La adicción a las drogas como patología de la neuroplasticidad por etapas (2007)

Neuropsicofarmacología (2008) 33, 166 – 180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; publicado en línea 5 septiembre 2007

Peter W Kalivas1 y Charles O'Brien2

  1. 1Departamentos de Neurociencias, Universidad de Medicina de Carolina del Sur, Charleston, SC, EE. UU.
  2. 2Departamento de Psiquiatría, Philadelphia VA Medical Center, Universidad de Pennsylvania, Philadelphia, PA, EE. UU.

Correspondencia: Dr. P Kalivas, Departamentos de Neurociencias, Universidad de Medicina de Carolina del Sur, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, EE. UU. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Email: [correo electrónico protegido]

Resumen

 

El uso de drogas adictivas puede evolucionar desde el uso social controlado hasta el trastorno compulsivo recurrente que caracteriza a la adicción. Esta transición a la adicción es el resultado de vulnerabilidades genéticas, de desarrollo y sociológicas, combinada con la plasticidad inducida farmacológicamente en los circuitos cerebrales que fortalece las conductas aprendidas asociadas a las drogas a expensas de la respuesta adaptativa para obtener recompensas naturales. Los avances en la última década han identificado los circuitos cerebrales más vulnerables a los cambios inducidos por fármacos, así como muchos de los fundamentos moleculares y morfológicos asociados. Este creciente conocimiento ha contribuido a una comprensión más amplia de cómo las drogas usurpan los circuitos de aprendizaje normales para crear la patología de la adicción, como lo demuestra la activación involuntaria de los circuitos de recompensa en respuesta a las señales asociadas con las drogas y los informes simultáneos de ansia de drogas. Esta nueva comprensión proporciona oportunidades potenciales sin precedentes para nuevos objetivos farmacoterapéuticos en el tratamiento de la adicción. Parece haber una plasticidad asociada con el fenómeno de la adicción en general, así como los cambios producidos por la adicción a una clase específica de drogas adictivas. Estos hallazgos también proporcionan la base para la comprensión actual de la adicción como una enfermedad crónica y recurrente del cerebro con cambios que persisten mucho después del último uso de la droga. Aquí, describimos la neuroplasticidad en los circuitos cerebrales y la función celular inducida por drogas adictivas que se cree que subyacen a las compulsiones para reanudar el consumo de drogas, y discutimos cómo este conocimiento está impulsando la exploración y prueba de nuevas terapias de adicción.

La adicción a las drogas es tradicionalmente subestimada como una enfermedad arraigada en la neuropatología (O'Brien, 2003). La perspectiva de que los individuos drogodependientes simplemente deben desconectarse de los comportamientos autodestructivos que son impulsados ​​por la adicción ha distraído a la sociedad de tratar el abuso de drogas como un trastorno médico crónico. Los últimos años de investigación de 20 han dejado en claro que la adicción a las drogas se basa en cambios patológicos en la función cerebral producidos por insultos farmacológicos repetidos en los circuitos cerebrales que regulan la forma en que una persona interpreta y responde conductualmente a estímulos motivacionales relevantes. Por lo tanto, las drogas adictivas interactúan fuertemente con y cambian los circuitos cerebrales que nos permiten aprender y adaptarnos conductualmente a estímulos ambientales importantes, ya sea la mejor manera de obtener recompensas como la comida o el sexo, o para evitar situaciones peligrosas (Kelley, 2004; Everitt y Robbins, 2005). Al cambiar los circuitos motivacionales, las drogas adictivas impiden el desarrollo de estrategias conductuales hacia estímulos biológicos a favor de una mayor orientación progresiva de la conducta hacia estrategias de búsqueda y consumo de drogas (Kalivas y Volkow, 2005). Es importante destacar que estos cambios son duraderos y, en la actualidad, no se revierten fácilmente (Hyman et al, 2006).

La definición moderna de adicción se estableció por primera vez en el DSM IIIR por la American Psychiatric Association en 1987 (APA, 1987). El cuadro clínico está marcado por el uso compulsivo de drogas que el individuo no puede controlar por completo. Los síntomas de tolerancia y abstinencia pueden estar presentes, pero no necesariamente indican una adicción. Más bien, los elementos esenciales consisten en un comportamiento persistente y recurrente de búsqueda de drogas a costa de la búsqueda de recompensas normales. La definición asumió, sin evidencia clara en 1987, que existe un síndrome de adicción "central" que pueden producir las drogas de abuso farmacológicamente diversas. En esta revisión, recopilamos la evidencia actualmente disponible para describir este síndrome central como una neuropatología en los fundamentos moleculares y de circuitos del comportamiento motivado. Desde esta perspectiva, la adicción es una patología en los mecanismos de neuroplasticidad del cerebro que se utilizan para establecer la jerarquía adaptativa de los comportamientos que aseguran la supervivencia. Por lo tanto, la neuroplasticidad persistente inducida por fármacos establece una orientación de mala adaptación al entorno que se manifiesta como las dos características cardinales de la adicción, la capacidad de 1 para disminuir el impulso para obtener y usar fármacos (es decir, la recaída) y la reducción de 2 Para obtener recompensas naturales.

