Regulación inmediata de los neurotransmisores en el comportamiento de búsqueda de recompensa (2014)

Oscar arias-carrion,^1,2 Xanic caraza-santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menéndez-González,⁶ y Eric Murillo-Rodríguez⁷

El área ventral tegmental está fuertemente asociada con el sistema de recompensa. La dopamina se libera en áreas como el núcleo accumbens y la corteza prefrontal como resultado de experiencias gratificantes como la comida, el sexo y los estímulos neutros que se asocian con ellos. La estimulación eléctrica del área tegmental ventral o sus vías de salida puede servir como una recompensa potente. Diferentes fármacos que aumentan los niveles de dopamina son intrínsecamente gratificantes. Aunque el sistema dopaminérgico representa la piedra angular del sistema de recompensa, otros neurotransmisores como opioides endógenos, glutamato, ácido γ-aminobutírico, acetilcolina, serotonina, adenosina, endocannabinoides, oexinas, galanina e histamina afectan este sistema dopaminérgico mesolímbico. En consecuencia, las variaciones genéticas de la neurotransmisión son influencias del pensamiento que procesan la recompensa que a su vez puede afectar el comportamiento social distintivo y la susceptibilidad a la adicción. Aquí, discutimos la evidencia actual sobre la regulación rápida de diferentes neurotranmisores en el comportamiento de búsqueda de recompensa y su posible efecto sobre la adicción a las drogas.

Drogas y recompensa natural.

Un problema que necesita verificación es si los medicamentos y las recompensas naturales activan las mismas poblaciones de neuronas. Aunque existe una superposición en las regiones del cerebro afectadas por recompensas naturales y drogas de abuso [4], la superposición similar en las poblaciones neuronales que se ven afectadas por las recompensas naturales y las drogas aún no se puede confirmar [5,6]. Según los datos anteriores, ¿podemos entender la adicción a las drogas a través del estudio de la recompensa natural? La evidencia reciente sugiere que la exposición a algunas recompensas no relacionadas con las drogas puede impartir "protección" contra las recompensas de las drogas. Por ejemplo, el azúcar y la sacarina pueden reducir la autoadministración de cocaína y heroína [7].

Varios estudios revelaron que el abuso de drogas generalmente comienza aumentando el interés de los individuos en las recompensas naturales (sensibilización). Posteriormente este interés disminuye con el consumo prolongado de drogas (compulsión). Esta paradoja permanece sin explicación por las teorías actuales de la adicción. La teoría de la sensibilización de incentivos se considera un enfoque prometedor de esta paradoja, aunque no proporciona ningún mecanismo para explicar la disminución del interés de las recompensas naturales a medida que aumenta la exposición al medicamento. Recientemente, Anselme describió un modelo denominado modelo de dinámica anticipatoria (ADM) que sugiere un papel fundamental de anticipación y atención en las interacciones motivacionales [8]. Además de confiar en datos neuropsicofarmacológicos sólidos, el ADM proporciona una concepción original de especificidad motivacional. Esta teoría se puede reconocer como una extensión de la teoría de la sensibilización de incentivos que plantea la hipótesis de cómo las drogas interactúan con las recompensas naturales.

Otra hipótesis es que la compulsión se debe a las neuroadaptaciones en el sistema de dopamina mesocorticolímbica y el circuito corticolímbico glutamatérgico en el que están incrustadas las proyecciones de dopamina (Figura 1) [9]. Esto se inspiró en estudios sobre el papel de los eventos celulares subyacentes Procesos de plasticidad sináptica. del aprendizaje y los efectos conductuales de las drogas [10]. Por plasticidad sináptica nos referimos a las alteraciones en el nivel de la sinapsis, que generalmente se miden utilizando métodos electrofisiológicos (por ejemplo, cambios en la relación AMPA / NMDA). En la adicción a las drogas, los circuitos neuronales están expuestos a los cambios impartidos / transmitidos por las drogas adictas, lo que lleva al ansia característica de la adicción [11]. La evidencia de estos cambios se puede ver en varias formas de plasticidad en regiones del cerebro que afectan la motivación y recompensan el procesamiento [12–14]. Estas adaptaciones van desde niveles de neurotransmisores alterados hasta morfología celular alterada y cambios en la actividad transcripcional [15]. Morfológicamente, la mayoría de estas neuroadaptaciones se han encontrado en el sistema mesocorticolímbico y en la amígdala extendida [13,15,16]. Dado que estas regiones desempeñan papeles prominentes en la regulación del estado de ánimo y el procesamiento de recompensas naturales, la plasticidad ha sido fuertemente vinculada al comportamiento adictivo [7].

 

Figura 1 y XNUMX

Sistema dopaminérgico y procesamiento de recompensas. Las neuronas dopaminérgicas están ubicadas en las estructuras del cerebro medio de la sustancia negra (SNc) y en el área tegmental ventral (VTA). Sus axones se proyectan al estriado (núcleo caudado, putamen y estriado ventral, incluidos ...

Adicción y plasticidad.

En el campo de la adicción a las drogas, varias teorías se han utilizado para explicar la relación entre plasticidad y adicción. De acuerdo con la teoría de la sensibilización de incentivos mencionada anteriormente, la exposición repetida a los medicamentos sensibiliza las propiedades de incentivos y motivaciones de las drogas y las señales relacionadas con las drogas. Estos cambios hacen que el núcleo accumbens (NAc) sensibilizado libere dopamina (DA) después de la exposición al fármaco o señales relacionadas (Figura 1). Esto se manifestaría conductualmente como un deseo excesivo por la droga. Esto se puede modelar experimentalmente midiendo los comportamientos de búsqueda de drogas en respuesta a las señales combinadas con la administración de drogas en animales [17]. Vale la pena notar que la sensibilización es universal para recompensar tanto el inducido por fármacos como el no inducido por fármacos [18].

Otra teoría que puede vincular la plasticidad con la adicción es la teoría del proceso del oponente [19]. En resumen, se plantea la hipótesis de que hay dos procesos que ocurren durante experiencias repetidas: 1. Habitación afectiva o hedónica, y 2. Retirada afectiva o hedónica [20]. Esta teoría se adapta de manera única al patrón de abuso de opiáceos donde los efectos eufóricos tempranos representan el proceso de habituación afectiva, mientras que en caso de abstinencia, las manifestaciones de abstinencia llevan al adicto a buscar la ingesta de drogas [21].

Lo que parece ser una expansión de la teoría del proceso del oponente es el modelo alostático de los sistemas motivacionales del cerebro [19]. En Allostasis tenemos dos procesos opuestos, una adaptación dentro del sistema y una adaptación entre sistemas. En el proceso dentro del sistema, el fármaco provoca una reacción neutralizadora opuesta dentro del mismo sistema en el que el fármaco provoca sus acciones de refuerzo primarias e incondicionadas, mientras que en el proceso entre sistemas, diferentes sistemas neurobiológicos que el inicialmente activado por el fármaco son reclutados Recientemente, George et al., Mostraron interés en las alteraciones en los sistemas de factores liberadores de dopaminérgicos y corticotropinas como neuroadaptaciones dentro del sistema y entre sistemas, que subyacen al proceso del oponente a las drogas de abuso [22]. Ellos plantearon la hipótesis de que la actividad comprometida repetida en el sistema dopaminérgico y la activación sostenida del sistema CRF-CRF1R con episodios de abstinencia pueden conducir a una carga alostática que contribuye significativamente a la transición a la adicción a las drogas. La abstinencia aguda de las drogas de abuso produce cambios similares a los procesos opuestos en los neurotransmisores de recompensa en elementos específicos de los circuitos de recompensa asociados con el sistema dopaminérgico mesolímbico y el reclutamiento de la amígdala extendida y los sistemas de estrés CRF que se oponen motivacionalmente a los efectos hedónicos agudos de las drogas de abuso. Dichos cambios en la dopamina y el CRF en estos sistemas cerebrales asociados con el desarrollo de los aspectos motivacionales de la abstinencia se consideran como una fuente importante de cambios neuroadaptativos que impulsan y mantienen la adicción. La disminución de la función dopaminérgica en el núcleo accumbens y la amígdala extendida pueden participar en la habituación del proceso a, es decir, o en la eficacia de refuerzo agudo de las recompensas naturales y las drogas de abuso, mientras que el reclutamiento del sistema CRF-CRF1 y posiblemente dinorfina / opioide κ El sistema en el CeA, BNST y VTA durante la retirada puede participar en el surgimiento del proceso b, es decir, o el estado emocional negativo que impulsa la motivación para buscar drogas. Aunque algunas pruebas sugieren que los sistemas dopaminérgico y CRF pueden interactuar estrechamente entre sí, la investigación en este dominio es escasa. Se desconoce si la activación inicial del sistema dopaminérgico en el VTA (proceso a) es necesaria para el aumento de la liberación de CRF en la amígdala extendida y el VTA (proceso b) en sujetos dependientes de la droga y retirados que conducen a la droga compulsiva. Buscando e incrementando las ansias por la droga. Como tal, los episodios repetidos de abstinencia y la activación sostenida del sistema CRF-CRF1R pueden llevar a una carga alostática que contribuye significativamente a la transición a la adicción a las drogas.

