Inducción de DeltaFosB en subtipos de neuronas espinosas del medio estriado en respuesta a estímulos farmacológicos, emocionales y optogenéticos crónicos (2013)

El factor de transcripción, ΔFosB, se induce de forma robusta y persistente en el cuerpo estriado por varios estímulos crónicos, como drogas de abuso, antipsicóticos, recompensas naturales y estrés. Sin embargo, muy pocos estudios han examinado el grado de inducción de BFosB en los dos subtipos de neurona espinosa del medio estriado (MSN). Hacemos uso de ratones transgénicos BAC informadores fluorescentes para evaluar la inducción de ΔFosB en el receptor de dopamina 1 (D1) enriquecido y el receptor de dopamina 2 (D2) MSN enriquecido en el estriado ventral, núcleo accumbens (NAc), cáscara y núcleo, y en el estriado dorsal ) después de la exposición crónica a varias drogas de abuso, incluyendo cocaína, etanol, Δ (9) -tetrahidrocannabinol y opiáceos; el fármaco antipsicótico, haloperidol; enriquecimiento juvenil; el consumo de sacarosa; restricción calórica; el antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina, fluoxetina; y el estrés de la derrota social. Nuestros hallazgos demuestran que la exposición crónica a muchos estímulos induce ΔFosB en un patrón selectivo de subtipo MSN en las tres regiones del estriado. Para explorar la inducción mediada por el circuito de strFosB en el cuerpo estriado, utilizamos optogenética para mejorar la actividad en las regiones del cerebro límbico que envían entradas sinápticas a NAc; estas regiones incluyen el área tegmental ventral y varias regiones aferentes glutamatérgicas: corteza prefrontal medial, amígdala e hipocampo ventral. Estas condiciones optogenéticas conducen a patrones muy distintos de inducción de ΔFosB en los subtipos de MSN en el núcleo y la carcasa de NAc. En conjunto, estos hallazgos establecen patrones selectivos de la inducción de ΔFosB en los subtipos de MSN del estriado en respuesta a estímulos crónicos y proporcionan una nueva visión de los mecanismos a nivel de circuito de la inducción de ΔFosB en el estriado.

ΔFosB se induce diferencialmente en D1-MSN y D2-MSN después de la exposición repetida a la cocaína frente al haloperidol