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NEUROPLASTICIDAD Y LAS ETAPAS DE LA ADICCIÓN

Para esta revisión, la neuroplasticidad se analizará operativamente en dos categorías: primero, cambios relativamente transitorios en la función neuronal que continúan por horas hasta semanas de abstinencia de drogas, y segundo, cambios relativamente estables que duran desde semanas hasta cambios relativamente permanentes. La neuroplasticidad transitoria corresponde a los cambios necesarios que anteceden el desarrollo de un nuevo comportamiento, mientras que la neuroplasticidad estable corresponde a la información estable que se recupera para guiar la ejecución del comportamiento aprendido. Para la adicción, estas etapas generalmente se describen como una adicción en desarrollo (es decir, aprender a volverse adictos) y un estado relativamente estable de alta vulnerabilidad a la recaída después de dejar de consumir drogas. El desarrollo de la adicción generalmente se logra a través del uso social repetido de la droga, e involucra muchos cambios relativamente cortos en la química y fisiología del cerebro, basados ​​en gran parte en la farmacología molecular de la droga en sí (Nestler, 2005). En Figura 1a, esta etapa se conoce como uso social. La segunda etapa es provocada por repetidos insultos de drogas y se basa en cambios duraderos en la fisiología sináptica de los circuitos cerebrales que regulan la respuesta cognitiva y emocional a importantes estímulos ambientales. Esto se ilustra en Figura 1a Como dos fases de la recaída. La primera fase de la recaída se define como recaída regulada, la segunda como recaída compulsiva. La recaída regulada se refiere a un proceso de toma de decisiones relativamente declarativo mediante el cual el adicto decide conscientemente recaer. Por ejemplo, el individuo puede elegir entre ayudar a su hijo con la tarea o tomar una copa de vino. En esta etapa, el adicto a menudo hace la elección socialmente apropiada. En la recaída compulsiva, el adicto no está haciendo una elección consciente. Por ejemplo, aunque ayudar a su hijo con la tarea puede haber sido un tema de la agenda para la noche, la exposición a varias señales ambientales o factores estresantes que el individuo ha asociado con el consumo repetido de drogas activa la búsqueda de drogas, y nunca se toma una decisión consciente, la persona automáticamente las recaídas.

Figura 1.

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Ilustración de la relación entre la neuroplasticidad, el aprendizaje motivado, los circuitos cerebrales y las etapas de la adicción. (a) Las fases de la adicción desde el desarrollo de la adicción (uso social) a la vulnerabilidad a la recaída (transición de regulado a compulsivo). También se muestra el uso propuesto de farmacoterapia y farmacología e intervenciones conductuales. (b) Mapeo de los procesos de aprendizaje motivados normales y los circuitos dopaminérgicos y glutamatérgicos relevantes en las etapas de la adicción.

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Obviamente, la recaída compulsiva es una fase más grave que, como veremos, contiene posibles objetivos neuropatológicos para el desarrollo de intervenciones farmacoterapéuticas. Como se ilustra en Figura 1Para el final de esta revisión, propondremos que, dado que la neuropatología de la recaída compulsiva es una forma de neuroplasticidad estable, el papel principal de la psicofarmacología en el tratamiento de la adicción es desarrollar fármacos que promuevan la recaída compulsiva. En otras palabras, entre las farmacoterapias más valiosas se encuentran aquellas que facilitan la toma activa de decisiones, permitiendo que el adicto elija no tomar el medicamento. En contraste, la transición de la recaída regulada al uso social o la abstinencia se trata mejor con una combinación de farmacología e intervenciones conductuales que refuercen y apoyen las decisiones correctas (Centonze et al, 2005). Por ejemplo, las intervenciones conductuales pueden abarcar desde enfoques clásicos como el entrenamiento de extinción y la terapia cognitiva conductual, hasta encontrar un trabajo estable o reunirse con sus seres queridos.

