The Journal of Neuroscience, 6 septiembre 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter olausson1, J. David Jentsch2, Natalie tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4y Jane R. Taylor1
1.La correspondencia debe dirigirse a Jane R. Taylor, Departamento de Psiquiatría, División de Psiquiatría Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, Instalaciones de Investigación Ribicoff, Centro de Salud Mental de Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email protected]
Resumen
Las alteraciones en la motivación han sido implicadas en la fisiopatología de varios trastornos psiquiátricos, incluido el abuso de sustancias y la depresión. Se sabe que la exposición repetida a drogas de abuso o estrés induce de forma persistente el factor de transcripción ΔFosB en el núcleo accumbens (NAc) y el estriado dorsal, con la hipótesis de que los efectos contribuyen a las neuroadaptaciones en la señalización regulada por dopamina. Sin embargo, poco se sabe acerca de la participación específica de ΔFosB en la desregulación de las conductas motivadas por apetito. Aquí mostramos que la sobreexpresión inducible de ΔFosB en NAc y el estriado dorsal de ratones bitransgenic, o específicamente en el núcleo de NAc de ratas mediante el uso de transferencia génica mediada por virus, un mejor desempeño instrumental reforzado con alimentos y una respuesta progresiva de la proporción. Se encontraron efectos de comportamiento muy similares después de la exposición repetida previa a cocaína, anfetamina, MDMA [(+) - 3,4-metilendioximetanfetamina] o nicotina en ratas. Estos resultados revelan la poderosa regulación de los procesos motivacionales por ΔFosB, y proporcionan evidencia de que las alteraciones inducidas por fármacos en la expresión génica a través de la inducción de ΔFosB dentro del núcleo de NAc pueden jugar un papel crítico en el impacto de las influencias motivacionales en el comportamiento instrumental.
Introducción
La exposición repetida al fármaco causa alteraciones temporalmente dinámicas en la transcripción de genes que producen neuroadaptaciones duraderas en el núcleo accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Esta región del cerebro desempeña un papel crítico en los procesos de refuerzo de fármacos y naturales (Kelley y Berridge, 2002), aunque se sabe poco acerca de los factores de transcripción que impactan en el comportamiento motivado por los refuerzos no aptos para la ingestión, como los alimentos. ΔFosB es un factor de transcripción activado dentro del NAc y el estriado dorsal por exposición crónica a medicamentos (Konradi y otros, 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) y el manejo compulsivo de las ruedas (Werme et al., 2002). También es inducido en estas regiones por varias formas de estrés crónico (Perrotti et al., 2004). La mejora de los procesos de refuerzo de fármacos asociados con la inducción de ΔFosB estriado está bien establecida (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Sin embargo, no se conocen las consecuencias de los niveles elevados de regionsFosB en estas regiones en el comportamiento instrumental motivado por reforzadores naturales.
El desempeño de las respuestas instrumentales es un componente necesario del comportamiento de consumo de drogas que puede volverse desregulado o inflexible a medida que progresa la transición a la adicción (Jentsch y Taylor, 1999; Berke y Hyman, 2000; Berridge y Robinson, 2003; Everitt y Robbins, 2005). La NAc está involucrada en múltiples aspectos del comportamiento instrumental con relevancia para la adicción. (Balleine y Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano y Everitt, 2004b; Everitt y Robbins, 2005). Por lo tanto, es probable que las neuroadaptaciones inducidas por fármacos dentro de la NAc puedan afectar el desempeño de las acciones instrumentales. De hecho, la exposición crónica a la cocaína mejora el rendimiento instrumental reforzado con sacarosa (Miles et al., 2004) y las manipulaciones que se cree bloquean la neuroplasticidad dentro del núcleo de NAc, incluida la inhibición de la PKA (proteína quinasa A) o la síntesis de proteínas, interfieren con las respuestas instrumentales recompensadas con los alimentos (Baldwin et al., 2002a; Hernández et al., 2002). El núcleo de NAc también media el impacto motivacional de las influencias condicionadas en el comportamiento instrumental (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano y Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), que proporciona un sustrato neurobiológico por el cual la inducción de ΔFosB podría afectar poderosamente el rendimiento instrumental y la motivación de los reforzadores del apetito, como alimentos, agua o drogas de abuso.
Aquí, investigamos los efectos de ΔFosB en el comportamiento instrumental motivado por los alimentos utilizando dos enfoques genéticos complementarios: (1) sobreexpresión inducible de ΔFosB dentro del NAc y el estriado dorsal de ratones bitransgenic (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) y (2) sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo de NAc específicamente mediante el uso de transferencia génica mediada por virus en ratas. También evaluamos si la exposición repetida previa a cocaína, anfetamina, (+) - 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) o nicotina, bajo las condiciones que reportan un aumento de ΔFosB, mejoraría la respuesta instrumental reforzada con los alimentos y / o la motivación utilizando un programa de proporciones progresivas. como se ha demostrado para la autoadministración reforzada con medicamentos (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Nuestros resultados demuestran los efectos persistentes de ΔFosB en el comportamiento instrumental y sugieren que este factor de transcripción puede actuar en el núcleo de NAc como un regulador de la función motivacional.
Materiales y Métodos
Animales y cuidado de animales.
Se adquirieron ratas Sprague Dawley experimentalmente ingenuas de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Los ratones 11A bitransgenicos machos se derivaron de un cruce entre ratones transgénicos homocigotos que expresan una proteína transactivadora de tetraciclina enolase (NSE) -tTA específica de neurona (línea A) y ratones que expresan TetOp (promotor sensible a tetraciclina) -ΔFosB (línea 11); las líneas parentales se mantuvieron en un fondo mixto de crianza (50% ICR y 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Estos ratones 11A bitransgenicos expresan ΔFosB solo cuando: (1) ambos transgenes están presentes en la misma célula, y (2) la activación transcripcional por tTA no está inhibida por la presencia de antibióticos de tetraciclina como la doxiciclina. La administración de doxiciclina a estos ratones puede ejercer un control temporal sobre la expresión de ΔFosB y se puede usar para prevenir la expresión durante el desarrollo; de hecho, la administración de doxiciclina se asocia con una expresión de fuga no detectable de ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Además, la línea 11A de ratones bitransgenicos se eligió para los experimentos actuales, ya que muestran un patrón de expresión que está restringido principalmente a las neuronas estriatales que contienen dinorfina (tanto NAc como estriado dorsal), muy similar al patrón de inducción de osFosB por fármaco crónico exposición (Kelz et al., 1999). Además, la cuantificación de esta expresión estriada de ΔFosB se ha cuantificado previamente (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Los ratones se generaron en la Universidad de Texas Southwestern y se mantuvieron y probaron en las instalaciones de Yale. A lo largo de la gestación y el desarrollo, todos los ratones se mantuvieron en doxiciclina hasta 8-9 semanas de edad a una concentración de 100 μg / ml en el agua potable, condiciones conocidas por mantener los transgenes controlados por TetOp en el estado "apagado", y se usó para iniciar 6 semanas libres de doxiciclina cuando la expresión de ΔFosB se convierte en máxima (Kelz et al., 1999). Todos los experimentos incluyeron la comparación de ratones bitransgenicos de la camada frente a la doxiciclina, que no tienen ningún efecto en el comportamiento motivado (Kelz et al., 1999; McClung y Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Todos los sujetos experimentales se alojaron en parejas (ratas) o en grupos (ratones; de cuatro a cinco por jaula) en condiciones de temperatura y humedad controladas en un ciclo de luz / oscuridad 12 h (luz encendida en 7: 00 AM y desactivada en 7: 00 PM). Se les permitió al menos 7 d adaptarse a las instalaciones de vivienda antes de cualquier estudio. Los animales tuvieron acceso libre a agua en todo momento y un acceso limitado a alimentos como se detalla a continuación. Todo el uso de animales se realizó de acuerdo con la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y fue aprobado por los Comités de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Texas Southwestern y la Universidad de Yale.
