Neuropsicofarmacología. 2017 Mayo 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.
Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Nunca yo3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.
Resumen
El estrés de la derrota social crónica regula la expresión de Fosb en el núcleo accumbens (NAc) para promover la acumulación específica de tipo celular de ΔFosB en los dos subtipos de neuronas espinosas medias (MSN) en esta región. ΔFosB se induce selectivamente en D1-MSN en la NAc de ratones resistentes, y en D2-MSN de ratones susceptibles. Sin embargo, poco se sabe acerca de las consecuencias de tal inducción selectiva, particularmente en D2-MSN. Este estudio examinó cómo el control específico de tipo celular del gen Fosb endógeno en NAc regula la susceptibilidad al estrés por derrota social. Las modificaciones postraduccionales de histonas (HPTM) se dirigieron específicamente a Fosb mediante el uso de proteínas de dedos de zinc (ZFP). Fosb-ZFP se fusionaron con el represor transcripcional, G9a, que promueve la metilación de histonas o el activador transcripcional, p65 que promueve la acetilación de histonas. Estas ZFP se expresaron en D1 frente a D2-MSN utilizando la expresión viral dependiente de Cre en NAc de ratones transgénicos para la recombinasa Cre en estos subtipos de MSN. Encontramos que la susceptibilidad al estrés está regulada de manera opuesta por el tipo de célula específica y el objetivo de HPTM. Informamos que la acetilación de histonas dirigidas a Fosb en D2-MSN o la metilación de histonas en D1-MSN promueve un fenotipo depresivo y susceptible a estrés, mientras que la metilación de histonas en D2-MSN o la acetilación de histonas en D1-MSN aumenta la resistencia al estrés social. Cuantificado por comportamiento de interacción social y preferencia de sacarosa. Este trabajo presenta la primera demostración de la focalización específica de células y genes de modificaciones de histonas que modelan fenómenos transcripcionales naturales que controlan el comportamiento de estrés de derrota social. Este enfoque de edición epigenética, que recapitula los cambios fisiológicos en la expresión génica, revela claras diferencias en el fenotipo de derrota social inducida por la manipulación del gen Fosb en los subtipos de MSN.
PMID: 28462942
;