¿Por qué beber en exceso puede conectar el cerebro a la dependencia del alcohol?
By R. Douglas Fields | Octubre 23, 2015
Las proteínas que rodean las neuronas en un área de la corteza cerebral pueden solidificar los comportamientos compulsivos de beber.
Amy Lasek
"¿Por qué no puedes dejar de beber?" Esta semana en la Reunión Anual de la Society for Neuroscience en Chicago, investigadores de la Universidad de Chicago anunciaron una nuevo hallazgo Eso proporciona una respuesta fresca a esta pregunta persistente que afecta a las personas adictas al alcohol. El descubrimiento ofrece un enfoque totalmente nuevo para el tratamiento. La neurocientífica, Amy Lasek, en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Illinois, Chicago, y sus colegas, informan que después de beber en exceso, las neuronas en los circuitos cerebrales responsables de la adicción al alcohol quedan encerradas en un material proteico, llamado red perineuronal. El recubrimiento impenetrable cementa las neuronas involucradas en la adicción al alcohol en un circuito que es extremadamente difícil de romper. Los fármacos actuales para tratar la dependencia del alcohol funcionan modificando la señalización de neurotransmisores entre las neuronas, pero para muchas personas estos tratamientos no pueden romper la compulsión abrumadora de beber. Los medicamentos que pueden descomponer el cemento similar al pegamento en las redes perineuronales podrían ofrecer un nuevo enfoque para el tratamiento.
El enfoque inusual de Lasek en la investigación de la adicción se deriva de su experiencia como bióloga molecular y celular que trabaja en el campo de la investigación del cáncer. La raíz del cáncer son los cambios en genes específicos. Las pequeñas moléculas diseñadas para atacar estos genes aberrantes es el enfoque utilizado en la terapia del cáncer. Los antecedentes de Lasek le hicieron pensar en encontrar terapias dirigidas molecularmente para los trastornos psiquiátricos.
Lasek y sus colegas comenzaron estudiando las moscas de la fruta para buscar variaciones genéticas que alteraron el comportamiento de la mosca hacia el alcohol. Encontró varios genes que tenían este efecto, incluido uno desconocido llamado ALK (quinasa del linfoma anaplásico). Luego, suprimió estos genes en ratones para ver si la respuesta del animal al alcohol estaba alterada. "Me enganché", dice, "porque para mí el hecho de que se pueda manipular un solo gen en una sola región del cerebro y cambiar el comportamiento, como beber o recompensar la cocaína, fue fascinante desde un punto de vista biológico"
Ella y sus colegas examinaron el genoma de las familias que tenían antecedentes de dependencia del alcohol. Descubrieron que ALK, el gen que habían identificado en las moscas de la fruta, que alteraba las respuestas de los insectos al alcohol, también estaba asociado con personas de familias con antecedentes de dependencia del alcohol. Lasek encontró varias variaciones en el gen ALK (polimorfismos) que estaban fuertemente asociadas con las diferencias en la reacción inmediata que tenían los individuos a beber alcohol, como el alto subjetivo o la descoordinación motora experimentada después de tomar una bebida. Esta correlación fue un fuerte indicio de que ALK y el abuso del alcohol estaban relacionados de alguna manera.
Sorprendentemente, resultó que la proteína producida por el gen ALK no controlaba la señalización del neurotransmisor; estaba en la superficie de las neuronas donde controlaba la deposición de proteínas llamadas matriz extracelular, que une a las células en el tejido. Algunas neuronas están fuertemente encerradas en una red especial de matriz extracelular, llamada red perineuronal. "Es algo así como el colágeno", dice ella. Un material muy duro y resbaladizo que es resistente al cambio después de su depósito. Pero, ¿cómo podría relacionarse el "pegamento cerebral" con el alcoholismo?
La investigación en otros laboratorios ha demostrado que las redes perineuronales son una forma especializada de matriz extracelular que regula la plasticidad sináptica, la capacidad de las neuronas para establecer y romper conexiones entre las neuronas. “Solo se forman las sinapsis [formadas] donde hay agujeros en las redes”, explica Lasek. Cuando una neurona se encierra fuertemente en una red perineuronal, no se pueden formar nuevas sinapsis y las sinapsis existentes se consolidan en su lugar.