Una tercera teoría para describir el papel de la neuroplasticidad en la adicción es el reclutamiento de neurocircuitos basados ​​en el hábito a lo largo de la exposición repetida a medicamentos [14]. En la autoadministración de cocaína en animales, hay cambios en el metabolismo de la glucosa y en los niveles de dopamina D2 receptor y el transportador de dopamina que inicialmente afectan el estriado ventral, estos cambios se expanden más tarde para afectar el estriado dorsal [23]. Esta progresión de la plasticidad del estriado ventral al dorsal puede explicar la transición del aprendizaje basado en objetivos a hábitos en obras antiguas [24].

Una hipótesis alternativa que indica que las áreas neuronales que soportan la autoestimulación eléctrica del cerebro (ESSB) constituyen un circuito cerebral emocional básico, esto es lo que podemos llamar el sistema de BÚSQUEDA / EXPECTATIVA. Este sistema cambia la actitud del individuo hacia el medio ambiente y crea estados de expectativa que allanan el camino para futuras recompensas [25]. Lo que parece interesante acerca de esta hipótesis es que la activación de la BÚSQUEDA es experimentada por los organismos como recompensa per se, lo que lleva a la ESSB sin la necesidad de ninguna forma tradicional de actividad consumatoria y recompensas sensoriales explícitas [25,26]. Basado en la administración de medicamentos, microinyecciones y estudios de lesiones, el sistema ML-DA parece constituir un componente esencial de los efectos gratificantes de la estimulación de MFB [27]. Incluso en el caso de los opioides (que tienen efectos de recompensa separados), los animales tienden a autoadministrarse compuestos que aumentan los niveles de DA en las áreas de LD [25,26,28]. Aunque los estudios de autoadministración intracraneal revelaron el papel de muchos otros neuroquímicos diferentes de la DA en la recompensa cerebral y en las funciones de enfoque [28], el sistema ML-DA sigue siendo el principal neuroquímico que parece estar involucrado en toda la trayectoria del sistema SEEKING. Recientemente, Alcaro y Panksepp propusieron que los adictos generalmente se caracterizan por una expresión anormal de SEEKING [29]. Si la depresión se caracteriza por una reducción general de las necesidades de BÚSQUEDA, la adicción puede describirse como una reorganización de una disposición emocional tan debilitada en torno a actividades específicas y, a menudo, peligrosas para el medio ambiente. En su punto de vista neuroetológico afectivo, la adicción es el resultado de una "contracción emocional", debido a un reclutamiento cada vez mayor de la disposición emocional de la BÚSQUEDA por recuerdos de recompensas adictivas y deseos de aliviar la disforia derivada de la abstinencia de drogas [30].

Varias líneas de evidencia apoyan la conclusión de que el sistema de dopamina mesencefálico del cerebro está involucrado en la detección y respuesta a las recompensas de una amplia gama de modalidades. Sin embargo, el papel preciso de la dopamina en el procesamiento de recompensas sigue siendo una cuestión de investigación [26,31,32]. Inicialmente se creía que la dopamina lleva una señal de placer o hedónica, que indica el valor de recompensa de los objetos experimentados [32,33]. Esta explicación ha demostrado ser demasiado simplista. La recepción de recompensas puede provocar una mayor actividad dopaminérgica, pero existen numerosas condiciones para las cuales esto no se cumple. Se han propuesto varias hipótesis para reemplazar la hipótesis de hedonia [27,33]. Esta revisión se centra en la teoría de que los cambios de actividad en las neuronas de dopamina codifican un error en la predicción del tiempo y la cantidad de recompensas inmediatas y futuras (la hipótesis del error de predicción). Se supone que el aumento de la actividad dopaminérgica indica que la perspectiva inmediata o futura de recompensa fue mejor de lo que se esperaba anteriormente, mientras que la disminución de la actividad dopaminérgica señala lo contrario [34]. Esta señal se puede usar para aprender a predecir recompensas, así como para guiar decisiones dirigidas a obtener recompensas [27,35].

Sistema dopaminérgico y procesamiento de recompensas.

En el cerebro adulto, las neuronas dopaminérgicas (DA) son un grupo de células anatómicas y funcionalmente heterogéneas, localizadas en el mesencéfalo, el diencéfalo y el bulbo olfatorio [32,36]. Sin embargo, casi todas las células DA residen en la parte ventral del mesencéfalo (Figura 1). Las neuronas DA mesodienfálicas forman un grupo neuronal específico que incluye la sustancia negra compacta (SNc), el área tegmental ventral (VTA) y el campo retrorubral (RRF). Probablemente, el más conocido es el sistema nigrostriatal, que se origina en la SNc y extiende sus fibras hacia el núcleo caudado-putamen y desempeña un papel esencial en el control del movimiento voluntario [37,38]. Más medial a esta vía son el sistema mesolímbico y mesocortical DA, que surgen de las neuronas DA presentes en el VTA y están involucrados en el comportamiento relacionado con la emoción, incluida la motivación y la recompensa [33,39,40]. El sistema mesolímbico DA incluye las células DA del VTA que se proyectan principalmente al núcleo accumbens, al tubérculo olfativo, pero también inervan el tabique, la amígdala y el hipocampo. En el sistema mesocortical DA, el VTA extiende sus fibras en la corteza prefrontal, cingulada y perirhinal. Debido a la superposición entre estos dos sistemas, a menudo se los denomina colectivamente sistema mesocorticolímbico (Figura 1) [41,42].

En los seres humanos, hay relativamente pocas neuronas en el SN y VTA, con una numeración menor que 400,000 en el SN y aproximadamente 5,000 en el VTA [36,43]. Si bien la cantidad de neuronas es pequeña, las proyecciones de neuronas individuales son bastante extensas y, por lo tanto, tienen efectos profundos en la función cerebral. Se cree que una neurona DA típica del mesencéfalo tiene una longitud axonal total (incluidas las colaterales) de aproximadamente 74 cm [36]. Las conexiones sinápticas son igualmente extensas, con terminales 500,000 comunes para una neurona individual [36]. En el estriado, donde los terminales DA están en su punto más denso, representan aproximadamente el 20% de todas las sinapsis en la estructura [44,45].

Desde sus diferentes núcleos, los axones de DA avanzan medialmente hacia donde se unen y proyectan a través del haz del cerebro anterior (MFB) hasta la cápsula interna [36]. Desde la cápsula interna, los axones se ramifican para formar sinapsis en sus ubicaciones objetivo [36]. Las neuronas de Substantia nigra terminan principalmente en los núcleos caudado y putamen (estriado), formando el sistema nigrostriatal. Los axones DA que se originan en el VTA terminan en gran parte en la parte ventral del estriado; una región llamada el núcleo accumbens (NAc), y es el componente principal del sistema mesolímbico [36].

Las diversas acciones fisiológicas de la DA están mediadas por al menos cinco subtipos distintos de receptores acoplados a proteínas G [46,47]. Dos subtipos de receptores similares a D1 (D1A-1D y D5) se acoplan a la proteína Gs y activan la adenilil ciclasa [46,47]. Los otros subtipos de receptores pertenecen a la subfamilia similar a D2 (D2, D3 y D4) y son prototípicos del receptor acoplado a la proteína G que inhibe la adenilil ciclasa y los canales activados de K + [46,47].

Los receptores DA tienen un patrón similar a la distribución de las neuronas de proyección [32,48]. La concentración relativa de receptores tipo D1 en comparación con el receptor D2 es mayor en la corteza prefrontal, mientras que la concentración de receptores tipo D2 es elevada en el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens de los humanos [46,49]. Aunque los receptores D1 y D2 tienen efectos opuestos a nivel molecular, a menudo actúan sinérgicamente cuando se toman en cuenta resultados más complejos [50,51].

La DA actúa a través de los receptores acoplados a la proteína G de una forma neuromoduladora típica [52]. Los sitios de liberación de DA se colocan inmediatamente fuera de la hendidura sináptica [53,54]. Una vez liberado, la DA se difunde en el líquido extracelular del que se elimina lentamente como resultado de la recaptación y el metabolismo [55]. DA no afecta directamente la conductancia de las membranas receptivas, pero modifica su respuesta a la entrada aferente [56,57]. Estos tres aspectos (liberación extrasináptica, transducción de señales del receptor acoplado a proteína G y un mecanismo modulador) contribuyen a una característica básica de la transmisión de DA, es decir, el largo retraso que se produce entre la actividad ligada al estímulo (disparo en ráfagas) y los cambios funcionales en el elementos receptivos. Se ha estimado que, después de la estimulación eléctrica de las neuronas DA, se registra un cambio en la actividad de las neuronas estriatales después de un retraso de aproximadamente 300 ms [58]. Aunque la activación de ráfagas de neuronas DA ocurre en respuesta a estímulos motivacionales relevantes [59], es poco probable que estas señales fásicas de DA influyan, de manera significativa, en la respuesta de comportamiento (mediada por vías de transmisión rápida) al mismo estímulo que las desencadenó [60,61]. Por lo tanto, una visión más realista del papel de la DA en la respuesta involucra a la DA como un amplificador retardado de la respuesta, que afecta el impacto en el comportamiento de los estímulos que siguen al que provocó su liberación [60,61].

Las drogas autoadministradas afectan el sistema dopaminérgico.