Primero examinamos la inducción de ΔFosB en los subtipos de MSN en D1-GFP y D2-GFP ratones que usan condiciones crónicas de cocaína que previamente demostraron inducir preferentemente la proteína ΔFosB en D1-MSNs (Moratalla et al., 1996). D1-GFP y D2-GFP Ratones transgénicos BAC, que expresan una proteína fluorescente verde aumentada bajo el gen del receptor D1 o D2 ( A), recibieron inyecciones intraperitoneales de cocaína (20 mg / kg) o solución salina para 7 d, y los cerebros se recogieron 24 h después de la inyección final ( B). Luego realizamos la inmunohistoquímica en secciones del cerebro utilizando anticuerpos contra NeuN, GFP o FosB y formamos imágenes y contamos las células en el núcleo de NAc, la cubierta de NAc y dStr ( A,C). Mientras que el anticuerpo anti-FosB reconoce FosB de longitud completa y ΔFosB, numerosos estudios que utilizan transferencia de Western o inmunohistoquímica han confirmado que ΔFosB es la única especie detectable presente en el punto de tiempo de retiro de 24 h (por ejemplo, Perrotti et al., 2008). Por lo tanto, utilizamos 24 h o un punto de tiempo más largo para recopilar cerebros después de todas las condiciones en este estudio para asegurarnos de que solo detectamos ΔFosB. Debido a que los MSN estriatales comprenden el ∼95% de todas las neuronas en el estriado, utilizamos el inmunomarcado NeuN para identificar el GFP^- neuronas, que están enriquecidas en el subtipo de MSN opuesto (es decir, D2-MSN en el D1-GFP ratones y D1-MSNs en el D2-GFP ratones). Encontramos eso D1-GFP Los ratones tratados con cocaína muestran una inducción significativa de ΔFosB en GFP⁺/ NeuN⁺ neuronas (D1-MSN) en el núcleo de NAc, shell de NAc y dStr, mientras que GFP^-/ NeuN⁺ Las células (D2-MSN) no mostraron una inducción significativa de ΔFosB en todas las regiones del estriado ( D): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tipo de fármaco × célula F_(1,12) = 16.41, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Capa de NAc: fármaco × tipo de célula F_(1,12) = 12.41, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001; dStr: fármaco × tipo de célula F_(1,12) = 12.07, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01. De acuerdo con estos hallazgos, observamos en D2-GFP Los ratones no tienen inducción significativa de ΔFosB en GFP⁺/ NeuN⁺ neuronas (D2-MSN) pero una inducción significativa de ΔFosB en GFP^-/ NeuN⁺ (D1-MSNs) en todas las regiones estriatales después del tratamiento con cocaína ( D): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tipo de fármaco × célula F_(1,12) = 15.76, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.0001; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,12) = 20.33, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; dStr: fármaco × tipo de célula: F_(1,12) = 35.96, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001. Examinamos la cinética de la inducción de ΔFosB en MSN después de 1, 3 o 7 días de inyecciones de cocaína (20 mg / kg, ip). Observamos una inducción significativa de ΔFosB en D1-MSN con 3 o 7 días de tratamiento con cocaína en comparación con el tratamiento con solución salina en todas las regiones estriatales ( F): gráfica representativa de dStr; ANOVA bidireccional, tipo de celda × día F_(2,13) = 17.87, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01, p <0.001. Esto es consistente con el curso temporal de la acumulación de ΔFosB en el cuerpo estriado visto anteriormente por Western blot (Hope et al., 1994) y confirma la inducción selectiva de ΔFosB únicamente en D1-MSN a lo largo de un ciclo de exposición a la cocaína.

A continuación, examinamos la inducción de BFosB por inmunohistoquímica en subtipos de MSN después de la exposición crónica al haloperidol ( ). Trabajos previos sugirieron indirectamente que el haloperidol crónico podría inducir osFosB preferentemente en D2-MSNs (Hiroi y Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), aunque esto no ha sido examinado directamente hasta ahora. D1-GFP y D2-GFP los ratones recibieron haloperidol (2 mg / kg) en el agua potable, pH 6.0, mientras que D1-GFP y D2-GFP los ratones de control recibieron agua potable regular, pH 6.0, para 21 d (3 semanas) y los cerebros se recogieron el día 22 ( A). Al igual que con la cocaína, sabemos que toda la inmunorreactividad de tipo FosB en el estriado en este momento representa FosB, no FosB de longitud completa (Atkins et al., 1999). Encontramos eso D1-GFP los ratones que recibieron haloperidol no mostraron una inducción significativa de ΔFosB en GFP⁺/ NeuN⁺ neuronas (D1-MSN) en núcleo NAc, shell NAc o dStr; sin embargo, se observó un aumento significativo en ΔFosB en GFP^-/ NeuN⁺ neuronas (D2-MSN) en todas las regiones estriatales ( B,C): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: droga × tipo de célula: F_(1,10) = 23.29, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Capa de NAc: fármaco: fármaco × tipo de célula: F_(1,10) = 30.14, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; dStr: fármaco × tipo de célula: F_(1,10) = 37.63, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.0001. Esto fue confirmado por el examen de D2-GFP ratones: observamos una inducción significativa de ΔFosB en GFP⁺/ NeuN⁺ neuronas (D2-MSN) en las tres regiones del estriado, pero no hay cambios significativos en ΔFosB en GFP^-/ NeuN⁺ (D1-MSNs) después del tratamiento con haloperidol ( B,C): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: droga × tipo de célula: F_(1,12) = 24.30, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.05; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,12) = 26.07, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001; dStr: fármaco × tipo de célula: F_(1,12) = 21.36, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01. Dado que observamos un patrón similar de inducción de ΔFosB en D1-MSN por exposición repetida a cocaína en ambos D1-GFP (GFP⁺/ NeuN⁺) y D2-GFP (GFP^-/ NeuN⁺) ratones, y por haloperidol repetido en D2-MSN en D1-GFP (GFP^-/ NeuN⁺) y D2-GFP (GFP⁺/ NeuN⁺) ratones, el resto de nuestros experimentos utilizados. D2-GFP ratones para examinar la inducción de ΔFosB en D1-MSN (GFP^-/ NeuN⁺) y D2-MSNs (GFP⁺/ NeuN⁺) después de otros estímulos crónicos.

