COMENTARIOS: Explica las diferencias entre la inducción de deltafosb inducida por estrés y la inducción de deltafosb que sensibiliza el núcleo accumbens
Biol. Psychiatry. 2012 Enero 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Fuente
Departamento de Psiquiatría, Harvard Medical School, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, EE. UU.
Resumen
Antecedentes
La expresión elevada del factor de transcripción ΔFosB acompaña la exposición repetida a drogas de abuso, particularmente en áreas del cerebro asociadas con la recompensa y la motivación (p. Ej., Núcleo accumbens [NAc]). Los efectos persistentes de ΔFosB en los genes objetivo pueden jugar un papel importante en el desarrollo y la expresión de adaptaciones de comportamiento que caracterizan la adicción. Este estudio examina cómo ΔFosB influye en la capacidad de respuesta del sistema de recompensa del cerebro a las drogas gratificantes y aversivas.
Métodos
Utilizamos el paradigma de autoestimulación intracraneal (ICSS) para evaluar los efectos de la cocaína en ratones transgénicos con sobreexpresión inducible de ΔFosB en las regiones estriatales (incluidas la NAc y el estriado dorsal). Los ratones implantados con electrodos de estimulación hipotalámicos laterales se entrenaron utilizando el procedimiento de 'frecuencia de frecuencia' para ICSS para determinar la frecuencia a la que la estimulación se vuelve gratificante (umbral).
Resultados
Un análisis del efecto de la dosis de los efectos de la cocaína reveló que los ratones que sobreexpresan ΔFosB muestran una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes (reducción del umbral) de la droga, en comparación con los controles de la camada. Curiosamente, los ratones que sobreexpresan ΔFosB también fueron menos sensibles a los efectos depresivos (elevación del umbral) de U50488, un agonista opioide kappa conocido por inducir disforia y efectos similares al estrés en roedores.
Conclusiones
Estos datos sugieren que la inducción de ΔFosB en las regiones estriatales tiene dos consecuencias conductuales importantes: mayor sensibilidad a la recompensa de los medicamentos y menor sensibilidad a la aversión, lo que produce un fenotipo complejo que muestra signos de vulnerabilidad a la adicción, así como resistencia al estrés.
Palabras clave: factor de transcripción, núcleo accumbens, recompensa de estimulación cerebral, adicción, resiliencia, estrés, modelo, ratón
INTRODUCCIÓN
La exposición a drogas de abuso induce la expresión de fos Factores de transcripción familiar en las neuronas del núcleo accumbens (NAc; 1), una estructura implicada en la búsqueda de drogas y otras conductas motivadas (2–5). Mientras que la mayoría de las proteínas de la familia Fos se expresan de forma transitoria después de la exposición al fármaco y este efecto se atenúa con la dosificación crónica, ΔFosB, una variante de empalme de la FOC gen, es resistente a la degradación y se acumula con la exposición repetida al fármaco (6, 7). Ahora hay pruebas considerables de que las elevaciones persistentes en la expresión de ΔFosB dentro de las neuronas espinosas medianas de dinorfina / sustancia P positiva de la NAc es una neuroadaptación que conduce a una mayor sensibilidad a las drogas de abuso y vulnerabilidad para desarrollar conductas características de la adicción (8, 9). De hecho, la cocaína establece preferencias de lugar condicionadas a dosis más bajas en ratones transgénicos con sobreexpresión inducible específica de células de ΔFosB en estas neuronas que en ratones de control (10). Además, los ratones que sobreexpresan ΔFosB adquieren autoadministración de cocaína por vía intravenosa en dosis más bajas y gastan un mayor esfuerzo (es decir, muestran 'puntos de interrupción' más altos) para las infusiones de cocaína en esquemas de refuerzo progresivo (11). En conjunto, estos datos indican que el aumento de ΔFosB en la NAc aumenta la sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína.