Drogas
Clorhidrato de cocaína [provisto amablemente por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA)], sulfato de d-anfetamina (Sigma, St. Louis, MO), hidrocloruro de MDMA (provisto amablemente por NIDA), y (-) - tartrato de hidrógeno de nicotina (Sigma ) se disolvieron en solución salina fisiológica estéril (0.9%) y se inyectaron por vía intraperitoneal a un volumen de 5 ml / kg (ratones) o 2 ml / kg (ratas). El pH de la solución de nicotina se ajustó con bicarbonato de sodio antes de la inyección.
Vectores virales
La transferencia de genes mediada por virus se realizó como se describió anteriormente (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). En resumen, los ADNc que codifican las proteínas específicas se insertaron en el amplicón de HSV-PrPUC del virus del herpes simple (HSV) y se empaquetaron en el virus utilizando el 5dl1.2 auxiliar. Los vectores que dirigen la expresión de HSV-LacZ, que codifica la proteína de control β-galactosidasa, o HSV-ΔFosB, que codifica para ΔFosB, se infundieron posteriormente en el núcleo de NAc de acuerdo con el protocolo experimental.
Procedimiento experimental
Contorno.
El experimento 1 examinó los efectos de la exposición repetida previa al fármaco en el desempeño instrumental reforzado con alimentos y en la respuesta de proporción progresiva. Las ratas se dividieron aleatoriamente en cinco grupos experimentales (n = 9 – 10 / grupo). Estos grupos recibieron inyecciones dos veces al día (por vía intraperitoneal; en 9: 00 AM y 5: 00 PM) con solución salina o uno de los siguientes medicamentos: nicotina, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; cocaína, 15 mg / kg; o anfetamina, 2.5 mg / kg para 15 días consecutivos. Las dosis fueron seleccionadas en base a nuestros datos publicados previamente (Taylor y Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), y se monitorizó la estimulación locomotora inducida por el fármaco en los días de tratamiento 1 y 15. Después de 5 d de abstinencia, los animales fueron entrenados en respuesta instrumental durante 10 días consecutivos y posteriormente se probaron en respuesta progresiva al día siguiente. Dos animales fueron excluidos del análisis estadístico porque no adquirieron la respuesta instrumental, por lo que no hubo más de una respuesta de palanca activa en cada una de las tres sesiones finales de entrenamiento.
Los experimentos 2 y 3 examinaron los efectos de la sobreexpresión estriada inducible de ΔFosB en ratones bitransgenic en el rendimiento instrumental y respondiendo en una proporción progresiva de refuerzo. Se ha demostrado previamente que la sobreexpresión inducible de ΔFosB en estos ratones imita los efectos de la exposición repetida al fármaco en la actividad locomotora y los paradigmas de preferencia de lugar condicionados (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Estos ratones pueden proporcionar información crítica sobre la contribución del ΔFosB estriatal a procesos de comportamiento específicos. Los ratones macho genotipados se mantuvieron en doxiciclina o se cambiaron a agua corriente a las 8 semanas de edad. Los experimentos se iniciaron después de 6 semanas de abstinencia de doxiciclina, momento en el cual la expresión del transgen es máxima (Kelz et al., 1999). En el experimento 2, los animales (n = 16) fueron restringidos a los alimentos y entrenados en el procedimiento instrumental que se describe a continuación (ver a continuación, Pruebas de respuesta instrumental y pruebas de relación progresiva) durante 10 días consecutivos. Después de completar las pruebas instrumentales, se evaluó la estimulación locomotora inducida por la cocaína en estos ratones. En el experimento 3, se entrenó un grupo separado de ratones (n = 18) en la respuesta instrumental para 10 días consecutivos en condiciones durante las cuales se entregó un máximo de refuerzos 50. En el día 11, todos los ratones se probaron en respuesta de relación progresiva. En el día 12, determinamos los efectos de la devaluación del reforzador mediante el avance en la respuesta de proporción progresiva.
Los experimentos 4 y 5 examinaron los efectos de la sobreexpresión mediada por virus de ΔFosB específicamente dentro de la NAc. El experimento 4 probó los efectos de la sobreexpresión de ΔFosB en el rendimiento instrumental. Aquí, las ratas se infundieron con HSV-ΔFosB (n = 8) o HSV-LacZ (n = 8) en el núcleo de NAc y se entrenaron en el procedimiento instrumental a partir de 40 h más tarde. Después de las sesiones de entrenamiento diarias de 10, se evaluaron los niveles de actividad de referencia para todos los animales en el equipo de monitoreo de actividad locomotora como se describe a continuación (ver más abajo, Actividad locomotora). El experimento 5 evaluó los efectos de la sobreexpresión de NAc ΔFosB específicamente en la respuesta de relación progresiva. Aquí, las ratas se entrenaron inicialmente durante 15 días consecutivos, se asignaron a grupos experimentales y posteriormente se infundieron con HSV-ΔFosB (n = 8) o HSV-LacZ (n = 7) en el núcleo de NAc. Los animales se dejaron sin probar y sin tratar para 4 d para permitir la expresión máxima de ΔFosB. El día 5 después de la infusión, todos los animales se probaron para presionar la palanca en el programa de proporción progresiva. Después del último día de la prueba, todas las ratas fueron sacrificadas y la colocación de cánulas de infusión en el núcleo de NAc se verificó histoquímicamente. Sobre la base de la colocación de las cánulas de infusión, se excluyeron dos ratas del experimento 4 y una rata del experimento 5.