Etapas de la adicción y etapas del aprendizaje normal de recompensa

Figura 1b intenta mapear nuestra comprensión actual de la memoria de recompensa biológica y los procesos de aprendizaje en las etapas de la adicción (Kelley, 2004; LaLumiere y Kalivas, 2006). Por lo tanto, la adquisición de recuerdos y el desarrollo de respuestas de comportamiento adaptativo a estímulos importantes se conoce como adquisición y corresponde al uso social de drogas. La contraparte de la recaída regulada es la recuperación de memorias declarativas, es decir, memorias que se verbalizan y se utilizan en la toma de decisiones conscientes. Finalmente, la recaída compulsiva puede considerarse equivalente a un hábito o a memorias de procedimiento. La recuperación de memorias procesales no se verbaliza, y guía la ejecución inconsciente de conductas motoras adaptativas. Estos comportamientos son bien aprendidos y se desarrollan de manera más eficiente sin una toma de decisiones en curso (p. Ej., Andar en bicicleta o abrir la puerta del refrigerador cuando tiene hambre).

Ha habido grandes avances en la última década en nuestra comprensión de los circuitos cerebrales subyacentes y los neurotransmisores que desempeñan funciones clave en la forma en que se adquieren los recuerdos motivacionales y se ejecutan los comportamientos aprendidos. Curiosamente, gran parte de este conocimiento ha llegado a través de un proceso de descubrimiento iterativo entre los investigadores que estudian los mecanismos de aprendizaje motivado normal y los que estudian la adicción a las drogas como patología en el aprendizaje normal. Figura 1b ilustra cómo los circuitos cerebrales clave y los neurotransmisores correspondientes se asignan a las etapas de la adicción. Por lo tanto, aprender a volverse adicto mediante el uso de drogas sociales involucra críticamente células de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) que liberan dopamina en la corteza prefrontal (PFC), la amígdala y el núcleo accumbens (NA) (Berridge y Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Sabio, 2004; Jones y Bonci, 2005). Una secuencia razonable apoyada por modelos animales es que a medida que la búsqueda de drogas se vuelve bien aprendida, surge una dependencia del comportamiento en las proyecciones glutamatérgicas de PFC a NA (Pierce y Kalivas, 1997; Cardenal y Everitt, 2004; Lobo et al, 2004). Por lo tanto, la recaída regulada depende en gran medida de la recuperación de las memorias asociadas a las drogas y de la integración de estas memorias declarativas a través de proyecciones glutamatérgicas del PFC a la AN. Mientras que el glutamato continúa desempeñando un papel dominante en la recaída compulsiva en este modelo, el circuito glutamatérgico pasa de ser un circuito prefrontal ejecutivo más declarativo a un circuito de hábito que involucra los clásicos generadores de patrones motores cortico-estriato-talámicos, y las memorias de procedimientos que impulsan el compromiso inconsciente de conductas bien aprendidas (Barnes et al, 2005; Everitt y Robbins, 2005).

El resto de esta revisión implica una disección más profunda de la neuroplasticidad que subyace en las etapas de la adicción y una integración de esta neuroplasticidad en las perspectivas de desarrollo de nuevos fármacos para la transición de adictos de recaída compulsiva a regulada.

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LA ADQUISICIÓN DE LA ADICCIÓN A TRAVÉS DE LA EXPOSICIÓN REPETIDA DE DROGAS

Como se describe en Figura 1, el consumo repetido de drogas (uso social de drogas) implica la liberación repetida de dopamina de las células en el VTA al PFC, el complejo estriatal (incluida la AN) y la amígdala. Este circuito se ilustra en Figura 2a. Al igual que los estímulos biológicos relevantes para la motivación, todas las drogas adictivas aumentan la liberación de dopamina en este circuito, aunque por diferentes mecanismos moleculares de acción (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Esta asociación entre el aumento de la transmisión de dopamina y los comportamientos de aprendizaje para obtener una recompensa ha llevado a comprender que la liberación de dopamina es un evento clave para facilitar el aprendizaje. Por lo tanto, muchos estudios muestran que la inhibición de la transmisión de dopamina disminuye la motivación y el aprendizaje, mientras que la estimulación de la dopamina generalmente promueve la adquisición de conductas aprendidas. La liberación de dopamina se ha pretendido imbuir un evento con prominencia, creando un sentido interno de que este es un evento relativamente importante que requiere el desarrollo de una respuesta conductual (Berridge y Robinson, 1998). Existen importantes distinciones entre la dopamina liberada por las drogas adictivas. vs estímulos ambientales de motivación relevante, y se considera que estas distinciones son críticas para el desarrollo de una búsqueda de drogas regulada y compulsiva.

Figura 2.