  

Figura 2.

El haloperidol crónico induce selectivamente ΔFosB en D2-MSN en regiones del estriado. A, Plazo de 21 d tratamiento del haloperidol (2 mg / kg, en el agua potable) o agua. B, Inmunohistoquímica de la concha NAc de D1-GFP y D2-GFP ratones después de haloperidol ...

Como control, examinamos los niveles de expresión de CREB en las condiciones de cocaína y haloperidol para determinar si nuestros hallazgos podrían generalizarse a otros factores de transcripción ( ). No observamos diferencias significativas en la expresión de CREB entre el control y los ratones tratados con fármacos. Además, no observamos diferencias en los niveles de CREB entre D2-MSN y D1-MSN ( B,C).

  

Figura 3.

La cocaína crónica o el haloperidol no inducen CREB en los subtipos de MSN. A, Inmunotinción para CREB y GFP en estriado de D2-GFP ratones después de la cocaína crónica o haloperidol crónico ( y Y22 Leyendas para tratamientos de drogas). Barra de escala, 50 μm. ...

Diferentes patrones de inducción de ΔFosB en subtipos de MSN por drogas de abuso

Debido a que estudios anteriores han demostrado que otras drogas de abuso pueden inducir potentemente ΔFosB en subregiones del estriado (Perrotti et al., 2008), examinamos ΔFosB en los subtipos de MSN después de la exposición crónica a opiáceos, EtOH o Δ (9) -THC. En primer lugar, examinamos si la exposición crónica a la morfina induce BFosB en subtipos específicos de MSN en las regiones estriatales. D2-GFP los ratones recibieron dos implantes subcutáneos de un sedimento simulado o de morfina (25 mg) los días 1 y 3, y los cerebros se recogieron el día 5 ( A) cuando inducedFosB, pero no FosB, es inducido (Zachariou et al., 2006). En sorprendente contraste con la cocaína, ambos subtipos de MSN mostraron un aumento significativo (y aproximadamente comparable) en ΔFosB en el núcleo de NAc, cáscara de NAc y dStr en el grupo de morfina en comparación con los controles falsos, sin inducción de subtipo celular diferencial de ΔFosB en todo el estriado regiones ( A): ANOVA bidireccional; Núcleo NAc: droga F_(1,14) = 75.01, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); Cáscara de NAc: droga F_(1,14) = 62.87, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: fármaco F_(1,14) = 60.11, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

  

Figura 4.

Las drogas de abuso inducen ΔFosB en los subtipos de MSN en las regiones estriatales. A, Tratamiento de morfina crónica (25 mg gránulos en los días 1 y 3) en D2-GFP los ratones dan como resultado una inducción significativa de ΔFosB en ambos subtipos de MSN en el núcleo de NAc, la cubierta de NAc y dStr ...

A continuación, investigamos el patrón de inducción de ΔFosB en los subtipos de MSN después de la exposición crónica a EtOH. D2-GFP a los ratones se les realizó una prueba de elección de dos botellas para 10% de EtOH (botella A) y agua (botella B), mientras que D2-GFP los controles recibieron agua en ambas botellas (botellas A y B), para 10 d y los cerebros se recolectaron el día 11 ( B). Los ratones que recibieron el 10% de botella de EtOH consumieron significativamente más EtOH en comparación con el agua, mientras que los ratones que recibieron agua en ambas botellas no mostraron diferencias en el consumo de líquido ( B): preferencia por el grupo de agua de la botella A: 50.00 ± 4.551%, grupo EtOH: 84.44 ± 8.511%; Del estudiante t prueba p <0.05. La administración crónica de EtOH resultó en una inducción significativa de ΔFosB selectivamente en D1-MSN en NAc core, NAc shell y dStr, sin cambios en D2-MSNs ( B): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: droga × tipo de célula: F_(1,14) = 24.58, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.05; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,14) = 36.51, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; dStr: fármaco × tipo de célula: F_(1,14) = 29.03, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01.