La caracterización de la expresión génica se realizó en un grupo separado de animales. Aquí, HSV-LacZ se infundió en el núcleo de NAc y los animales se sacrificaron 3 d más tarde. La expresión de β-galactosidasa se evaluó posteriormente inmunohistoquímicamente.
Actividad locomotora.
La actividad locomotora se midió utilizando medidores de actividad (monitor de actividad animal Digiscan; Omnitech Electronics, Columbus, OH). Los medidores de actividad estaban equipados con dos filas de fotosensores infrarrojos, cada fila que consistía en sensores 16 colocados a una distancia de 2.5 cm. Los medidores de actividad fueron controlados por y los datos de los medidores de actividad recolectados por una computadora PC utilizando el software Micropro (Omnitech Electronics).
Los animales experimentales se colocaron en cajas de plástico transparentes (25 × 45 × 20 cm) que se colocaron en los medidores de actividad. Inicialmente se permitió que los animales habituaran al equipo de registro de actividad locomotora para 30 min. En algunos experimentos, posteriormente se sacaron animales, se les inyectó cocaína, anfetamina, nicotina o vehículo de acuerdo con el diseño experimental y se colocaron de nuevo en las cajas. La actividad locomotora se registró para 60 min, comenzando con 5 min después de la inyección del fármaco para evitar la hipermotilidad inducida por la inyección no específica. Todos los experimentos se realizaron durante la fase de luz de los animales (entre 9: 00 AM y 6: 00 PM).
Respuesta instrumental y pruebas de relación progresiva.
La respuesta instrumental se evaluó utilizando cámaras operantes estándar para ratas (30 × 20 × 25 cm) o ratones (16 × 14 × 13 cm) controlados por el software MedPC (Med Associates, St. Albans, VT). Cada cámara se alojó en una cámara exterior de atenuación acústica equipada con un generador de ruido blanco y un ventilador para reducir el impacto del ruido externo. Una luz de la casa montada en la pared posterior iluminaba la cámara. Un dispensador de pellets entregó pellets de alimentos (20 o 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) como reforzador en la revista. Las entradas de la cabeza fueron detectadas por una fotocélula montada sobre el receptáculo del reforzador. En esta revista había una luz de estímulo. Para las ratas, se colocó una palanca a cada lado del cargador. Para los ratones, se colocaron dos aberturas nasales en la pared posterior de las cámaras (es decir, opuestas al cargador de refuerzos).
Durante el 5 d inmediatamente antes del inicio del entrenamiento, los animales se restringieron al acceso mínimo a alimentos por día de 90 y se expusieron a gránulos de alimentos a base de granos (ratones, 20 mg; ratas, 45 mg) en sus jaulas. Durante el período de prueba, los gránulos de alimentos estuvieron disponibles de forma intermitente en las cámaras operantes de acuerdo con el protocolo de comportamiento (ver más abajo), así como en cantidades ilimitadas en la jaula para 90 min, comenzando con 30 min después de la sesión de prueba diaria. Este programa de acceso a los alimentos permite que cada animal individual alcance su punto de saciedad individual y reduce la variabilidad causada por la competencia entre animales dominantes y subordinados. En nuestras manos, este programa permite un aumento de peso lento después de la pérdida de peso inicial para ~85 – 90% de pesos de alimentación libre. Los pesos de los animales fueron monitoreados durante todo el experimento.
Todos los sujetos se habituaron inicialmente al aparato de prueba para 2 d; durante estas sesiones, los gránulos de alimentos se entregaron en el cargador de refuerzos en un horario fijo de 15 (FT-15). A partir del día siguiente, los sujetos recibieron sesiones de entrenamiento diarias durante 10 días consecutivos. La respuesta a los alimentos se probó según los procedimientos de acondicionamiento instrumental publicados previamente (Baldwin et al., 2002b). La respuesta en la palanca correcta (es decir, activa) se reforzó, mientras que la respuesta en la otra palanca (inactiva) / nariz no tuvo consecuencias programadas. La posición del meepoke o palanca activa (izquierda / derecha) se equilibró para todos los grupos experimentales. La finalización del requisito de respuesta (ver más abajo) dio como resultado el inicio de la luz de estímulo del cargador, seguido de 1 s más tarde mediante la entrega de un solo gránulo de alimentos. Dos segundos después, la luz de estímulo se apagó. Los primeros reforzadores 10 se obtuvieron después de completar con éxito la respuesta de acuerdo con un programa de relación fija (FR1), después de lo cual los pellets estaban disponibles después de responder en un programa de relación variable (VR2). La sesión duró para 15 min.
Los experimentos 3 (ratones) y 5 (ratas) utilizaron programas de entrenamiento alternativos para evitar el impacto potencial de las diferencias en el rendimiento instrumental durante el entrenamiento en la respuesta de la relación progresiva subsiguiente (se detalla a continuación). En el experimento 3, los ratones fueron entrenados en un programa FR1 para 2 d y luego en un programa FR2 para 8 d. El primer 3 d de prueba utilizó sesiones mínimas de 60. En los últimos días de entrenamiento de 7, la sesión se terminó cuando se adquirieron refuerzos de 50. En el experimento 5, las ratas fueron entrenadas en el programa FR1 / VR2 en sesiones mínimas de 15 como se describió anteriormente para todos los demás experimentos con dos excepciones. Primero, se entregó un número máximo de pellets / sesión 150. Segundo, estos animales recibieron 5 días adicionales de entrenamiento (es decir, un total de 15 d) para permitir el establecimiento de un rendimiento estable antes de cualquier manipulación experimental.
Los animales también se probaron en la respuesta de los alimentos en un programa de refuerzo de proporción progresiva. En esta prueba, el requisito de respuesta para obtener alimentos se inició como un programa FR1 pero 2 aumentó progresivamente para obtener un reforzador posterior (es decir, respuestas de 1, 3, 5, 7 ..., X + 2). En el experimento de tratamiento farmacológico con ratas, el programa aumentó progresivamente en 5, lo que dio como resultado un programa final de 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. Todos los demás parámetros se mantuvieron idénticos al procedimiento de entrenamiento detallado anteriormente. La prueba finalizó cuando no se había realizado una respuesta activa para 5 mín.
Devaluación del reforzador.
El efecto de la devaluación de los refuerzos se examinó utilizando una alimentación previa específica para los refuerzos. En este caso, a los ratones se les permitió comer pellets de alimentos a base de grano ilimitados en su jaula durante 3 h antes de realizar el análisis en el programa de refuerzo de proporción progresiva como se describe anteriormente.