Varias formas de estrés crónico, que incluyen el estrés por restricción física repetida o el estrés por derrota social, también inducen ΔFosB en la NAc y en varias otras regiones cerebrales (12–14). Dicha inducción se ve aproximadamente de manera similar en las neuronas espinosas que expresan dinorfina / sustancia P y encefalina. Debido a que los niveles más altos de ΔFosB en NAc también aumentan la sensibilidad a las recompensas naturales (15–17), estos datos pueden reflejar una respuesta compensatoria que puede compensar potencialmente algunos de los efectos aversivos (disfóricos) del estrés crónico. Esta posibilidad está respaldada por experimentos en los que los ratones de tipo salvaje sometidos a estrés por derrota social crónica muestran una fuerte correlación negativa entre los niveles de BFosB en NAc y el grado en que los ratones muestran respuestas de comportamiento nocivas al estrés. Estos datos se complementan con experimentos en los que la misma línea de ratones con sobreexpresión de BFosB que muestran una mayor capacidad de respuesta a la cocaína también muestran una menor susceptibilidad al estrés por derrota social crónica (14). Como tal, la expresión mejorada de ΔFosB en la NAc parece generar resistencia al estrés ('resiliencia').
Hay evidencia acumulada de que los sistemas de receptor de opioides kappa (KOR) del cerebro desempeñan un papel importante en los aspectos motivacionales del estrés. La administración de agonistas KOR produce disforia en humanos (18, 19) y una amplia variedad de efectos depresivos en roedores (20–24). Es importante destacar que los agonistas de KOR pueden imitar ciertos aspectos del estrés (25–28). Un mecanismo por el cual esto podría ocurrir es a través de las interacciones entre el péptido de estrés, el factor liberador de corticotropina (CRF) y la dinorfina, el ligando endógeno para los KOR (29): los efectos aversivos del estrés aparecen debido a la estimulación mediada por el receptor CRF de la liberación de dinorfina y la posterior estimulación de KOR (30, 31). En apoyo de este mecanismo, los antagonistas de KOR bloquean los efectos del estrés (20, 25, 32–35). En conjunto, estos hallazgos sugieren que los estudios de agonistas KOR pueden proporcionar una visión considerable de los mecanismos cerebrales de respuesta al estrés en roedores.
Los estudios actuales se diseñaron para evaluar más a fondo cómo la expresión elevada de ΔFosB afecta la sensibilidad a los estímulos gratificantes y aversivos mediante el uso de un único ensayo conductual que es muy sensible a ambos: el paradigma de autoestimulación intracraneal (ICSS). En esta prueba, los ratones se auto administran estimulando la estimulación eléctrica a través de electrodos implantados en el hipotálamo lateral. Las drogas de abuso disminuyen las cantidades de estimulación que sostienen la respuesta ("umbrales"), mientras que los tratamientos que producen anhedonia o disforia en las personas (p. Ej., Abstinencia de drogas, agentes antipsicóticos, agentes antimánicos, agonistas del receptor kappa-opioide [KOR], estrés) elevar los umbrales de la ICSS, lo que indica que las cantidades de estimulación que la respuesta sostenida anteriormente ya no es efectiva como resultado del tratamiento (para una revisión, ver 36). Como tal, el ICSS es sensible a las manipulaciones que aumentan la recompensa, disminuyen la recompensa o aumentan la aversión. El uso de un solo ensayo de comportamiento para evaluar la sensibilidad a estímulos gratificantes y aversivos es particularmente ventajoso en ratones transgénicos porque permite un conjunto estandarizado de condiciones y parámetros de prueba, reduciendo la variabilidad entre los ensayos en los requisitos de respuesta y el historial de tratamiento que puede complicar la interpretación de los datos. Encontramos que los ratones con expresión elevada de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas que expresan dinorfina / sustancia P de NAc y el estriado dorsal tienen una sensibilidad elevada a los efectos gratificantes de la cocaína acompañados por una sensibilidad reducida a los efectos (aversivos) similares al estrés del agonista KOR U50488, produciendo un fenotipo que muestra características de alta vulnerabilidad a la adicción pero mayor resistencia al estrés.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales
Se generó un total de ratones macho transgénicos inducibles por 23 que expresan ΔFosB (línea 11A) utilizando un sistema de expresión génica regulado por tetraciclina (37). Ratones machos que portaban los transgenes NSE-tTA y TetOP-ΔFosB se criaron en agua que contiene doxiciclina (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Los experimentos comenzaron ocho semanas después de retirar los ratones 13 de DOX para permitir un aumento estable de 7 en la expresión del transgén ΔFosB mediada por TetOp dentro de las neuronas dinorfina-positivas del estriado (ΔFosB-ON; ver 10, 37, 38). Once ratones permanecieron en DOX durante la duración de los experimentos y constituyeron un grupo de control (Control). Los ratones eran compañeros de camada que habían sido retrocruzados a un fondo C57BL / 6 durante al menos generaciones 12, y se alojaron individualmente con ad libitum Acceso a alimentos y agua en un ciclo 12 h light (7: 00 AM a 7: 00 PM). Además, los ratones 9 que portaban el transgén NSE-tTA solo se utilizaron como segundo grupo de control; se aumentaron en DOX y luego se eliminaron de DOX durante ~ 8 semanas antes de la experimentación adicional (OFF-DOX). Los procedimientos se realizaron de acuerdo con los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de 1996 Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio y con la aprobación del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales en el Hospital McLean.
