- Estudio completo
- scicurious explicación - Por la resistencia al estrés, gracias a DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 junio; 13(6): 745-752. Publicado en línea 2010 Mayo 16. doi 10.1038 / nn.2551
Vicent vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Hierba E. Covington, III,1 David m. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezequiel Mouzon,1 Augusto J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 y Eric J. Nestler1
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Compendio
En contraste con la vasta literatura sobre los efectos del estrés en el cerebro, se sabe relativamente poco sobre los mecanismos moleculares de la resiliencia y la capacidad de algunos individuos para escapar de los efectos nocivos del estrés. HAquí mostramos que el factor de transcripción, ΔFosB, media un mecanismo esencial de resiliencia en ratones. La inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens, una región clave para la recompensa del cerebro, en respuesta al estrés crónico de la derrota social es tanto necesaria como suficiente para la resiliencia. La inducción de osFosB también es necesaria para la capacidad del antidepresivo estándar, la fluoxetina, para revertir la patología conductual inducida por la derrota social. ΔFosB produce estos efectos a través de la inducción de la subunidad del receptor de glutamato AMPA GluR2, que disminuye la capacidad de respuesta de las neuronas del núcleo accumbens al glutamato, ya través de otras proteínas sinápticas. Juntos, estos hallazgos establecen una nueva vía molecular que subyace a la resiliencia y la acción antidepresiva.
INTRODUCCIÓN
Las personas sometidas a estrés severo exhiben respuestas muy diferentes, con algunos capaces de superar una crisis mientras que otros desarrollan psicopatología severa, como depresión o trastorno de estrés postraumático (TEPT). La capacidad para enfrentar situaciones estresantes, es decir, la capacidad de recuperación, depende del desarrollo de adaptaciones psicológicas y de comportamiento adecuadas al estrés crónico.1,2. Las construcciones psicológicas que promueven la resiliencia incluyen el compromiso, la paciencia, el optimismo y la autoestima, así como la capacidad de modular las emociones y desarrollar conductas sociales adaptativas. Estos rasgos implican el circuito de recompensa del cerebro, que parece ser un determinante crítico para la aparición de fenotipos patológicos frente a resistentes3,4. Los correlatos neurobiológicos de la vulnerabilidad o la resistencia al estrés se han identificado con 2 en humanos, pero se desconoce hasta qué punto son la causa o la consecuencia de la susceptibilidad.5.
Entre los modelos actuales de roedores de la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT), el estrés por derrota social crónica es un enfoque etológicamente válido, que induce a largo plazo6–8 y comportamiento9–11 alteraciones, incluyendo evitación social, anhedonia y síntomas similares a la ansiedad, que involucran la activación de varios circuitos neurales y sistemas neuroquímicos12–15. La normalización de la evitación social mediante el tratamiento antidepresivo crónico, pero no agudo, lo convierte en un modelo valioso para examinar aspectos de la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEP) en humanos.11,16. Una proporción significativa (~ 30%) de ratones crónicamente derrotados evita la mayoría de las secuelas de comportamiento negativo de la derrota10, permitiendo así investigaciones experimentales de resiliencia. Mientras que la inducción de varias proteínas dentro del núcleo accumbens (NAc), una región clave de recompensa del cerebro, ha demostrado ser importante para la expresión de conductas depresivas después de la derrota10,11,17,18, mucho menos se sabe sobre las bases moleculares de la resistencia mediada por esta región del cerebro. Aquí, abordamos esta pregunta enfocándonos en ΔFosB, un factor de transcripción de la familia Fos inducido en NAc por drogas de abuso, recompensas naturales y varios tipos de estrés19–21.
RESULTADOS
ΔFosB en NAc promueve la resistencia al estrés por derrota social
Los ratones machos C57BL / 6J fueron sometidos a diez días consecutivos de derrota social10,11, y luego se separaron en poblaciones susceptibles y resilientes basadas en una medida de evitación social (Fig. 1a), que se correlaciona con varios otros comportamientos depresivos10. Encontramos un aumento en ΔFosB, medido por inmunohistoquímica, en NAc después de una derrota social crónica (Fig. 1b, c), con ratones resilientes que muestran la mayor inducción de ΔFosB tanto en las subregiones del núcleo como de la concha NAc (Fig. 1b, c). Además, observamos una fuerte correlación (p <0.01) entre los niveles de ΔFosB y la interacción social (r = 0.80, capa NAc; r = 0.85, núcleo NAc; r = 0.86, NAc total), lo que sugiere que el grado de inducción de ΔFosB en NAc puede ser un determinante crítico de si un animal muestra un fenotipo susceptible o resistente. El análisis de transferencia Western de disecciones de NAc que contienen subregiones de núcleo y caparazón confirmó la inducción de ΔFosB solo en ratones resistentes (ver Fig. 1 suplementario).
