes magnéticos fuertes y que cambian rápidamente, y técnicas de reconstrucción de Fourier. Los estudios de IRMf que utilizan contraste dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) son los más utilizados e infieren cambios en la función neuronal por cambios fisiológicos en la hemodinámica y el metabolismo del oxígeno (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). En comparación con la PET y la SPECT, la IRMf proporciona una mayor resolución temporal y espacial para cartografiar la actividad cerebral, permitiendo mediciones más precisas de ciertos cambios neurobiológicos que resultan de la conducta de consumo de drogas. La imagen farmacológica se define simplemente como el uso de técnicas de imagen en el contexto de la administración de medicamentos, y en consecuencia se ha utilizado para estudiar los efectos agudos de las drogas de abuso. La gran mayoría de las investigaciones sobre el abuso de drogas que han utilizado la neuroimagen en primates se ha centrado en la cocaína y los estimulantes relacionados. En consecuencia, la revisión actual se centrará en los estimulantes abusados.

farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de un medicamento son un determinante importante del comportamiento de consumo de medicamentos. Debido a la rápida farmacocinética de esta vía de administración, el comportamiento de consumo de drogas se estudia típicamente en animales de laboratorio mediante infusiones intravenosas de medicamentos que dependen del comportamiento del organismo. Una forma simple y directa de regular el curso temporal del medicamento es alterar la velocidad a la que se infunde el medicamento. En tales estudios, los cambios en la tasa de infusión alteran dramáticamente el comportamiento de consumo de drogas. En un ejemplo altamente ilustrativo, a los monos rhesus se les proporcionó acceso a la autoadministración de cocaína a diferentes tasas de infusión en diferentes sesiones. La conducta de consumo de drogas disminuyó monotónicamente a medida que la velocidad de infusión disminuía. Sorprendentemente, a la tasa de infusión más lenta, una dosis de cocaína que mantuvo el comportamiento de consumo de drogas a otras tasas de infusión ya no lo hizo. En otras palabras, a esta tasa de infusión, esta dosis de cocaína ya no funcionaba como un reforzador (Panlilio et al. 1998). Se han reportado hallazgos similares en ambos monos (Woolverton y Wang 2004) y sujetos humanos (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Además de los estudios que examinan las alteraciones en la tasa de infusión, también se ha establecido la farmacocinética como un factor determinante del comportamiento de consumo de drogas mediante la comparación de los efectos de las drogas con ciclos de acción de tiempo intrínsecamente diferentes. Con este fin, se han desarrollado varios análogos de cocaína con feniltropano que varían en términos de sus efectos neuroquímicos y farmacocinéticos. Cuando los efectos neuroquímicos se combinaron con la cocaína, pero las variables farmacocinéticas variaron, los monos se autoadministraron drogas con inicios más lentos y duraciones de acción más largas que la cocaína a tasas más bajas que la cocaína autoadministrada (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). La neuroimagen PET de la biodistribución y la cinética de los medicamentos ha contribuido a una mejor comprensión del mecanismo de acción de la cocaína y los estimulantes relacionados. Un estudio inicial se centró en la distribución de la unión de cocaína en el cerebro de los babuinos anestesiados usando [11C] cocaína marcada (Fowler et al. 1989). La unión a la cocaína fue heterogénea, pero mostró cierta selectividad para las regiones estriadas ricas en el transportador de dopamina (DAT). La unión a la cocaína estriatal fue inhibida por los tratamientos previos con dosis farmacológicas de inhibidores de la cocaína y DAT pero no por los inhibidores del transportador de norepinefrina (NET) o del transportador de serotonina (SERT). Las comparaciones directas en sujetos humanos mostraron una distribución similar de unión con la concentración más alta en el cuerpo estriado. Un estudio posterior documentó una superposición significativa en las distribuciones de unión de [11C] cocaína marcada y metilfenidato (Volkow et al. 1995). Es importante destacar que se estableció una relación directa entre los autoinformes de "alto" en el VAS inducido por la cocaína y el curso temporal de la captación del cuerpo estriado (Volkow et al. 1997a). Un estudio posterior comparó los niveles de ocupación DAT por la cocaína que se administró vía diferentes rutas (Volkow et al. 2000). Aunque se obtuvieron niveles similares de ocupación DAT en todas las vías de administración, la cocaína fumada con el inicio de acción más rápido indujo autoinformes significativamente mayores de VAS en comparación con la cocaína intranasal, lo que nuevamente resaltó la importancia de los factores farmacocinéticos en lo subjetivo. Efectos de la cocaína. En conjunto, estos estudios demuestran que la distribución cerebral y la cinética de un fármaco predicen con fuerza los determinantes clave del comportamiento de consumo de fármacos, incluidos los efectos neuroquímicos y subjetivos.

Recientemente, la farmacocinética cerebral de la metanfetamina se comparó con la cocaína en babuinos anestesiados utilizando [11C] d-metanfetamina marcada y (-) cocaína (Fowler et al. 2007). Los resultados indicaron que la eliminación más lenta de la metanfetamina en comparación con la cocaína probablemente contribuyó a sus efectos estimulantes de mayor duración. Finalmente, los efectos de refuerzo de varios análogos de la cocaína se compararon con el curso temporal de la absorción de la [11C] drogas marcadas en el putamen de monos rhesus despiertos (Kimmel et al. 2008). Los análogos de la cocaína fueron autoadministrados de manera confiable, pero las tasas de respuesta fueron inferiores a las de la cocaína. Es importante destacar que hubo una clara tendencia hacia una relación inversa entre el tiempo para alcanzar la máxima absorción de [11Medicamentos marcados con C] en el putamen y el número máximo de infusiones iv recibidas, de manera que los fármacos de inicio más rápido produjeron mayores niveles de respuesta en relación con los fármacos de inicio más lento. También hubo una estrecha correspondencia entre el curso temporal del consumo de drogas en el cerebro y los aumentos inducidos por las drogas en la dopamina extracelular en el caudado (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Estos estudios muestran claramente que las medidas de biodistribución y cinética de la PET predicen directamente el consumo de fármacos entre los fármacos y entre los sujetos. Sin embargo, como estos estudios examinaron exclusivamente los efectos de los estimulantes, queda por determinar si estas técnicas demostrarán ser tan útiles cuando se aplican a otras clases de medicamentos.

neuroquímica

Otro determinante importante del comportamiento de consumo de drogas es la neuroquímica subyacente de la droga en estudio. En general, el refuerzo del comportamiento mediante una variedad de estímulos se ha asociado con el neurotransmisor dopamina. En uno de los estudios más citados sobre los efectos de los psicomotores-estimulantes, se mostró una correlación significativa entre la potencia de una serie de análogos de cocaína para autoadministrarse y sus afinidades con el DAT (Ritz et al. 1989). Este estudio ha sido apoyado por otra investigación que muestra que los inhibidores selectivos de DAT funcionan como reforzadores positivos (Wilcox et al. 2002). Es importante destacar que estos datos se encuentran en un marcado contraste con los efectos de los inhibidores selectivos de la SERT o la NET, ya que estos compuestos no han sido autoadministrados por animales de laboratorio ni presentan una responsabilidad apreciable por el abuso (Howell 2008; Howell y Byrd 1995).