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Las vías dopaminérgicas corticolímbicas y una comparación hipotética entre la liberación de dopamina inducida por estímulos biológicos de importancia importante y las drogas adictivas. (a) Circuito corticolímbico que regula la búsqueda de drogas, incluida la inervación dopaminérgica desde el VTA, al PFC, la amígdala basolateral (BLA) y NA; proyecciones glutamatérgicas de PFC y BLA al núcleo accumbens; Proyección GABAérgica / peptidérgica de la AN al VP. (b) Basado principalmente en la literatura de microdiálisis, cambios hipotéticos en la liberación de dopamina en respuesta a estímulos biológicos importantes (estímulos gratificantes o aversivos) vs La administración de drogas adictivas. Tenga en cuenta que los fármacos provocan una mayor liberación de dopamina durante más tiempo y, después de la administración repetida (flechas verdes), no se produce tolerancia a la liberación de dopamina inducida por el fármaco.

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Figura 2b ilustra dos distinciones principales entre la liberación de dopamina después de estímulos biológicos motivacionales vs Después de la exposición a una droga adictiva. Primero, la liberación de dopamina por las drogas adictivas es de mayor amplitud y duración que la que se puede lograr a través de mecanismos fisiológicos. En pocas palabras, la farmacología farmacológica lleva la liberación de dopamina más allá de los límites fisiológicos al superar los mecanismos homeostáticos normales para controlar la liberación de dopamina. Por ejemplo, los psicoestimulantes de tipo anfetamínico inhiben la eliminación de dopamina de las sinapsis y, en algunos casos, promueven la liberación presináptica de dopamina (Seiden et al, 1993), mientras que otras drogas como la nicotina o los opioides actúan para alterar la regulación de la retroalimentación de las células de la dopamina, causando un aumento en la actividad de las células de la dopamina. Por lo tanto, la nicotina promueve la transmisión de glutamato en el VTA, mientras que los opioides reducen la liberación inhibitoria de GABA en las neuronas de dopamina (Nader y van der Kooy, 1997; Laviolette y van der Kooy, 2004; Pierce y Kumaresan, 2006). La segunda gran diferencia mostrada en Figura 2b entre la liberación de dopamina inducida por el fármaco y la producida por estímulos biológicos, es que se desarrolla una tolerancia a la liberación de dopamina por estímulos biológicos, mientras que los adictivos liberan dopamina cada vez que se toma el fármaco. En usuarios crónicos, se requiere un aumento de la dosis debido a la tolerancia, pero con una dosis suficiente, se produce un aumento de dopamina de manera confiable. Una excepción a esto incluye los atracones con psicoestimulantes de tipo anfetamínico, que pueden causar el agotamiento a corto plazo de la dopamina y los usuarios de estimulantes crónicos que han reportado extrema insensibilidad o tolerancia a los efectos activadores de la droga a través de mecanismos aún desconocidos (Martínez et al, 2007). Por lo tanto, para las recompensas biológicas, una vez que la persona ha aprendido el comportamiento más eficiente para obtener una recompensa, la liberación de dopamina para facilitar un mayor aprendizaje no es necesaria y no ocurre (Deutch y Roth, 1990; Schultz, 2004). Sin embargo, es importante tener en cuenta que la dopamina continúa señalando la llegada de una recompensa por estímulos condicionados (Schultz, 1998). Por ejemplo, mientras que la entrega de recompensa de alimentos en respuesta a una señal condicionada ya no puede activar la transmisión de dopamina en un animal entrenado, la aparición de una señal previamente asociada con la entrega de alimentos aumentará la activación de las células de dopamina, presumiblemente preparando al animal para iniciar el alimento adaptativo - Buscando respuesta. Por lo tanto, dentro de los parámetros fisiológicos, la dopamina cumple dos funciones, (1) para facilitar el aprendizaje inicial de la respuesta adaptativa a estímulos importantes, y (2) para indicar la recuperación de la información necesaria para ejecutar la respuesta conductual adaptativa cuando las circunstancias ambientales predicen que hay alimentos. inminente. En contraste, cada administración de una recompensa de drogas adictiva está asociada con una gran liberación de dopamina que se espera que promueva un nuevo aprendizaje (es decir, nuevas asociaciones entre la droga y el medio ambiente) o que refuerce el aprendizaje previo, así como para indicar al adicto a Ejecutar un comportamiento de búsqueda de drogas (es decir, recaída). En modelos animales, las señales también pueden aumentar la respuesta a los estimulantes, produciendo así una respuesta sensibilizada a una dosis dada del estimulante. De esta manera, el uso repetido de drogas adictivas promueve el aumento de las asociaciones entre la droga y los eventos de la vida, mientras que los estímulos biológicamente importantes no lo hacen. Esto puede explicar por qué el uso repetido de un medicamento hace que los comportamientos de búsqueda de drogas invadan todas las facetas de la vida diaria a medida que la persona se vuelve más dependiente.