Tecnicas quirurgicas.
Los animales se anestesiaron utilizando Equithesin [una mezcla que contiene pentobarbital (35 mg / kg) e hidrato de cloral (183.6 mg / kg) en etanol (10% v / v) y propilenglicol (39% v / v); administrado a 4.32 ml / kg, ip]. Las cánulas (Plastics One, Roanoke, VA) se implantaron quirúrgicamente apuntando por encima del núcleo NAc, utilizando equipos estereotácticos Kopf. Las coordenadas estereotácticas utilizadas con respecto a bregma fueron las siguientes: anterior / posterior, + 1.5 mm; lateral / medial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, −6.0 mm (Paxinos y Watson, 1986). Las cánulas se anclaron al cráneo utilizando tornillos y cemento dental. Se colocaron obturadores en las cánulas de guía para evitar el bloqueo. Después de la cirugía, los animales fueron sometidos a cuidados postoperatorios estándar y se les permitió recuperarse para 5 d antes del comienzo de cualquier experimento.
Infusiones
Las infusiones intracerebrales de vectores virales se realizaron bilateralmente 40 h antes del inicio del entrenamiento (ver más abajo). Las jeringas de inyección (calibre 31), que se extendían 1 mm por debajo de la punta de las cánulas guía, se bajaron lentamente simultáneamente hacia la izquierda y la derecha, y se inyectó 1.0 μl / lado durante un período mínimo de 4 a una velocidad de infusión de 0.25 μl / min usando una bomba de microinfusión (PHD-5000; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Las agujas de infusión se dejaron en su lugar durante 1 min después de que se completó la infusión y se reemplazaron las cánulas ficticias. Las colocaciones de cánulas se verificaron histológicamente después de la finalización de los experimentos de comportamiento (ver Fig. 6B), y solo los animales con cánulas colocadas correctamente se incluyeron en el análisis estadístico de los datos experimentales.
Análisis histológicos e inmunotinción.
Una vez finalizados los experimentos, los animales que habían recibido cirugías como parte del experimento se anestesiaron con Equithesin y se perfundieron transcardialmente con 0.1 m PBS (5 min) y 10% de formalina (10 min) de acuerdo con los procedimientos estándar. Los cerebros se fijaron posteriormente en formalina y posteriormente se colocaron en una solución de sacarosa tamponada con fosfato (30%). Todos los cerebros se cortaron luego en secciones 40 μm en un microtomo y se utilizaron para análisis histológicos de la colocación de la cánula y la expresión de proteínas.
La colocación de la cánula se realizó en secciones de contraste con rojo neutro y se montó en portaobjetos de microscopio en plastificante de distireno y xileno (DPX) después de la deshidratación con etanol. La inmunohistoquímica se realizó como se describió anteriormente (Hommel et al., 2003). En resumen, la expresión de β-galactosidasa después de la infusión de HSV-LacZ se determinó mediante tinción inmunofluorescente utilizando un anticuerpo primario de cabra anti-β-galactosidasa (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Después de la incubación durante la noche, las secciones se enjuagaron y posteriormente se incubaron con un anticuerpo secundario de cabra fluorescente conjugado con Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Las secciones se lavaron de nuevo, seguidas de deshidratación con etanol y montaje en DPX. Las secciones de control adyacentes se trataron de forma idéntica sin la inclusión de anticuerpos primarios. La inmunofluorescencia se evaluó a 520 nm utilizando una Zeiss (Oberkochen, Alemania) microscopio con filtro FITC e imágenes capturadas en tiempos de exposición idénticos con Zeiss Sistema de imagen digital Axiovision.
Estadística
Los datos de todos los experimentos se evaluaron utilizando un ANOVA de una, dos o tres vías seguido de la prueba post hoc de Scheffe o Dunnett, corrigiendo las comparaciones múltiples cuando fuera apropiado utilizando la prueba de rechazo secuencial de Holm. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p ≤ 0.05.
Resultados
Experimento 1: efectos de la exposición repetida al fármaco sobre el rendimiento instrumental y la respuesta de proporción progresiva
Para confirmar que nuestro paradigma de exposición repetida al fármaco produjo neuroadaptaciones funcionalmente significativas, primero evaluamos la sensibilización locomotora como una medida conductual prototípica de la acción farmacológica crónica. Las ratas recibieron inyecciones de nicotina dos veces al día (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), cocaína (15 mg / kg) o anfetamina (2.5 mg / kg), y se probó la actividad locomotora después de la primera inyección días de tratamiento 1 y 15 (Fig. 1A – E complementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). El análisis estadístico reveló un tratamiento significativo por interacción día (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Con la excepción de MDMA (p = 0.62), todos los medicamentos indujeron una actividad locomotora significativamente mayor (es decir, sensibilización) en el día 15 en comparación con el día 1 (nicotina, p ≤ 0.001; cocaína, p ≤ 0.001; anfetamina, p ≤ 0.01). Las inyecciones salinas repetidas no tuvieron efecto. Ninguno de los tratamientos farmacológicos alteró la actividad locomotora basal medida durante el período de habituación en el día 15 (Fig. 2A suplementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario).
Cinco días después de la última inyección de droga, examinamos los efectos de la exposición repetida anterior a la nicotina, MDMA, cocaína o anfetamina en el comportamiento instrumental reforzado con los alimentos. Los datos se presentan para cada medicamento por separado en Figura 1 y XNUMXA – H usando el mismo grupo de control de solución salina para las comparaciones. Encontramos que la exposición previa a cada uno de estos fármacos incrementó de manera significativa y selectiva la respuesta instrumental reforzada con alimentos (tratamiento con palanca por día de entrenamiento, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; Análisis post hoc: nicotina, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; cocaína, p ≤ 0.01; anfetamina, p ≤ 0.001). La elevación persistente en la respuesta instrumental observada en el desempeño asintótico sugirió un posible aumento de la motivación, consistente con los aumentos informados previamente después de la exposición repetida a los psicoestimulantes (ver Discusión). Por lo tanto, probamos si la exposición repetida al fármaco aumentaba la motivación utilizando un programa de proporción progresiva. Hubo un efecto estadístico de la exposición previa al fármaco en la respuesta en la palanca activa (tratamiento por interacción de palanca, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) ( A) así como el punto de quiebre final (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) ( SEGUNDO). Un análisis adicional mostró que todos los tratamientos aumentaron tanto el número de respuestas activas (nicotina, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; cocaína, p ≤ 0.001; anfetamina, p ≤ 0.001) como el punto de ruptura (nicotina, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; cocaína, p ≤ 0.0001; anfetamina, p ≤ 0.0001) consistente con un efecto de estos tratamientos sobre la motivación. Dada la falta de efecto de los fármacos en la actividad locomotora de referencia y la falta de efecto en las prensas de palanca inactivas, es poco probable que el aumento de respuesta de los alimentos en estas condiciones refleje aumentos inespecíficos en la actividad motora.