En sujetos humanos, de acuerdo con los datos derivados de primates no humanos, la dopamina también se ha relacionado con el consumo de drogas. Estos estudios se han realizado principalmente utilizando imágenes de neuroimagen, y muchos de los resultados están en estrecho acuerdo con los estudios preclínicos realizados en primates no humanos. Por ejemplo, en todos los sujetos, los efectos subjetivos de la cocaína (Volkow et al. 1997a) o metilfenidato (Volkow et al. 1999b) Se correlaciona con la ocupación del DAT. En consecuencia, tanto en primates no humanos como en humanos, el sistema dopaminérgico ha estado estrechamente vinculado al comportamiento de consumo de drogas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que otros sistemas, en particular los sistemas serotoninérgicos y glutamatérgicos, también pueden jugar un papel clave en el comportamiento de consumo de drogas (Bubar y Cunningham 2006; Howell y Murnane 2008; Kalivas y O'Brien 2008; Kalivas y Volkow 2005).

La neuroimagen PET se ha utilizado con mayor frecuencia para caracterizar las interacciones de los fármacos con objetivos proteicos que pueden estar relacionados con sus efectos en el comportamiento. Por ejemplo, la imagen PET en monos rhesus usando el [18F] -FECNT, un radioligando selectivo DAT, mostró que FECNT marca un sitio de unión sensible a la cocaína. Además, de acuerdo con la importancia de la dosis de drogas en el consumo de drogas, se requirieron dosis de cocaína que produjeron altos niveles de ocupación de DAT para que surgieran efectos en el comportamiento (Votaw et al. 2002). De manera similar, la relación entre las dosis de anestésicos locales que engendran ocupaciones significativas de DAT y los efectos de refuerzo se evaluaron en monos rhesus (Wilcox et al. 2005). Las dosis de dimetocaína que mantuvieron las tasas de respuesta máximas en un programa de administración iv de medicamentos de segundo orden produjeron ocupaciones DAT entre 66 y 82%. Estos valores son altamente concordantes con los resultados de los estudios de imágenes de PET en seres humanos, que encontraron que las ocupaciones de DAT estaban entre 60 y 77% para las dosis de cocaína que los sujetos informaron como gratificantes (Volkow et al., 1997). También concuerdan con los datos de imágenes de PET en monos rhesus, que revelaron que las ocupaciones DAT de cocaína entre 65 y 76% mantienen tasas de respuesta pico (Wilcox et al. 2002).

A diferencia de la dimetocaína, y consistente con informes anteriores de efectos de refuerzo marginales (Ford y Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), la procaína fue ineficaz para mantener la autoadministración y dio lugar a ocupaciones DAT entre 10 – 41% (Wilcox et al. 2005). Sin embargo, independientemente de la droga, in vivo la microdiálisis mostró que los efectos de refuerzo y la ocupación de DAT estaban estrechamente relacionados con los aumentos inducidos por fármacos en la dopamina extracelular. Estos estudios ilustran el poder de las imágenes de PET para desenmascarar los mecanismos subyacentes al comportamiento de consumo de drogas, particularmente en lo que se refiere a los transportadores de monoaminas, y resaltan la utilidad de la naturaleza traslacional de las imágenes de PET en primates no humanos. Para una ilustración de la relación entre los determinantes conocidos de la toma de drogas y los hallazgos de los estudios de neuroimagen, consulte Tabla 1. De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado recientemente que la ocupación de DAT por el metilfenidato es altamente concordante entre los monos rhesus y los humanos cuando se comparan los niveles en sangre del medicamento (Wilcox et al. 2008).

Tabla 1

Relación entre los determinantes conocidos del comportamiento de consumo de drogas y los resultados de los estudios de neuroimagen en primates no humanos y humanos

La neuroimagen PET también se ha utilizado para estudiar la ocupación de proteínas por otros estimulantes. Por ejemplo, hasta hace poco, el papel de la DAT en los efectos del comportamiento del fármaco modafinilo para promover la estela no estaba bien documentado. Consistente con la importancia de los efectos subjetivos en el consumo de drogas, varios estudios clínicos sugieren que el modafinilo puede mejorar los resultados clínicos para el tratamiento de la dependencia de la cocaína al reducir los autoinformes de ansiedad y la euforia inducida por la cocaína (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) a través de un posible mecanismo mediado por DAT (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Con este fin, un estudio reciente en monos rhesus demostró que la in vivo Los efectos del modafinilo en el DAT son similares a otros estimulantes, como la cocaína (Andersen et al. 2010). El modafinilo indujo efectos locomotores-estimulantes nocturnos y restableció la respuesta extinguida mantenida previamente por la cocaína. Una dosis efectiva de modafinilo resultó en una ocupación de aproximadamente 60% DAT en el cuerpo estriado y aumentó significativamente los niveles de dopamina extracelular, comparables a los efectos observados después de las dosis de cocaína que mantienen la autoadministración de manera confiable (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). De acuerdo con estos hallazgos, Madras y colegas (xnumx) encontraron que el modafinilo (8.0 mg / kg) dio como resultado una ocupación de aproximadamente 54% DAT en el estriado de los babuinos. De manera similar, las dosis clínicamente relevantes de modafinilo aumentaron significativamente los niveles extracelulares de dopamina a través del bloqueo de DAT en el cerebro humano (Volkow et al. 2009).

Los resultados obtenidos con la neuroimagen proporcionan información importante sobre el mecanismo de acción del modafinilo y muestran efectos relacionados con la DAT de baja potencia en primates no humanos que pueden ser relevantes para su abuso en humanos. De hecho, las dosis de modafinilo que son considerablemente más altas que el rango de dosis clínicamente relevante mantienen la toma de fármacos en monos rhesus (1996 de oro y balasto) y los humanos se autoadministran modafinilo a tasas mayores que el placebo en ciertas condiciones de laboratorio (Stoops et al. 2005). Sin embargo, su baja potencia en el DAT parece limitar la autoadministración de modafinilo en primates no humanos (1996 de oro y balasto) y su responsabilidad abusiva en humanos (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Estos estudios demuestran colectivamente el poder de las imágenes de PET para caracterizar los efectos de los estimulantes relacionados con el transporte y su relación con el comportamiento de consumo de drogas.