Como se indicó anteriormente, diferentes drogas de abuso liberan dopamina a través de diferentes mecanismos moleculares. Una de las acciones del etanol es la activación del sistema opioide endógeno, de modo que si un antagonista como la naltrexona bloquea los receptores de opiáceos, no se produce el aumento de dopamina inducido por el alcohol y se bloquea la recompensa (Gonzales y Weiss, 1998). Por lo tanto, las manifestaciones conductuales de la plasticidad en adictos humanos pueden diferir según la droga. En los adictos a la heroína, por ejemplo, el uso repetido de drogas produce una marcada tolerancia con señales condicionadas que producen respuestas opuestas a las drogas o de abstinencia (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Las señales de drogas en los adictos a la cocaína producen ansia de cocaína y activación límbica (Childress et al, 1999) con la liberación condicionada de dopamina (Volkow et al, 2006). En general, en los adictos humanos, la tolerancia es la neuroadaptación que se observa con más frecuencia incluso en los adictos a la cocaína (O'Brien et al, 2006). Esto resulta en dosis crecientes de medicamentos autoadministrados para lograr los efectos de los medicamentos obtenidos originalmente.

Neuroplasticidad Inducida Por La Dopamina Desarrollo Subyacente De Recaída Regulada Y Compulsiva

La cascada de señalización D1 y delta-FosB

 

La liberación de dopamina por estímulos importantes o drogas adictivas produce cambios en la forma en que las neuronas integran la neurotransmisión excitadora e inhibitoria. Los efectos de la activación del receptor de dopamina son complejos y existen distinciones entre la activación de D1-like vs Receptores similares a D2 que dependen de la presencia de localizaciones pre y postsinápticas dentro del circuito local de un núcleo dado. Hay una serie de excelentes revisiones que describen el estado actual del conocimiento sobre la señalización de la dopamina en lo que respecta a la adicción y el aprendizaje motivado (Berke y Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Para nuestros propósitos, Figura 3 ilustra algunos eventos clave precipitados directamente por la activación del receptor D1 que se cree que son antecedentes importantes para el desarrollo de los cambios perdurables en la fisiología neuronal que subyacen en el establecimiento de conductas adaptativas a eventos motivacionales relevantes, así como conductas de búsqueda de drogas inadaptadas. Es importante destacar que esta cascada de señalización implica cambios en la transcripción de genes y la remodelación de la cromatina, que se cree que subyacen a la transición del uso social a la recaída regulada y compulsiva. Por lo tanto, la estimulación de los receptores D1 en el cuerpo estriado y la corteza incrementa el cAMP, la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA) y la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) que promueve la transcripción de muchos genes implicados en la adicción, como cfos, deltaFosB, Homero, y preprodynorphin (Hurd y Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung y Nestler, 2003; Benavides y Bibb, 2004). Es importante destacar que el aumento de CREB en la AN y, en menor medida, el VTA se ha relacionado con una reducción del refuerzo inducido por fármacos (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Aunque no todas las drogas adictivas parecen aumentar el CREB en los accumbens (Pandey et al, 2004), la sobreexpresión de CREB en los accumbens inhibe los efectos gratificantes de los psicoestimulantes, los opioides mu y las recompensas biológicas, mientras que la sobreexpresión de un mutante CREB dominante-negativo promueve la recompensa de la droga (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung y Nestler, 2003). Curiosamente, algunos estudios muestran que el CREB es necesario para los efectos gratificantes de las drogas adictivas y el refuerzo biológico (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), lo que plantea la posibilidad de que mientras que la regulación aguda de CREB se requiere para comportamientos motivados, la regulación repetida de CREB induce tolerancia a los efectos de refuerzo de estímulos gratificantes. Ciertos genes regulados por CREB, como preprodynorphin, NAC-1 y Homer, sin duda contribuyen al efecto compensatorio que aumenta CREB para reducir el valor de la recompensa de la droga. Por ejemplo, el aumento de la dinorfina inhibe la actividad de las células de dopamina y la liberación presináptica de dopamina (Carlezon et al, 1998; Gerentes et al, 2000; Hyman et al, 2006), y la sobreexpresión viral de NAC-1 o Homer1c en los accumbens inhibe el desarrollo de conductas motoras sensibilizadas por la cocaína repetida (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Es importante destacar que dos de estas proteínas, preprodynorphin y NAC-1 muestran una regulación positiva duradera en la abstinencia, lo que indica una inhibición compensatoria duradera de la recompensa del fármaco (Hurd y Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Desafortunadamente, como se explica en detalle a continuación, la devaluación de la recompensa de medicamentos también puede extenderse a las recompensas biológicas.

