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PMCID: PMC2610249
NIHMSID: NIHMS66599
Resumen
Los mecanismos moleculares que subyacen a la transición del uso recreativo de drogas a la adicción crónica siguen siendo poco conocidos. Una molécula implicada en este proceso es ΔFosB, un factor de transcripción que se acumula en el cuerpo estriado después de la exposición repetida a medicamentos y media respuestas de comportamiento sensibilizadas a los psicoestimulantes y otras drogas de abuso. Los mecanismos de transcripción descendentes mediante los cuales ΔFosB regula los comportamientos inducidos por fármacos no se entienden completamente. Anteriormente informamos los mecanismos de remodelación de la cromatina mediante los cuales ΔFosB activa la expresión de ciertos genes, sin embargo, los mecanismos subyacentes a la represión de los genes mediados por ΔFosB siguen siendo desconocidos. Aquí, identificamos c-fos, un gen temprano inmediato inducido rápidamente en el cuerpo estriado después de la exposición a un psicoestimulante, como un nuevo objetivo descendente que es reprimido por FosB. Mostramos que la acumulación de ΔFosB en el estriado después del tratamiento crónico con anfetaminas desensibiliza c-fos Inducción de ARNm a una dosis posterior de fármaco. ΔFosB desensibiliza c-fos expresión mediante el reclutamiento de la histona desacetilasa 1 (HDAC1) a la c-fos Promotor génico, que a su vez se desacetila las histonas que rodean y atenúa la actividad génica. En consecuencia, el knockout local de HDAC1 en el estriado suprime la desensibilización de la anfetamina inducida por c-fos gene. En concierto, la anfetamina crónica aumenta la metilación de la histona H3 en el c-fos promotor, una modificación de la cromatina que también se sabe que reprime la actividad de los genes, así como los niveles de expresión de la histona metiltransferasa H3, KMT1A / SUV39H1. Este estudio revela una nueva vía epigenética a través de la cual ΔFosB media distintos programas transcripcionales y, en última instancia, la plasticidad del comportamiento a la exposición crónica a la anfetamina.
Introducción
El uso repetido de psicoestimulantes como la anfetamina y la cocaína a menudo resulta en una transición del uso recreativo de drogas a un estado de adicción crónica (Hyman et al., 2006). Un mecanismo implicado en este proceso involucra el factor de transcripción ΔFosB, un producto de empalme altamente estable del gen temprano inmediato FOC, que dimeriza con proteínas de la familia Jun para formar complejos transcripcionales AP-1 (McClung et al., 2004). ΔFosB se acumula varias veces en el cuerpo estriado después de la exposición repetida a drogas de abuso, y esta acumulación se ha relacionado con un aumento de la recompensa de la cocaína, la sensibilización locomotora y la autoadministración (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; McClung et al., 2004), que en conjunto sugieren un papel en los mecanismos neuronales involucrados en la transición entre el uso de drogas recreativas y adictas. De acuerdo con esta hipótesis, ΔFosB funciona en un circuito de retroalimentación positiva al incrementar los comportamientos de búsqueda de drogas, que a su vez inducen más ΔFosB. Una pregunta clave es cómo isFosB media sus efectos en los comportamientos relacionados con las drogas. Los estudios de micromatrices de todo el genoma en ratones que sobreexpresan ΔFosB en el estriado proporcionaron la primera visión de los posibles objetivos posteriores (McClung y Nestler, 2003). Este estudio sugirió que ΔFosB puede servir como un activador o represor transcripcional, dependiendo del gen objetivo. Sin embargo, el estudio examinó las transcripciones reguladas en un entorno de sobreexpresión, por lo que no está claro cuáles de estos genes son objetivos fisiológicos, ΔFosB directos.