Una línea de estudio separada que identifica los sistemas DA en el procesamiento de recompensas comenzó con una investigación sobre las propiedades de refuerzo de las drogas de abuso. La mayoría de los hallazgos apoyan la conclusión de que las drogas adictivas comparten la propiedad común de mejorar el efecto de la función DA del cerebro medio, particularmente a nivel de sus terminales en el núcleo accumbens [62,63]. La cocaína es un bloqueador de la captación de monoaminas que se une con la mayor afinidad a los transportadores de dopamina. Los transportadores de absorción de DA, a su vez, son el mecanismo dominante para la eliminación de dopamina de las sinapsis. El bloqueo de los transportadores, por lo tanto, mejora enormemente la eficacia de la DA. Es este efecto el que se cree que es la causa de la adicción a la cocaína [64]. Las anfetaminas funcionan a través de un método similar. Además de bloquear los transportadores de captación de DA, las anfetaminas también son absorbidas por los transportadores y, a través de los efectos intracelulares, inducen una inversión de la función del transportador [65,66].

El resultado es una liberación neta de DA por parte de los transportadores de captación y, por lo tanto, una mayor función de la DA. Otras drogas de abuso tienen efectos más indirectos en la función DA [67,68]. Se cree que el alcohol afecta la función cerebral principalmente al mejorar la función de los receptores GABA, los principales receptores inhibitorios en el cerebro [69]. Se sabe que el etanol reduce la velocidad de activación de las neuronas en la sustancia negra pars reticulata [70], que a su vez se cree que limitan la activación de las neuronas DA [70,71]. Al inhibir estas neuronas, el alcohol provoca un aumento neto en la activación de las células DA y un aumento de la liberación de DA en el cuerpo estriado y el núcleo accumbens [72,73]. Los opiáceos causan una liberación similar de DA en el estriado [74], tanto a través de la desinhibición en el VTA como a través de los efectos directos en los terminales DA [74,75]. Además, el bloqueo de los receptores opioides en VTA o en el núcleo accumbens reduce la autoadministración de heroína [76]. La autoadministración de nicotina también se bloquea mediante la infusión de antagonistas del receptor de dopamina o por la lesión de neuronas de dopamina en el núcleo accumbens [77]. Por lo tanto, se ha propuesto que el sistema de DA se involucre críticamente en la adicción a la nicotina también [78]. La propuesta de que el sistema de DA puede ser parte de un último camino común para los efectos de refuerzo de las drogas de abuso es muy atractiva y encaja perfectamente con la literatura sobre la autoestimulación cerebral [79]. Además, la exposición crónica a drogas de abuso causa adaptaciones a largo plazo en las concentraciones de cAMP, la producción de tirosina hidroxilasa, la expresión de DA, el acoplamiento de receptores a proteínas G y la tasa de activación basal de las neuronas VTA-DA [80,81]. Se ha pensado que estos mecanismos subyacen a la adicción y contribuyen a la recaída en el consumo de drogas luego de períodos de abstinencia [17,82,83].

Sin embargo, la adicción a las drogas no es un fenómeno tan simple como sugiere el vínculo con el sistema DA. Los ratones criados sin transportadores de DA, que son el sustrato de los efectos de la cocaína en el sistema de DA, todavía son capaces de desarrollar la adicción a la cocaína [84,85]. Este descubrimiento sugiere que los efectos de la cocaína en los transportadores serotoninérgicos y noradrenanérgicos también pueden desempeñar un papel importante en el abuso de drogas [86]. Esta idea se ve respaldada por el hecho de que la función serotoninérgica mejorada reduce la autoadministración del alcohol [87,88]. En cualquier caso, aunque los mecanismos exactos del abuso de drogas y la adicción a las drogas no están claros, se ha encontrado que la dopamina desempeña un papel crítico en ambos fenómenos, lo que fortalece la conexión entre los sistemas de dopamina cerebral y el procesamiento de recompensas (Figura 2).

 

Figura 2 y XNUMX

Regulación de los neurotransmisores del comportamiento de búsqueda de recompensa. La vía común del comportamiento de búsqueda de recompensa en el cerebro es la vía de dopamina mesolímbica. Esta vía está modulada por muchas sustancias naturales en el cerebro con el fin de entregar normal ...

Parece que el sistema neural tradicional de "recompensa" puede expandirse para incluir dos sistemas separados, pero interconectados, el sistema límbico en la sensibilización de incentivo de drogas y la corteza prefrontal (PFC) en la regulación del control inhibitorio sobre el uso de drogas. Los estudios preliminares proporcionan evidencia consistente de una relación entre la administración prolongada de medicamentos, las neuroadaptaciones del PFC (específicamente los tres circuitos PFC-estriatotálamo, el DLPFC, el OFC y el ACC), y la persistencia de conductas de búsqueda de drogas. Los estudios de neuroimagen revelaron que los déficits de comportamiento inducidos por la cocaína se asocian con anomalías estructurales en la OFC y el ACC, y con la hipoactividad de las regiones corticales frontales, específicamente el ACC y el PFC. La adicción a los opiáceos imparte una capacidad disminuida en la toma de decisiones. En esta situación, los estudios de neuroimagen mostraron respuestas neurales anormales en la PFC; revelaron actividad atenuada en el ACC, con respuestas alteradas dentro del DLPFC y OFC. Se encontró que la disfunción en estas regiones frontales estaba asociada con déficits en la función ejecutiva y la capacidad de toma de decisiones en individuos dependientes de opiáceos. La toma de decisiones defectuosa, sin duda, pondría en peligro la vida del adicto, quien tomará decisiones incorrectas en diferentes situaciones. La dependencia del alcohol se asoció con niveles reducidos de control inhibitorio cognitivo, conductas impulsivas y habilidades para tomar decisiones de riesgo. Los estudios de neuroimagen de individuos dependientes del alcohol revelaron una reducción de la materia del volumen cerebral por DLPFC, que fue apoyada por estudios funcionales de neuroimagen, que encontraron que los cambios en el control de impulsos están acoplados por la hipoactividad del DLPFC. Por lo tanto, parece que las personas dependientes del alcohol corren el riesgo de tener circuitos cerebrales defectuosos involucrados en la capacidad de prevenir situaciones de riesgo. Esto, a su vez, minimizaría la posibilidad de permanecer abstinente y podría ayudar a explicar las altas tasas de recaída entre las personas dependientes del alcohol [89].

Una gran cantidad de literatura indica que la subregión de concha de la NAc tiene un papel importante en el procesamiento de las propiedades motivadoras primarias de los estímulos gratificantes y aversivos [90]. Los psicoestimulantes inducen preferentemente la liberación de dopamina en la cáscara [91], y los animales se autoadministrarán agonistas de dopamina directamente en esta región [92]. La inhibición farmacológica de la cáscara aumenta el comportamiento motivado y las respuestas hedónicas a los estímulos del gusto [93]. De acuerdo con estos hallazgos, Wheeler y sus colegas, 2011 observaron, a través de voltamperometría cíclica de barrido rápido, examinar la liberación de dopamina en tiempo real en ratas que experimentaban un sabor dulce que predecía la disponibilidad de cocaína retrasada y durante la autoadministración, que la liberación de dopamina en esta región pero no en la subregión central, se eleva rápidamente por apetitoso y se reduce por estímulos de sabor desagradables [94]. Además, mostraron que estas rápidas fluctuaciones en la liberación pueden ser alteradas por la devaluación de las asociaciones aprendidas, específicamente la relación predictiva y temporal de la clave del gusto con la disponibilidad de cocaína. Sin embargo, se observó una rápida liberación de dopamina durante la autoadministración de cocaína y señales para la entrega inmediata de cocaína (ya sea de sabor o audiovisual).

Sistema de dinorfina y dopamina.

Los péptidos similares a la dinorfina parecen estar integrados en el sistema de recompensa cerebral. Estudios previos indican que la estimulación de los receptores opioides kappa conduce a un estado emocional negativo al inhibir la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. Los antagonistas de los receptores opioides kappa tienen potentes efectos similares a los antidepresivos [95], además, se ha sugerido que la ingesta crónica de fármacos induce neuroadaptaciones en el sistema de dinorfina cerebral que inhiben la liberación de dopamina inducida por fármacos. Si bien, el aumento de la producción de péptidos similares a la dinorfina puede contrarrestar inicialmente los efectos de las drogas de abuso, estas mismas adaptaciones tendrían efectos negativos cuando la ingesta de drogas deje la pista para las neuroadaptaciones sin oposición impartidas por las dinorfinas. Es digno de notar que los agonistas de los receptores opioides kappa pueden atenuar la sintomatología de la abstinencia de fármacos al disminuir la transmisión glutamatérgica, GABAérgica o noradrenérgica en el cerebro [96]. Como se puede observar, la ingesta de medicamentos induciría adaptaciones en el sistema de dinorfina principalmente en el putamen caudado, el globo pálido y el pálido ventral [97]. Los trabajos recientes revelaron que estas áreas desempeñan un papel fundamental en la regulación de los estados de ánimo, además de su papel conocido para controlar las funciones motoras. Estos datos introducirían a las dinorfinas como palyers importantes en el sistema de recompensa y en el ingreso, investigar su papel sería útil para dilucidar nuevas terapias para el abuso de drogas.