Figura 3.

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La señalización dependiente del receptor D1 de la dopamina en células espinosas del núcleo accumbens supuestamente subyace a la transición del uso social a la vulnerabilidad duradera a la recaída. Al estimular la síntesis de AMPc y, en última instancia, fosforilar y activar el regulador transcripcional CREB, se produce una cascada de cambios en la síntesis de proteínas a través de la inducción de reguladores transcripcionales adicionales (por ejemplo, c-Fos y ΔFosB). Además, se induce la síntesis de proteínas que son importantes reguladores compensatorios de las funciones celulares y contribuyen a la neuroplasticidad inducida por fármacos a largo plazo (ver el texto para discusiones sobre proteínas específicas).

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De los genes regulados por CREB, el aumento en el regulador transcripcional, deltaFosB, ha resultado particularmente interesante (Nestler et al, 2001). El aumento en muchos reguladores transcripcionales y genes tempranos inmediatos por drogas adictivas o estímulos motivacionales biológicos, como cfos, Arc, Homer1a y narp, disminuye después de la exposición repetida. En contraste, deltaFosB se acumula en los campos terminales de dopamina en la corteza y el cuerpo estriado (Nestler et al, 2001; McClung y Nestler, 2003). Esta acumulación se produce en respuesta a la administración crónica de todas las drogas de abuso probadas hasta la fecha, así como en respuesta a estímulos repetitivos que motivan biológicamente. Por lo tanto, la acumulación de deltaFosB es probablemente crítica para el aprendizaje y el desarrollo de comportamientos motivados en general. En el caso de las drogas adictivas, la alteración farmacológica o genética de esta cascada inhibe el desarrollo de ciertas formas de plasticidad conductual asociada a la adicción, como las conductas motoras sensibilizadas (Nestler et al, 2001; McClung y Nestler, 2003). Similar a los genes regulados por CREB, algunos de los genes regulados directamente por deltaFosB pueden ser compensatorios y servir para limitar el refuerzo de fármacos, y quizás la búsqueda de fármacos (Nestler, 2005). Por lo tanto, la inducción de Cdk5 frofora la fosfatasa regulada por dopamina DARPP-32, evitando así su fosforilación y activación por PKA (Benavides y Bibb, 2004). Sin embargo, la inducción de otros genes por deltaFosB probablemente promueve la recompensa de medicamentos y la mayoría de los estudios indica que la sobreexpresión de deltaFosB aumenta la recompensa de medicamentos (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Los ejemplos de la regulación del gen deltaFosB que promovería la recompensa del fármaco incluyen la inducción de GluR2 en la cáscara de los accumbens (Todtenkopf et al, 2006), y supresión de la expresión de dinorfina (Zachariou et al, 2006). Es importante destacar que la inducción de deltaFosB y los productos genéticos que regula parece ser relativamente transitoria y se normaliza durante la abstinencia. Por lo tanto, aunque es importante para la adquisición de comportamientos de búsqueda de drogas, deltaFosB en sí no es un ejemplo de neuroplasticidad estable inducida por drogas que medie directamente la ejecución de recaídas reguladas o compulsivas. De hecho, es la naturaleza transitoria de la expresión deltaFosB lo que la convierte en un candidato ideal para una proteína que media la transición del uso social al uso recurrente de drogas (Nestler et al, 2001). Por consiguiente, mientras que la expresión génica regulada por deltaFosB en sí misma es transitoria, la neuroplasticidad regulada por estos genes puede ser extremadamente estable durante la abstinencia. Por ejemplo, se ha informado un aumento duradero en la densidad de la columna dendrítica en las células espinosas accumbens durante la abstinencia prolongada de la administración de psicoestimulantes crónicos (Robinson y Kolb, 2004), y este aumento está mediado en parte por la estimulación deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