D2-GFP los ratones también se trataron con Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) dos veces al día para 7 d, y los cerebros se recogieron 24 h después de la última inyección. De manera similar a las condiciones de la cocaína y el EtOH, observamos un aumento significativo en ΔFosB selectivamente en D1-MSN en todas las regiones del estriado en ratones que recibieron Δ (9) -THC crónica ( E): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tipo de fármaco × célula F_(1,8) = 26.37, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,8) = 44.49, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001; dStr: fármaco × tipo de célula F_(1,8) = 29.30, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01.

A continuación, examinamos si el patrón observado de la inducción de BFosB en los subtipos de MSN por la administración de cocaína u opiáceos por parte de un investigador ocurre en paradigmas contingentes en los que los ratones se autoadministran voluntariamente el fármaco. Primero, D2-GFP los ratones fueron entrenados para autoadministrarse cocaína (0.5 mg / kg / infusión) en un programa FR1 para 2 ha día durante 3 semanas y los cerebros se recolectaron 24 h después de la última infusión ( D), cuando se sabe que ΔFosB, pero no FosB, se induce (Larson et al., 2010). Los ratones pasaron mucho más tiempo presionando la palanca activa frente a inactiva ( D; Del estudiante t prueba p <0.01). La dosis diaria promedio de cocaína fue de 19.1 mg / kg por vía intravenosa ( D), similar a la dosis intraperitoneal de 20 mg / kg utilizada anteriormente ( ). Al igual que con la exposición no contingente a la cocaína ( ), encontramos que la autoadministración de cocaína causó una inducción significativa de ΔFosB solo en D1-MSN en todas las regiones del estriado en comparación con la exposición salina ( D): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tipo de fármaco × célula F_(1,14) = 21.75, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,14) = 26.52, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; dStr: fármaco × tipo de célula F_(1,14) = 33.68, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001. Asimismo, de manera similar a la exposición no contingente a opiáceos (morfina) ( A), Encontramos eso D2-GFP los ratones que se auto administraron heroína (30 μg / kg por infusión), en un programa de FR1 3 por día durante las semanas 2 examinaron 24 h después de la última exposición al fármaco, mostraron una inducción significativa de osFosB tanto en D2-MSNs como en D1-MSNs en todo el estriado regiones ( E): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: fármaco F_(1,12) = 68.88, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); Cáscara de NAc: droga F_(1,12) = 80.08, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: fármaco F_(1,12) = 63.36, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). La dosis diaria promedio de heroína fue de 0.459 mg / kg, y los ratones pasaron significativamente más tiempo presionando la palanca activa versus inactiva t prueba p <0.05) ( E).

El enriquecimiento ambiental y los estímulos apetitivos inducen ΔFosB tanto en D1-MSN como en D2-MSN.

Debido a que estudios anteriores demostraron que las recompensas naturales inducen ΔFosB en las regiones estriatales (Werme et al., 2002; Teegarden y Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), con inducción por rueda de marcha selectiva para D1-MSNs (Werme et al., 2002), examinamos si la inducción por otras recompensas naturales demostró especificidad celular. Primero usamos un paradigma de enriquecimiento juvenil en el cual D2-GFP los ratones se alojaron en un ambiente enriquecido desde el destete (semanas 3) durante un período de semana 4 ( A). Este enfoque se mostró anteriormente para inducir ΔFosB en ratones NAc y dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann y Herkenham, 2011). Comparado con las condiciones normales de alojamiento, el ambiente enriquecido aumentó significativamente el ΔFosB en todas las regiones del estriado pero no lo hizo de una manera específica del tipo de célula, con una inducción comparable observada en D1-MSN y D2-MSN ( A): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: medio ambiente F_(1,12) = 89.13, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Shell NAc: medio ambiente F_(1,12) = 80.50, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: medio ambiente F_(1,12) = 56.42, p <0.01, prueba posterior de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

  

Figura 5.