IndLa inducción de fos en NAc por la derrota social media la resiliencia
Para probar las consecuencias funcionales de la inducción de ΔFosB, utilizamos ratones bitransgenicos que sobreexpresan de manera osFosB específicamente en adultos con NAc y estriado dorsal22. Estos ratones mostraron una menor propensión a desarrollar evitación social después de cuatro o diez días de derrota social (Fig. 1d), lo que sugiere que ΔFosB ejerce una acción protectora contra el estrés social. A la inversa, utilizamos ratones bitransgenicos que sobreexpresan de forma indiscutible ΔcJun, un mutante cJun truncado transcripcionalmente inactivo que antagoniza la actividad ΔFosB23,24. A diferencia de los ratones que sobreexpresan ΔFosB, los ratones que sobreexpresan ΔcJun son más susceptibles a la derrota social crónica que los compañeros de camada de control y muestran un comportamiento de evitación máximo después de 4 días de derrota (Fig. 1e). Los ratones ΔcJun también mostraron una mayor inmovilidad en una prueba de natación forzada de un día, así como una menor preferencia de sacarosa, ambos interpretados como un aumento del comportamiento similar a la depresión (Fig. 2a complementaria, b). Sin embargo, la sobreexpresión de osFosB o ΔcJun no alteró varias medidas básicas de actividad locomotora o comportamiento similar a la ansiedad (Fig. Complementaria 2c – f). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la actividad reducida de ΔFosB en NAc y el cuerpo estriado dorsal reduce las respuestas positivas y adaptativas, inferidas como "afrontamiento"7”, Al estrés crónico.
La reducción de ΔFosB en NAc promueve la susceptibilidad al estrés
Para obtener más información sobre las acciones de comportamiento de ΔFosB después del estrés crónico, utilizamos un período prolongado de aislamiento social durante la edad adulta, que induce anomalías similares a la depresión en ratones25 y es un factor de riesgo importante para la depresión clínica. Observamos niveles disminuidos de ΔFosB en NAc de ratones socialmente aislados (Fig. 2a, b). También encontramos que el aislamiento hace a los ratones dramáticamente más vulnerables a la derrota social, y que esta vulnerabilidad inducida por el aislamiento se revirtió completamente al sobreexpresar viralmente FosB selectivamente en NAc (Fig. 2c). A la inversa, el bloqueo de la función de ΔFosB en NAc, por la sobreexpresión viral de ΔJunD, en ratones control alojados en grupos promovió la susceptibilidad a la derrota social (Fig. 2c). ΔJunD, como ΔcJun, es un mutante truncado N-terminal que actúa como un antagonista negativo dominante de ΔFosB (Fig. 3 suplementario)23. Estos hallazgos implican directamente los niveles basales de ΔFosB en NAc en la vulnerabilidad al estrés.
Efecto del aislamiento social en ΔFosB y en la susceptibilidad a la derrota social
Para estudiar la relevancia clínica de estos hallazgos, se midieron los niveles de BFosB en muestras de NAc humanas postmortem obtenidas de pacientes deprimidos y controles ampliamente emparejados. Encontramos una disminución de ~ 50% en los niveles de ΔFosB en pacientes deprimidos (Fig. 2d), apoyando un papel para ΔFosB en la depresión humana. Los humanos deprimidos analizados incluyeron individuos con o sin antidepresivos en el momento de su muerte (Tabla complementaria 1), y no encontramos correlación entre los niveles de FosB y la exposición a los antidepresivos. A la luz de nuestra observación de que el tratamiento con antidepresivos aumenta los niveles de FosB en NAc de ratón (ver más abajo), estos hallazgos sugieren que el hecho de no inducir ΔFosB en NAc puede ser un factor determinante importante para la falta de respuestas de antidepresivos en humanos.
