Neurofarmacología. 2016 Ago; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Lanzadores KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Resumen
Las recompensas naturales y los psicoestimulantes provocan una plasticidad neural similar en el núcleo accumbens (NAc). Además, la experiencia sexual en ratas macho provoca un aumento de la actividad locomotora y preferencia de lugar condicionada (CPP) inducida por d-anfetamina (amph). Este último depende de un período de abstinencia de la recompensa sexual. En este estudio, se probó el papel de la activación de mGluR5 en el NAc para la expresión del apareamiento y los efectos de sensibilización cruzada de la experiencia sexual. Primero, las infusiones intra-NAc de los antagonistas de mGluR5 MPEP (1 o 10 μg / μL) o MTEP (1 μg / μL) 15 min antes del apareamiento durante 4 sesiones diarias no tuvieron ningún efecto sobre el comportamiento sexual de la rata macho. Posteriormente, estos machos con experiencia sexual fueron evaluados para determinar la actividad locomotora inducida por anfibios y la CPP después de una semana de abstinencia de la recompensa sexual. Además, se incluyeron hombres sexualmente ingenuos que recibieron MPEP, MTEP o infusiones de vehículo antes de 4 sesiones diarias de manipulación. El antagonismo de NAc mGluR5 no previno la sensibilización cruzada de la locomoción o CPP durante la adquisición de la experiencia sexual. En cambio, los animales sexualmente ingenuos que recibieron antagonistas de NAc mGluR5 sin apareamiento demostraron respuestas locomotoras inducidas por amph sensibilizadas y CPP mejorada a la par con machos sexualmente experimentados. Finalmente, mostramos que la experiencia sexual causaba una regulación negativa prolongada de la proteína mGluR5 en la NAc, dependiente de la abstinencia del comportamiento sexual. Juntos, estos hallazgos sugieren que la activación de mGluR5 en el NAc no es esencial para la expresión del apareamiento, pero que la reducción inducida por la experiencia en la proteína mGluR5 puede contribuir a la sensibilización cruzada de respuestas anfibias por experiencia sexual y abstinencia.
PALABRAS CLAVE: Anfetamina; Sensibilización del comportamiento; Preferencia de lugar condicionado; Glutamato; Recompensa; proteína mGluR
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUSIÓN
Se ha demostrado que las drogas de abuso y las recompensas naturales, incluido el comportamiento sexual de ratas, no solo activan regiones cerebrales superpuestas (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b), sino que también utilizan mecanismos y mediadores de neuroplasticidad similares para causar la neuroplasticidad subyacente. cambios de comportamiento (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). La administración de un psicoestimulante provoca un aumento agudo del glutamato extracelular en el NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid y Berger, 1996), mientras que la cocaína repetida causa una reducción en los niveles basales de glutamato (Baker et al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Los agonistas de glutamato o mGluR5 activan mGluR5 y desencadenan una desensibilización marcada y rápida de mGluR5 que implica la regulación por disminución de mGluR5 (Dhami y Ferguson, 2006; Gereau y Heinemann, 1998). La cocaína repetida más un período prolongado de abstinencia (pero no solo después del día 1) causa una disminución en la expresión de mGluR5 en el estriado y, como resultado, disminuye el aumento de glutamato mediado por el grupo 1 mGluR
Se ha sugerido que los niveles reducidos de glutamato representan una respuesta compensatoria a la exposición repetida por recompensa y que la actividad reducida de mGluR5 atenuaría los efectos de la liberación de glutamato inducida por fármacos que de otro modo podrían producir respuestas sensibilizadas inducidas por estímulos (Kalivas et al., 2009). Parece haber una similitud entre la experiencia sexual y los psicoestimulantes repetidos que causan una disminución potencialmente compensatoria y dependiente de la abstinencia en los niveles de mGluR5 en la NAc. Además, esta disminución en los receptores mGluR5 con experiencia sexual se correlaciona temporalmente con las respuestas sensibilizadas a los psicoestimulantes y los estímulos sexuales (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). En particular, los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización de amph-CPP y en los niveles de mGluR5 dependen de un período de abstinencia y persisten en la abstinencia prolongada (Pitchers et al., 2010a).
En contraste, los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización locomotora no dependen de un período de abstinencia y se observan dentro de un día después de la experiencia sexual. Por lo tanto, la reducción de la proteína mGluR5 puede contribuir al mantenimiento de la sensibilización locomotora inducida por el sexo, pero es poco probable que sea un factor causal inicial. Se requieren estudios futuros para investigar más a fondo la importancia funcional de la regulación negativa de la expresión de mGluR5 después de la experiencia sexual en la actividad del receptor y los niveles de glutamato.
La proyección glutamatérgica de mPFC a NAc, y mGluR5 se ha implicado en el restablecimiento y la extinción de drogas en el aprendizaje de Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt y otros, 2014). Se ha demostrado que mGluR5 es crítico para las respuestas relacionadas con la combinación de genes mediante el uso de ratones mGluR5 KO. Los ratones mGluR5 KO no se auto administran cocaína, ni demuestran ningún cambio inducido por la cocaína en la actividad locomotora (Chiamulera et al., 2001). La administración sistémica del MPEP antagonista de mGluR5 disminuye la autoadministración de cocaína, morfina y nicotina y el posterior comportamiento de búsqueda de drogas (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik y Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Además, al estimular mGluR5 en el NAc, se potencia la reincorporación inducida por la señal
En contraste, la MPEP no afecta el desarrollo o la expresión de la CPP de los alimentos (Herzig et al., 2005). Aquí, no probamos el antagonismo de mGluR5 en el momento de la expresión de la actividad locomotora inducida por amph sensibilizada o la recompensa de amph. El estudio actual demuestra que el antagonismo de mGluR5 durante la experiencia sexual no bloqueó los efectos de la experiencia sexual en las respuestas de los anfibios. Una manipulación de la actividad del receptor en el momento de probar las respuestas de los anfibios, en lugar de durante el desarrollo, sería mejor que la mayoría de los experimentos con drogas de abuso sean paralelos y podría mostrar un efecto en animales con experiencia sexual.
En resumen, nuestros resultados sugieren que el antagonismo de la actividad de mGluR5 en la NAc no interrumpe el comportamiento sexual ni bloquea los efectos a largo plazo de la experiencia sexual y la abstinencia en las respuestas amph sensibilizadas. Sin embargo, la administración de un antagonista mGluR5 solo sin comportamiento sexual causa una actividad locomotora inducida por anfibios sensibilizada y una mayor recompensa de anfibios condicionada, imitando los efectos de la experiencia sexual. Finalmente, se demostró que la experiencia sexual seguida de una abstinencia prolongada de la recompensa sexual causó una regulación negativa significativa de los niveles de proteína mGluR5 en NAc, que a su vez contribuye potencialmente a los efectos de sensibilización cruzada de la experiencia sexual y la abstinencia.
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