Recientemente identificamos la quinasa dependiente de ciclina 5 (cdk5) el gen como un objetivo directo para ΔFosB endógeno, que promueve Cdk5 transcripción en estriado (Kumar et al., 2005). Sin embargo, los mecanismos involucrados en la represión de targetFosB de los genes diana han permanecido esquivos. Un candidato atractivo es c-fos, un gen que es inducido dramáticamente por psicoestimulantes agudos pero solo débilmente después de la exposición repetida (Hope et al., 1992; Persico et al., 1993; Steiner y Gerfen, 1993), cuando los niveles de complejos AP-1 que contienen ΔFosB y ΔFosB son altos (Hope et al., 1992, 1994). Desde el c-fos El gen contiene un sitio similar a AP-1 en su promotor proximal (Morgan y Curran, 1989), es un candidato plausible para la represión mediada por BFosB. Inducción de c-fos se ve tradicionalmente como un marcador temprano de activación neural, ya que se induce de forma rápida y transitoria en respuesta a una variedad de estímulos (Morgan y Curran, 1989). La c-fos El gen también es importante para las respuestas de comportamiento a la cocaína, ya que los ratones carecen de c-fos en las neuronas que contienen receptores D1 de dopamina, el tipo de célula neuronal donde ΔFosB es inducido por psicoestimulantes (McClung et al., 2004), han reducido la sensibilización conductual a la cocaína (Zhang et al., 2006). Estos hallazgos nos llevaron a investigar si los controles de ΔFosB c-fos Actividad génica tras la exposición crónica a anfetaminas. Aquí describimos un nuevo mecanismo epigenético mediante el cual la acumulación de ΔFosB en respuesta a la anfetamina crónica se retroalimenta para desensibilizar c-fos Inducción a dosis posteriores del fármaco. Esta nueva interacción entre FosB y los eventos de remodelación de cromatina en el c-fos el promotor puede ser un importante mecanismo homeostático para regular la sensibilidad de un animal a la exposición repetida al fármaco.
Materiales y Métodos
Aislamiento y cuantificación de ARN.
El tejido cerebral congelado se descongeó en TriZol (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se procesó de acuerdo con el protocolo del fabricante. El ARN se purificó con micro columnas RNAesy (Qiagen, Valencia, CA). El ARN total se transcribió de forma inversa utilizando Superscript III (Invitrogen). La PCR en tiempo real se ejecutó utilizando SYBR Green (ABI, Foster City, CA) y se cuantificó utilizando el método ΔΔCt. Ver Tabla suplementaria para una lista completa de cebadores.
Inmunoprecipitación de cromatina (ChIP)
La cromatina se sonicó y luego se inmunoprecipitó (ver Métodos suplementarios) utilizando anticuerpos de histonas acetiladas (Millipore, Billerica, MA), anti-HDAC1 o anti-H3K9me2 de Abcam (Cambridge, Reino Unido), anti-FosB (C-terminal) (Kumar et al., 2005), anti-FosB (N-terminal) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, estado), o un control de IgG de conejo (Millipore). La IP se recogió usando perlas de proteína A de Millipore. Después del lavado, la cromatina se eluyó de las perlas y se reticuló de forma inversa en presencia de proteinasa K. El ADN se purificó y se cuantificó utilizando PCR en tiempo real.
Inmunoprecipitación
Las células PC12 se transfectaron con HDAC5 etiquetado con V1 (Montgomery y otros, 2007), FosB o ΔFosB como se describió anteriormente (Carle et al., 2007). Los lisados celulares se dividieron e incubaron con anticuerpos IgG no inmunes (Sigma) o anticuerpos anti-FosB (sc-48, Santa Cruz) durante la noche a 4 ° C. La inmunoprecipitación se realizó con perlas de proteína G (Sigma). Las proteínas inmunoprecipitadas se procesaron con SDS-PAGE y se analizaron mediante transferencia Western utilizando un anticuerpo policlonal personalizado anti-FosB (N-terminal) (Carle et al., 2007) y anticuerpo anti-V5 (Abcam). Para determinar si HDAC1 y ΔFosB son socios vinculantes in vivo, utilizamos convulsiones electroconvulsivas repetidas para inducir altos niveles de proteína ΔFosB (Hope et al., 1994). El tejido cortical se diseccionó de ratas tratadas de forma simulada (7 diaria) o con tratamiento simulado, se lisó e inmunoprecipitó como se describió anteriormente con anticuerpos anti-HDAC1 (Abcam).
Microdisección de captura láser.