A pesar de los grandes esfuerzos dirigidos al desarrollo de medicamentos para tratar el abuso de la cocaína, actualmente no se utiliza ninguna farmacoterapia eficaz en la clínica. Dado el importante papel del DAT en el consumo de drogas, el desarrollo de compuestos que se dirigen al DAT representa un enfoque razonable para el tratamiento farmacológico del abuso de cocaína. Se realizó una serie de estudios en primates no humanos que evaluaron la efectividad de los inhibidores de DAT para reducir la autoadministración de cocaína. Las neuroimágenes de PET cuantificaron la ocupación de DAT a dosis relevantes para el comportamiento, caracterizaron el curso temporal de la absorción de fármacos en el cerebro y documentaron los cambios inducidos por fármacos en el flujo sanguíneo cerebral como modelo de activación cerebral. Los inhibidores selectivos de DAT fueron eficaces para reducir el consumo de cocaína, pero solo a niveles altos (> 70%) de ocupación de DAT. Por ejemplo, las dosis efectivas del inhibidor selectivo de DAT RTI-113, que redujo de manera dependiente la dosis la respuesta mantenida por cocaína, produjeron ocupaciones de DAT entre 72 y 84% (Wilcox et al., 2002). Se observaron resultados similares con otros inhibidores selectivos de DAT, incluidos el feniltropano RTI-177 y la fenilpiperazina GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Los inhibidores selectivos del transportador de serotonina (SERT) también fueron efectivos para reducir el consumo de cocaína y bloquearon la activación cerebral inducida por la cocaína y aumentaron la dopamina extracelular (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell y Wilcox 2002). De manera similar, un inhibidor de acción mixta del DAT y el SERT, RTI-112, redujo significativamente la autoadministración de cocaína en monos rhesus a dosis que producen niveles de ocupación de DAT por debajo del límite de detección (Lindsey et al., 2004). Además, las coadministraciones de los inhibidores selectivos de SERT fluoxetina o citalopram y el inhibidor selectivo de DAT RTI-336 produjeron reducciones más robustas en la autoadministración de cocaína que RTI-336 solo, incluso a niveles comparables de ocupación de DAT por RTI-336 (Howell et al. 2007). Similar a su supresión de los aumentos inducidos por estimulantes en la respuesta operante, y consistente con la importancia de la neuroquímica para determinar el comportamiento de consumo de drogas, parece que los efectos serotoninérgicos aumentan la supresión de la autoadministración de cocaína por parte de los inhibidores de la DAT.

La competencia entre los ligandos radiomarcados y los neurotransmisores endógenos proporciona un medio alternativo para evaluar los determinantes neuroquímicos de la toma de fármacos. Específicamente, esta técnica proporciona un medio eficaz para evaluar los cambios inducidos por fármacos en las concentraciones de neurotransmisores extracelulares in vivo (consulta: Laruelle 2000). Por ejemplo, imágenes SPECT con el ligando del receptor D2 de dopamina [123La iodobenzamida marcada con I] (IBZM) en babuinos y monos rhesus documentó el desplazamiento inducido por anfetamina de la unión, aparentemente debido a las elevaciones inducidas por fármacos en la dopamina extracelular (Innis et al. 1992). Después de la administración de metanfetamina, hubo correlaciones positivas entre las reducciones en la unión del receptor D2 en babuinos y la liberación máxima de dopamina medida con microdiálisis en monos vervet (Laruelle et al. 1997). Además, el tratamiento previo con el inhibidor de la síntesis de dopamina, alfa-metil-paratyrosina, los aumentos inducidos por anfetamina en la dopamina extracelular y el desplazamiento de la unión del receptor D2, confirman que este último efecto fue mediado a través de la liberación de dopamina.

Neuroimagen PET con [18La fluorocleboprida (FCP) marcada como un ligando reversible del receptor D2 caracterizó la liberación de dopamina inducida por estimulantes en monos rhesus (Mach et al. 1997). La administración intravenosa de cocaína, anfetamina, metilfenidato y metanfetamina incrementa las tasas de lavado de FCP de los ganglios basales, en consonancia con la capacidad de cada fármaco para elevar la dopamina extracelular. El11C] estudios de raclopride marcados en babuinos (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) y [18Estudios de fallypride etiquetados en monos rhesus (Mukherjee et al. 1997) documentó que estos efectos se pueden demostrar con varios radioligandos y en múltiples especies de primates. Como tal, el desplazamiento inducido por fármacos de la unión del radioligando es una herramienta importante para estudiar el papel de in vivo La neuroquímica en el comportamiento de consumo de drogas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el mecanismo de acción del fármaco, la afinidad relativa del radioligando y el neurotransmisor endógeno, la densidad de proteínas en regiones específicas del cerebro y las interacciones directas entre el fármaco y sus metabolitos con la proteína objetivo son todas consideraciones importantes que pueden influir en el resultado y la interpretación de in vivo estudios de desplazamiento.

Las imágenes PET también se han utilizado en primates no humanos para examinar la farmacología del receptor que influye en la liberación de dopamina. En un estudio, el tratamiento previo con el antagonista del receptor mGluR1 2-metil-6- (feniletinil) piridina (MPEP) atenuó la liberación de dopamina por la metanfetamina, según lo medido por [11MNPA marcado en C] (Tokunaga et al. 2009). De manera similar, el agonista mGluR2 LY354740 potencia la liberación de dopamina provocada por anfetamina, medida por [11Raclopride marcado en C] (van Berckel et al. 2006). Al igual que en los estudios de biodistribución, el desplazamiento de los radiotrazadores por los aumentos inducidos por fármacos en los niveles de neurotransmisores se puede utilizar para estudiar el curso temporal de la acción del fármaco (Narendran et al. 2007). Además, recientemente se ha reconocido la importancia de la eficacia intrínseca de los radioligandos de PET. Por ejemplo, el radioligando MNPA del agonista del receptor D2 es más sensible que el radioligando racloprida, antagonista de D2, a los aumentos provocados por la anfetamina en los niveles de dopamina (Séneca et al. 2006). Esto es consistente con el anterior in vitro el trabajo de unión competitiva que muestra que los agonistas tienen una afinidad aparente más alta para los receptores marcados con radioligandos agonistas que los radioligandos antagonistas (Sleight et al. 1996). En el futuro, es probable que una mejor comprensión de estos factores farmacodinámicos y farmacocinéticos proporcione nuevos conocimientos sobre los mecanismos neuronales que median la conducta de consumo de drogas.

Neurocircuitos

La medición no invasiva del flujo sanguíneo cerebral con neuroimagen PET y [15O] agua proporciona un medio útil para caracterizar los cambios agudos inducidos por fármacos en la actividad cerebral. Por ejemplo, se han determinado cambios funcionales en el flujo sanguíneo cerebral utilizando imágenes de PET en monos rhesus despiertos y sin drogas tras la administración aguda de cocaína iv (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). En estos estudios, los mapas de activación cerebral normalizados al flujo global mostraron una activación prominente inducida por la cocaína de la corteza prefrontal, especialmente dorsolateral. Es importante destacar que la misma dosis del inhibidor selectivo de SERT alaproclato atenuó los efectos de activación cerebral, los aumentos inducidos por las drogas en la dopamina del estriado y la autoadministración de cocaína (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Por lo tanto, hubo una estrecha concordancia entre in vivo Medidas de toma de drogas, neuroquímica e imagen funcional.

Un estudio más reciente fue el primero en usar imágenes PET con [15O] agua para documentar los cambios agudos inducidos por la cocaína en la actividad cerebral durante la autoadministración de cocaína en primates no humanos (Howell et al. 2010). El área de activación principal incluía la corteza cingulada anterior, una región asociada con el sistema límbico extendido. Además, de manera similar a los estudios que informaron respuestas condicionadas a los estímulos ambientales asociados a los fármacos en los seres humanos, los estímulos asociados a los fármacos aumentaron el flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza prefrontal dorsomedial, lo que indica una activación cortical robusta. De acuerdo con una literatura bien establecida que informa diferencias cuantitativas y cualitativas en la respuesta a la cocaína, dependiendo de si la droga se administra de forma pasiva o autoadministrada (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), estos resultados documentan diferencias cualitativas en el patrón de activación cerebral inducida por la cocaína durante la administración de drogas contingentes versus no contingentes. También de acuerdo con esta literatura, los efectos metabólicos cerebrales de la cocaína autoadministrada en monos rhesus determinados con autorradiografía 2DG (Porrino et al. 2002) difirieron cualitativamente de los resultados obtenidos en experimentos previos que utilizaron la administración de fármacos no contingentes en monos que no recibieron tratamiento (Lyons et al. 1996). Estos estudios resaltan la importancia de los modelos preclínicos que incorporan el consumo voluntario de medicamentos y proporcionan información importante sobre los neurocircuitos del comportamiento de consumo de medicamentos.