Variaciones individuales

Durante los últimos años, la diversidad genética en la población humana ha sido un tema crucial en la investigación clínica [98]. Se ha planteado la hipótesis de que las variantes genéticas comunes pueden contribuir al riesgo genético de algunas enfermedades y que podrían influir en la respuesta del sujeto al abuso de drogas. Recientemente, se ha demostrado que las variaciones interindividuales son evidentes en el campo de la recompensa de drogas [99]. En 1999, Volkow et al., vinculó la intensidad de la euforia a la cantidad de liberación de dopamina después de la estimulación con D2 [100]. Estos hallazgos mostraron variaciones entre los sujetos probados. En otro informe, se demostró una correlación entre la liberación de dopamina en respuesta a la anfetamina y el comportamiento de búsqueda de drogas [101]. Un estudio fMRI correlacionó la autoevaluación de la ingesta de alcohol con la actividad estriatal; esto puede mostrar que la activación estriatal puede afectar los sentimientos subjetivos y la recompensa de drogas. Las múltiples investigaciones que muestran la disminución de la disponibilidad del receptor D2 necesitan una mayor justificación de si este es un efecto del abuso de drogas o de un carácter subjetivo inherente que predispone a la adicción [102].

Sistema de hipocretina / orexina y el sistema de recompensa

Las neuronas de hipocretina / orexina (Hcrt) están ubicadas únicamente en el hipotálamo, particularmente en sus porciones periforniana, dorsomedial y lateral [103,104]. Las fibras Hcrt se proyectan ampliamente en todo el cerebro y generalmente tienen efectos excitadores en sus células postsinápticas [105–107]. Las neuronas Hcrt regulan la activación y se ha demostrado que están implicadas en la recompensa de los alimentos y en el comportamiento de búsqueda de drogas [105]. Anatómicamente, las neuronas orexinas están bien posicionadas para alterar el funcionamiento de la recompensa [103,104]. Las neuronas de Hcrt proyectan regiones cerebrales asociadas a la recompensa, que incluyen el núcleo accumbens (NAc) y VTA, y Hcrt activa directamente las neuronas VTA-DA a través del receptor Hcrt-1 [108]. Esto indica un posible papel para Hcrt en la función de recompensa y la motivación, consistente con estudios anteriores que implican a Hcrt en la alimentación. De hecho, se demostró que la activación de las neuronas Hcrt está fuertemente vinculada a las preferencias de señales asociadas con recompensas de drogas y alimentos [109]. Las neuronas dopaminérgicas que se originan en el VTA y se proyectan en el cerebro anterior, particularmente la NAc, se han identificado clásicamente como la "vía de recompensa" [32]. Las drogas del abuso estimulan este camino. Se ha demostrado que las infusiones ICV o VTA locales de Hcrt restablecen el comportamiento de búsqueda de drogas o de búsqueda de alimentos en roedores [109,110]. A la inversa, la preferencia de lugar inducida por morfina (agonista del receptor opioide μ) e hiperlocomoción observada en ratones de tipo salvaje se eliminaron en ratones que carecían del gen prepro-Hcrt [111], y las inyecciones de un antagonista del receptor Hcrt-1 en el VTA bloquean el desarrollo de la preferencia de lugar condicionada por la morfina [111]. La inyección in vivo con un inhibidor selectivo de PKC cloruro de queleritrina o cloruro de 2–3-1-metil-1H-indol-3-ilmaleimida (Ro-32-0432) en el área tegmental ventral (VTA) suprimió significativamente la preferencia de lugar y aumentó los niveles de dopamina en el núcleo accumbens (NAcc) inducida por inyección intra-VTA de Hcrt [112]. Estos resultados apoyan firmemente la idea de que la activación de la neurona que contiene orexina en el VTA conduce a la activación directa de las neuronas de dopamina mesolímbicas a través de la activación de la ruta PLC / PKC a través de la activación de la subunidad G (q11) alfa o Gbetagamma, que podría ser Asociado al desarrollo de su efecto gratificante.

Trabajos recientes han proporcionado información interesante sobre los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a estos efectos al mostrar que la entrada de Hcrt-1 al VTA potencia la neurotransmisión mediada por NMDAR (receptor N-metil-d-aspartato) a través de una inserción de NMDAR dependiente de la proteína quinasa C en las sinapsis de neuronas dopaminérgicas VTA en preparaciones de cortes [113,114] Además, la administración in vivo de un antagonista del receptor Hcrt-1 bloquea la sensibilización locomotora a la cocaína y ocluye la potenciación inducida por la cocaína de las corrientes excitadoras en las neuronas de dopamina VTA [113,114]. Estos resultados sugieren un papel importante para la señalización de Hcrt en el VTA en la plasticidad neural asociada con la recompensa, e indican que Hcrt también contribuye a la sensibilización psicomotora y la búsqueda de recompensas inducidas por la cocaína. Estos hallazgos resaltan el papel clave de orexin en los mecanismos de recompensa y adicción a las drogas. Consistentemente, los ratones prepro-Hcrt-knockout son menos susceptibles que los animales de tipo salvaje a desarrollar dependencia de morfina, según lo medido por las respuestas de abstinencia física [115]. Curiosamente, algunos pacientes con narcolepsia con somnolencia diurna que fueron tratados con estimulantes de tipo anfetamínico y / o oxibato de sodio (γ-hidroxibutirato, también conocido como GHB) durante mucho tiempo, rara vez desarrollaron abuso de drogas [116]. Estas observaciones indican la fuerte interacción funcional entre las vías Hcrt y el sistema DA [117].

En estudios con ratas, después del entrenamiento de extinción, la búsqueda de cocaína se restableció mediante la reexposición a señales relacionadas con las drogas. Sin embargo, este restablecimiento inducido por señales de la búsqueda de cocaína o el restablecimiento inducido por el contexto de la búsqueda de cocaína [118] se bloqueó mediante la administración sistémica de 20 o 30 mg / kg de SB (bloqueador ORX-1) [119]. Sin embargo, no se obtuvieron resultados similares al usar el antagonista de OxR2 4 piridil metil (S) -tert-leucil 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidrosisquinolina (4PT), lo que indica un papel único de la señalización de la orexina específicamente en OxR1 en la búsqueda de cocaína119]. Además, se ha demostrado que SB reduce significativamente la autoadministración de etanol, nicotina, alimentos con alto contenido de grasa y sacarosa [120], así como el consumo de etanol en ratas criadas que prefieren el alcohol [121]. Como se puede ver, el sistema Orexin juega un papel importante en la recompensa.

Orexin y la abstinencia

La función del sistema orexin parece estar relacionada con su sitio. Por lo tanto, las funciones de búsqueda de recompensa están asociadas principalmente con las células de orexina en la LH, mientras que los procesos relacionados con la excitación y el estrés están relacionados con las neuronas de la orexina en el DMH y el PeF [122]. Varios estudios apoyan esta opinión. Por ejemplo, las neuronas de orexina PeF y DMH muestran una mayor activación de Fos durante la vigilia en comparación con el sueño [123]. Por otro lado, los neurolépticos activan preferentemente las neuronas LH orexin [124]; el consumo crónico de etanol aumentó el área de expresión de ARNm de orexina en LH pero no en DMH / PeF. Estas funciones diferenciales de las neuronas orexinas indican diferentes redes relacionadas con la excitación o la recompensa. Entonces, las células LH orexin se proyectan a VTA o corteza prefrontal medial (mPFC) [124]. Mientras, las neuronas de orexina PeF / DMH están inervadas por otras regiones hipotalámicas [117].

Factor liberador de corticotropina (CRF) y orexina / hipocretina

Recientemente, se ha sugerido que los sistemas de neuropéptidos N / OFQ (nociceptina / orfanina FQ) y Orx / Hct interactúan con el sistema CRF. N / OFQ inhibe la actividad de las neuronas Orx / Hcrt [125]. Este efecto llevará a la hipótesis de que N / OFQ también modula las funciones de Orx / Hcrt, incluida la respuesta de comportamiento al estrés, la ansiedad, la recompensa y la adicción. La investigación de estas interacciones será un foco importante de la investigación futura sobre sistemas neuropeptidérgicos reguladores del estrés [126].

Sistema histaminérgico y recompensa.

Aunque el sistema dopaminérgico representa la piedra angular de la recompensa, se ha encontrado que otros sistemas neurotransmisores como los opioides endógenos, glutamato, GABA, acetilcolina, serotonina, adenosina, endocannabinoides, orexinas, galanina e histamina modulan los efectos de recompensa y psicomotricidad de los fármacos adictivos [127]. Varios estudios revelaron que el sistema histaminérgico modula la transmisión de dopamina mesolímbica. Además, parece modificar las propiedades gratificantes de las drogas. Para apoyar esta hipótesis, se encuentra que los anatagonistas de la dopamina no demostraron la eficacia clínica en el tratamiento del abuso de drogas. Esto ha sido confirmado por el hallazgo de que el agonista inverso H BF2.649 (Tiprolisant) incrementó la actividad neuronal de histamina y disminuyó la actividad locomotora inducida por metanfetamina [128].

El sistema histaminérgico cerebral.