Inmunohistoquímica
La sobreexpresión del transgén se confirmó mediante inmunohistoquímica para FosB ( ). Se sacrificaron ratones bitranigénicos y se perfundieron tras cardialmente con solución salina tamponada con fosfato 0.1 M y 4% paraformaldehído. Luego se extrajeron los cerebros, se fijaron posteriormente y se crioprotegieron como se describió anteriormente (14, 38). Se cortó el tejido en el plano coronal en secciones de 30 mm y las secciones se mantuvieron inmunes utilizando un anticuerpo FosB (SC-48, Biotecnología de Santa Cruz, Santa Cruz, CA). Se usó tinción con diaminobenzidina para visualizar células positivas para FosB. Las imágenes se adquirieron con un microscopio de contraste de imagen Zeiss Imager 1 y se capturaron digitalmente con el software Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Micrografías representativas de ratones bitransgenic que muestran la sobreexpresión de ΔFosB. El etiquetado nuclear para FosB es más bajo en los ratones de control mantenidos con doxiciclina (panel izquierdo) que en aquellos que no recibieron doxiciclina (derecha). ac = anterior commisure; NAc ...
ICSS
Los ratones (25-28 g) se anestesiaron con una inyección intraperitoneal (IP) de una mezcla de cetamina-xilazina (80-10 mg / kg; Sigma) y se implantaron con electrodos de estimulación monopolar dirigidos estereotácticamente al haz del cerebro central (MFB; en mm) de bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 debajo de la duramadre, según el atlas de Paxinos y Franklin, 2nd ed., 2001). Después de un período de recuperación de una semana, los ratones fueron entrenados para responder a la estimulación cerebral durante las sesiones diarias de una hora (39). La corriente de estimulación se ajustó al valor más bajo que admitiría una respuesta estable (respuestas 60 ± 6 / min) durante 3 días consecutivos. Este valor se consideró la "corriente mínima" y este enfoque se ha utilizado anteriormente para identificar las diferencias inducidas por mutaciones en la sensibilidad basal a los efectos gratificantes de la estimulación (40). Después de medir la corriente mínima para cada ratón, se mantuvo constante. Se permitió a los ratones responder a una de las frecuencias de estimulación 15 presentadas en orden descendente (registro de 0.05).10 pasos de la unidad) durante quince ensayos 50 seg. Los ensayos fueron precedidos por un segundo primo de 5 donde se administró una estimulación no contingente, seguido de un tiempo de espera de 5 en el que no se refuerza la respuesta. Se presentó cada conjunto de ensayos 15 (o "aprobado") y se respondió durante cada ensayo de 50 seg. Durante el curso de entrenamiento de la semana 3-4, el rango de frecuencias utilizado se ajustó para que los ratones respondieran a las frecuencias más altas de 6-7 de manera estable en los pases 6 (90 min de entrenamiento). La frecuencia más baja que admitió la respuesta (umbral ICSS, o 'theta-zero') se calculó utilizando la línea de mínimos cuadrados del análisis de mejor ajuste (36, 41). Cuando se observó que los animales tenían umbrales de ICSS medios estables (± 10% en 5 días consecutivos), se midió el efecto de los tratamientos farmacológicos en el umbral de ICSS.