Recientemente, ha habido cierto éxito en la implementación de la resonancia magnética funcional farmacológica para estudiar los neurocircuitos de la toma de drogas en primates no humanos (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane y Howell 2010). Los experimentos en monos cinomolgos anestesiados utilizaron una técnica de nanopartículas de óxido de hierro (IRON) para medir los cambios en el volumen sanguíneo cerebral relativo (rCBV) después de la administración intravenosa aguda de anfetamina (Jenkins et al. 2004). La anfetamina causó cambios marcados en rCBV en áreas con alta densidad de receptores de dopamina, así como también en circuitos asociados. Los mayores incrementos en rCBV se observaron en el tálamo parafascicular, el núcleo accumbens, el putamen, el caudado, la sustancia negra y el área ventral tegmental.

Para eliminar los efectos de confusión de los anestésicos, otro trabajo ambicioso ha intentado extender estos hallazgos mediante la determinación de la neurocircuidad de la toma de drogas en primates no humanos despiertos. Sin embargo, existen importantes desafíos asociados con la realización de imágenes por resonancia magnética nuclear en animales despiertos, ya que es inherentemente más sensible al movimiento del sujeto que las imágenes por PET y requiere equipo de retención construido completamente de materiales no ferrosos. A pesar de estos desafíos, la resonancia magnética funcional debe demostrar ser altamente efectiva para caracterizar los cambios inducidos por fármacos en la actividad cerebral a nivel de sistemas. De hecho, similar a sus efectos neuroquímicos (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), un estudio reciente encontró que las regiones cerebrales activadas por MDMA coincidían con los patrones de inervación de las vías de dopamina mesolímbica y mesocortical y las vías serotonérgicas originadas por el rafe (Brevard et al. 2006). Como apoyo adicional de estos hallazgos, los datos preliminares de nuestro laboratorio que utilizaron fMRI en monos rhesus mostraron un patrón complejo comparable de efectos de activación cerebral engendrados por MDMA, con elementos de activación dopaminérgica y serotonérgica (Figura 1 y XNUMX). En conjunto, los resultados indican que los estimulantes con mecanismos de acción variados pueden inducir un perfil único de efectos sobre la actividad cerebral. La comparación de estos perfiles únicos con las diferencias en la autoadministración de fármacos proporcionaría una mejor conceptualización de los neurocircuitos del comportamiento de consumo de fármacos.

Figura 1 y XNUMX

El panel de la izquierda muestra las regiones que reciben inervaciones por dopamina y serotonina (azul), las regiones que reciben inervaciones por serotonina pero poca inervación de dopamina (verde) y las regiones que contienen los cuerpos celulares de dopamina y serotonina. ...

Los efectos agudos de los estimulantes sobre el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo han sido examinados en sujetos humanos, a menudo por aquellos que buscan definir bases neuronales para la euforia inducida por fármacos como un factor determinante de la toma de fármacos. La activación del cingulado anterior se ha observado en respuesta a la administración aguda de cocaína y estimulantes relacionados (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) y señales ambientales relacionadas con la cocaína (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Por otra parte, la activación de la corteza prefrontal dorsolateral también se ha observado en respuesta a la cocaína (Kufahl et al. 2005) y las señales de cocaína (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). La administración intravenosa de metilfenidato en sujetos normales causó cambios variables en el metabolismo cerebral (Volkow et al. 1997b). Los sujetos con una mayor disponibilidad de receptores de dopamina D2 tendieron a mostrar un aumento del metabolismo, mientras que aquellos con una menor disponibilidad de receptores D2 tendieron a mostrar una disminución del metabolismo. Se observaron resultados similares en los usuarios de cocaína, en los que los aumentos inducidos por el metilfenidato en el metabolismo de la corteza orbitofrontal derecha y el estriado derecho se asociaron con el deseo de drogas (Volkow et al. 1999c). Otros investigadores han informado que la administración aguda de cocaína aumenta el flujo sanguíneo cerebral principalmente en las regiones frontal y parietal (Mathew et al. 1996).

Estos efectos regionales resaltan el importante papel de los circuitos integrados en el contexto de la adicción a la cocaína. El cingulado anterior, parte del sistema límbico extendido, está vinculado anatómicamente a la corteza prefrontal y al núcleo accumbens, y cumple diversas funciones, incluida la integración del estado de ánimo y la cognición (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). Las cortezas prefrontales dorsolaterales y dorsomediales se activan durante el desempeño de una variedad de tareas cognitivas que requieren memoria de trabajo o comportamiento dirigido a un objetivo (Fuster 1997). Por lo tanto, es evidente que los efectos de la cocaína se extienden más allá del sistema límbico para involucrar áreas cerebrales que subyacen a procesos cognitivos complejos.

Está bien documentado que las variables ambientales, como las señales asociadas con la cocaína, pueden provocar respuestas fisiológicas y autoinformes sobre el deseo y la abstinencia de la cocaína (Ehrman et al. 1992). Un mecanismo potencial para este hallazgo es la liberación de dopamina inducida por señales en el cuerpo estriado dorsal (Volkow et al. 2006). En apoyo de este argumento, otros han informado de la liberación condicionada de dopamina en el estriado ventral en respuesta a las señales de anfetamina (Boileau et al. 2007). Curiosamente, la administración oral de metilfenidato en los consumidores de cocaína aumentó significativamente la dopamina en el cuerpo estriado, medida por el desplazamiento de racloprida C11, pero no indujo el deseo de fumar a menos que los sujetos estuvieran simultáneamente expuestos a señales de cocaína (Volkow et al. 2008). De manera similar, se ha demostrado que las señales asociadas a las drogas modulan los efectos metabólicos del cerebro de los estimulantes en los consumidores de cocaína. En un estudio, los efectos metabólicos cerebrales del metilfenidato aumentaron en los consumidores de cocaína cuando se administró metilfenidato en presencia de señales asociadas al metilfenidato (Volkow et al. 2003). Los aumentos inducidos por el fármaco en los autoinformes del fármaco "alto" también fueron mayores cuando los sujetos recibieron metilfenidato en presencia de señales asociadas al metilfenidato, y las medidas de autoinforme se correlacionaron significativamente con los efectos metabólicos del cerebro. Se han reportado resultados similares para los sujetos que tenían experiencia mínima con drogas estimulantes (Volkow et al. 2006). En consecuencia, la neuroimagen proporciona un medio importante para evaluar los mecanismos que median la modulación de la toma de fármacos mediante estímulos ambientales.