Figura 1.
Efecto de inyecciones repetidas previas de nicotina (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaína (15 mg / kg) o anfetamina (2.5 mg / kg) dos veces al día para 15 d en el comportamiento instrumental posterior. Los animales se probaron juntos, pero para mayor claridad, los efectos de cada medicamento se presentan por separado, utilizando el mismo grupo de control tratado con solución salina. A (respuestas activas) y B (respuestas inactivas) muestran los efectos de la exposición previa a la nicotina; C, D, MDMA; E, F, cocaína; G, H, anfetamina. Los datos se representan como medios ± SEM.
Figura 2.
Efecto del tratamiento repetido previo (dos veces al día, 15 días) con solución salina, nicotina (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaína (15 mg / kg) o anfetamina (2.5 mg / kg) en la respuesta instrumental en un programa de reforzamiento de proporción progresiva. Los datos se representan como medias ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, solución salina; Nic, nicotina; Coc, cocaína; Amph, anfetamina; PR, ratio progresivo.
La exposición previa al fármaco tampoco tuvo ningún efecto sobre el peso corporal registrado antes de la restricción de alimentos, en el primer o último día de entrenamiento instrumental o inmediatamente antes de la prueba de relación progresiva (Fig. 2B suplementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). El acceso restringido a los alimentos para 3 d inicialmente redujo el peso corporal a un promedio de 91 – 92% del peso de alimentación libre. Al final de las pruebas de comportamiento, los pesos volvieron a 97 – 99% del peso corporal previo a la anestesia, y no se observaron diferencias entre los animales expuestos al fármaco y los tratados con solución salina. Las alteraciones en el peso corporal y las diferencias en el hambre o el apetito, por lo tanto, no deberían contribuir significativamente a la mejora observada del rendimiento o la motivación instrumental.
Experimento 2: sobreexpresión inducible de ΔFosB en ratones bitransgenic; interpretación instrumental
A continuación, examinamos si el rendimiento instrumental también se incrementó en ratones bitransgenicos que sobreexpresan ΔFosB de manera inductible con una marcada selectividad en el NAc y el estriado dorsal (Kelz et al., 1999). En este experimento, los ratones con sobreexpresión de ΔFosB se compararon con los controles de la camada que no sobreexpresan ΔFosB porque se mantienen en doxiciclina (ver Materiales y Métodos). Encontramos que la sobreexpresión de ΔFosB aumentó significativamente la respuesta reforzada con alimentos (expresión de genes por palanca el día de entrenamiento, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) ( UNA). El número de respuestas de narices realizadas en la apertura inactiva no fue diferente entre los dos grupos ( SEGUNDO). En conjunto, estos datos indican que la sobreexpresión de BFosB en NAc y el estriado dorsal incrementó selectivamente el rendimiento instrumental
Figura 3 y XNUMX
Efecto de la sobreexpresión del estriado inducible de ΔFosB en ratones bitransgenic en el rendimiento instrumental. A, respuestas activas. B, respuestas inactivas. Los datos se representan como medios ± SEM.
Para descartar que la mejora del rendimiento instrumental en animales con sobreexpresión de BFosB podría explicarse por alteraciones en el apetito o el hambre, se registró el peso corporal antes de la restricción de alimentos y en el primer y último día de entrenamiento. ΔFosB no tuvo ningún efecto sobre el peso corporal antes de la restricción de alimentos, ni hubo un efecto sobre el peso corporal durante las pruebas de comportamiento. Aquí, el acceso restringido a los alimentos para 3 d redujo el peso corporal a un promedio de 87 – 89% de peso de alimentación libre. Al final de las pruebas de comportamiento, los pesos de los animales fueron 97 – 99% de los pesos corporales previos a la restricción, con cambios equivalentes observados en los ratones BFosB y control (Fig. 3A suplementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). Por lo tanto, es poco probable que los efectos potenciales de la sobreexpresión de ΔFosB en el hambre o el apetito puedan explicar las mejoras observadas en la respuesta instrumental.
Cuando se completaron las pruebas de rendimiento instrumental, la sobreexpresión de BFosB no alteró la actividad locomotora de referencia medida durante un período mínimo de 30 (Fig. 3B adicional, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). Esta observación apoya la opinión de que la alteración inespecífica de la actividad no contribuye al rendimiento instrumental mejorado observado en estos animales. Sin embargo, se ha informado que los ratones bitransgenicos que expresan ΔFosB exhiben mejores respuestas locomotoras a la cocaína aguda y repetida (Kelz et al., 1999). Debido a que utilizamos un programa de retiro ligeramente diferente de la doxiciclina para inducir la expresión génica (6 semanas con restricción de alimentos), nos propusimos confirmar este fenotipo. De hecho, los ratones con sobreexpresión de ΔFosB demostraron un aumento significativamente mayor en la actividad locomotora cuando se les inyectó cocaína en comparación con sus controles de compañeros de camada mantenidos con doxiciclina (tratamiento por expresión génica, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (Fig. 3C suplementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario).
Experimento 3: sobreexpresión inducible de ΔFosB en ratones bitransgenic; relación progresiva
Dado que la exposición previa al fármaco induce ΔFosB estriado (Nestler et al., 2001) y se encontró que aquí aumenta la respuesta de la relación progresiva, a continuación se probó si la sobreexpresión del glóbulo estriado transgénico de ΔFosB también aumenta el rendimiento en un programa de refuerzo de la proporción progresiva. Un nuevo grupo de ratones recibió capacitación sobre respuesta instrumental en condiciones (consulte Materiales y métodos) que no produjeron diferencias significativas en el desempeño instrumental antes de realizar pruebas en respuesta de relación progresiva (F(1,16) <1). Sin embargo, en la prueba de proporción progresiva observamos una expresión génica significativa por interacción de palanca (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) ( A) y encontraron que los ratones con sobreexpresión de BFosB, en comparación con los ratones de control de la camada mantenidos con doxiciclina, generaron un mayor número de respuestas activas (p ≤ 0.05), mientras que el número de respuestas de palanca inactivas no fue diferente. Mice Los ratones que sobreexpresan FosB también alcanzaron un punto de ruptura más alto (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) ( SEGUNDO). Estos datos sugieren que, al igual que la exposición psicoestimulante anterior, la sobreexpresión estriatal de ΔFosB aumenta la motivación. Debido a que el número de respuestas inactivas no se alteró en los ratones que expresan en exceso osFosB, no es probable que los aumentos no específicos de la actividad contribuyan a estos efectos. Esta visión fue respaldada por evaluaciones de la actividad locomotora de línea de base en las que no hubo diferencias entre los ratones que sobreexpresaban controlFosB y los ratones de control de compañeros de camada mantenidos en doxiciclina. No se observaron diferencias importantes en el peso corporal entre los animales con sobreexpresión de BFosB y control, medido en el día de la prueba. Por lo tanto, aunque los animales que sobreexpresan ΔFosB emitirán más respuestas instrumentales motivadas por los alimentos, no parecen consumir más alimentos cuando están disponibles de forma gratuita. La explicación más probable para esta observación es que, aunque la motivación determina qué tan duro trabajará un animal para adquirir un reforzador, numerosos factores adicionales (apetito, saciedad, estado metabólico, etc.) influyen en el comportamiento de alimentación y el consumo real de alimentos.
