Neurofarmacología. 2015 Jul 8. pii: S0028-3908 (15) 30011-3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005.
Vialou V1, Thibault m2, Kaska S2, Gajewski p2, Águila A2, Mazei-Robison M2, Nestler EJ3, Robison AJ4.
Resumen
Se cree que el trastorno depresivo mayor surge en parte de la disfunción del "circuito de recompensa" del cerebro, que consiste en el sistema de dopamina mesolímbico y las entradas glutamatérgicas y neuromoduladoras en este sistema. Tanto el estrés crónico como el tratamiento con antidepresivos regulan la transcripción de genes en muchas de las regiones del cerebro que componen estos circuitos, pero la naturaleza exacta de los factores de transcripción y los genes diana involucrados en estos procesos sigue sin estar clara. Aquí, demostramos la inducción de la familia FosB de factores de transcripción en ∼25 regiones distintas del cerebro de ratón adulto, incluidas muchas partes del circuito de recompensa, por exposición crónica al antidepresivo fluoxetina. Además, descubrimos patrones específicos de expresión del producto del gen FosB (es decir, expresión diferencial de FosB de longitud completa, ΔFosB y Δ2ΔFosB) en regiones del cerebro asociadas con la depresión: el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal (PFC) y el hipocampo, en respuesta al tratamiento crónico con fluoxetina, y contrastar estos patrones con la inducción diferencial de isoformas de FosB en el modelo de estrés por derrota social crónica de depresión con y sin tratamiento con fluoxetina. Encontramos que la fluoxetina crónica, a diferencia del estrés, provoca la inducción de la isoforma FosB de longitud completa inestable en la NAc, la PFC y el hipocampo incluso 24 horas después de la inyección final, lo que indica que estas regiones cerebrales pueden sufrir una activación crónica cuando la fluoxetina está activada. bordo, incluso en ausencia de estrés. También encontramos que solo la isoforma estable ΔFosB se correlaciona con las respuestas conductuales al estrés. Estos datos sugieren que NAc, PFC e hipocampo pueden presentar objetivos útiles para la intervención dirigida en trastornos del estado de ánimo (es decir, estimulación cerebral o terapia génica), y que determinar los objetivos genéticos de la transcripción mediada por FosB en estas regiones del cerebro en respuesta a la fluoxetina puede producir nuevos avances para la intervención farmacéutica en los trastornos depresivos.
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