En otro trabajo que evaluó el papel de las variables ambientales en el consumo de drogas, los investigadores utilizaron la resonancia magnética funcional para comparar los circuitos neuronales activados por la presentación de estímulos neutros asociados con la cocaína en humanos con un historial de abuso de cocaína. Los estímulos asociados con la cocaína activaron el cingulado anterior y la corteza prefrontal, y los niveles de actividad en estas regiones predijeron autoinformes de ansia (Maas et al. 1998). Un estudio más controlado comparó los efectos de ver los estímulos asociados con la cocaína, las escenas de la naturaleza al aire libre y el contenido sexualmente explícito tanto en los consumidores de cocaína como en los sujetos de control normales (Garavan et al. 2000). Las regiones cerebrales específicamente relevantes para mediar el procesamiento de señales de drogas y el ansia provocada por la señal se definieron operacionalmente como aquellas que muestran una activación significativamente mayor cuando los consumidores de cocaína vieron los estímulos asociados con la cocaína que cuando vieron escenas de la naturaleza o escenas sexualmente explícitas, y una activación significativamente mayor cuando los consumidores de cocaína vieron estímulos asociados con la cocaína que cuando los sujetos de control normales observaron estímulos asociados con la cocaína. A lo largo de todo el cerebro, las cinguladas anteriores, el lóbulo parietal y el caudado fueron las únicas regiones identificadas utilizando estos criterios como específicamente involucrado en el procesamiento de señales asociadas con la cocaína y posiblemente el deseo mediado provocado por la señal. Es importante destacar que el cingulado anterior se ha implicado en la cognición, incluida la toma de decisiones (Walton et al. 2007). El trabajo posterior examinó la relación entre la activación cerebral provocada por la señal en sujetos dependientes de la cocaína pero abstinentes y la subsiguiente recaída al abuso de cocaína (Kosten et al. 2006). En este estudio, la activación cerebral en las áreas de procesamiento sensorial, motor y cognitivo-emocional fue altamente predictiva de la recaída subsiguiente y fue significativamente más predictiva de la recaída que los informes subjetivos de deseo, apoyando el uso de la neuroimagen funcional como herramienta para el desarrollo de medicamentos.

Consecuencias a largo plazo del consumo de drogas

neuroquímica

Una ventaja importante de la neuroimagen funcional es la capacidad de emplear diseños longitudinales que involucran medidas repetidas durante largos períodos de tiempo. Este enfoque se ha utilizado eficazmente en primates no humanos para caracterizar los cambios transitorios y de larga duración en la química cerebral que están asociados con el consumo de drogas. Por ejemplo, se han realizado estudios de imágenes de PET en monos cynomolgus alojados socialmente para caracterizar los efectos de la exposición crónica a la cocaína en individuos dominantes y subordinados. Aunque los monos dominantes inicialmente exhiben una mayor disponibilidad de receptores D2 (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), la exposición crónica a la cocaína autoadministrada resultó en niveles de D2 que no difirieron significativamente de los encontrados en monos subordinados (Czoty et al. 2004). Los autores concluyeron que la exposición crónica a la cocaína reducía la disponibilidad del receptor de dopamina. Un estudio posterior examinó la disponibilidad del receptor D2 durante la abstinencia extendida de la cocaína (Nader et al. 2006). En tres sujetos expuestos a la cocaína durante solo una semana, la disponibilidad del receptor D2 volvió a los niveles de referencia, antes de las drogas, en tres semanas. Cinco sujetos que se autoadministraron cocaína durante doce meses se estudiaron durante la abstinencia de la cocaína. Tres de los cinco sujetos mostraron una recuperación completa de la disponibilidad del receptor D2 dentro de los tres meses posteriores a la abstinencia, mientras que los otros dos sujetos no se recuperaron después de un año de abstinencia. La tasa de recuperación no se relacionó con el consumo total de drogas durante los doce meses de autoadministración de cocaína. Es interesante observar que también se han observado diferencias individuales en la tasa de recuperación de la disponibilidad del receptor D2 después de aumentos inducidos por el fármaco por el raclopride antagonista del receptor D2 (Czoty et al. 2005). A pesar de las discrepancias, estos estudios demuestran que los monos con historiales a largo plazo de consumo de cocaína muestran de manera confiable menores densidades de receptores D2 de manera que se correlacionan con la dosis de cocaína y la duración de la exposición (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Se ha aceptado que el comportamiento de consumo de drogas puede ser fácilmente influenciado por las condiciones ambientales, así como por el historial de drogas. Se han utilizado enfoques de neuroimagen para identificar mecanismos neurobiológicos subyacentes a la influencia de los determinantes ambientales del comportamiento de consumo de drogas. Como se describió anteriormente, la cocaína puede funcionar de manera confiable como un reforzador en monos subordinados, pero no logra mantener la autoadministración en monos dominantes. De manera similar, los animales subordinados fueron más sensibles a los efectos de refuerzo de la cocaína evaluada con un procedimiento de elección, de manera que elegirían una dosis más baja de cocaína en comparación con los animales dominantes (Czoty et al. 2005). Estas diferencias en el rango de dominación entre los primates no humanos alojados socialmente se han asociado con niveles diferenciales de receptores D2 de dopamina según se mide con [18F] marcado FCP (ver Nader y Czoty 2005). El alojamiento social de monos cinomolgos machos aumentó la disponibilidad de receptores D2 en animales dominantes sin producir ningún cambio en los miembros del grupo subordinado, y estos cambios parecieron ejercer efectos significativos sobre la autoadministración de la cocaína (Morgan et al., 2002).

Es importante destacar que los efectos protectores asociados con la alta densidad del receptor D2 en animales dominantes pueden atenuarse con la exposición prolongada a la cocaína (Czoty et al. 2004), lo que sugiere que existe una interacción pronunciada entre el historial ambiental y de medicamentos en el consumo de drogas. Además, la observación de que los monos cynomolgus femeninos muestran cambios significativos en el potencial de unión a D2 asociado con la fase del ciclo menstrual indica que las diferencias de sexo justifican el estudio como un determinante adicional del comportamiento de consumo de drogas (Czoty et al. 2009). Para una descripción general de la localización anatómica de los cambios que se han medido en primates como consecuencia de la historia de los medicamentos, consulte Figura 2 y XNUMX. En conjunto, estos estudios demuestran que la historia de los medicamentos como un factor determinante del comportamiento de consumo de drogas puede, en algunos casos, estar mediada por la plasticidad de los sistemas de monoaminas.

Figura 2 y XNUMX

Localización anatómica de cambios a largo plazo que se han medido en primates no humanos como consecuencia de la exposición a drogas de abuso. La imagen en la parte superior es una sección sagital de un cerebro de mono rhesus representativo con secciones transversales superpuestas ...

Los estudios clínicos que han utilizado imágenes funcionales para caracterizar los efectos de la historia de los medicamentos se han centrado principalmente en los cambios a largo plazo en individuos con una historia compleja de uso de múltiples fármacos. De manera similar a los primates no humanos, la exposición crónica a medicamentos estimulantes en humanos también puede conducir a reducciones significativas en los marcadores neuronales de la función dopaminérgica. Los estudios PET que caracterizan a los receptores D2 de dopamina han documentado de manera confiable disminuciones duraderas en la densidad de receptores D2 en los abusadores de estimulantes (Volkow y Fowler 2000). La reducción en la función del receptor D2 puede disminuir aún más la sensibilidad de los circuitos de recompensa a la estimulación mediante recompensas naturales y aumentar el riesgo de consumo de drogas (Volkow et al. 2004). Curiosamente, no se observaron diferencias en la densidad del receptor D1 entre los sujetos dependientes de cocaína y los controles emparejados según lo determinado con [11NNC 112 etiquetado en C] (Martínez et al. 2009).