ΔFosB en NAc media la acción antidepresiva
El tratamiento antidepresivo crónico revierte la evitación social inducida por la derrota observada en ratones susceptibles11. Por lo tanto, examinamos si la inducción de ΔFosB en NAc puede ser un mecanismo no solo para la resistencia sino también para la acción antidepresiva. Los ratones de control no derrotados tratados con fluoxetina durante los días 20 no revelaron alteraciones en el comportamiento social, pero mostraron una acumulación de ΔFosB en la concha NAc (Fig. 3a, b) y núcleo (Fig. 4 suplementario). El tratamiento con fluoxetina de ratones susceptibles revirtió su evitación social (Fig. 3a), como se informó anteriormente, y mejoró aún más los niveles de ΔFosB en NAc (Fig. 3b, Fig. 4 suplementario).
La inducción de BFosB en NAc media el efecto antidepresivo de la fluoxetina
Para probar directamente la implicación de dicha inducción de ΔFosB en los efectos de comportamiento de la fluoxetina, se sobreexpresó viralmente ΔJunD o GFP solo (como control) en NAc de ratones previamente derrotados. La mitad de los ratones en cada grupo fueron tratados durante tres semanas adicionales con fluoxetina o vehículo. Como se esperaba, el tratamiento con fluoxetina de ratones que sobreexpresan GFP en NAc mostró una reversión de la evitación social inducida por la derrota social crónica. En contraste, la sobreexpresión de ΔJunD bloqueó este efecto terapéutico de la fluoxetina (Fig. 3c), apoyando la hipótesis de que la inducción de ΔFosB en NAc es necesaria para la acción antidepresiva. Además, la sobreexpresión de ΔFosB mediada por virus en la NAc de rata produjo un efecto antidepresivo significativo medido por la disminución del tiempo de inmovilidad en el día 2 de la prueba de natación forzada (Fig. 5a complementaria). Un análisis adicional del comportamiento durante esta prueba reveló aumentos inducidos por osFosB tanto en natación como en escalada (Fig. 5b – d complementaria), características relacionadas con alteraciones en los mecanismos serotoninérgicos y noradrenérgicos.26. Curiosamente, las ratas que sobreexpresan ΔFosB en NAc también mostraron una disminución del tiempo de inmovilidad en el primer día de la prueba, lo que se interpreta como un efecto pro-motivacional (ver Métodos en línea y Fig. Complementaria 5e – h).
La regulación del receptor AMPA en NAc media la resiliencia
ΔFosB regula la transcripción de numerosos genes en NAc24,27. Un gen objetivo establecido es la subunidad del receptor de glutamato AMPA GluR2: los ratones que sobreexpresan ΔFosB en NAc tienen niveles elevados de GluR2, sin efectos en otras subunidades del receptor de glutamato22. Esta regulación al alza selectiva de GluR2 en NAc se ha vinculado a una mejora de la recompensa natural y de medicamentos.22,28. Para abordar la posibilidad de que la modulación de GluR2 también contribuya a la acción de resiliencia de ΔFosB, estudiamos la expresión de GluR2 en NAc después de una derrota social crónica. Los ratones susceptibles mostraron una disminución significativa en los niveles de GluR2 en esta región del cerebro en comparación con los controles, mientras que los ratones resistentes mostraron niveles aumentados de GluR2 (Fig. 4a). Si bien el mecanismo subyacente a la supresión de la expresión de GluR2 en ratones susceptibles sigue siendo desconocido, la inducción de GluR2 observada en ratones resistentes parece reflejar un efecto directo de ΔFosB en el gen GluR2, porque encontramos un aumento en la unión de ΔFosB al promotor GluR2 mediante el uso de Inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) (Fig. 4b), y la PCR cuantitativa (qPCR) reveló una inducción sostenida de los niveles de ARNm de GluR2 en NAc de ratones elásticos (Fig. 4c), que es paralela a la inducción sostenida de ΔFosB. Curiosamente, GluR1 fue regulado de manera opuesta después de la derrota social: observamos un aumento de la expresión en ratones susceptibles y una disminución de la expresión en ratones resistentes (Fig. 4a). Sin embargo, no se observaron alteraciones correspondientes en la expresión del ARNm de GluR1, lo que sugiere mecanismos postraduccionales. Además, el tratamiento crónico con fluoxetina de ratones no derrotados aumentó los niveles de GluR2 en NAc (Fig. 4d), y el análisis del tejido humano NAc postmortem de pacientes deprimidos reveló niveles disminuidos de GluR2 en comparación con los controles (Fig. 4e). No se detectaron cambios en los niveles de GluR1 (Fig. 4e).