En resumen, la activación de la cascada de señalización D1, CREB y deltaFosB es claramente necesaria para impulsar la neuroplasticidad subyacente tanto en el aprendizaje motivado biológicamente como en el desarrollo de conductas de búsqueda de drogas (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Sin embargo, el papel de las adaptaciones inducidas por drogas en esta cascada en la ejecución de la búsqueda de drogas o en la vulnerabilidad a la recaída es complejo. Por ejemplo, la neuroplasticidad a corto plazo y duradera inducida por la activación de CREB a menudo cumple una función compensatoria para reducir la transmisión de dopamina o glutamato en los accumbens, mientras que el aumento de deltaFosB regula la expresión génica de una manera que es tanto compensatoria (aumento de Cdk5 ) y apoyo a la recompensa de drogas (aumento de GluR2; disminución de la dinorfina). Estas adaptaciones en general reducirían el valor relativo de los estímulos biológicos motivacionales, y esto podría contribuir indirectamente a la vulnerabilidad duradera de la recaída a la búsqueda de drogas. Por lo tanto, al funcionar de manera compensatoria para devaluar todas las recompensas, las consecuencias moleculares duraderas de la potenciación transitoria de la cascada de señalización D1-CREB (por ejemplo, el aumento de la dinorfina, NAC1 y Homer1c) promueven la búsqueda de fármacos para obtener recompensas biológicas.

Regulación del factor neurotrófico derivado del cerebro de la plasticidad sináptica en la adicción

Otro cambio dependiente de la dopamina en la síntesis de proteínas que parece ser particularmente importante en el establecimiento de neuroplasticidad tanto fisiológica como inducida por fármacos es un aumento en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). BDNF pertenece a la clase de genes tempranos inmediatos regulados por psicoestimulantes, incluidos Arc, c-fos y zif / 268 (Dunais y McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Sin embargo, BDNF y Arc parecen únicos porque su ARNm es fuertemente inducido y transportado a dendritas por la actividad celular (Steward y Worley, 2001). De particular interés, y al parecer distintos de los genes regulados por deltaFosB, así como otros genes dependientes de la actividad regulados al alza por los psicoestimulantes, los cambios duraderos en BDNF se acumulan con el aumento de los períodos de abstinencia (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a; Filip et al, 2006). Además, la estimulación de los receptores BDNF en la amígdala, NA o VTA promueve (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), mientras que la microinyección de BDNF en el PFC inhibe la búsqueda de fármacos (Berglind et al, 2007), que indica que similar a la activación de deltaFosB, BDNF cumple un papel fisiológico general en el apoyo a la neuroplasticidad que es usurpada por las drogas adictivas para establecer finalmente una recaída regulada y compulsiva.

El BDNF es bien conocido por promover formas de plasticidad sináptica excitadora, como la potenciación a largo plazo (LTP) de fase temprana y tardía, y también promueve la formación de la columna dendrítica (Bramham y Messaoudi, 2005). Los mecanismos subyacentes a lo que es en general una mejora en la transmisión excitatoria son variados e incluyen el aumento del acoplamiento de vesículas sinápticas, el aumento de la liberación de glutamato y la promoción de la señalización NMDA postsináptica. Dados estos mecanismos celulares, no es sorprendente que BDNF haya estado implicado en la neuroplasticidad subyacente en los procesos normales de aprendizaje y memoria. Con respecto a la adicción a las drogas, BDNF media la potenciación duradera de la transmisión excitatoria a las células de dopamina en el VTA provocada por la administración repetida de cocaína (Pu et al, 2006), y junto con la liberación de orexin (Borgland et al, 2006), podría contribuir a la emocionante serie de observaciones de LTP potenciada en células de dopamina VTA después de una administración única de una droga adictiva (para una revisión de estos hallazgos y cómo pueden contribuir a la inducción de formas persistentes de neuroplasticidad que subyacen a la recaída, ver Jones y Bonci, 2005). Es importante destacar que el nivel de BDNF en el VTA, así como NA y amígdala, aumenta progresivamente durante la abstinencia (Grimm et al, 2003). Se ha planteado la hipótesis de que este aumento progresivo subyace al aumento progresivo en la búsqueda de drogas que se produce durante la retirada de la cocaína, que puede ocurrir, en parte, al aumentar la expresión del receptor D3 de la dopamina (guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). El hecho de que el BDNF esté elevado por la administración aguda de medicamentos y también permanezca elevado en ciertas áreas del cerebro después de una abstinencia prolongada, marca esta proteína como un candidato estable de neuroplasticidad que puede contribuir tanto a la adquisición de la búsqueda de drogas como a la ejecución de la búsqueda de drogas después de una extinción prolongada. períodos de abstinencia.