Prueba de drogas
Cocaína HCl y (±) -trans–U50488 El metanosulfanoato (Sigma) se disolvió en 0.9% de solución salina y se inyectó IP en un volumen de 10 ml / kg. Los ratones respondieron a través de pases 3 inmediatamente antes del tratamiento farmacológico y los umbrales del segundo y tercer pases promediados para obtener los parámetros de referencia (umbral y tasa de respuesta máxima). Cada ratón recibió una inyección de fármaco o vehículo y se probó para detectar 15 min inmediatamente después de las inyecciones. Los ratones bitransgenicos recibieron dosis de cocaína (0.625 – 10 mg / kg) o U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) en orden ascendente. Los ratones OFF-DOX solo recibieron cocaína. Cada tratamiento farmacológico siguió una prueba con vehículo el día anterior para asegurarse de que el ratón se había recuperado de los tratamientos anteriores y minimizar los efectos condicionados del medicamento. Se dio un intervalo de dos semanas entre la cocaína y U50488 experimentos Como se mencionó anteriormente, se excluyeron los animales que no mostraron una respuesta basal estable. Las diferencias de grupo se analizaron utilizando t-test (medida actual mínima), ANOVAs (efectos de los tratamientos con medicamentos en el umbral y la tasa máxima); Los efectos significativos se analizaron aún más utilizando post hoc pruebas (prueba de Dunnett). En cada caso, se realizaron comparaciones basadas en la hipótesis nula de que los medios en las afecciones tratadas con fármacos no diferirían de la media en la afección tratada con vehículo. Debido a que se sabe que la cocaína reduce los umbrales de recompensa en el ICSS (42), las comparaciones con el vehículo se realizaron basándose en la hipótesis de que la cocaína reduciría los umbrales de recompensa. Por el contrario, se ha demostrado que los agonistas kappa elevan los umbrales de recompensa en el ICSS (23), se realizaron comparaciones con el vehículo basándose en la hipótesis de que U50488 elevaría igualmente los umbrales de recompensa. Las colocaciones de los electrodos fueron confirmadas por histología ( ).
Micrografía representativa que representa la colocación de electrodos estimulantes para ICSS (flecha). LHA = área hipotalámica lateral; fx = fornix. Barra de escala = 250 µm.
RESULTADOS
Over Sobreexpresión de FosB y medidas actuales mínimas.
Todos los ratones adquirieron rápidamente el comportamiento de ICSS y respondieron a altas tasas de estimulación de MFB. No hubo diferencias de grupo en el umbral mínimo entre los ratones que sobreexpresan ΔFosB en el estriado y NAc (ΔFosB-ON) y los mantenidos en DOX (Control; t(22)= 0.26, no significativo [ns]) ( ) Esto indica que la manipulación genética en sí misma no tiene ningún efecto sobre la sensibilidad al efecto gratificante de la estimulación hipotalámica lateral en condiciones de referencia.
La sobreexpresión de ΔFosB inducible no tiene efecto en la corriente mínima requerida para soportar el ICSS. El diagrama de dispersión muestra la corriente mínima media (barras) requerida para admitir el comportamiento robusto de ICSS (60 ± respuestas 6 / min) en ratones individuales (círculos rellenos) ...
OverLa sobreexpresión de fósforo y los efectos de la cocaína.