Mediante la cirugía estereotáctica, la estría ventral de los ratones se infectó con un virus adenoasociado (AAV) que expresaba el gen o GFP indicado en lados opuestos del cerebro. Después del tratamiento con anfetamina, los cerebros congelados se procesaron en secciones coronales de 8 µm de espesor y se montaron en portaobjetos de membrana (Lieca, Wetzlar, Alemania). Las regiones infectadas con AAV se diseccionaron con láser (Leica) para excluir las células no infectadas y se procesaron con el kit de extracción de ARN PicoPure (MDS, Sunnyvale, CA). El ARN se amplificó con el kit RiboAmp HS (MDS) y se transcribió de manera inversa como se describió anteriormente. Ver Métodos suplementarios para detalles.
Resultados
ΔFosB desensibiliza c-fos Inducción de ARNm en el cuerpo estriado después de la exposición crónica a anfetaminas
Para explorar si la desensibilización de c-fos La expresión del ARNm es una adaptación celular controlada por ΔFosB, tratamos ratas con solución salina o anfetamina aguda o crónica y las dejamos retirarse en su jaula de origen por 1 a 10 días. Las ratas se analizaron luego 1 hr después de una dosis de solución salina o anfetamina. Como se demostró anteriormente (ver Introducción), c-fos Se indujo ARNm 4 en el cuerpo estriado por administración aguda de anfetamina. Sin embargo, en ratas previamente expuestas a anfetamina crónica, la expresión de c-fos en respuesta a la exposición al fármaco se atenuó significativamente durante hasta 5 días de retirada del fármaco (Figura 1A), un punto en el que ΔFosB permanece elevado en esta región del cerebro (Hope et al., 1994). Además, en ratas que se retiraron de la anfetamina crónica durante los días de 5, encontramos que c-fos La expresión de ARNm se redujo por debajo de los niveles encontrados en los controles tratados con solución salina (Figura 1A). Es importante destacar que la magnitud de c-fos la inducción a un desafío con anfetamina se atenuó significativamente en el día 1 de abstinencia en comparación con los animales tratados con solución salina. En conjunto, estos hallazgos demuestran un efecto de la anfetamina crónica tanto en la dosis basal como la inducida c-fos Niveles de ARNm, aunque con los dos efectos que ocurren con un curso de tiempo complejo.
Para determinar si la acumulación de ΔFosB después de la anfetamina crónica contribuye directamente a la desensibilización de c-fos expresión, primero realizamos ChIP para ΔFosB en el c-fos promotor de genes en el cuerpo estriado. Como se muestra en Figura 1B, la c-fos el promotor tiene significativamente más ΔFosB unido después de la exposición crónica a la anfetamina, un efecto visto durante al menos 5 días de retiro del fármaco. Estos datos se correlacionan con la ocupación de BFosB en el c-fos Promotor con la cinética de reducido. c-fos actividad génica. A continuación, para probar directamente si causesFosB causa reducción c-fos En la respuesta al desafío de anfetamina, utilizamos un vector AAV para sobreexpresar eitherFosB, o GFP como control, en el cuerpo estriado. Luego aislamos el estriado infectado mediante microdisección con láser (Figura 1C) y realizó qRT-PCR para c-fos ARNm. Observamos significativamente menos c-fos ARNm inducido después de una dosis aguda de anfetamina en el tejido estriado infectado con AAV-ΔFosB en comparación con el lado contralateral infectado con AAV-GFP, mientras que los niveles de β-tubulina ARNm se mantuvo sin cambios (Figura 1D). Estos datos sugieren que c-fos la desensibilización está mediada por la acumulación de ΔFosB en su promotor después de la exposición crónica a la anfetamina.