Pro resiliencia, efecto antidepresivo de GluR2 en NAc
La presencia de GluR2 tiene efectos profundos en los receptores de AMPA: los receptores de AMPA que carecen de GluR2 son Ca2+-permeable, y muestra una mayor conductancia del receptor y fuertes corrientes de rectificación hacia el interior, en comparación con los receptores que contienen GluR229. Para complementar nuestros resultados bioquímicos, por lo tanto, realizamos grabaciones de tensión de células completas de neuronas espinosas medias en NAc de ratones no derrotados y después de la derrota social en animales resistentes y susceptibles. Las relaciones de voltaje-corriente de las corrientes postsinápticas excitantes evocadas mediadas por AMPA (EPSC) revelaron una rectificación hacia adentro significativamente mayor en los ratones susceptibles (Fig. 5a – c) en comparación con los controles, en consonancia con el aumento de la proporción de GluR1: GluR2 visto en estas condiciones. Aunque el grado de rectificación en las células registradas en ratones susceptibles fue variable, observamos un cambio altamente significativo en la rectificación en comparación con los grupos de control y elásticos. La consistencia de este hallazgo está indicada por el hecho de que el grado de rectificación de todas las células de ratones susceptibles excedió el valor medio observado para las células de control. Además, encontramos que el nivel de rectificación se correlacionó indirectamente con la evitación social (Fig. 5d), sugiriendo que los cambios en la relación GluR1: GluR2 pueden conducir en parte este comportamiento. Para confirmar la mayor prevalencia de receptores que carecen de GluR2 en ratones susceptibles, incubamos cortes de ratones control y susceptibles con 1-naftilacetilsperimina (NASPM), un bloqueador selectivo de los receptores AMPA con GluR2. EPSCs evocadas en neuronas registradas de ratones susceptibles (Fig. 5e – f) se redujeron significativamente con NASPM, lo que demuestra que los receptores AMPA que carecen de GluR2 contribuyen significativamente más a la transmisión glutamatérgica en ratones susceptibles que en los controles. Es de destacar que el efecto de NASPM en ratones susceptibles fue menor que el previsto considerando el cambio más grande observado en la rectificación. Esta divergencia, sin embargo, no es sin precedentes.30 y puede ser el resultado de modificaciones postraduccionales o interacciones proteína-proteína que involucren a GluR2 (ver Discusión), o simplemente la extensión de la exposición a NASPM. El aumento inducido por el estrés en la rectificación hacia el interior observado en ratones susceptibles estuvo ausente en los ratones resistentes (Fig. 5a – d), consistente con la disminución observada en GluR1 y el aumento en GluR2 en estas condiciones. Sin embargo, no observamos una disminución en la rectificación hacia el interior en ratones elásticos en comparación con los controles (ver Discusión).
La composición del receptor AMPA está regulada diferencialmente en ratones susceptibles y resistentes
Efectos similares a los antidepresivos del bloqueo del receptor AMPA en NAc
Estos datos sugieren que el aumento de la función del receptor de AMPA (aumento de la proporción de GluR1: GluR2) en NAc de ratones susceptibles promueve la evitación social, mientras que la disminución de la función de AMPA (disminución de la relación de GluR1: GluR2) contribuye a la resiliencia. Para probar esta hipótesis, infundimos el antagonista del receptor de AMPA NBQX directamente en la NAc de ratones derrotados inmediatamente antes de la prueba de evitación social. NBQX aumentó el tiempo de interacción social (Fig. 4f), demostrando que el bloqueo de la entrada de excitación rápida a la NAc se opone a la expresión de este efecto perjudicial del estrés social crónico. NBQX no alteró la actividad locomotora general (Fig. 6 suplementario). Además, el efecto antidepresivo de una sola infusión de NBQX en la evitación social fue duradero, ya que los ratones que se volvieron a probar una semana después mostraron una mayor mejora de la interacción social.