La cocaína redujo los umbrales ICSS medios en todos los grupos de ratones, lo que provocó cambios hacia la izquierda en las funciones de frecuencia-frecuencia de ICSSFig. 4A, B). MiceLos ratones con FosB-ON fueron más sensibles a los efectos gratificantes de la cocaína: un ANOVA de medidas repetidas de 2-way en los umbrales ICSS medios reveló los efectos principales de la dosis de cocaína (F(5,65)= 11.20, P<0.01) y tratamiento DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), pero sin interacción dosis × DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Los contrastes preplanificados (pruebas de Dunnett) con tratamiento con vehículo salino dentro de cada grupo revelaron que los ratones ΔFosB-ON (n= 8) mostró reducciones significativas en el umbral de ICSS a dosis ≥1.25 mg / kg, mientras que se requirió una dosis de 10 mg / kg para producir efectos significativos en ratones Control (ON-DOX) (Fig. 4C). Un ANOVA de medidas repetidas de 2-way en las tasas de respuesta máxima reveló un efecto principal significativo de la dosis de cocaína (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Los contrastes planificados previamente con el tratamiento con vehículo salino dentro de cada grupo revelaron que la cocaína produjo efectos de aumento de la velocidad a dosis ≥5 mg / kg en ratones ΔFosB-ON, sin efecto en ninguna dosis en ratones ControlFig. 4D). No hubo efecto principal del tratamiento con DOX (F(1,13)= 1.56, ns), ni hubo una interacción de dosis × DOX (F(5,65)= 0.43, ns). El tratamiento con DOX solo no tuvo efecto en la respuesta a la dosis de cocaína analizada (10 mg / kg) ya que los grupos Control y OFF-DOX no mostraron diferencias en los umbrales de recompensa (Fig. 4C, recuadro t(14)= 0.27, ns), o tasas máximas de respuesta (Fig. 4D, recuadro t(14)= 0.34, ns).
La sobreexpresión de ΔFosB inducible aumenta la sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína. (A, B) Las funciones de frecuencia de frecuencia para ratones representativos individuales en cada grupo demuestran cambios hacia la izquierda en ambos grupos que son más grandes en ΔFosB-ON ...
Over sobreexpresión de fos y U50488 los efectos
El agonista de KOR U50488 el aumento de los umbrales ICSS medios en los ratones de control, causando cambios a la derecha en la función de frecuencia de frecuencia de este grupo, mientras que los ratones ΔFosB-ON eran insensibles al fármaco (Fig. 5A, B). Un ANOVA de medidas repetidas de 2-way en los umbrales ICSS medios demostró los efectos principales de la dosis del fármaco (F(6,60)= 3.45, P<0.01), tratamiento DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), y una dosis significativa × interacción DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc La prueba (prueba de Dunnett) mostró que, en comparación con el vehículo de solución salina, U50488 (5.5 mg / kg) produjo elevaciones significativas de umbrales de ICSS en ratones Control (n= 4) pero no tuvo efecto en los ratones ΔFosB-ON (Fig. 5C). Además, hubo una diferencia significativa entre los grupos a esta dosis. Un ANOVA de medidas repetidas de 2-way en las tasas de respuesta máxima no reveló efectos principales de la dosis (F(6,60)= 1.95, ns) o tratamiento DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), ni hubo una interacción de dosis × DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Estos datos indican que U50488 No afectó significativamente la respuesta en las condiciones probadas.
La sobreexpresión de ΔFosB inducible bloquea los efectos anhedónicos de U50488. (A, B) Las funciones de frecuencia de frecuencia para ratones representativos individuales en cada grupo demuestran hacia la derecha ...
DISCUSIÓN
Mostramos que los ratones con una sobreexpresión inducible de ΔFosB en NAc y otras regiones del estriado son más sensibles a los efectos gratificantes de la cocaína y menos sensibles a los efectos prodepresivos del agonista KOR U50488 comparado con ratones normales.
Estos datos son consistentes con la literatura existente sobre el papel de ΔFosB en la recompensa y el estrés de las drogas, y se extienden de varias maneras importantes. El trabajo anterior con los efectos de la sobreexpresión de BFosB en la recompensa de drogas utilizada condiciona el lugar o los paradigmas de autoadministración de drogas (10, 11). Los datos de los experimentos de ICSS complementan este trabajo al proporcionar un índice 'en tiempo real' de la influencia de las drogas en la sensibilidad de los circuitos de recompensa cerebral. Los estudios en ratones de tipo salvaje han demostrado que las manipulaciones farmacológicas pueden aumentar (por ejemplo, la cocaína) o disminuir (por ejemplo, U50488) el impacto gratificante de la estimulación de MFB (24); Por lo tanto, ICSS proporciona un método para cuantificar el estado hedónico mientras un animal está bajo la influencia de un tratamiento farmacológico. Debido a que los medicamentos que se sabe que son gratificantes o aversivos en los seres humanos producen resultados opuestos (es decir, umbrales más bajos y más altos, respectivamente) en el ICSS de roedores, el paradigma puede disociar estos estados de forma más confiable que la autoadministración de medicamentos, donde podrían disminuir las tasas de autoadministración. indicar la saciedad o la aparición de efectos aversivos (36). Además, el ICSS evita las posibles confusiones que los tratamientos farmacológicos pueden ejercer sobre el desarrollo y la expresión de las respuestas aprendidas en los paradigmas de condicionamiento clásico que a menudo se utilizan para estudiar la recompensa de los medicamentos (es decir, el condicionamiento del lugar).