Figura 4.
Efecto de la sobreexpresión inducible de FosB en ratones bitransgénicos sobre la respuesta instrumental en un programa de reforzamiento de proporción progresiva, antes y después de la devaluación del reforzador inducida por la saciedad. A, B, línea de base: respuestas de palanca (A), punto de ruptura (B). C, D, Después de la devaluación del reforzador: respuestas de palanca (C), punto de ruptura (D). Los datos se representan como medias ± SEM. * p <0.05.
Los ratones bitransgenicos ΔFosB utilizados aquí expresan ΔFosB en todo el cuerpo estriado. Mientras que el estriado ventral (incluida la NAc) se ha implicado en los procesos motivacionales, se alega que el estriado dorsal está involucrado en la adquisición de hábitos instrumentales (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Aunque no observamos diferencias en el rendimiento instrumental durante la fase de entrenamiento utilizando un programa de baja proporción con límites de refuerzo máximos, las condiciones son relativamente resistentes al desarrollo de hábitos instrumentales (Dickinson, 1985), es posible que el establecimiento de hábitos pueda influir en la respuesta bajo el programa de proporción progresiva. Esta posibilidad se probó directamente evaluando el efecto de la devaluación del reforzador al pre-determinar la respuesta de proporción progresiva. Dicha alimentación previa eliminó el efecto de ΔFosB en la respuesta de relación progresiva, sin diferencias en la respuesta o puntos de rotura observados entre los ratones de sobreexpresión y control de ΔFosB (F(1,16) <1) ( DISCOS COMPACTOS). Juntos, estos datos sugieren que la sobreexpresión estriada de ΔFosB no alteró la sensibilidad a los cambios en el valor de los resultados recompensados utilizando este programa de pruebas. Más bien, la respuesta instrumental observada en la prueba de relación progresiva parece estar dirigida hacia el objetivo y el aumento del punto de rotura observado en ratones con sobreexpresión de BF es probable que se deba a una motivación aumentada y no a una respuesta elevada similar a la de un hábito.
Experimento 4: sobreexpresión viral de ΔFosB en el núcleo de NAc: rendimiento instrumental
Para evaluar si la sobreexpresión de ΔFosB selectivamente en la NAc podría explicar el comportamiento observado en los ratones bitransgenic, infundimos HSV-ΔFosB, o HSV-LacZ como control, selectivamente en el núcleo de ratas NAc y estudiamos el efecto de esta manipulación en los alimentos -reportación instrumental reforzada ( A, B). Después del entrenamiento de la revista, se infundió HSV-ΔFosB o HSV-LacZ en el núcleo de NAc 40 h antes del inicio de las pruebas de comportamiento. La ubicación de la infusión y la extensión de la expresión génica mediada por virus se muestran en Figura 6 y XNUMX, A y B. Las infusiones de NAc de HSV-ΔFosB produjeron un aumento sostenido en el número de respuestas activas realizadas (expresión génica por palanca, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) ( A), que persistió durante todo el experimento. Estos efectos fueron selectivos, porque no hubo efectos significativos de la sobreexpresión de ΔFosB dentro del núcleo de NAc en el número de respuestas inactivas ( B) o en la actividad locomotora de referencia registrada el día después de la finalización del experimento (datos no mostrados). La sobreexpresión de ΔFosB en la NAc imitó los efectos de comportamiento de la exposición previa al fármaco o la sobreexpresión estriada de ΔFosB.
Figura 5.
Efecto de las infusiones de HSV-ΔFosB en el núcleo de NAc antes del entrenamiento en respuesta instrumental. A, respuestas activas. B, respuestas inactivas. Los datos se representan como medios ± SEM.
Figura 6.
A, Colocaciones de sitios de infusión para los experimentos de vectores virales. Arriba, los círculos negros rellenos corresponden al sitio de infusión deseado. Sólo infusiones hechas dentro de0.5 mm de esta área (es decir, dentro del núcleo de NAc), según lo indicado por el círculo, se consideraron aceptables. Los animales con infusiones realizadas fuera de esta área se excluyeron de los análisis estadísticos. Parte inferior, sitio de infusión dentro de la NAc en un animal representativo. B, verificación inmunohistoquímica de la expresión de proteínas después de la infusión de HSV-LacZ. Los paneles superiores demuestran la expresión de β-galactosidasa dentro del núcleo NAc (aumento 2.5 y 10 ×). Los paneles inferiores demuestran la falta de inmunofluorescencia en las secciones de control adyacentes que utilizan el mismo procedimiento inmunohistoquímico sin la inclusión del anticuerpo primario.