A continuación, sobreexpresamos de forma viral GluR2 selectivamente en NAc de ratones susceptibles. La expresión de GluR2 revirtió completamente la evitación social inducida por la derrota social crónica (Fig. 4g), apoyando la opinión de que GluR2 upregulation en NAc es un mecanismo clave de resiliencia. Curiosamente, el efecto de la sobreexpresión de GluR2 persistió durante al menos 10 días después de la cirugía (Fig. 4g) cuando la expresión de GluR2 mediada por virus se ha disipado completamente. Por el contrario, en ratones resistentes, la sobreexpresión de la versión no editada de GluR2, GluR2Q, que se parece a GluR1 en estudios funcionales, hizo a los ratones más susceptibles a la derrota social (Fig 4g), apoyando la opinión de que el aumento de la función del receptor AMPA en NAc contribuye a la susceptibilidad.
SC1, otro objetivo de ΔFosB, también es un mediador de la capacidad de recuperación.
Para identificar genes diana adicionales de ΔFosB que contribuyen a la resiliencia, comparamos conjuntos de datos de matriz de expresión génica que se obtuvieron de la NAc de ratones bitransgenicos que sobreexpresaban ΔFosB y de ratones C57Bl / 6J 48 horas después de la derrota social crónica que mostraba un fenotipo resistente frente a susceptible10,24. Fig. 6a muestra la considerable superposición (> 75%) entre genes inducidos en NAc tanto por ΔFosB como por resiliencia. Entre estos genes (enumerados en Tabla complementaria 2), seleccionamos para un análisis adicional SC1, basado en la magnitud de su inducción tanto en la resistencia como en la sobreexpresión de ΔFosB. SC1, también conocido como Sparc (proteína secretada, ácida, rica en cisteína), como 1 o hevin, es una molécula de matriz antiadhesiva que se expresa en gran medida en el cerebro adulto, donde se localiza en la densidad postsináptica y está implicada en la sináptica plasticidad31. Para evaluar directamente el papel potencial de SC1 en la resiliencia, SC1 sobreexpresó de forma viral en NAc de ratones susceptibles. SC1 revirtió significativamente la evitación social inducida por la derrota social crónica (Fig. 6b). La sobreexpresión de SC1 también ejerció un efecto antidepresivo en el día 2 de la prueba de natación forzada en ratas (Fig. 6c y Fig. Complementaria 7a – c), pero no tuvo ningún efecto sobre la actividad locomotora basal y los comportamientos relacionados con la ansiedad (Fig. Complementaria 7d – g). Además, encontramos una fuerte tendencia a la disminución de los niveles de SC1 en el tejido humano NAc postmortem de pacientes deprimidos (Fig. 6d).
Pro resiliencia, efectos antidepresivos de SC1 en NAc
DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio proporcionan la primera evidencia de adaptaciones moleculares que ocurren en neuronas espinosas medias de NAc que subyacen a las respuestas resistentes al estrés crónico y que contribuyen a los efectos terapéuticos del tratamiento antidepresivo crónico. Mostramos que los niveles basales de ΔFosB en NAc determinan la vulnerabilidad inicial de un individuo al estrés por derrota social, y que el grado de inducción de ΔFosB en respuesta al estrés crónico determina respuestas susceptibles frente a resilientes a ese estrés. Además, demostramos que la reversión exitosa de anormalidades de comportamiento inducidas en animales susceptibles por la administración crónica de fluoxetina requiere la inducción del fármaco de ΔFosB en esta región del cerebro. Estos hallazgos demuestran que la inducción de ΔFosB en NAc es un mecanismo necesario y suficiente de resiliencia y de respuestas antidepresivas. El hallazgo de niveles más bajos de ΔFosB en NAc de humanos deprimidos apoya la relevancia de estas observaciones en modelos de ratón para la depresión clínica. ΔFosB regula la función NAc al inducir o reprimir numerosos genes diana24,27. Identificamos dos de sus genes objetivo, la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y SC1, una proteína de la matriz extracelular, y los implicamos directamente en la mediación de la resistencia al estrés por derrota social.
