Las alteraciones crónicas en la neurotransmisión dopaminérgica producen una elevación persistente de la (s) proteína (s) deltaFosB en el estriado de roedores y primates. (1996)

COMENTARIOS: experimento inicial que demuestra que la dopamina afecta los niveles de DeltaFosb.

Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.

Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.

Fuente

Departamento de Farmacología, Universidad de Ottawa, Ottawa, Ontario, Canadá K1H 8M5.

Resumen

Utilizando un anticuerpo que reconoce los productos de todos los miembros conocidos de la familia fos de genes tempranos inmediatos, se demostró que la destrucción de la vía nigroestriatal por lesiones de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) del haz prosencéfalo medial produce un prolongado (> 3 meses) elevación de la inmunorreactividad similar a Fos en el cuerpo estriado. Utilizando técnicas de rastreo del tracto retrógrado, hemos demostrado previamente que este aumento en la inmunorreactividad similar a Fos se localiza predominantemente en las neuronas estriatales que se proyectan al globo pálido. En el presente estudio, se realizaron transferencias de Western en extractos nucleares del cuerpo estriado intacto y denervado de ratas lesionadas con 6-OHDA para determinar la naturaleza de la (s) proteína (s) inmunorreactiva (s) de Fos responsable de este aumento. Aproximadamente 6 semanas después de la lesión de 6-OHDA, la expresión de dos antígenos relacionados con Fos con masas moleculares aparentes de 43 y 45 kDa aumentó en el cuerpo estriado denervado. La administración crónica de haloperidol también elevó selectivamente la expresión de estos antígenos relacionados con Fos, lo que sugiere que su inducción después de la denervación dopaminérgica está mediada por una activación reducida de los receptores de dopamina similares a D2.

La inmunotinción con Western blot que utiliza un anticuerpo que reconoce el extremo N de FosB indicó que los antígenos relacionados con FOS de 43 y 45 kDa inducidos por la denervación dopaminérgica y la administración crónica de haloperidol pueden relacionarse con una forma truncada de FosB conocida como deltaFosB. De acuerdo con esta propuesta, los experimentos de rastreo retrógrado confirmaron que la inmunorreactividad de deltaFosB en el estriado sorda se localizaba predominantemente en las neuronas estriatopalidales.

Los experimentos de cambio de gel demostraron que la actividad de unión a AP-1 elevada en striata denervada contenía proteína (s) de tipo FosB, lo que sugiere que los niveles aumentados de deltaFosB pueden mediar algunos de los efectos del agotamiento prolongado de la dopamina en los genes regulados por AP-1 en las neuronas estriatopalidales. En contraste, la administración crónica del agonista del receptor tipo D1 CY 208243 a ratas lesionadas con 6-OHDA aumentó dramáticamente la inmunoreactividad tipo deltaFosB en las neuronas del estriado que se proyectan a la sustancia negra. La inmunotinción con Western blot reveló que deltaFosB y, en menor medida, FosB están elevados por la administración crónica de agonistas similares a D1. Tanto la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa como el ensayo de protección con ribonucleasa demostraron que los niveles de mRNA de deltafosB se mejoraron sustancialmente en el estriado denervado por la administración crónica de agonistas de tipo D1.

Por último, examinamos los efectos de la administración crónica de agonistas del receptor de dopamina tipo D1 y tipo D2 sobre la expresión deltaFosB estriatal en el modelo de primates de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de la enfermedad de Parkinson. . En monos que se volvieron parkinsonianos por MPTP, hubo un aumento modesto en la (s) proteína (s) similar (s) deltaFosB, mientras que el desarrollo de discinesia producida por la administración crónica de agonistas similares a D1 estuvo acompañado por grandes aumentos en la (s) proteína (s) similar (s) DeltaFosB. Por el contrario, la administración de cabergolina, un agonista similar al D2 de acción prolongada, que alivió los síntomas parkinsonianos sin producir discinesia, redujo los niveles de deltaFosB hasta casi lo normal. En conjunto, estos resultados demuestran que las alteraciones crónicas en la neurotransmisión dopaminérgica producen una elevación persistente de la (s) proteína (s) deltaFosB en el estriado de roedores y primates.