Experimento 5: sobreexpresión mediada por virus de ΔFosB en el núcleo NAc: relación progresiva
El experimento final determinó directamente si la sobreexpresión restringida de ΔFosB en el núcleo de NAc utilizando el enfoque de transferencia génica mediada por virus fue suficiente para mejorar la motivación en ratas. Aquí, el HSV-ΔFosB se infundió solo después de haber completado el entrenamiento instrumental, eliminando cualquier posible influencia de la sobreexpresión de ΔFosB durante el entrenamiento en la prueba de relación progresiva posterior. Un nuevo grupo de ratas se entrenó, como antes, y se dividió en grupos experimentales equilibrados según su rendimiento en los últimos días de entrenamiento. Posteriormente, los animales recibieron infusiones bilaterales de HSV-ΔFosB o HSV-LacZ en el núcleo de NAc y se analizaron en relación progresiva respondiendo después de 5 d de sobreexpresión. El análisis estadístico reveló una expresión génica significativa por la interacción de la palanca (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) ( UNA). Las ratas infundidas con HSV-ΔFosB produjeron respuestas más activas (p ≤ 0.01) en comparación con las infundidas con HSV-LacZ, mientras que la respuesta en la palanca inactiva no se vio afectada. Consistente con este aumento, las ratas infundidas con HSV-ΔFosB también tuvieron un punto de rotura más alto (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) ( B) que los animales infundidos con HSV-LacZ. No hubo ningún efecto de ΔFosB en la actividad locomotora de línea de base probada 1 h antes de la prueba de relación progresiva (Fig. 4A complementaria, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). Tampoco hubo diferencias en el peso corporal el día de las pruebas de relación progresiva (Fig. 4B suplementario, disponible en www.jneurosci.org como material suplementario). Estos hallazgos respaldan nuestras observaciones con ratones transgénicos que sobreexpresan BFosB, e indican que la sobreexpresión selectiva de ΔFosB en la NAc es suficiente para mejorar la motivación relacionada con los alimentos.
Figura 7.
Efecto de las infusiones de HSV-ΔFosB 5 días antes de la prueba sobre la respuesta instrumental en un programa de reforzamiento de proporción progresiva. A, respuestas de palanca. B, punto de quiebre. Los datos se representan como medias ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
Discusión
El presente estudio demuestra que la sobreexpresión de ΔFosB dentro de la NAc mejora el comportamiento instrumental reforzado con los alimentosr. La exposición previa a cocaína, anfetamina, MDMA o nicotina mejorada produjo un aumento duradero en el desempeño instrumental posterior. Estas exposiciones a los medicamentos también aumentaron el comportamiento motivado por los alimentos en un programa de refuerzo de proporción progresiva. Estos efectos de la exposición previa al fármaco se imitaron mediante la sobreexpresión restringida de ΔFosB en el cuerpo estriado, utilizando ratones bitogénicos inducibles (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) o utilizando un nuevo vector viral para expresar ΔFosB selectivamente en la NAc. En particular, la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo de NAc, después de que ya se había adquirido la respuesta instrumental, aumentó la motivación para los alimentos en el programa de proporción progresiva. Juntos, nuestros hallazgos identifican a ΔFosB en el núcleo de NAc como un mediador potencial de neuroadaptaciones inducidas por fármacos que pueden promover el comportamiento instrumental, extendiendo el papel de este factor de transcripción para incluir procesos con relevancia para las influencias motivacionales en el desempeño del comportamiento reforzado con alimentos. También plantean la posibilidad de que las condiciones que inducen la expresión de ΔFosB en la NAc puedan influir en las propiedades motivacionales de los refuerzos naturales y de los medicamentos..
ΔFosB se acumula en las neuronas espinosas medianas que expresan dinorfina, tanto de NAc como del estriado dorsal después de la exposición crónica, pero no aguda, a drogas de abuso. Este patrón regional de expresión se reproduce en los ratones que sobreexpresan ΔFosB bitransgenic inducibles utilizados aquí. En estos ratones, Los niveles elevados de ΔFosB en el cuerpo estriado aumentan la sensibilidad de los animales a la cocaína y la morfina, medida por la preferencia de lugar condicionada. (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). También aumenta la proporción progresiva de respuesta a la cocaína, lo que sugiere que la motivación para autoadministrarse la cocaína aumenta con la sobreexpresión de BFosB estriatal (Colby et al., 2003). Aquí, encontramos que la sobreexpresión de BFosB estriatal en estos ratones también incrementó la proporción progresiva que responde a un reforzador de alimentos y que estos efectos se reprodujeron mediante una sobreexpresión mediada por virus restringida de ΔFosB en el núcleo de NAc en ratas. Nuestros datos sugieren que ΔFosB puede actuar como un modulador transcripcional de la motivación para reforzadores primarios, ya sean alimentos, drogas o quizás ejercicio, una idea coherente con las observaciones preliminares de que la expresión estriada de ΔFosB aumenta después de correr la rueda crónica o el consumo de sacarosa (McClung et al., 2004). Estos datos sugieren que la sobreexpresión de NAc de ΔFosB puede mejorar el impacto motivacional tanto de los reforzadores naturales como de los medicamentos.
Se ha argumentado que las subregiones de la NAc median la influencia de los procesos de incentivo pavloviano o instrumental en el desempeño instrumental. (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), mientras que otras regiones, como el núcleo central de la amígdala, pueden codificar influencias motivacionales más generales sobre el desempeño instrumental. (Corbit y Balleine, 2005). Sin embargo, el núcleo de NAc también se ha propuesto como un sitio crítico para la adquisición de aprendizaje instrumental dirigido a objetivos (Smith-Roe y Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Mostramos los efectos equivalentes de las exposiciones a fármacos anteriores y la sobreexpresión de ΔFosB del estriado transgénico en la mejora del comportamiento instrumental. Las infusiones de HSV-ΔFosB restringidas al núcleo de NAc también aumentaron la respuesta instrumental reforzada con alimentos. Aunque estos experimentos no excluyen una contribución del cuerpo estriado dorsal en estos comportamientos, sugieren fuertemente que las alteraciones inducidas por osFosB en la expresión génica dentro de la NAc son suficientes para aumentar la respuesta motivada por los alimentos. Debido a que la respuesta de proporción progresiva también se mejoró cuando se expresó ΔFosB después de que se hubiera logrado un desempeño instrumental estable, es probable que exista un papel para las influencias motivadoras en el comportamiento instrumental. La posibilidad de que nuestras manipulaciones también afecten los procesos de aprendizaje instrumental no puede, sin embargo, excluirse por completo. En apoyo de nuestras conclusiones, el aumento en el rendimiento instrumental observado después de la exposición oral anterior a la cocaína (Miles et al., 2004) se ha argumentado que involucra alteraciones motivacionales consistentes con la capacidad del tratamiento crónico con nicotina para aumentar la respuesta progresiva en ratones (Brunzell et al., 2006). Además, los ratones knock-out transportadores de dopamina, en los que aumentan los niveles extracelulares de dopamina, muestran una inmunorreactividad mejorada de ΔFosB y una motivación reforzada por los alimentos, pero no un aprendizaje alterado (Cagniard et al., 2006). Por otra parte, encontramos que la sobreexpresión de ΔFosB estriado en ratones no afectó el rendimiento cuando los alimentos se "devaluaron" al alimentar previamente. Estos datos indican que los animales eran sensibles al valor motivacional del reforzador y que la respuesta estaba dirigida a la meta.