Tal papel favorable a la resiliencia de ΔFosB en el contexto del estrés crónico es interesante a la luz de una gran cantidad de evidencia de la participación de ΔFosB en la regulación de las respuestas a las drogas de abuso y las recompensas naturales como la comida, el sexo y el ejercicio19. ΔFosB se induce en NAc por recompensas naturales y de medicamentos, y aumenta las respuestas gratificantes a estos estímulos. Por lo tanto, está implicado como un mediador de ciertos aspectos de la adicción a las drogas. Los hallazgos presentes en los modelos de estrés brindan una visión fundamentalmente nueva del papel de esta proteína en la regulación del comportamiento emocional complejo. En condiciones normales, ΔFosB se expresa en los niveles más altos en NAc en comparación con todas las demás regiones del cerebro19. Nuestra hipótesis es que los niveles de ΔFosB en NAc desempeñan un papel importante en el establecimiento del nivel de motivación de un individuo y en la orientación de comportamientos motivados hacia estímulos gratificantes prominentes. La eliminación de la estimulación ambiental durante el aislamiento prolongado reduce los niveles basales de ΔFosB en el ratón NAc, disminuyendo su motivación y aumentando su vulnerabilidad al estrés social crónico, como mostramos aquí. La disminución observada en los niveles de ΔFosB en pacientes con depresión postmortem NAc está en línea con esta hipótesis, y sugiere un papel de ΔFosB en la deficiencia de la motivación y la recompensa observada en muchas personas con depresión. Por el contrario, la capacidad de inducir ΔFosB en NAc en respuesta al estrés crónico permite a una persona aumentar la motivación y la recompensa natural a pesar del estrés continuo, una hipótesis consistente con los puntos de vista actuales sobre la resiliencia en humanos.1,2. Nuestra hipótesis es que la inducción de ΔFosB en NAc por la exposición crónica a drogas de abuso, que es mucho mayor en magnitud que la observada con el estrés o las recompensas naturales19, resulta en un grado patológico de mayor motivación de una manera que corrompe los circuitos de recompensa hacia el estímulo de drogas más fuertei.
Claramente, las características específicas de esta hipótesis requieren mayor investigación. Se puede esperar que la inducción de ΔFosB en NAc por estrés crónico o por fluoxetina aumente la recompensa del fármaco. De hecho, la comorbilidad de la depresión y la adicción está bien establecida en los seres humanos, y se ha demostrado la sensibilización cruzada entre drogas de abuso y estrés en roedores.32–34. Por otro lado, la depresión y la adicción son síndromes heterogéneos y altamente complejos, y la mayoría de las personas con depresión no tienen adicción y viceversa. Además, la fluoxetina no ejerce efectos claros sobre las respuestas a los medicamentos en animales, ni es un tratamiento eficaz de la adicción en adictos que no están también deprimidos. De acuerdo con esta complejidad, hemos encontrado que los ratones susceptibles, no los ratones resistentes, en el paradigma de la derrota social muestran respuestas mejoradas a las drogas de abuso10. Esto sugeriría que la mayor vulnerabilidad de los ratones susceptibles a las drogas de abuso está mediada a través de muchas otras adaptaciones inducidas en NAc y en otros lugares, como solo un ejemplo, BDNF, que se induce en ratones susceptibles, no resilientes, en NAc y mejora los mecanismos de recompensa de medicamentos.ver 10.
La interpretación de que ΔFosB promueve aspectos de la adicción, al tiempo que promueve la resistencia al estrés, no es sorprendente dadas las complejas relaciones observadas entre el papel de una proteína dada en NAc en los modelos de adicción contra depresión. Algunas proteínas (p. Ej., BDNF) promueven respuestas a las drogas de abuso y al estrés, mientras que muchas otras proteínas ejercen efectos opuestos bajo estas dos condiciones: p. Ej., CREB en NAc produce un fenotipo pro-depresión, pero difumina las respuestas a las drogas de abuso ver 4,10.
Estos hallazgos enfatizan la necesidad de más investigación para delinear los fundamentos moleculares de la conducta emocional compleja, y la importancia de emplear el rango más amplio posible de pruebas de conducta en tales investigaciones. Los resultados también indican que, como sería de esperar, ΔFosB por sí solo no puede explicar el fenómeno completo de la depresión y la adicción, sino que es un regulador clave de los mecanismos de recompensa dependientes de NAc y, por lo tanto, es importante para mediar en ciertos aspectos de ambas condiciones..