La densidad de la DAT también se ha evaluado con estudios de imágenes PET. En los consumidores de cocaína, la densidad del transportador de dopamina parece elevarse poco después de la abstinencia de la cocaína, pero luego se normaliza con la desintoxicación a largo plazo (Malison et al. 1998). De manera similar, se han observado reducciones inducidas por la metanfetamina en la densidad de los marcadores de dopamina en el cerebro en usuarios humanos (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). La disponibilidad reducida de DAT se correlacionó con la duración del uso de drogas y la gravedad de los síntomas psiquiátricos persistentes. El funcionamiento psicomotor deteriorado y la memoria episódica se asoció con una reducción en la disponibilidad de DAT en el estriado y la corteza prefrontal de los usuarios de metanfetamina (Volkow et al., 2001d). Imágenes PET utilizando [11C] d-treo-metilfenidato etiquetado para cuantificar la disponibilidad de DAT, identificó una recuperación parcial de la unión de DAT en usuarios de metanfetamina durante la abstinencia prolongada (Volkow et al. 2001). La correlación persistió en la abstinencia, como se evidenció en un estudio reciente, que encontró que los déficits en la memoria en usuarios abstinentes de metanfetamina se asociaron con disminuciones en los potenciales de unión a DAT del estriado (McCann et al., 2008).

Consistente con la activación aguda del cingulado anterior por la cocaína (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane y Howell 2010), el consumo a largo plazo de cocaína altera la integridad de la materia blanca en esta región del cerebro (Lane et al. 2010). Además, los déficits en la integridad de la materia blanca tienen una relación inversa con la duración de la abstinencia del abuso de cocaína en pacientes dependientes de cocaína (Xu et al. 2010). En conjunto, estos estudios muestran que un historial de consumo de drogas puede influir en los sistemas dopaminérgicos en humanos y posiblemente en las conexiones de materia blanca asociadas. Para una comparación de las consecuencias a largo plazo de la exposición a drogas de abuso en primates no humanos y humanos, vea Tabla 2.

Tabla 2

Consecuencias a largo plazo de la exposición a drogas de abuso en primates no humanos y humanos, medida por microdiálisis, autorradiografía o neuroimagen.

También se ha propuesto el historial de medicamentos para comprometer la función del SNC de manera consistente con los efectos "neurotóxicos". En este contexto, los efectos de la historia del fármaco se han asociado principalmente con derivados de anfetamina, como la metanfetamina y la MDMA. Bajo una variedad de condiciones, la MDMA tiene efectos selectivos y duraderos en los marcadores de los sistemas cerebrales de serotonina. De hecho, uno de los estudios más citados de estos efectos neurotóxicos mostró que el contenido de tejido agotado de MDMA de la serotonina en el mono ardilla (Ricaurte et al. 1988). Sin embargo, los estudios iniciales estaban limitados por los análisis bioquímicos e histológicos que requerían comparaciones entre los sujetos. Un estudio de imagen PET inicial en un babuino caracterizó los efectos de la MDMA en in vivo Disponibilidad de SERT utilizando [11McN5652 marcado en C] (Scheffel et al. 1998). Después del tratamiento con MDMA dos veces al día durante cuatro días consecutivos, las tomografías PET mostraron reducciones en la disponibilidad de SERT en todas las regiones del cerebro analizadas en los días posteriores al tratamiento con 13-40, pero diferencias regionales en su recuperación aparente en los meses 9 y 13. Del mismo modo, se ha demostrado que la metanfetamina reduce la disponibilidad de DAT en babuinos (Villemagne et al. 1998) y monos rhesus (Hashimoto et al. 2007). Sin embargo, otros estudios proporcionaron resultados más ambiguos (Melega et al. 2008), incluidos los cambios pequeños y transitorios en la disponibilidad del receptor D1 utilizando [11C] etiquetado SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Además, los decrementos de comportamiento resultantes de los cambios neuroquímicos inducidos por la exposición a los derivados de anfetaminas han sido mucho más difíciles de establecer (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Es fundamental tener en cuenta que los estudios que informan los efectos neurotóxicos de los derivados de anfetamina en animales de laboratorio se han basado en la administración de fármacos no contingentes en lugar de modelos que incorporan el comportamiento de consumo de fármacos y han administrado típicamente dosis grandes y repetidas. En uno de los primeros estudios para caracterizar los efectos neuroquímicos de la MDMA autoadministrada en primates no humanos, los monos rhesus se auto administraron MDMA durante aproximadamente 18 meses. Neuroimagen PET con [11Se usó DTBZ marcado con C] para cuantificar la disponibilidad del transportador de monoamina vesicular (VMAT) después de al menos dos meses de abstinencia de drogas (Fantegrossi et al. 2004). Los efectos de refuerzo de MDMA se atenuaron selectivamente mediante la autoadministración crónica de MDMA, tal vez a través de los efectos neurotóxicos de MDMA. Sin embargo, no hubo cambios significativos en el potencial de unión de VMAT ni cambios significativos en los niveles de serotonina o dopamina en los cerebros postmortem.

Un estudio más reciente encontró una falta similar de cambios significativos en la disponibilidad de SERT luego de la autoadministración de MDMA en monos rhesus utilizando [11DASB marcado en C] (Banks et al. 2008). Por lo tanto, la administración de fármacos no contingentes ha producido cambios neuroquímicos en ausencia de correlatos de comportamiento, mientras que la autoadministración de fármacos ha producido alteraciones en el comportamiento en ausencia de correlatos neuroquímicos significativos. Como tal, dadas las importantes implicaciones para la salud pública de la neurotoxicidad inducida por fármacos, está claramente justificado un estudio adicional. En este sentido, las imágenes de PET en monos rhesus han demostrado que el tratamiento previo o posterior a la exposición con el antibiótico minociclina previene las reducciones provocadas por la metanfetamina en la disponibilidad de DAT (Hashimoto et al. 2007). Es probable que enfoques como estos sean altamente beneficiosos en la prevención o el tratamiento de cualquier efecto neurotóxico de los derivados de anfetamina.