ΔFosB recluta HDAC1 al c-fos promotor para mediar c-fos represión de genes
Explorar los mecanismos por los que ΔFosB media. c-fos desensibilización, nos centramos en el momento en el que c-fos fue reprimido significativamente: 5 días de abstinencia de la anfetamina crónica. Un mecanismo clave involucrado en c-fos activación en respuesta a una variedad de estímulos, incluida la cocaína (Kumar et al., 2005), es una acetilación de histonas. Por lo tanto, estábamos interesados en determinar si la acetilación de histonas en el c-fos El promotor genético también fue inducido por la anfetamina aguda y si la exposición repetida al fármaco atenuó esta respuesta. De hecho, la anfetamina aguda aumentó la acetilación de la histona H4 en el c-fos promotor y, después del tratamiento crónico con anfetamina, ya no se observó esta inducción (Figura 2A). La acetilación de H4 fue específica, ya que no se observó ningún efecto para H3 (no se muestra). Estos datos sugieren que la reducción de la acetilación de histonas, asociada con una estructura de cromatina más compacta e inactiva (Kouzarides, 2007), contribuye a la desensibilización de la c-fos Gen después de la exposición crónica a anfetaminas. Para probar directamente esta hipótesis, tratamos ratas con anfetamina crónica y, después de 5 días de abstinencia, se administró el inhibidor de HDAC, butirato de sodio o su vehículo. Encontramos que el butirato de sodio revirtió la represión inducida por la anfetamina de c-fos expresión (Figura 2B), apoyando directamente la idea de que la hipoacetilación en el c-fos El promotor es un mecanismo clave que subyace a la desensibilización del gen.
Para entender cómo ΔFosB inhibe la acetilación de histonas en el c-fos promotor, investigamos si ΔFosB interactúa con enzimas que reducen la acetilación de histonas, es decir, HDAC. Primero exploramos HDAC1 y HDAC2 porque estas enzimas forman complejos con una variedad de factores de transcripción para reprimir la expresión de genes (Grozinger y Schreiber, 2002). Dado que los estudios preliminares de ChIP identificaron una unión significativa a HDAC1 en el c-fos promotor (ver a continuación), pero no detectable HDAC2 (no se muestra), realizamos experimentos de co-inmunoprecipitación para determinar si ΔFosB interactúa físicamente con HDAC1. De hecho, encontramos que la inmunoprecipitación de ΔFosB también redujo el HDAC1 en células PC12 (Figura 2D). Es importante destacar que esta interacción es específica para ΔFosB, como FosB de longitud completa, que no se acumula después de la administración de un psicoestimulante crónico (Hope et al., 1994), no interactuó con HDAC1. Realizamos el experimento inverso. in vivo induciendo grandes cantidades de ΔFosB con convulsiones electroconvulsivas. De acuerdo con nuestros datos de cultivo celular, la inmunoprecipitación con un anticuerpo contra HDAC1 eliminó ΔFosB del tejido cerebral (Figura 2E).
En base a estos hallazgos, osFosB y HDAC1 interactúan físicamente in vitro y in vivo, planteamos la hipótesis de que, después de la anfetamina crónica, ΔFosB recluta HDAC1 al c-fos promotor genético. De hecho, el CHIP de lisados estriatales encontró niveles significativamente más altos de HDAC1 en el c-fos promotor tras la exposición crónica a anfetaminas (Figura 2C), mientras que la anfetamina no alteró la unión de HDAC1 a la β-actina promotor genético. Para determinar directamente si HDAC1 fue suficiente para atenuar c-fos inducción, transfectamos células HEK293T con HDAC1 o GFP y las estimulamos con suero 5% (ver Métodos suplementarios). Encontramos que el suero inducido c-fos expresión se redujo significativamente en las células que sobreexpresan HDAC1 (Figura 2F). Estos estudios fueron ampliados. in vivo mediante el uso de ratones HDAC1 floxed infectados con AAV-GFP en un lado de su cuerpo estriado y AAV-CreGFP para inducir el knockout local de la hdac1 Gen en el estriado contralateral. AAV-CreGFP reducido Hdac1 Expresión de ARNm en el tejido infectado (aislado por microdisección con láser) en> 75% en comparación con controles inyectados con AAV-GFP mientras Hdac2 la expresión se mantuvo sin cambios (Figura 2G). Los ratones se trataron luego con anfetamina crónica seguida de la retirada del fármaco durante los días 5. Los ratones se analizaron 30 minutos después de la exposición a anfetamina y las regiones del cuerpo estriado infectadas se microdiseccionaron. Encontramos que la anfetamina indujo significativamente más c-fos ARNm en tejido estriado infectado con AAV-CreGFP en comparación con AAV-GFP (Figura 2G), demostrando que HDAC1 es necesario para la represión crónica inducida por anfetamina de c-fos expresión. Estos datos sugieren que la acumulación de ΔFosB en ratas después del tratamiento crónico con anfetamina resulta en una mayor unión de ΔFosB a la c-fos Promotor, reclutamiento de HDAC1, menos acetilación de histonas y, en última instancia, menos actividad del gen.