Sin embargo, una advertencia importante de esta discusión son los diferentes tipos de células en NAc en las que se induce ΔFosB en modelos de estrés y adicción. Las drogas de abuso y las recompensas naturales inducen a ΔFosB principalmente en la subclase de neuronas espinosas medias en NAc que expresan D1 receptores de dopamina19,22, mientras que el estrés induce ΔFosB aproximadamente igual dentro de D1 y D2 neuronas espinosas medianas que contienen receptores20. Esta inducción diferencial podría tener consecuencias funcionales dramáticas, ya que se ha demostrado la capacidad de ΔFosB para mejorar la recompensa para D1 neuronas de clase solamente19.
La identificación de GluR2 como un gen objetivo involucrado en la mediación del efecto de resiliencia de ΔFosB arroja algo de luz sobre estas consideraciones. Mostramos que la susceptibilidad en ratones y la depresión humana están asociadas con un aumento en la proporción GluR1: GluR2 en NAc, lo que sugiere un aumento de la excitabilidad de las neuronas espinosas medias en respuesta al glutamato..
La NAc recibe entradas glutamatérgicas de varias regiones del cerebro, en particular, la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo.35. Tal entrada glutamatérgica modula la valencia y la prominencia de los estímulos gratificantes y aversivos y, por lo tanto, controla el comportamiento motivado.36–38. Los estudios recientes son consistentes con nuestra hipótesis de que una mayor excitabilidad NAc puede promover la vulnerabilidad al estrés. El estrés forzado de natación aumenta la fuerza sináptica y la función del receptor de AMPA en NAc39, mientras que la infusión de glutamato en NAc reduce el comportamiento de natación en la prueba de natación forzada, un efecto similar a la depresión40. Más generalmente, el aumento de disparo de NAc codifica estados aversivos en varios modelos animales41. Se han observado alteraciones en la actividad de NAc en pacientes con depresión mayor.42 y en fuerzas especiales soldados preseleccionados y entrenados para ser resistentes frente a traumas severos43. Del mismo modo, la estimulación cerebral profunda de la corteza cingulada subgenual o de NAc (un objetivo importante de la corteza cingulada subgenual), una intervención pensada para reducir la excitabilidad de la región cerebral estimulada, alivia los síntomas depresivos en pacientes refractarios al tratamiento3,44.
Al igual que los modelos de estrés, el aumento de la capacidad de respuesta glutamatérgica en NAc también se ha implicado en la adicción a las drogas.30,45–47. Esto incluye un aumento en los receptores AMPA que carecen de GluR2 en esta región del cerebro30,47, similar a lo que reportamos aquí para la susceptibilidad al estrés. En conjunto, estas observaciones plantean la posibilidad interesante de que la transmisión glutamatérgica mejorada en NAc promueve la vulnerabilidad tanto a la adicción como a la depresión. El cambio opuesto, es decir, una proporción reducida de GluR1: GluR2, mostrada aquí en NAc de ratones resilientes, sugiere que la función glutamatérgica reducida puede ser protectora contra los efectos nocivos del estrés crónico. Esto es consistente con las observaciones que aumentaron la actividad de GluR2, o redujeron la actividad de GluR1, en NAc mejora la recompensa y la motivación28,37,48. La capacidad de la fluoxetina para inducir de manera similar la expresión de GluR2 en NAc aumenta la posibilidad de que la inervación reducida de glutamato de esta región del cerebro también pueda contribuir a las respuestas de los antidepresivos. De hecho, aquí mostramos que la inhibición de la función del receptor de AMPA dentro de la NAc produce una respuesta potente y duradera como la de los antidepresivos.
Si bien los cambios que demostramos en la expresión del receptor de AMPA en NAc de ratones susceptibles son consistentes con nuestras observaciones electrofisiológicas, los cambios observados en la resistencia son más complejos. No obtuvimos pruebas electrofisiológicas de la disminución de los receptores AMPA que carecen de GluR2 en NAc de ratones resilientes en comparación con los controles. Nuestra hipótesis es que la inducción de GluR2 mediada por FosB en la resiliencia es solo una de las muchas adaptaciones que ocurren en NAc que afectan la transmisión glutamatérgica y que, si bien esta adaptación es suficiente para revertir la función excesiva del receptor de AMPA que se observa en la susceptibilidad, no induce cambios en la red. en la dirección opuesta. De hecho, nuestros datos revelan una regulación compleja de la transmisión glutamatérgica en NAc después del estrés crónico de la derrota social. Los cambios opuestos en la expresión de GluR1 en esta región del cerebro en la susceptibilidad frente a la resiliencia no se observan a nivel del ARNm, ni los niveles disminuidos de GluR2 en la susceptibilidad se observan al nivel del ARNm. Esto es consistente con las modificaciones posteriores a la traducción, incluidas las alteraciones en el tráfico de receptores de AMPA, que también juegan un papel importante, como se ha observado en los modelos de abuso de drogas.30,47.