Los estudios en usuarios humanos de MDMA han reportado disminuciones duraderas en la unión a SERT cerebral global que se correlacionaron con el alcance del uso previo de MDMA (Ricaurte et al. 2000). Estos estudios en humanos coinciden con los hallazgos en primates no humanos informados por el mismo grupo de investigación. Del mismo modo, los seres humanos con historias de uso de metanfetamina que se tomaron imágenes después de aproximadamente tres años de abstinencia mostraron una disponibilidad reducida de DAT en el caudado y el putamen, según los estudios PET C-11 WIN-35,428 (McCann et al. 1998). Un estudio preliminar sobre el uso de anfetaminas por parte de usuarios recreativos de MDMA también informó una reducción de la unión DAT estriatal, según lo determinado por imágenes SPECT utilizando [123I-marcado B-CIT (Reneman et al. 2002). Sin embargo, similar a los estudios en animales de laboratorio, los estudios en humanos a veces han producido resultados equívocos. Por ejemplo, estudios recientes que utilizan diseños longitudinales no encontraron una correlación significativa entre las reducciones en la disponibilidad de SERT y el alcance del abuso de MDMA. Además, no hubo mejoras en los marcadores de SERT durante los períodos de abstinencia de drogas (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Además de la neuroimagen PET y SPECT, la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) se ha aplicado de manera efectiva al estudio de sujetos con antecedentes de exposición a derivados de anfetaminas. Esta técnica permite cuantificar los neuroquímicos y sus metabolitos, y supuestos marcadores bioquímicos para la gliosis y la muerte celular en regiones del cerebro discretas. in vivo (consulta: Minati et al. 2007 para una descripción básica). Al igual que en las imágenes por PET, este enfoque ha proporcionado resultados mixtos en los usuarios de MDMA humanos. En un estudio, las proporciones reducidas de N-acetil-aspartato a creatina se asociaron con déficits de memoria en los usuarios de MDMA (Reneman et al. 2001). Sin embargo, otros estudios no informaron diferencias en los marcadores bioquímicos entre los usuarios de MDMA y los sujetos de control (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Debe reconocerse que la baja intensidad del campo magnético o un número limitado de regiones neuroanatómicas de interés podrían llevar a una sensibilidad reducida y posibles resultados falsos negativos. La investigación con primates no humanos que utiliza poblaciones de sujetos más controlados, imanes de alta intensidad de campo y suficiente acceso a los sujetos para proporcionar replicación en muchas regiones del cerebro debería permitirnos abordar estos problemas.

Neurocircuitos

La influencia de la historia del fármaco en los cambios en la unión de proteínas in vivo se complementa con un estudio reciente que documenta los cambios inducidos por la cocaína en la actividad metabólica cerebral como una función de la historia de autoadministración de la cocaína (Henry et al. 2010). Experimentalmente los monos rhesus ingenuos recibieron un mayor acceso a la autoadministración de cocaína. Neuroimagen PET con [18La FDG marcada con F] se usó para medir los cambios agudos inducidos por la cocaína en el metabolismo cerebral en el estado de naive a la cocaína, y en condiciones de acceso limitado y extendido. En el estado sin uso de cocaína, los aumentos inducidos por la cocaína en el metabolismo cerebral se restringieron al cingulado anterior y la corteza prefrontal medial. El aumento de la exposición a la cocaína debido al acceso limitado y extendido reclutó efectos metabólicos inducidos por la cocaína en áreas corticales frontales adicionales y dentro del cuerpo estriado. En aparente contraste, la tolerancia a las elevaciones de dopamina inducidas por la cocaína en el estriado se observó en estos mismos animales en ambas condiciones de acceso (Kirkland Henry et al. 2009).

La participación progresiva de los dominios cortical y estriado en función de la exposición a la cocaína también se ha demostrado en monos macacos que utilizan el 2- [14C] método de desoxiglucosa (2-DG) (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). En una serie de estudios, se evaluaron diferentes grupos de sujetos para detectar cambios en las respuestas neurobiológicas a la cocaína según se evaluó mediante autorradiografía después de diferentes duraciones de autoadministración de cocaína (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Las exposiciones iniciales a la cocaína causaron efectos metabólicos de la cocaína contenida principalmente en las regiones mediales ventrales de la corteza prefrontal en comparación con los sujetos tratados con solución salina. También se observaron cambios en la actividad en el cuerpo estriado ventral y en pequeñas áreas del cuerpo estriado dorsal. Después de la exposición crónica a la autoadministración de cocaína, la actividad se expandió dentro del estriado para abarcar regiones tanto dorsales como ventrales.

La expansión gradual de los efectos metabólicos de la cocaína es similar a los hallazgos reportados por Henry y sus colegas (2010), que también mostró un reclutamiento de la actividad metabólica en la corteza y el cuerpo estriado en respuesta a la cocaína, luego de una historia de consumo de cocaína. La principal diferencia entre estos estudios es que un historial de consumo de cocaína expandió un patrón de disminución de drogas en la utilización de glucosa medida con el método 2-DG, mientras que un historial de consumo de cocaína expandió un patrón de aumentos en la utilización de glucosa medido usando El método FDG. Esta discrepancia podría atribuirse a una serie de diferencias de procedimiento, incluida la autoadministración versus la administración no contingente de medicamentos, las dosis múltiples dentro de la sesión frente a una dosis única, la dosis total administrada y las diferencias entre la autorradiografía y la neuroimagen con PET con FDG. Además, es importante tener en cuenta que la condición de comparación en el estudio 2-DG fue la utilización de glucosa cuando los sujetos separados respondían bajo un programa operante que resultó en la entrega de alimentos, mientras que en el estudio FDG la condición de comparación fue la utilización de glucosa cuando la misma A los sujetos se les administró solución salina. Es posible que un historial de respuestas reforzadas con alimentos pueda producir efectos distintos e independientes o que haya diferencias en la activación cerebral cuando los efectos de la cocaína se comparan con la administración de alimentos reforzados o con solución salina. Sin embargo, a pesar de las diferencias en la dirección de los efectos inducidos por la cocaína en la actividad cerebral, existe un patrón obvio en el reclutamiento de regiones corticales y subcorticales como consecuencia de un historial de drogas. Para obtener un resumen de este patrón de activación cerebral ampliado provocado por un bolo agudo de cocaína, consulte Figura 3 y XNUMX. Este hallazgo puede explicar por qué un historial de consumo de drogas generalmente aumenta la sensibilidad de los sujetos a los efectos de refuerzo de las drogas de abuso.

Figura 3 y XNUMX

Mayor distribución de la activación metabólica por un bolo agudo de cocaína como consecuencia del historial de autoadministración de la cocaína. Las imágenes coronales en la parte superior designan regiones cerebrales a nivel de la corteza prefrontal (izquierda) y el cuerpo estriado (derecha). ...