El núcleo tuberomamilolar (TM) consiste en relativamente pocas neuronas, que forman la principal fuente de histamina en el cerebro. Sin embargo, las neuronas histaminérgicas tienen una amplia red de proyecciones que pueden llegar a la mayoría de las áreas del cerebro. Pero existe una variabilidad interregional con respecto a la densidad de estas proyecciones con la densidad más alta en los núcleos hipotalámicos. Los receptores H son receptores acoplados a la proteína G (GPCR): el. Tres de los cuatro receptores H 1-3 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central de los mamíferos. Los receptores H se ubican principalmente de manera postsináptica y median las acciones excitadoras en la actividad cerebral total. El receptor H1 está acoplado a G q / 11, lo que lleva a la activación de la fosfolipasa C, con los dos segundos mensajeros, DAG e IP (3). H2, por otro lado, se acoplan a Gs y activan la adenilil ciclasa, PKA y la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB). Por el contrario, los receptores H3 se acoplan a G i / o con inhibir la adenilil ciclasa. Esto los hace receptores inhibitorios. Pueden inhibir la síntesis y liberación de varios neurotransmisores, incluidos DA, noradrenalina, GABA y acetilcolina [129].

Vinculación del histaminérgico a sistemas dopaminérgicos.

Las altas densidades de los receptores H2 y H3 se encuentran en el estriado (incluida la NAc) en ratones, ratas, monos y humanos [130]. Además, las interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado contienen H1 [131]. A pesar de la gran controversia, varios informes encontraron que antagonizar H1 puede inducir efectos similares a la adicción en animales y humanos al aumentar la liberación de dopamina. Sin embargo, la relación entre los dos sistemas no es tan simple como la histamina puede actuar en diferentes sistemas neuronales para inhibir o activar la actividad de la dopamina en el cerebro medio. A través de los receptores H1 posiblemente ubicados en las interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado, la histamina puede activar el sistema mesolímbico. A la inversa, la histamina puede disminuir la transmisión de dopamina a través de los receptores H 3 ubicados presinápticamente en los terminales de dopamina o postsinápticamente en las neuronas GABAérgicas en el estriado [132].

Sistema Ghrelin central y recompensa.

El sistema de Ghrelin tiene un vínculo importante con el control de la ingesta de alimentos y el balance energético [133]. El sistema de grelina incluye las vías afectadas por la estimulación del receptor de grelina, GHS-R1A (receptor de secretagogo de hormona de crecimiento 1A). GHS-R1A está muy extendido en el cerebro; Incluyendo el hipotálamo, tronco cerebral, tegmento e hipocampo. El "sistema de señalización de grelina central" es el término que mejor describe la farmacología de este receptor, ya que muestra actividad en ausencia de ligando de grelina [134]. La primera noción de GHS-R1A estaba en los 1980 cuando un péptido llamado péptido 6 liberador de la hormona del crecimiento (GHRP6), que se descubrió que era un estimulante del eje de crecimiento hipotálamo-hipofisario [135]. Posteriormente, su ligando GHS-R1A, fue descrito por Merck & Co. Group. El descubrimiento de que las células hipotalámicas activadas por GHRP-6 fue otro hito en el descubrimiento de este sistema. Los mecanismos precisos de la grelina que afectan las recompensas siguen necesitando más investigación. Sin embargo, parece estar relacionado con el sistema de recompensa colinérgico-dopaminérgico. GHS-R1A se expresa presinápticamente y postsinápticamente en el VTA [136] así como en las neuronas colinérgicas en el LDTg [137]. Dickson et al. El137] sugirió que el sistema de señalización de ghrelin central actúe como potenciador de los reforzadores de recompensa al alterar el punto de ajuste de las neuronas dopaminérgicas en el VTA. Más interesante es el hallazgo de que GHSR1A muestra actividad en ausencia de ligando. Esto cuestionaría si es la propia ghrelina la que proporciona una señal para mejorar el mecanismo de recompensa. De hecho, se encontró que el GHS-R1A estaba regulado independientemente de la grelina a través de la heterodimerización del receptor similar a D1 de la dopamina [138]. Aún no se sabe cómo el receptor D1 de la dopamina influye en la señalización de la grelina central y la relevancia fisiológica de esta dimerización queda por determinar. Además, el sistema de grelina se ha relacionado con la recompensa del alcohol [139,140], cocaína, anfetamina [141], y comida sabrosa / gratificante [142]. En conjunto, estos estudios implican que la señalización de ghrelin central, incluido el GHS-R1A, puede constituir un nuevo objetivo para el desarrollo de estrategias de tratamiento para conductas adictivas [139].

Galanina y sistema de recompensa.

El péptido galanina intestinal se descubrió en los 80 [143]. Este descubrimiento fue seguido por otros que denotan que las galaninis también se distribuyen por todo el cerebro. Estos ligandos demostraron estar vinculados a múltiples funciones críticas, incluida la conducta de alimentación, la modulación del dolor, las convulsiones, el aprendizaje y la memoria [144]. Hay tres receptores de galanina: GalR1, GalR2 y GalR3 [145]. Están acoplados a la proteína G y pueden activar las proteínas Gi y Go [146]. Además de activar las proteínas Gi y Go como GalR1-3, GalR2 también activa las proteínas Gq [146] y puede aumentar la señalización de calcio y la actividad de los efectores posteriores como PKC [147]. Esto denotaría funciones complejas de diferentes subtipos de receptores de galanina.

Galaninas y sistema de dopamina

La galanina disminuye la liberación de dopamina provocada por la estimulación en rodajas del estriado de rata a través de un mecanismo que involucra a las proteínas Gi [148]. Esto es consistente con la capacidad de la galanina para disminuir el glutamato, pero no la liberación de GABA en rodajas del cuerpo estriado. Además, la administración intraventricular de galanina puede aumentar la acumulación de DOPA en el estriado, NAc y los tubérculos olfativos y reducir la actividad locomotora en ratas [149]. Dado que el efecto neto en el comportamiento es la hipoactividad, los autores sugieren que el aumento en la acumulación de DOPA se debe a una disminución en la liberación de dopamina, aliviando una inhibición tónica mediada por autorreceptor de la síntesis de dopamina. El efecto de la galanina en la acumulación de DOPA también se produce cuando se microinyecta la galanina en el VTA, pero no el NAc, lo que sugiere que el VTA es un sitio de acción primario para los efectos de la galanina en el sistema mesolímbico [149]. De acuerdo con esta hipótesis, la galanina disminuye la actividad locomotora en ratas cuando se inyecta en el ventrículo, el VTA o el hipotálamo [150]. En conjunto, estos resultados sugieren que los efectos de la galanina en el VTA pueden disminuir la actividad del sistema mesolímbico.

Aunque la galanina no tiene efecto en el número de neuronas inmunorreactivas a TH por sí sola, el tratamiento con dibutyryl cAMP aumenta el número de neuronas TH positivas, y este efecto es disminuido por la galanina. Estos cultivos expresan GalR1, GalR2 y, en menor medida, el ARNm del receptor GalR3, pero el tratamiento con dibutyryl cAMP aumenta específicamente los niveles de ARNm de GalR1. Por lo tanto, la galanina puede inhibir la actividad de la dopamina del cerebro medio a través de una reducción de la actividad de la TH mediada a través de la activación de los receptores GalR1. Mientras que los ratones knockout para GalR1 y los ratones de tipo salvaje no difieren en la locomoción basal [151].

Galanin modula las conductas relacionadas con la adicción.

De acuerdo con la capacidad de la galanina para modular la actividad de la dopamina del cerebro medio, varios estudios han demostrado que el sistema de la galanina modula los comportamientos relacionados con el fármaco. Por ejemplo, la administración de galanina en los ventrículos laterales atenúa el desarrollo de la preferencia de lugar condicionada para la morfina en ratones [152]. De acuerdo con este hallazgo, los ratones knock-out que carecen del péptido galanina, a diferencia de los ratones de tipo salvaje congénicos, son sensibles a las propiedades estimulantes de la morfina y muestran una mayor preferencia de lugar condicionada por la morfina [153]. Varios otros enlaces entre el sistema de galanina y la adicción a los opioides han sido reportados. La inyección sistémica crónica de morfina en ratas regula la expresión de galanina en la amígdala extendida de manera dependiente del receptor opioide mu [154], mientras que el ARNm de GalR aumenta en la LC durante la abstinencia de opiáceos [155]. Además, los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen de la galanina humana están asociados con la adicción a la heroína [156]. También se ha demostrado que la galanina modula la respuesta conductual a los psicoestimulantes. Los ratones que carecen del péptido de galanina son más sensibles a los efectos gratificantes de la cocaína, según la preferencia de lugar condicionado [157]. Consistente con este efecto, los ratones transgénicos que expresan en exceso la galanina son menos sensibles a los efectos estimulantes de la anfetamina, en comparación con los ratones de tipo salvaje [158]. En conjunto, estos datos sugieren que el efecto general de la galanina en el cerebro es disminuir las respuestas de comportamiento a la morfina y los psicoestimulantes.