La exposición previa a drogas repetidas también puede mejorar el control del comportamiento ejercido por los estímulos condicionados asociados con refuerzos naturales, medido por el enfoque pavloviano (Harmer y Phillips, 1998; Taylor y Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), refuerzo condicionado (Taylor y Horger, 1999; Olausson et al., 2004), y transferencia de pavlovian a instrumental (Wyvell y Berridge, 2001). Ahora hay pruebas convincentes de que el núcleo de NAc, a diferencia de la cáscara, está involucrado en el control del comportamiento motivado por las drogas por los estímulos condicionados pavlovianos (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Nuestros resultados pueden sugerir que la inducción de ΔFosB inducida por el fármaco en la NAc puede ser un mecanismo por el cual el control del comportamiento mejora en estos procedimientos. También es posible que los estímulos condicionados pavlovianos, que actúan como reforzadores condicionados, contribuyan a los efectos de comportamiento presentes. El control mejorado sobre el comportamiento por tales estímulos condicionados mediados por aumentos en ΔFosB estriado también puede contribuir al efecto de la proteína en la preferencia de lugar condicionada inducida por el fármaco (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) y la proporción progresiva de respuesta a la cocaínaColby et al., 2003). Se ha planteado la hipótesis de que las alteraciones en los procesos motivacionales contribuyen al desarrollo y mantenimiento del comportamiento adictivo (Robinson y Berridge, 1993; Jentsch y Taylor, 1999; Robbins y Everitt, 1999; Nestler, 2004). Los datos actuales también son consistentes con otras teorías que enfatizan múltiples procesos instrumentales y pavlovianos en el comportamiento adictivo (Everitt y Robbins, 2005). Ahora se necesita trabajo adicional para definir el papel de las neuroadaptaciones inducidas por drogas y ΔFosB en NAc y otras subregiones límbico-estriatales con respecto a los factores asociativos o motivacionales específicos que pueden facilitar el desempeño instrumental y contribuir al comportamiento compulsivo.
Aunque no se conocen los mecanismos moleculares precisos por los cuales los cambios dentro de la NAc influyen en el comportamiento motivado por reforzadores primarios o condicionados (Kelley y Berridge, 2002), las neuronas espinosas del medio GABAérgicas de la NAc se consideran un sustrato crítico para la plasticidad dependiente de la droga y la experiencia. Aquí, la entrada dopaminérgica del área tegmental ventral y la entrada glutamatérgica de aferentes corticolímbicos convergen en dendritas comunes y espinas dendríticas (Sesack y Pickel, 1990; Smith y Bolam, 1990). Exposición psicoestimulante crónica aumenta la densidad de dichas espinas en las neuronas en la capa y el núcleo de NAc (Robinson y Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Recientemente, la inducción de la sensibilización conductual se asoció específicamente con un aumento de las espinas dendríticas dentro del núcleo de NAc (Li et al., 2004). En particular, los aumentos inducidos por la cocaína en la densidad de la columna vertebral persisten solo en D1neuronas positivas que coexpresan FosB (Robinson y Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB en el núcleo de NAc puede contribuir así a la plasticidad sináptica duradera que podría impactar en el comportamiento instrumental. De hecho, un papel crítico para la neurotransmisión de dopamina-glutamato (Smith-Roe y Kelley, 2000), actividad de la proteína quinasa A (Baldwin et al., 2002a), y la síntesis de proteínas de novo (Hernández et al., 2002) dentro del núcleo de la NAc en el rendimiento instrumental se han informado anteriormente. Ahora identificamos ΔFosB como un factor de transcripción que puede mejorar persistentemente la respuesta reforzada con alimentos cuando se sobreexpresa en el núcleo de NAc. Los genes o proteínas específicos involucrados en estos efectos aún no se han definido con precisión. ΔFosB regula la expresión de múltiples proteínas en la NAc involucrada en la neuroplasticidad (McClung y Nestler, 2003). Un reciente análisis de micromatrices caracterizó los patrones de expresión génica en la NAc de los ratones bitransgenic que expresan el ΔFosB utilizado aquí, e identificó un subconjunto de genes que estaban regulados por la expresión de ΔFosB a corto plazo (McClung y Nestler, 2003). BDNF fue uno de esos genes, y se sabe que el BDNF en este circuito neural mejora la respuesta a las señales asociadas con los medicamentos y los alimentos (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Un gen adicional de interés es quinasa dependiente de ciclina 5 (Bibb et al., 2001), que también es inducida por ΔFosB, y puede regular tanto la plasticidad estructural inducida por la cocaína (Norrholm et al., 2003) y la motivación medida por la respuesta progresiva de los reforzadores naturales o farmacológicos (JR Taylor, observaciones no publicadas). Aún candidatos adicionales son la subunidad GluR2 de los receptores de glutamato AMPA (Kelz et al., 1999) y el factor de transcripción NFκB (factor nuclear κB) (Ang et al., 2001). Sería importante evaluar estas y otras proteínas reguladas en las subregiones de NAc como candidatas para mediar los efectos de comportamiento de ΔFosB en el rendimiento y la motivación instrumentales.
La La presente serie de experimentos proporciona evidencia de que la sobreexpresión de ΔFosB dentro de la NAc puede mejorar el comportamiento motivado por los alimentos y, por lo tanto, regular el rendimiento instrumental, como se ha demostrado anteriormente para las recompensas por medicamentos. Estos datos proporcionan nueva evidencia de que ΔFosB puede actuar como un interruptor molecular general asociado con mejoras en los aspectos motivacionales de los reforzadores en el comportamiento dirigido hacia el objetivo. Nuestros hallazgos plantean la posibilidad de que la inducción de NAc ΔFosB por, por ejemplo, drogas adictivas, estrés o quizás alimentos altamente gratificantes, puede ser un mecanismo crítico por el cual los estados motivacionales disfuncionales dan como resultado trastornos psiquiátricos asociados con el comportamiento compulsivo.
Notas a pie de página
o Recibido 15 de marzo, 2006.
o Revisión recibida en junio 23, 2006.
o Aceptado agosto 2, 2006.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Abuso de Drogas, el Instituto Nacional de Salud Mental y el Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo. Agradecemos la valiosa asistencia de Dilja Krueger, Drew Kiraly, el Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears y el Dr. Jonathan Hommel en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Yale. También estamos agradecidos con la Dra. Jennifer Quinn y el Dr. Paul Hitchcott por proporcionar comentarios útiles sobre este manuscrito.
La correspondencia debe dirigirse a Jane R. Taylor, Departamento de Psiquiatría, División de Psiquiatría Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, Instalaciones de Investigación Ribicoff, Centro de Salud Mental de Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email protected]
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