El enriquecimiento ambiental y los estímulos apetitivos inducen ΔFosB en ambos subtipos de MSN. A, D2-GFP los ratones que se alojaron en un ambiente enriquecido a partir de P21 durante 4 semanas muestran la inducción de ΔFosB en ambos subtipos de MSN en todo el cuerpo estriado ...

A continuación, examinamos la expresión de ΔFosB en los subtipos de MSN después de los estímulos apetitivos crónicos. Primero probamos los efectos del consumo crónico de sacarosa, que se demostró previamente para inducir ΔFosB en ratas NAc (Wallace et al., 2008). D2-GFP a los ratones se les realizó una prueba de elección de dos botellas para 10% de sacarosa (botella A) y agua (botella B), mientras que D2-GFP los controles recibieron agua en ambas botellas (botella A y B) para 10 d y los cerebros se recolectaron el día 11 ( B). Los ratones que recibieron 10% de sacarosa consumieron significativamente más sacarosa, mientras que los ratones que recibieron agua en ambas botellas no mostraron diferencias en el consumo de líquidos ( B): preferencia por la botella A, agua: 50.00 ± 4.749%, sacarosa: 89.66 ± 4.473%; Del estudiante t prueba p <0.001. Encontramos que el consumo crónico de sacarosa inducía ΔFosB en el núcleo de NAc, la cáscara de NAc y el dStr y que esto ocurrió en ambos subtipos de MSN ( B): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tratamiento F_(1,12) = 76.15 p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Cáscara NAc: tratamiento F_(1,12) = 63.35, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: tratamiento F_(1,12) = 63.36, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Finalmente, examinamos la expresión de ΔFosB en los subtipos de MSN después de la restricción calórica porque esta condición, que aumenta la actividad locomotora y el estado motivacional, demostró previamente que aumenta los niveles de ΔFosB en ratones NAc (Vialou et al., 2011). D2-GFP Los ratones pasaron por un protocolo restringido en calorías, en el que recibieron 60% de ad libitum Las calorías diarias para 10 d y los cerebros se recolectaron el día 11 ( C). La restricción calórica aumentó los niveles de ΔFosB en el núcleo de NAc y en la concha de NAc como se demostró anteriormente (Vialou et al., 2011) y también aumentó los niveles de ΔFosB en dStr. Sin embargo, no observamos inducción diferencial en D1-MSN versus D2-MSNs ( C): ANOVA bidireccional, núcleo NAc: tratamiento F_(1,12) = 67.94 p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Cáscara NAc: tratamiento F_(1,12) = 67.84, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: tratamiento F_(1,12) = 82.70, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

El estrés crónico por derrota social y el tratamiento con antidepresivos causan la inducción diferencial de ΔFosB en los subtipos de MSN