A diferencia de la morfina y los psicoestimulantes, la galanina puede aumentar el consumo de alcohol en varias condiciones experimentales. La administración de galanina en el tercer ventrículo o en el PVN del hipotálamo aumenta el consumo voluntario de alcohol en ratas normales, un efecto que también se observa en la presencia de alimentos y en ratas seleccionadas para un alto consumo de alcohol [159]. Los efectos opuestos de la galanina sobre la locomoción y la recompensa de la morfina, la anfetamina y la cocaína en comparación con la ingesta de alcohol sugieren que diferentes áreas del cerebro median estas dos series de respuestas. Es tentador especular que los efectos de la galanina en los circuitos hipotalámicos involucrados en la alimentación son importantes por sus efectos en la ingesta de alcohol, mientras que la modulación de los sistemas que convergen en el sistema de dopamina mesolímbica puede ser crítica por sus efectos en los comportamientos psicotimulantes y opiáceos. La capacidad de la galanina para alterar la liberación de norepinefrina, serotonina, acetilcolina y glutamato puede alterar indirectamente la actividad de las neuronas de dopamina, lo que lleva a la modulación de los comportamientos relacionados con el fármaco. En conjunto, una gran cantidad de evidencia convergente sugiere que la galanina endógena ejerce una inhibición tónica en múltiples sistemas de neurotransmisores que pueden mediar la autoadministración de fármacos y los síntomas de abstinencia. Serán necesarios futuros estudios que se centren en la capacidad de la galanina para modular la vía mesolímbica in vivo e in vitro para obtener una mejor comprensión de cómo los agentes farmacológicos dirigidos al sistema de la galanina podrían usarse para tratar la adicción a las drogas en sujetos humanos [160].