Nuestros datos de umbral de ICSS indican claramente que la inducción de ΔFosB mejora los efectos gratificantes de la cocaína, ya que la droga produce reducciones significativas en los umbrales de ICSS a dosis más bajas que en los controles de compañeros de camada en los que no se indujo una sobreexpresión. El hecho de que los ratones ΔFosB-ON también muestren incrementos en las tasas máximas de respuesta a altas dosis de cocaína plantea la posibilidad de que el efecto de la sobreexpresión de ΔFosB en los umbrales de la ICSS es un artefacto de actividad locomotora elevada o capacidades de respuesta (43). Esto es improbable por varias razones. Primero, nuestro método de análisis para medir theta-0 usa una línea de mínimos cuadrados que se adapta mejor para estimar la frecuencia con la que la estimulación se vuelve gratificante. Debido a que el algoritmo de regresión descuenta los valores extremos, es mínimamente sensible a las alteraciones inducidas por el tratamiento en las capacidades de respuesta; por el contrario, las alteraciones en las capacidades de respuesta por sí solas pueden causar cambios artificiales en los umbrales cuando se usa M-50, una medida que es análoga a un ED-50 en farmacología (ver 36, 41, 44, 45). En segundo lugar, los aumentos en las tasas de respuesta máximas por encima de los valores basales son evidentes solo en las dosis más altas de cocaína, dos veces más altas que aquellas en las que los umbrales de ICSS de los animales de osFosB-ON son significativamente más bajos que en los controles. Finalmente, si los efectos de ΔFosB en los umbrales de ICSS se debieron a efectos activadores no específicos de la mutación, también se podría esperar que los ratones muestren una mayor sensibilidad a los efectos de la estimulación de MFB en sí, manifestada como una corriente mínima media más baja para respaldar las tasas de 60 ± 6 respuestas / min, o por aumentos en las tasas de respuesta máximas basales después del tratamiento con vehículo. No encontramos evidencia de ninguno de estos efectos. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la sobreexpresión de BFosB causa una sensibilidad elevada a los efectos de la cocaína tanto de la recompensa (en dosis bajas a altas) como del estimulante (solo en dosis altas solamente). Un patrón similar de efectos se ha informado previamente en ratones con una mutación que produce signos similares a los de la manía (40).
Curiosamente, la sobreexpresión de BFosB abolió los efectos pro depresivos y elevadores de umbrales de U50488. Como el tratamiento con agonistas KOR puede imitar ciertos efectos del estrés (25–28), este hallazgo es un signo putativo de resiliencia; de hecho, la sobreexpresión de BFosB se ha asociado con la resiliencia a los efectos depresivos del estrés por una derrota social crónica en la preferencia de sacarosa y la interacción social (14, 46).
El estrés eleva la expresión de la dinorfina (47, 48), y los antagonistas de KOR producen efectos antidepresivos y antiestrés (20, 32, 47, 49). Además, el componente aversivo de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal que acompaña al estrés está mediado por la dinorfina, ya que la aversión condicionada a las señales asociadas con el estrés de nado o el factor de liberación de corticotrofina están bloqueadas por antagonistas de KOR o por gen de dinorfina. (30). Los ratones utilizados en estos experimentos muestran una sobreexpresión selectiva de ΔFosB en neuronas de dinorfina del cuerpo estriado. Esto a su vez reduce la expresión de la dinorfina en estas neuronas (38), un efecto que se puede anticipar para reducir la función básica de los sistemas KOR cerebrales. Además, debido a que la activación de KOR atenúa la liberación de dopamina (DA; 22, 50), un transmisor que se sabe que desempeña un papel integral en el soporte de ICSS (51–53), este efecto también puede explicar en parte por qué los ratones que sobreexpresan ΔFosB muestran una mayor sensibilidad a la recompensa de la cocaína. El hecho de que estos ratones hayan atenuado el tono de dinorfina junto con una insensibilidad a los efectos prodepresivos de los agonistas KOR exógenos plantea la posibilidad de que la mutación produzca un conjunto más amplio de neuroadaptatones que puedan compensar los sistemas "antirrecompensa" en el cerebro (54).