Anteriormente, demostramos que ΔFosB aumenta en NAc de ratones después de estrés por derrota social crónica (Vialou et al., 2010). Aunque esta inducción se observó tanto en ratones susceptibles (aquellos que muestran secuelas perjudiciales del estrés) como en ratones que son resistentes (aquellos que escapan a la mayoría de estos efectos perjudiciales), la inducción de ΔFosB fue mayor en el subgrupo resistente y se mostró directamente Para mediar en un estado de resiliencia. En el presente estudio, encontramos una sorprendente especificidad celular para la inducción de ΔFosB en estos dos grupos fenotípicos. D2-GFP los ratones fueron sometidos a 10 d de estrés por derrota social y se separaron en poblaciones susceptibles y resistentes en función de una medida de interacción social ( A), que se correlaciona altamente con otros síntomas de comportamiento (Krishnan y otros, 2007). Los ratones que desarrollaron conductas susceptibles después del estrés por derrota social mostraron una inducción significativa de ΔFosB en D2-MSN en NAc core, NAc shell y dStr en comparación con ratones de control y resistentes, sin inducción aparente en D1-MSNs. En sorprendente contraste, los ratones resistentes mostraron una inducción significativa de ΔFosB en D1-MSN en todas las regiones del estriado en comparación con los ratones susceptibles y de control, sin ninguna inducción aparente en D2-MSN ( A; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: grupo × tipo de célula F_(1,20) = 20.11, p <0.05, post-prueba de Bonferroni: D2-MSN / susceptible p <0.05, D1-MSN / resistente p <0.05; Shell NAc: grupo × tipo de celda F_(1,20) = 27.79, p <0.01, post-prueba de Bonferroni: D2-MSN / susceptible p <0.001, D1-MSN / resistente p <0.01; dStr: grupo × tipo de celda F_(1,20) = 19.76, p <0.01, post-prueba de Bonferroni: D2-MSN / susceptible p <0.05, D1-MSN / resistente p <0.01).

  

Figura 6.

El estrés de la derrota social crónica y la fluoxetina crónica causan la inducción de BFosB en distintos subtipos de MSN en el cuerpo estriado. A, D2-GFP que son susceptibles a un curso 10 d de estrés por derrota social ΔFosB inducción en D2-MSN en todos los estriatales ...

El tratamiento crónico con el antidepresivo ISRS, la fluoxetina, revierte los comportamientos parecidos a la depresión que presentan los ratones susceptibles después del estrés crónico de derrota social (Berton et al., 2006). Además, dicho tratamiento induce ΔFosB en NAc de ratones susceptibles y de control, y hemos demostrado que dicha inducción es necesaria para los efectos conductuales beneficiosos de la fluoxetina (Vialou et al., 2010). Por lo tanto, examinamos la especificidad celular de la inducción de BFosB después de la administración crónica de fluoxetina. D2-GFP los ratones recibieron fluoxetina (20 mg / kg, ip) para 14 d, y los cerebros se recogieron el día 15 ( B). Observamos una inducción significativa de ΔFosB en D1-MSN, pero no en D2-MSN, en ratones tratados con fluoxetina en comparación con los controles de vehículo ( B; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: medicamento × tipo de célula F_(1,10) = 14.59, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Concha NAc: fármaco × tipo de célula: F_(1,10) = 26.14, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; dStr: fármaco × tipo de célula F_(1,10) = 8.19, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001).

La manipulación optogenética in vivo de las regiones cerebrales aferentes de NAc causa distintos patrones de inducción de BFosB en regiones del estriado y subtipos de MSN

Dado que los aportes aferentes dopaminérgicos y glutamatérgicos a NAc pueden facilitar la búsqueda de recompensas y alterar conductas similares a la depresión (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), examinamos la inducción de BFosB en los subtipos estriados de MSN después de manipular la actividad de varias regiones cerebrales aferentes clave. Expresamos viralmente ChR2 en cada una de varias regiones y las activamos con luz azul (473 nm) como se describió anteriormente (Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Debido a que un estudio reciente demostró que la estimulación fásica con luz azul, después de la expresión no selectiva de células de ChR2 en VTA, dio lugar al mismo fenotipo de comportamiento que la estimulación fásica selectiva de las neuronas de dopamina VTA por ChR2 (Chaudhury et al., 2013), expresamos ChR2 utilizando AAV-hsyn-ChR2-EYFP en VTA de D2-GFP ratones; Los ratones de control se inyectaron con AAV-hsyn-EYFP. Las secciones de VTA se coadministraron con tirosina hidroxilasa y GFP para visualizar la expresión de ChR2-EYFP ( C). D2-GFP los ratones que expresan ChR2-EFYP o EYFP solo en VTA recibieron 5 d de 10 min de estimulación fásica de luz azul del VTA como se describió anteriormente (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) ( A), y se recolectaron los cerebros 24 h después de la última estimulación. No hubo desensibilización de la capacidad de ChR2 para activar las neuronas de dopamina VTA después de 5 d de estimulación ( B). Encontramos que la estimulación fásica repetida de las neuronas VTA que expresan ChR2-EYFP aumenta ΔFosB en ambos subtipos de MSN en el núcleo de NAc, pero solo en D1-MSN en la capa de NAc ( C; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: estímulos optogenéticos F_(1,16) = 51.97, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001; (ambos subtipos de MSN) NAc shell: estímulos optogenéticos × tipo de célula: F_(1,16) = 13.82, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01). No observamos inducción de ΔFosB en dStr después de la estimulación fásica con luz azul a ChR2-EYFP que expresa VTA en comparación con los controles EYFP. Estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que no nos dirigimos selectivamente a las neuronas de dopamina VTA para la estimulación óptica, y estudios recientes han demostrado neuronas de proyección no dopaminérgicas en VTA, así como una heterogeneidad considerable de VTA, que puede conducir a respuestas conductuales divergentes dependiendo de la activación. parámetros y subpoblaciones de neuronas afectadas (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; van Zessen y otros, 2012; Stamatakis y Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