1. Arias-Carrión O, Stamelou M, Murillo-Rodríguez E, Menéndez-González M, Poppel E. Sistema de recompensa dopaminérgico: una breve revisión integradora. Int Arch Med. 2010; 3: 24. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Actividad en estriado ventral humano bloqueado a errores de predicción de recompensa. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97 – 98. ElPubMed]
3. Shizgal P. Base neuronal de la estimación de la utilidad. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198 – 208. ElPubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Preludio de la pasión: activación límbica por drogas y señales sexuales "invisibles". Más uno. 2008; 3 (1): e1506. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens: activación de células durante conductas dirigidas a un objetivo para la cocaína frente al refuerzo "natural". Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379 – 387. ElPubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Distintos subconjuntos de neuronas de núcleo accumbens codifican operantes que responden por etanol frente a agua. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887 – 1894. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
7. Olsen CM. Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas. Neurofarmacología. 2011; 61 (7): 1109 – 1122. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
8. Anselme P. El efecto de la exposición a drogas en el procesamiento de recompensas naturales. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33 (3): 314 – 335. ElPubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Las bases neuronales de la adicción: una patología de la motivación y la elección. Soy J Psychiatry. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. ElPubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Papel de BDNF y GDNF en recompensa y recaída de medicamentos: una revisión. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 157 – 171. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Liberación fásica de dopamina en conductas apetitivas y drogadicción. Rev. 2009; 2 (2): 195 – 213. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Las vulnerabilidades compartidas del cerebro abren el camino para las adicciones sin sustancias: ¿crear adicción en una nueva articulación? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294 – 315. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitería de la adicción. Neuropsicofarmacología. 2010; 35 (1): 217 – 238. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Eliminar el hábito: la base neuronal de los comportamientos arraigados en la adicción a la cocaína. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 212 – 219. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. La sinapsis adicta: mecanismos de plasticidad sináptica y estructural en el núcleo accumbens. Tendencias Neurosci. 2010; 33 (6): 267 – 276. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. La cocaína invierte las reglas para la plasticidad sináptica de la transmisión de glutamato en el área ventral tegmental. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414 – 416. ElPubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Revisión. La teoría de la sensibilización al incentivo de la adicción: algunos temas actuales. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137 – 3146. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. Una dieta que promueva la dependencia del azúcar causa una sensibilización cruzada conductual a una dosis baja de anfetamina. Neurociencia 2003; 122 (1): 17 – 20. ElPubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Revisión. Mecanismos neurobiológicos para los procesos motivacionales del oponente en la adicción. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113 – 3123. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. Una teoría de la motivación del proceso del oponente. I. Dinámicas temporales del afecto. Psychol Rev. 1974; 81 (2): 119 – 145. ElPubMed]
21. Solomon RL. La teoría del proceso del oponente de la motivación adquirida: los costos del placer y los beneficios del dolor. Soy Psychol. 1980; 35 (8): 691 – 712. ElPubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Alostasis y adicción: papel de los sistemas de factores liberadores de dopamina y corticotropina. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58 – 64. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. La expansión de los efectos de la cocaína: estudios en un modelo de auto-administración de primates no humanos. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27 (8): 813 – 820. ElPubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Acción instrumental dirigida por objetivos: aprendizaje de contingencia e incentivo y sus sustratos corticales. Neurofarmacología. 1998; 37 (4 – 5): 407 – 419. ElPubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Funciones conductuales del sistema dopaminérgico mesolímbico: una perspectiva neuroetológica afectiva. Brain Res Rev. 2007; 56 (2): 283 – 321. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. El papel del núcleo accumbens dopamina en el comportamiento motivado: una interpretación unificadora con referencia especial a la búsqueda de recompensas. Brain Res Brain Res Rev. 1999; 31 (1): 6 – 41. ElPubMed]
27. Wise RA. Dopamina y recompensa: la hipótesis de la anhedonia 30 años después. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
28. Circuito de recompensa cerebral Ikemoto S. más allá del sistema de dopamina mesolímbica: una teoría neurobiológica. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 129 – 150. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. La mente de BÚSQUEDA: sustratos neuro-afectivos primarios para los estados de incentivos apetitosos y su dinámica patológica en las adicciones y la depresión. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35 (9): 1805 – 1820. ElPubMed]
30. Koob GF. Dinámica de los circuitos neuronales en la adicción: recompensa, antibalas y memoria emocional. Farmacopsiquiatría. 2009; 42 (Suppl 1): S32 – S41. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. ¿Cuál es el papel de la dopamina en la recompensa: impacto hedónico, aprendizaje de recompensa o prominencia de incentivo? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28 (3): 309 – 369. ElPubMed]
32. Arias-Carrión O, Poppel E. Dopamina, aprendizaje y comportamiento de búsqueda de recompensa. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481 – 488. ElPubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Una perspectiva de arriba hacia abajo sobre la dopamina, la motivación y la memoria. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236 – 249. ElPubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Un marco para los sistemas de dopamina mesencefálicos basados ​​en el aprendizaje predictivo de Hebbian. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936 – 1947. ElPubMed]
35. Montague PR. Integración de información en conexiones sinápticas únicas. Proc Natl Acad Sci US A. 1995; 92 (7): 2424 – 2425. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Sistemas de neuronas dopaminérgicas en el cerebro: una actualización. Tendencias Neurosci. 2007; 30 (5): 194 – 202. ElPubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Dopamina estriatal y extrastriatal en los ganglios basales: una visión general de su organización anatómica en cerebros normales y parkinsonianos. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534 – S547. ElPubMed]
38. Barbeau A. Terapia de levodopa de alto nivel en la enfermedad de Parkinson: cinco años después. Trans Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160 – 163. ElPubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Estudios electrofisiológicos de neuronas en el área tegmental ventral de Tsai. Brain Res. 1980; 181 (2): 301 – 313. ElPubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. Respuestas BOLD que reflejan señales dopaminérgicas en el área tegmental ventral humana. Science (Nueva York, NY) 2008; 319 (5867): 1264 – 1267. ElPubMed]
41. RA sabio. Sustratos Forebrain de recompensa y motivación. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115 – 121. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
42. RA sabio. Dopamina, aprendizaje y motivación. Nat Rev. 2004; 5 (6): 483 – 494. ElPubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopathogenesis de la enfermedad de Parkinson: ¿un nuevo comienzo? Neurocientífico 2009; 15 (1): 28 – 35. ElPubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Características de la interneurona colinérgica y propiedades nicotínicas en el cuerpo estriado. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590 – 605. ElPubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Mecanismos colinérgicos muscarínicos y nicotínicos en los sistemas de dopamina mesostriatal. Neurocientífico 2003; 9 (1): 23 – 36. ElPubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Receptores de dopamina: de estructura a función. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189 – 225. ElPubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Estructura y función de los receptores de dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 2000; 24 (1): 125 – 132. ElPubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. Imágenes in vivo del sistema de neurotransmisión dopaminérgica cerebral en animales pequeños con tomografía computarizada de emisión de fotón único de alta resolución. Anal sci. 2003; 19 (1): 67 – 71. ElPubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Receptores de dopamina y función cerebral. Neurofarmacología. 1996; 35 (11): 1503 – 1519. ElPubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotrazador de imágenes de la transmisión dopaminérgica en trastornos neuropsiquiátricos. Psicofarmacología. 1999; 147 (3): 217 – 249. ElPubMed]
51. Piccini P. Trastornos del movimiento neurodegenerativo: la contribución de la imagen funcional. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459 – 466. ElPubMed]
52. Greengard P. La neurobiología de la señalización de la dopamina. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247 – 269. ElPubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Sustratos anatómicos para las interacciones glutamato-dopamina: evidencia de la especificidad de las conexiones y acciones extrasinápticas. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36 – 52. ElPubMed]
54. Lapish CC, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. La capacidad del sistema de dopamina mesocortical para operar en distintos modos temporales. Psicofarmacología. 2007; 191 (3): 609 – 625. ElPubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Decodificación en tiempo real de los cambios en la concentración de dopamina en el caudado-putamen durante la cocción tónica y fásica. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. ElPubMed]
56. O'Donnell P. Dopamine gating de conjuntos neuronales del cerebro anterior. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429 – 435. ElPubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Día M, Wang Z, Shen W. D1 y D2 modulación del receptor de dopamina de la señalización glutamatérgica del estriado en neuronas espinosas del medio estriado. Tendencias Neurosci. 2007; 30 (5): 228 – 235. ElPubMed]
58. Gonon F. Acción excitatoria prolongada y extrasináptica de la dopamina mediada por los receptores D1 en el estriado de rata in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972 – 5978. ElPubMed]
59. Schultz W. Se formaliza con dopamina y recompensa. Neurona. 2002; 36 (2): 241 – 263. ElPubMed]
60. Schultz W. Múltiples funciones de dopamina en diferentes cursos de tiempo. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259 – 288. ElPubMed]
61. Schultz W. Comportamiento de las señales de dopamina. Tendencias Neurosci. 2007; 30 (5): 203 – 210. ElPubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Las drogas que abusan de los seres humanos aumentan preferentemente las concentraciones sinápticas de dopamina en el sistema mesolímbico de ratas que se mueven libremente. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85 (14): 5274 – 5278. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Estimulación de la neurotransmisión de endorfinas en el núcleo accumbens por etanol, cocaína y anfetamina. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. ElPubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Los mutantes transportadores de dopamina con resistencia a la cocaína y la absorción normal de dopamina proporcionan objetivos para el antagonismo de la cocaína. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885 – 891. ElPubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Tráfico de transportadores de dopamina en acciones psicoestimulantes. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411 – 417. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulación del tráfico de transportadores de dopamina por anfetamina intracelular. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542 – 548. ElPubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Papel del transportador de dopamina en la acción de los psicoestimulantes, la nicotina y otras drogas de abuso. Objetivos farmacológicos del SNC Neurol Disord. 2008; 7 (5): 393 – 409. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamina y el cerebro enfermo. Objetivos farmacológicos del SNC Neurol Disord. 2006; 5 (1): 109 – 131. ElPubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Díaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. El papel de los receptores GABA (A) en los efectos agudos y crónicos del etanol: una década de progreso. Psicofarmacología. 2009; 205 (4): 529 – 64. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Las dosis bajas de etanol inhiben la activación de las neuronas en la sustancia negra, pars reticulata: ¿un efecto GABAérgico? Brain Res. 1985; 360 (1 – 2): 325 – 330. ElPubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. Mecanismos GABAérgicos en la regulación del estado de actividad de la sustancia nigra pars reticulata neuronas. Neurociencia 2006; 140 (4): 1289 – 1299. ElPubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. La disparidad entre la dopamina tónica y la inducida por etanol fásico aumenta en el núcleo accumbens de ratas. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187 – 96. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. La respuesta de la dopamina en el núcleo núcleo accumbens frontera difiere de la del núcleo y la cáscara durante la autoadministración de etanol operante. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355 – 65. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
74. Haile CN, Kosten TA, Kosten TR. Tratamientos farmacogenéticos para la adicción a las drogas: alcohol y opiáceos. Soy abuso de alcohol de drogas. 2008; 34 (4): 355 – 381. ElPubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmacoterapia de las adicciones. Disco de drogas de Rev Nat. 2002; 1 (9): 710 – 726. ElPubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. El agotamiento de la dopamina reorganiza las proyecciones del núcleo accumbens y el pálido ventral que median la actividad motora inducida por opioides. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074 – 8085. ElPubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Las ratas se auto administran nicotina intravenosa administrada en un nuevo procedimiento relevante para fumar: efectos de los antagonistas de la dopamina. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. ElPubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genética de los receptores de dopamina y la adicción a las drogas: una revisión exhaustiva. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1 – 17. ElPubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hipótesis de que la dopamina mesolímbica (DA) desempeña un papel clave en la mediación de los efectos de refuerzo de las drogas de abuso, así como los efectos gratificantes de las conductas de ingesta. J Subst Abus Treat. 1994; 11 (3): 273 – 275. ElPubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. El papel de la vía de señalización ERK / MSK1 en la remodelación de la cromatina y las respuestas cerebrales a las drogas de abuso. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323 – 1335. ElPubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Una dosis única de morfina produjo un efecto prolongado en las actividades de las neuronas de la dopamina. Mol Pain. 2008; 4: 57. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Neurociencia afectiva del placer: recompensa en humanos y animales. Psicofarmacología. 2008; 199 (3): 457 – 480. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
83. Berridge KC. El debate sobre el papel de la dopamina en la recompensa: el caso de la importancia de los incentivos. Psicofarmacología. 2007; 191 (3): 391 – 431. ElPubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wild SA, Forster MJ. Respuesta diferencial a la cocaína en ratones C57BL / 6J y DBA / 2J. Psicofarmacología. 1998; 138 (1): 82 – 88. ElPubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. Los ratones C57BL / 6J presentan una función inhibidora del locomotor mediada por el receptor D3 de dopamina reducida en relación con los ratones DBA / 2J. Neurociencia 2006; 143 (1): 141 – 153. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Cambios en los sitios de captación de serotonina y norepinefrina después de la cocaína crónica: efectos pre- vs. post-retiro. Brain Res. 1996; 736 (1 – 2): 287 – 296. ElPubMed]