La metilación de histonas se eleva sobre la c-fos Promotor después de la exposición crónica a anfetaminas.
La represión de la actividad génica a menudo implica varias modificaciones epigenéticas que ocurren en paralelo (Kouzarides, 2007; Tsankova et al., 2007). Una de las modificaciones de histonas mejor caracterizadas asociadas con una actividad génica reducida es la metilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9). Esta modificación de histonas, cuando se encuentra en regiones promotoras, se asocia con la represión transcripcional mediante el reclutamiento de co-represores como HP1 (proteína de heterocromatina 1) (Kouzarides, 2007). Por lo tanto, analizamos si la hipoacetilación de la c-fos El gen, visto después de la administración crónica de anfetamina, también se asocia con alteraciones en la metilación H3K9. De acuerdo con esta hipótesis, el ChIP llevado a cabo en el tejido estriatal de ratas tratadas con anfetamina crónica reveló que H3K9 di-metilado (H3K9me2) se incrementó significativamente en el c-fos promotorFigura 3A), un efecto no observado en el β-actina promotor genético. Una de las enzimas clave que media la metilación de H3K9 es KMT1A / SUV39H1, que planteó la cuestión de si la expresión de esta enzima estaba regulada por la exposición crónica a las anfetaminas. Realizamos qRT-PCR en el cuerpo estriado de ratas tratadas con anfetamina crónica y observamos una regulación positiva significativa de Kmt1a / Suv39h1 ARNm, mientras que la enzima modificadora de cromatina distinta, Hdac5no se vio afectado (Figura 3B). Sin embargo, a diferencia de HDAC1, los experimentos de co-inmunoprecipitación no revelaron ninguna interacción detectable entre ΔFosB y KMT1A / SUV39H1, ni pudimos identificar un enriquecimiento significativo de la metiltransferasa en el c-fos Promotor por ChIP (no mostrado). Sin embargo, estos hallazgos sugieren que la regulación positiva de KMT1A / SUV39H1 puede hipermetilar H3 en c-fos y contribuir a la reducción de los mecanismos. c-fos Actividad génica tras la exposición crónica a anfetaminas.
Discusión
Este estudio identificó c-fos como un nuevo gen diana descendente de ΔFosB en el cuerpo estriado después de la administración crónica de anfetamina. Proporcionamos evidencia directa de que ΔFosB endógeno se une a la c-fos promotor in vivo, donde ΔFosB recluta HDAC1 para desacetilar las histonas circundantes y reducir la actividad transcripcional de c-fos gene. Tanto la inhibición farmacológica de HDACs como el knockout inducible de HDAC1 fueron suficientes para aliviar c-fos desensibilización y elevación c-fos Expresión en el cuerpo estriado de animales tratados con anfetaminas crónicas. También encontramos aumentos simultáneos en la metilación represiva de histonas en H3K9 en el c-fos promotor, una adaptación asociada con la regulación por aumento de la histona metiltransferasa inducida por anfetamina, KMT1A / SUV39H1. En conjunto, estos hallazgos brindan una visión fundamentalmente nueva de los mecanismos mediante los cuales ΔFosB reprime la actividad de ciertos genes e ilustra una nueva interacción entre dos vías clave que controlan las respuestas de comportamiento a los psicoestimulantes: indFucción de FosB (McClung et al., 2004) y la remodelación de la cromatina (Tsankova et al., 2007). Nuestros hallazgos muestran cómo estas dos vías convergen en el c-fos Promotor después de la exposición crónica a anfetaminas para alterar la actividad del gen.