Se cree que la adicción es un proceso de aprendizaje aberrante. Básicamente, aprender es conectar diferentes eventos o estímulos ambientales para dirigir un comportamiento específico, como cuando los perros de Pavolv aprenden a asociar el sonido de una campana con la comida a seguir. A nivel celular, las conexiones sinápticas se forman y fortalecen, debilitan y rompen, para codificar el aprendizaje en un circuito neuronal que controla el comportamiento. Asimismo, en la adicción, una persona aprende a asociar ciertos estímulos ambientales o estados mentales internos, con una obsesión abrumadora por beber alcohol. Dejar el tiempo, quizás, puede desencadenar un impulso abrumador de tomar un cóctel, y luego otro, y otro. “Puede ser que los mosquiteros perineuronales estén bloqueando ese proceso de aprendizaje que ocurrió, donde tienes esta memoria aberrante para la droga”.
La neuróloga Varda Lev-Ram y sus colegas, que trabajan en la Universidad de California en San Diego, informaron en la misma reunión que las redes perineuronales son extremadamente duraderas. Ella y su equipo descubrieron esto clavando el chow del ratón con rastros del isótopo radioactivo del nitrógeno. 14N, que se incorporaría a las proteínas recién sintetizadas en el cuerpo del animal. Usando este método de datación radioactiva biológica, los investigadores encontraron que algunas de las proteínas más duraderas en el cuerpo son componentes de las redes perineuronales.
Estas redes se pueden romper y, cuando se hace esto, la memoria a largo plazo se erosiona. Cuando Lev-Ram y sus colegas trataron ratones con compuestos que descomponen los componentes de las redes perineuronales (utilizando enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz), los ratones entrenados para temer un tono que indicaba una descarga eléctrica, pronto olvidaron la asociación entre el tono de advertencia y la descarga eléctrica. . Esto es significativo, ya que los recuerdos de miedo, como en el TEPT, son algunos de los recuerdos más difíciles de romper, pero al erosionar la red perineuronal permite que estos recuerdos traumáticos se deslicen.
El equipo de Lasek ideó un experimento en el que a los ratones adultos jóvenes se les proporcionó agua contaminada con alcohol de una manera similar al consumo excesivo de alcohol en estudiantes universitarios. Cuando examinaron los cerebros de ratones después de seis semanas de borracheras, encontraron que se formaban redes perineuronales y se engrosaban alrededor de las neuronas en la ínsula, una parte de la corteza cerebral que se sabe que está involucrada en el consumo compulsivo de alcohol. Estos depósitos no se desarrollaron alrededor de neuronas en otras regiones de la corteza cerebral, por ejemplo, la corteza motora, que controla el movimiento corporal, lo que sugiere un efecto específico dirigido a las neuronas involucradas en la dependencia del alcohol. “Estas redes se están acumulando en respuesta a las drogas de abuso. Puede estar bloqueando ese proceso de aprendizaje que ocurrió, donde tienes esta memoria aberrante para la droga ”, dice ella.
Este nuevo hallazgo sugiere que para vencer la adicción, "tienes que deshacerte de las redes", dice Lasek. En su laboratorio, está tratando ratones con inhibidores de ALK y otras proteínas en las redes perineuronales, y los resultados no publicados hasta ahora muestran que estos ratones disminuyen voluntariamente su consumo excesivo de alcohol. "Esta sería una nueva vía de tratamiento", dice ella. Sin embargo, los tratamientos con medicamentos no son la única forma de aprovechar este nuevo hallazgo, ya que muchos otros factores influirán en la forma en que se forman las redes perineuronales y en la rapidez con que se pueden descomponer, incluido el ejercicio y la dieta, sugiere. "Creo que este tipo de cosas puede mejorar cualquier riesgo que tenga con su genética", dice Lasek. “No siempre pienso que las drogas son la solución; a veces necesitas ambos [cambios de medicina y estilo de vida] ”. Las redes perineuronales son una parte nueva del rompecabezas que explica por qué es tan difícil superar la adicción al alcohol, y esta nueva perspectiva ofrece nuevas esperanzas para las personas cuyas vidas son destruidas por la adicción.
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