La compleja regulación de la transmisión glutamatérgica en NAc por estrés crónico se destaca por nuestro descubrimiento de SC1 como otro gen objetivo para FosB, que, como la inducción de GluR2, media la resiliencia. Se sabe que SC1 regula la plasticidad sináptica.31. Como resultado de sus propiedades antiadhesivas, la inducción de SC1 en NAc puede resultar en un ambiente más permisivo para los cambios estructurales que acompañan la plasticidad en las sinapsis glutamatérgicas que parecen ser cruciales para la resiliencia. Por ejemplo, evidencia reciente muestra que la eliminación de la matriz extracelular permite la difusión de los receptores AMPA y, por lo tanto, promueve la plasticidad sináptica.49.
En resumen, nuestros resultados apoyan un esquema por el cual ΔFosB en NAc media la resistencia frente al estrés crónico en parte al inducir una forma de plasticidad sináptica que contrarresta el fuerte aprendizaje asociativo negativo que ocurre en ratones susceptibles. Por ejemplo, se ha demostrado que los aumentos en los receptores de AMPA que carecen de GluR2 en NAc, que vemos en ratones susceptibles, exacerban las respuestas a las señales asociadas con la cocaína que promueven el deseo y la recaída en los modelos de adicción30,47. Por el contrario, la atenuación del tono glutamatérgico en ratones resistentes, a través de la mejora de GluR2 y quizás la inducción de SC1, podría generar un estímulo destacado, como un nuevo ratón en el paradigma de la derrota social, menos capaz de activar las neuronas de NAc y, por lo tanto, habilitar el objetivo. Comportamiento dirigido a continuar a pesar del estrés. Nuestras matrices genéticas sugieren la probable participación de muchos objetivos adicionales de ΔFosB que también contribuyen a la resiliencia. El papel dominante desempeñado por ΔFosB y sus objetivos en la capacidad de un individuo para adaptarse positivamente al estrés crónico abre vías fundamentalmente nuevas para el desarrollo de nuevos tratamientos antidepresivos.
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AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por becas del Instituto Nacional de Salud Mental y por una alianza de investigación con AstraZeneca. Agradecemos a los Dres. P. McKinnon y H. Russell por el generoso regalo del cDNA SC1. También agradecemos a I. Maze, los Dres. R. Oosting, S. Gautron y D. Vialou para una discusión útil y comentarios sobre el manuscrito.
Notas a pie de página
Contribuciones de autor VV y EJN fueron responsables del diseño general del estudio. QL y VV diseñaron, llevaron a cabo y analizaron experimentos de RNA y ChIP. AJ Robison diseñó, realizó y analizó estudios electrofisiológicos. HEC y VV diseñaron y llevaron a cabo los experimentos farmacológicos NBQX. QL, DMD, ELW y VV realizaron las cirugías estereotáxicas. YNO clonó el cDNA de SC1 en el vector HSV. YHO realizó el ensayo de luciferasa AP1. QL, DMD, DW y VV diseñaron y realizaron los experimentos de aislamiento social. VV, ELW y AJ Rush realizaron pruebas de derrota social y cuantificación inmunohistoquímica. SI, QL, BW y VV realizaron y analizaron la cirugía de ratas y la prueba de natación forzada. EM y RN proporcionaron los vectores virales para la transgénesis viral. MAS, VK y OB entrenaron a VV en la derrota social y el análisis bioquímico y proporcionaron control de calidad sobre los datos de la derrota social. SG y CAT proporcionaron el tejido cerebral post-mortem humano. VV y EJN escribieron el artículo con la ayuda de los otros autores.
Información de la autora La información de reimpresiones y permisos está disponible en www.nature.com/reprints.
Adicionales Información suplementaria está vinculado a la versión en línea del periódico en www.nature.com/natureneuroscience/.
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