Primero observamos desensibilización de c-fos La expresión del ARNm después del tratamiento crónico con cocaína hace 15 hace años.Hope et al., 1992), pero no se dispone de información mecanicista sobre cómo podrían producirse respuestas transcripcionales tan diferentes entre la exposición aguda a la droga crónica. En nuestro esfuerzo por comprender las acciones posteriores de ΔFosB, revisamos el control de c-fos expresión debido a esta regulación diferencial entre la exposición aguda y crónica a los psicoestimulantes. Dado que ΔFosB se eleva varias veces después de la exposición crónica al fármaco, esta inducción diferencial de c-fos ARNm, así como un sitio similar a AP-1 en el c-fos promotor proximal, sugirió un papel regulador potencial para ΔFosB. Esto también hizo que el c-fos gen un candidato atractivo con el que estudiar los efectos represivos de ΔFosB en la expresión génica (McClung y Nestler, 2003).
Anfetamina crónica atenuada c-fos La inducción del ARNm o sus niveles de referencia en el estriado durante aproximadamente 5 días de retiro del fármaco, un curso temporal que es consistente con la estabilidad de ΔFosB (Hope et al., 1994) y su ocupación en el c-fos promotor. Aunque ΔFosB puede detectarse después de períodos de retiro incluso más largos, disminuye gradualmente con el tiempo (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995) y puede ser insuficiente para mantener la represión del c-fos Gen mucho más allá del punto de tiempo 5 día. Sin embargo, el curso de tiempo de c-fos La desensibilización es compleja, con la supresión de su inducción de plegamiento por un desafío de anfetamina máximo en el día de retiro 1, pero la supresión de sus niveles basales máxima en el día de retiro de 5. Nuestros datos de ChIP muestran que ΔFosB está vinculado a la c-fos promotor en ambos puntos temporales, lo que sugiere que la actividad diferencial de la c-fos El gen observado entre 1 y 5 días de retiro puede deberse a reguladores transcripcionales adicionales reclutados en el gen con un curso de tiempo muy complicado. Se necesitan estudios adicionales para comprender los mecanismos detallados involucrados.
El significado conductual de ΔFosB-mediated c-fos la desensibilización puede ser homeostática, ya que los ratones que carecen de c-fos El gen en las neuronas que contienen receptor D1 de dopamina muestra respuestas de comportamiento reducidas a la cocaína (Zhang et al., 2006). Además, los inhibidores de HDAC, que bloquean la desensibilización mediada por ΔFosB de c-fos, aumentar la sensibilidad de un animal a los efectos de comportamiento de la cocaína (Kumar et al., 2005; Renthal et al., 2007). Estos hallazgos sugieren que, si bien el efecto neto de ΔFosB es promover respuestas conductuales sensibilizadas a los psicoestimulantes (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003), también inicia un novedoso programa transcripcional a través de c-fos desensibilización para limitar la magnitud de estos mismos comportamientos. ΔFosB, en efecto, valoraría las respuestas de comportamiento a los psicoestimulantes a través de una serie compleja de eventos transcripcionales posteriores, que involucran la inducción o represión de numerosos genes diana (McClung y Nestler, 2003), que, además del gen que codifica c-Fos como se muestra aquí, también incluye la subunidad del receptor de glutamato AMPA GluR2 (Kelz et al., 1999), la serina-treonina quinasa Cdk5 (Bibb et al., 2001), y el péptido opioide dinorfina (Zachariou et al., 2006), entre otros (McClung y Nestler, 2003). Algunos de estos genes son activados por ΔFosB (donde ΔFosB recluta coactivadores transcripcionales) (Kumar et al., 2005), mientras que otros están reprimidos por ΔFosB (donde ΔFosB, como se muestra aquí, recluta co-represores transcripcionales). Un esfuerzo importante de futuras investigaciones es identificar los factores que determinan si ΔFosB activa o reprime un gen diana cuando se une al promotor del gen.
En conjunto, nuestros hallazgos identifican un nuevo mecanismo epigenético a través del cual FosB media parte de sus efectos transcripcionales en el cuerpo estriado después de la exposición crónica a la anfetamina. Este estudio también proporciona información nueva e importante sobre los mecanismos transcripcionales y epigenéticos básicos. in vivo involucrado en la desensibilización (es decir, la tolerancia) de un gen crucial para las respuestas de comportamiento inducidas por psicoestimulantes.
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