Las imágenes PET han documentado una disminución del flujo sanguíneo en las cortezas prefrontales de los consumidores crónicos de cocaína (Volkow et al. 1988). Estudios adicionales con imágenes de PET y SPECT han confirmado esos resultados, lo que demuestra que los déficits de perfusión cerebral se producen con alta frecuencia (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Las deficiencias locales de perfusión se han relacionado estrechamente con los cambios en el metabolismo cerebral. Las mediciones del metabolismo de la glucosa en el cerebro con FDG en usuarios crónicos documentaron aumentos transitorios en la actividad metabólica en las regiones del cerebro asociadas a la dopamina durante la extracción de cocaína (Volkow et al. 1991). Las disminuciones en el metabolismo cerebral frontal persistieron después de meses de desintoxicación. El mismo patrón de metabolismo disminuido de la glucosa (Reivich et al. 1985) y déficits de perfusión (Volkow et al. 1988) se observó en las cortezas prefrontales de un subconjunto de usuarios de cocaína que se tomaron imágenes en múltiples ocasiones. Más recientemente, los trastornos del estado de ánimo se han relacionado con anomalías metabólicas cerebrales regionales en los usuarios de metanfetamina. Además, los consumidores de cocaína detoxificados tuvieron una disminución marcada en la liberación de dopamina, medida por las disminuciones inducidas por el metilfenidato en el estriado [11C] unión de raclopride (Volkow et al., 1997). Los autoinformes de "alto" en el VAS inducido por el metilfenidato también fueron menos intensos en los consumidores de cocaína. Consistente con la función dañada de la dopamina, la liberación de dopamina estriatal inducida por la anfetamina se reduce en los sujetos dependientes de la cocaína y este efecto atenuado predice la opción de autoadministrarse la cocaína (Martínez et al. 2007). Un estudio reciente que utilizó fMRI durante una tarea de memoria de trabajo en sujetos dependientes de la cocaína mostró una activación deficiente en las regiones del cerebro frontal, estriado y talámico (Moeller et al. 2010). Es importante destacar que la activación talámica se correlacionó significativamente con la respuesta al tratamiento. Por último, el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro medido por la captación de FDG se ha caracterizado junto con los receptores D2 de dopamina (Volkow et al., 1993, 2001a). Las reducciones en los receptores D2 del estriado se asociaron con una disminución de la actividad metabólica en la corteza orbital frontal y en la corteza cingulada anterior en individuos desintoxicados. En contraste, la corteza orbital frontal era hipermetabólica en los consumidores de cocaína activos (Volkow et al. 1991). Además, los usuarios crónicos de metanfetamina mostraron una reducción de los receptores D2 estriatales, cuya pérdida se relacionó con la función de la corteza orbitofrontal (Volkow et al., 2001a), una región importante para funciones ejecutivas. Los usuarios de metanfetamina también mostraron una actividad cerebral anormal según lo determinado por los estudios de PET para medir el metabolismo de la glucosa cerebral, con una mayor actividad en la corteza parietal y una menor actividad en el tálamo y el estriado (Volkow et al., 2001c). En conjunto, estos hallazgos observados en abusadores de estimulantes documentan una importante desregulación de los sistemas de dopamina que se reflejan en los cambios metabólicos del cerebro en las áreas involucradas en los circuitos de recompensa.

Conclusiones

Las técnicas de neuroimagen no invasivas han conducido a avances significativos en nuestra comprensión actual de la neurobiología del comportamiento de consumo de drogas y el tratamiento de la adicción a las drogas en los seres humanos. La capacidad de estudiar las interacciones farmacológicas con objetivos proteicos específicos. in vivo ha identificado mecanismos farmacológicos de acción asociados con el abuso de drogas, y ha apoyado los esfuerzos de desarrollo de medicamentos que se han centrado principalmente en los modelos de comportamiento del abuso de drogas. Los efectos de refuerzo de los estimulantes abusados ​​están estrechamente relacionados con la ocupación de DAT, y la DAT se ha identificado como un objetivo potencial para el desarrollo de medicamentos. La neuroimagen de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral junto con el metabolismo cerebral medido con PET y fMRI es particularmente adecuada para definir los circuitos neuronales que subyacen a los efectos del fármaco en el comportamiento. Es evidente que los efectos de refuerzo de los estimulantes maltratados se extienden más allá del sistema límbico e incluyen la corteza prefrontal y los circuitos integrados. La capacidad para realizar evaluaciones longitudinales de la química cerebral y la función neuronal dentro del sujeto debe mejorar nuestros esfuerzos para documentar los cambios a largo plazo debidos a la exposición crónica a medicamentos y para dilucidar la recuperación durante la abstinencia prolongada o durante las intervenciones de tratamiento. Específicamente, la desregulación de la función de la dopamina y los cambios metabólicos del cerebro en las áreas involucradas en los circuitos de recompensa se han relacionado con el comportamiento de consumo de drogas, el deterioro cognitivo y la respuesta al tratamiento. Esta revisión documenta la estrecha concordancia que puede lograrse entre las medidas funcionales de neuroimagen, neuroquímica y comportamiento. Es importante destacar que la relevancia clínica de la información derivada de primates no humanos se ha establecido en varios casos, en comparación con el resultado de los estudios de imágenes funcionales en humanos.

Existe una clara necesidad de aplicar técnicas de neuroimagen para evaluar clases de drogas de abuso que no sean psicoestimulantes. Aunque la importancia de la dopamina en la adicción a las drogas es bien reconocida, otros sistemas de neurotransmisores que se sabe que desempeñan un papel crítico en los efectos farmacológicos de las drogas de abuso han sido ampliamente ignorados en la neuroimagen de primates. La tecnología actual con la radioquímica PET y SPECT debe incorporar la cuantificación de objetivos de proteínas adicionales distintos de los receptores y transportadores de dopamina. Estos incluyen la serotonina, GABA, glutamato y otros neurotransmisores que juegan un papel importante en la adicción a las drogas. Ha habido algunos avances en el desarrollo de técnicas para estudiar los sistemas serotonérgicos y glutamatérgicos, y una comprensión integral de la neurobiología de la adicción a las drogas subyacente dependerá probablemente del desarrollo continuo de tales enfoques novedosos. In vivo Las medidas de PET de la liberación de neurotransmisores en primates no humanos se han limitado al desplazamiento por dopamina de la unión del receptor D2 en el cuerpo estriado. Sin embargo, queda por determinar si otros neurotransmisores que no sean dopamina desplazan de manera confiable la unión del ligando PET a objetivos alternativos en primates no humanos, y será importante validar estos estudios de desplazamiento con medidas directas de los niveles de neurotransmisores derivados de in vivo microdiálisis

El estudio de la activación cerebral mediante PET con [15O] water y FDG han sido reemplazados principalmente en humanos por fMRI debido a la mayor resolución temporal y espacial y la falta de exposición a la radiación con esta modalidad de imagen. Recientemente, ha habido cierto éxito en la implementación de fMRI farmacológica en primates no humanos despiertos (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane y Howell 2010). Sin embargo, existen importantes desafíos asociados con la realización de imágenes por resonancia magnética nuclear en primates no humanos despiertos, ya que es inherentemente más sensible al movimiento del sujeto que las imágenes por PET y requiere equipo de retención construido completamente de materiales no ferrosos. A pesar de estos desafíos, la resonancia magnética funcional debe demostrar ser muy eficaz para caracterizar los cambios inducidos por fármacos en la actividad cerebral a nivel de sistemas, pero deben desarrollarse agentes de contraste apropiados que puedan cuantificar adecuadamente los objetivos de proteínas específicas en el cerebro. Finalmente, los diseños experimentales que emplean neuroimágenes deben considerar los determinantes bien documentados de la toma de fármacos, incluidas las consideraciones farmacocinéticas, la historia del sujeto y las variables ambientales. En conjunto, estos enfoques complementarios e integradores deberían ayudarnos a comprender mejor el comportamiento de consumo de drogas y el tratamiento del abuso de drogas y la adicción.

AGRADECIMIENTOS

La investigación del laboratorio de los autores y la preparación del manuscrito fueron apoyadas en parte por los subsidios del Servicio de Salud Pública de los EE. UU. DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 y RR00165 (División de Recursos de Investigación, Institutos Nacionales de la Salud).

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