87. Johnson BA. Papel del sistema serotoninérgico en la neurobiología del alcoholismo: implicaciones para el tratamiento. Drogas del SNC. 2004; 18 (15): 1105 – 1118. ElPubMed]
88. Johnson BA. Actualización sobre tratamientos neurofarmacológicos para el alcoholismo: bases científicas y hallazgos clínicos. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34 – 56. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
89. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Adicción, búsqueda compulsiva de drogas y el papel de los mecanismos frontostriatales en la regulación del control inhibitorio. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 248 – 275. ElPubMed]
90. Kelley AE. Especificidad funcional de los compartimentos del estriado ventral en los comportamientos apetitivos. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71 – 90. ElPubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Día JJ, Carelli RM, Wightman RM. El aumento preferencial de la transmisión de dopamina dentro de la cáscara del núcleo accumbens por la cocaína es atribuible a un aumento directo en los eventos de liberación de dopamina fásica. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821 – 8831. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. La división funcional para el refuerzo primario de D-anfetamina se encuentra entre el estriado ventral medial y lateral: ¿es válida la división del núcleo de accumbens, la cubierta y el tubérculo olfativo? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061 – 5065. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Motivación positiva y negativa en la concha del núcleo accumbens: gradientes rostrocaudales bivalentes para la ingesta provocada por GABA, reacciones de "gusto" / "disgusto" del gusto, preferencia / evitación del lugar, y miedo. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308 – 7320. ElPubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Día JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Las señales de la cocaína impulsan cambios opuestos dependientes del contexto en el procesamiento de la recompensa y el estado emocional. Psiquiatría Biol. 2011; 69 (11): 1067 – 1074. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. El componente disfórico del estrés está codificado por la activación del sistema kappa-opioide de dinorfina. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407 – 414. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. La activación del receptor opioide kappa en el núcleo accumbens inhibe la liberación de glutamato y GABA a través de diferentes mecanismos. J. Neurofisiol. 2003; 89 (5): 2389 – 2395. ElPubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Las concentraciones de dinorfina del pálido estriado y ventral aumentan notablemente en los consumidores humanos crónicos de cocaína. Neurofarmacología. 2008; 55 (1): 41 – 46. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. ¿Es la estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento de los trastornos de ansiedad? Neurofarmacología. 2012; 62 (1): 125 – 134. ElPubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Las reacciones tempranas al cannabis predicen una dependencia posterior. Arco Gen Psiquiatría. 2003; 60 (10): 1033 – 1039. ElPubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Predicción de las respuestas de refuerzo a los psicoestimulantes en humanos por los niveles de receptores de dopamina en el cerebro D2. Soy J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440 – 1443. ElPubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Aumentos inducidos por anfetaminas en la dopamina extracelular, falta de fármacos y búsqueda de novedades: un estudio de raclopride PET / [11C] en hombres sanos. Neuropsicofarmacología. 2002; 27 (6): 1027 – 1035. ElPubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. La base genética de las diferencias individuales en el procesamiento de recompensas y el vínculo con el comportamiento adictivo y la cognición social. Neurociencia 2009; 164 (1): 55 – 71. ElPubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Las neuronas que contienen hipocretina (orexina) se proyectan a múltiples sistemas neuronales. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996 – 10015. ElPubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Número reducido de neuronas hipocretinas en la narcolepsia humana. Neurona. 2000; 27 (3): 469 – 474. ElPubMed]
105. Sakurai T. El circuito neural de orexina (hipocretina): mantener el sueño y la vigilia. Nat Rev. 2007; 8 (3): 171 – 181. ElPubMed]
106. Fecha Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexins, péptidos hipotalámicos orexigénicos, interactúan con los sistemas autónomo, neuroendocrino y neuroregulatorio. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96 (2): 748 – 753. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
107. van den Pol AN. Hipocretina hipotalámica (orexina): inervación robusta de la médula espinal. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171 – 3182. ElPubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, hiperlocomoción inducida por Sakurai T. Orexin y la estereotipia están mediadas por el sistema dopaminérgico. Brain Res. 2000; 873 (1): 181 – 187. ElPubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un papel para las neuronas oralaminas hipotalámicas laterales en la búsqueda de recompensas. Naturaleza. 2005; 437 (7058): 556 – 559. ElPubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. El papel de la hipocretina en la mediación del restablecimiento del comportamiento de búsqueda de cocaína inducido por el estrés. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 (52): 19168 – 19173. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Participación directa de los sistemas orexinérgicos en la activación de la vía de dopamina mesolímbica y conductas relacionadas inducidas por la morfina. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398 – 405. ElPubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implicación de la proteína quinasa C en la elevación inducida por orexina de los niveles de dopamina extracelular y su efecto gratificante. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537 – 1545. ElPubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A en el VTA es fundamental para la inducción de plasticidad sináptica y la sensibilización del comportamiento a la cocaína. Neurona. 2006; 49 (4): 589 – 601. ElPubMed]
114. de Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Adicción y excitación: roles alternativos de los péptidos hipotalámicos. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372 – 10375. ElPubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Participación del péptido hipotalámico lateral orexina en la dependencia y el retiro de la morfina. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106 – 3111. ElPubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. En el tratamiento de la narcolepsia de movimientos oculares rápidos. Arco Neurol. 1974; 30 (1): 90 – 93. ElPubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Papel de la orexina / hipocretina en la búsqueda de recompensas y la adicción: implicaciones para la obesidad. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419 – 428. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. La orexina / hipocretina es necesaria para la búsqueda de cocaína impulsada por el contexto. Neurofarmacología. 2010; 58 (1): 179 – 184. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
119. Smith RJ, Ver RE, Aston-Jones G. La señalización de orexina / hipocretina en el receptor 1 de la orexina regula la búsqueda de cocaína obtenida mediante señales de alerta. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493 – 503. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. La inhibición de los receptores orexina-1 / hipocretina-1 inhibe el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de etanol y sacarosa en ratas Long-Evans. Psicofarmacología. 2008; 199 (1): 109 – 117. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. La quinasa Snf1 conecta las rutas nutricionales que controlan la meiosis en Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548 – 4555. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. La excitación y la recompensa: una dicotomía en la función orexina. Tendencias Neurosci. 2006; 29 (10): 571 – 577. ElPubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. La expresión de fos en las neuronas de orexina varía con el estado de comportamiento. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656 – 1662. ElPubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Activación diferencial de las neuronas de orexina por fármacos antipsicóticos asociados con el aumento de peso. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742 – 6746. ElPubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Toll L, Kilduff TS. La hipocretina / orexina y la nociceptina / orfanina FQ coordinan la analgesia en un modelo de ratón de analgesia inducida por estrés. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471 – 2481. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Papel de la desregulación innata y inducida por fármacos del estrés cerebral y los sistemas de excitación en la adicción: enfoque en el factor liberador de corticotropina, nociceptina / orfanina FQ y orexina / hipocretina. Brain Res. 2010; 1314: 145 – 161. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Interacciones acetilcolina-dopamina en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos del SNC. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137 – 162. ElPubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. Un agonista inverso del receptor de histamina H (3) mejora la vigilia en la narcolepsia: estudios en orexina - / - ratones y pacientes. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74 – 83. ElPubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamina en el sistema nervioso. Physiol Rev. 2008; 88 (3): 1183 – 1241. ElPubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. Un mapeo detallado del receptor de histamina H (3) y sus transcripciones de genes en el cerebro de rata. Neurociencia 2002; 114 (1): 173 – 193. ElPubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Respuestas de histamina de grandes interneuronas neostáticas en histamina H1 y ratones knock-out para el receptor H2. Cerebro Res Bull. 2009; 78 (4 – 5): 189 – 194. ElPubMed]
132. Brabante C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Participación del sistema histaminérgico cerebral en la adicción y conductas relacionadas con la adicción: una revisión exhaustiva con énfasis en el uso terapéutico potencial de los compuestos histaminérgicos en la dependencia de drogas. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421 – 441. ElPubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Hormona del crecimiento (GH): estimulación independiente de la adiposidad por los secretagogos de GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132 – 138. ElPubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Actividad constitutiva del receptor de grelina como punto de ajuste de señalización en la regulación del apetito. Tendencias Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113 – 117. ElPubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Sobre la actividad in vitro e in vivo de un nuevo hexapéptido sintético que actúa sobre la pituitaria para liberar específicamente la hormona del crecimiento. Endocrinología. 1984; 114 (5): 1537 – 1545. ElPubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modula la actividad y la organización de entrada sináptica de las neuronas de dopamina del cerebro medio mientras promueve el apetito. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 3239. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Bloqueo de la nicotina central receptor de acetilcolina señalización atenuar la ingesta de alimentos inducida por ghrel en roedores. Neurociencia 2010; 171 (4): 1180 – 1186. ElPubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. La grelina amplifica la señalización de la dopamina mediante interferencias que involucran la formación de heterodímeros del subtipo 1 del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento / receptor de la dopamina. Mol endocrinol. 2006; 20 (8): 1772 – 1785. ElPubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. La estimulación locomotora inducida por el alcohol y la liberación de dopamina accumbal se suprimen en ratones knockout para la grelina. Alcohol. 2011; 45 (4): 341 – 347. ElPubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Requisito de la señalización grelina central para la recompensa de alcohol. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (27): 11318 – 11323. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. El antagonismo de los receptores de ghrelina atenúa la estimulación locomotora inducida por cocaína y anfetamina, la liberación de dopamina accumbal y la preferencia de lugar condicionado. Psicofarmacología. 2010; 211 (4): 415 – 422. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin aumenta la ingesta de alimentos gratificantes en roedores. Adicto a Biol. 2010; 15 (3): 304 – 311. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin: un nuevo péptido biológicamente activo del intestino porcino. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124-128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanina y mecanismos del dolor espinal: ¿en qué posición estamos en 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813 – 1819. ElPubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson MP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Caracterización molecular y expresión de los receptores de galanina humana clonados GALR2 y GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. La familia del péptido galanina: farmacología del receptor, acciones biológicas pleiotrópicas e implicaciones en la salud y la enfermedad. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177 – 207. ElPubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. La galanina y el péptido similar a la galanina modulan el crecimiento de las neuritas a través de la activación de la quinasa relacionada con la señal extracelular mediada por la proteína quinasa C. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937 – 2946. ElPubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Efectos de la galanina sobre la liberación de dopamina en el sistema nervioso central de ratas normotensas y espontáneamente hipertensas. Soy J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475 – 1479. ElPubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Evidencia sugestiva de los efectos inhibidores de la galanina sobre la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica. Brain Res. 1999; 822 (1 – 2): 200 – 209. ElPubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, West CH. Probando la hipótesis de que la hiperactividad del locus coeruleus produce cambios relacionados con la depresión a través de la galanina. Neuropéptidos. 2005; 39 (3): 281 – 287. ElPubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn CC, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Los ratones mutantes nulos del receptor Galanin GAL-R1 muestran un comportamiento similar al de la ansiedad aumentado en el más elevado laberinto. Neuropsicofarmacología. 2003; 28 (6): 1031 – 1044. ElPubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. La galanina administrada de forma central bloquea la morfina en el ratón. Brain Res. 1999; 831 (1 – 2): 33 – 42. ElPubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. La galanina protege contra los correlatos conductuales y neuroquímicos de la recompensa de opiáceos. Neuropsicofarmacología. 2008; 33 (8): 1864 – 1873. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. La activación del receptor Mu-opioide induce la plasticidad transcripcional en la amígdala extendida central. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973 – 2984. ElPubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Regulación al alza de los sitios de unión a galanina y los niveles de ARNm de GalR1 en el locus coeruleus del ratón después de los tratamientos crónicos con morfina y la abstinencia de la morfina precipitada. Neuropsicofarmacología. 2000; 23 (2): 127 – 137. ElPubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. La susceptibilidad genética a la adicción a la heroína: un estudio de asociación de genes candidatos. Genes Brain Behav. 2008; 7 (7): 720 – 729. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Efectos de la galanina sobre la preferencia de lugar condicionada mediada por cocaína y la señalización ERK en ratones. Psicofarmacología. 2009; 204 (1): 95 – 102. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Caracterización del comportamiento de ratones transgénicos adultos jóvenes que sobreexpresan galanina bajo el promotor PDGF-B. Regul Pept. 2005; 125 (1 – 3): 67 – 78. ElPubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Los péptidos orexigénicos y la ingesta de alcohol: efectos diferenciales de la orexina, la galanina y la grelina. Alcohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858 – 1865. ElPubMed]
160. Picciotto MR, Brabant C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Efectos de la galanina en los sistemas monoaminérgicos y el eje HPA: mecanismos potenciales subyacentes a los efectos de la galanina en las conductas relacionadas con la adicción y el estrés. Brain Res. 2010; 1314: 206 – 218. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]