  

Figura 7.

La activación optogenética de las regiones cerebrales que inervan la NAc causa distintos patrones de inducción de BFosB en los subtipos de MSN y en las regiones estriatales. A, Paradigma de estimulación optogenética para todas las condiciones. Los cerebros fueron cosechados 24 h después de 5 d de optogenetic ...

A continuación, usamos los vectores AAV-CaMKII-ChR2-mCherry y AAV-CaMKII-mCherry para expresar ChR2-mCherry, o mCherry solo como control, en mPFC, amígdala o vHippo de D2-GFP ratones D – F). Se ha demostrado previamente que ChR2 y la expresión mCherry mediada por el virus CaMKII-ChR2 colocalizan con la expresión CaMKII, que en su mayoría marca neuronas glutamatérgicas (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Activamos las células que expresan ChR2 en estas regiones con 20 Hz luz azul para 10 min al día para 5 d, y los cerebros se recolectaron 24 h después de la última estimulación ( A). Este patrón de estimulación provocó el disparo de ∼27 – 33 Hz, principalmente debido al aumento del doblete observado. No se produjo una desensibilización aparente de ChR2 con 5 d de estimulación; sin embargo, observamos un ligero aumento en la activación de 1 a 5 d (32 – 33 Hz) de la estimulación. Encontramos que la activación optogenética de las neuronas mPFC dio como resultado la inducción de ΔFosB en D1-MSN en el núcleo de NAc, mientras que la inducción de ΔFosB ocurrió en ambos subtipos de MSN en la cáscara de NAc ( D; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: estímulos optogenéticos × tipo de célula F_(1,14) = 10.31, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Shell NAc: estímulos optogenéticos F_(1,14) = 57.17, p <0.001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). No se observaron cambios en los niveles de ΔFosB en dStr después de la activación de mPFC. Por el contrario, la activación optogenética de las neuronas de la amígdala indujo ΔFosB en ambos subtipos de MSN en el núcleo de NAc, y selectivamente en D1-MSN en la capa de NAc, sin que se produjeran cambios en dStr ( E; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: estímulos optogenéticos F_(1,10) = 78.92, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Cáscara NAc: estímulos optogenéticos × tipo de célula: F_(1,10) = 30.31, p <0.0001, prueba posterior de Bonferroni: p <0.0001). Finalmente, la activación optogenética de las neuronas vHippo causó una inducción significativa de ΔFosB solo en D1-MSN tanto en el núcleo de NAc como en la capa de NAc, y nuevamente no se observaron cambios en dStr ( F; ANOVA bidireccional, núcleo NAc: estímulos optogenéticos × tipo de célula F_(1,10) = 18.30, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01; Cáscara NAc: estímulos optogenéticos × tipo de célula: F_(1,10) = 22.69, p <0.05, prueba posterior de Bonferroni: p <0.01).

Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

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