Independientemente de si es inducida por la exposición crónica a drogas de abuso o por estrés, la inducción de ΔFosB y de dinorfina puede considerarse como neuroadaptaciones opuestas. ΔFosB parece influir positivamente en la sensibilidad a una variedad de recompensas farmacológicas y naturales (10, 11, 15). El sistema dynorphin-KOR, sin embargo, parece inducir estados como reproductores que involucran elementos de anhedonia, disforia y aversión en humanos y animales de laboratorio. (19, 21, 35, 55).
En condiciones no patológicas, estas adaptaciones pueden compensarse entre sí, dando como resultado una respuesta de tipo homeostático que compensa las influencias externas en el tono hedónico. A la luz de la evidencia de que la excitabilidad de las neuronas espinosas medianas NAc varía inversamente con el estado de ánimo (14, 56, 57), ΔFosB puede ejercer efectos protectores contra los estresores que inducen disforia al reducir la excitabilidad de estas células a través de la expresión mejorada de GluR2 (10), que favorece la formación de receptores AMPA impermeables al calcio que contienen GluR2 (revisado en 58).
En contraste, la dinorfina o los agonistas KOR pueden atenuar los niveles elevados de DA que acompañan la exposición a drogas de abuso (59). La adicción y la depresión en los humanos son frecuentemente comórbidas y precipitadas por el estrés de la vida (60–62). En contraste, el fenotipo de los ratones que sobreexpresan ΔFosB es uno de mayor búsqueda de fármacos pero resistencia a los efectos depresivos del estrés. Los mecanismos subyacentes a esta disociación no están claros, pero puede deberse al patrón restringido de la sobreexpresión de ΔFosB mostrado por estos ratones. El strFosB del estriado elevado y las disminuciones posteriores de la dinorfina son solo dos de las numerosas neuroadaptaciones que acompañan a la exposición al fármaco y al estrés (63, 64). Como tales, es poco probable que reproduzcan completamente el conjunto de cambios que resultan en síntomas comórbidos de adicción y depresión. También es importante enfatizar que estos estudios abordan los efectos de ΔFosB solo y que, en circunstancias normales, la exposición a drogas de abuso y estrés causa aumentos más transitorios en la expresión de otras proteínas de la familia Fos que no se estudian aquí, incluido el FosB de longitud completa (9).
En resumen, utilizamos ICSS en ratones transgénicos que sobreexpresan ΔFosB para mostrar que esta manipulación genética aumenta los efectos gratificantes de la cocaína. También encontramos que esto confiere resistencia a los efectos prodepresores de la activación de KOR por U50588. Debido a que el sistema dynorphin-KOR es un mediador clave de las consecuencias afectivas del estrés, estos datos son consistentes con la hipótesis de que ΔFosB mejora la sensibilidad de la recompensa al mismo tiempo que reduce la capacidad de respuesta a los factores estresantes. Como tal, mejorar la expresión de ΔFosB puede, bajo ciertas circunstancias, promover la resiliencia.
AGRADECIMIENTOS
Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y el Instituto Nacional de Salud Mental (DA026250 a JWM, MH51399 y DA008227 a EJN, y MH063266 a WAC).
Notas a pie de página
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DIVULGACIÓN / CONFLICTOS DE INTERESES
Durante los últimos años de 3, el Dr. Carlezon ha recibido una compensación de HUYA Biosciences y Myneurolab.com. Tiene varias patentes y solicitudes de patentes que no están relacionadas con el trabajo descrito en este informe. No existen participaciones financieras personales que puedan percibirse como un conflicto de intereses. El Dr. Nestler es un consultor para PsychoGenics y Merck Research Laboratories. El Dr. Muschamp, el Dr. Robison y la Sra. Nemeth informan que no hay intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de interés.
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