Neuroplasticidad transitoria asociada con el sitio molecular de acción farmacológica

También se han descrito otras formas de neuroplasticidad relativamente transitorias inducidas por drogas adictivas. Sin embargo, a diferencia de la vía de señalización D1-CREB-deltaFosB, estos eventos de señalización son más específicos para medicamentos individuales. Por ejemplo, los cambios en los transportadores de dopamina están asociados con los psicoestimulantes de tipo anfetamínico (Daws et al, 2002), Se han observado cambios en el receptor GABA-A después del alcohol crónico (Charlton et al, 1997), y la nicotina desensibiliza los receptores nicotínicos (Mansvelder y McGehee, 2000). Estos cambios específicos de las drogas aportan importantes matices de adicción a cada droga, en particular, los síndromes de abstinencia contienen características únicas para cada clase de droga. Además, los cambios específicos de drogas influyen en los circuitos críticos para la recompensa normal y el aprendizaje de drogas. En general, los efectos específicos de las drogas están más allá del alcance de la presente revisión, que se centra en lo que parecen ser características comunes de la plasticidad cerebral compartida por la mayoría o todas las drogas de abuso y, en general, también se comparten con estímulos biológicos motivacionales.

Resumen de la neuroplasticidad que subyace a la adquisición del uso de drogas y la transición del uso social de drogas a la recaída regulada y compulsiva

Figura 4 ilustra diferentes categorías temporales de neuroplasticidad asociadas con el uso repetido de drogas adictivas y la subsiguiente abstinencia. Es importante tener en cuenta que los experimentos realizados con la administración repetida de psicoestimulantes y, en menor medida, los opioides, proporcionan la mayoría de la información subyacente a los patrones mostrados en Figura 4a. Se proponen tres categorías generales. La primera categoría incluye la inducción de genes dependientes de la actividad por administración aguda y el desarrollo de tolerancia a esta inducción después de la administración repetida. Las proteínas en esta categoría incluyen c-fos, Arc, Homer1a, narp y zif / 268. Es importante destacar que, después de un período de abstinencia, la tolerancia disminuye y estas proteínas pueden ser inducidas nuevamente por un tratamiento psicoestimulante agudo, a menudo en niveles o con patrones de expresión diferentes a los inducidos por la primera exposición al fármaco. Se piensa que estas proteínas son críticas para iniciar la neuroplasticidad necesaria para adquirir nuevos comportamientos, así como para reconsolidar los comportamientos aprendidos, incluida la búsqueda de fármacos.

Figura 4.

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Etapas de la neuroplasticidad en la adicción. (a) Formas transitorias de neuroplasticidad, que típicamente involucran el desarrollo de tolerancia con la administración repetida; potencialmente importante en la promoción del consumo social de drogas. (b) Formas de plasticidad que aumentan con la administración repetida de medicamentos que disminuye en unas horas o semanas después de suspender la administración de medicamentos; Se cree que es importante en la transición del uso de drogas social a recurrente. (c) Surgen formas estables de plasticidad ya sea durante el uso repetido de drogas o durante la abstinencia. En algunos casos, los cambios de proteínas en esta categoría aumentan progresivamente durante la abstinencia, y se cree que contribuyen a la vulnerabilidad duradera a la recaída, que es una característica fundamental de la adicción a las drogas. Las flechas pequeñas indican la administración repetida de medicamentos.

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La segunda categoría se caracteriza por proteínas cuya expresión aumenta o disminuye gradualmente con la exposición repetida al fármaco, y dura varios períodos de abstinencia. Se muestran dos subcategorías en Figura 4b. El primero incluye cambios en las proteínas que duran de horas a días hasta la abstinencia y típicamente corresponden a cambios estrechamente asociados con el sitio de acción molecular del fármaco. La otra subcategoría se caracteriza por la acumulación de deltaFosB, donde los niveles elevados pueden durar días o semanas. Se cree que esta última subcategoría contribuye a la adquisición de un aprendizaje motivado, pero lo que es más importante, en respuesta al consumo repetido de drogas, se ha planteado la hipótesis de que deltaFosB mediaría en la transición del consumo social de drogas al consumo recurrente (Nestler, 2005).

La tercera categoría contiene proteínas que están elevadas o reducidas después de una abstinencia prolongada. Se consideran dos subcategorías en Figura 4c. El primero está tipificado por BDNF que se acumula en ciertas regiones del cerebro después de la administración repetida de psicoestimulantes y esta acumulación progresa con el aumento de la duración de la abstinencia (Grimm et al, 2003; Lu et al2004a). La segunda subcategoría se considerará con más detalle a continuación, y contiene proteínas que no cambian notablemente durante la administración del fármaco, pero se elevan o se reducen durante la abstinencia. Se plantea la hipótesis de que esta categoría contiene eventos neuroplásticos que probablemente sean responsables del estado de vulnerabilidad a la recaída. La mayoría de estos cambios duraderos no se han demostrado en respuesta a la exposición repetida a estímulos biológicos motivacionales y pueden ser biomarcadores para la neuropatología de la adicción.

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NEUROPLASTICIDAD RESULTANTE QUE PUEDE PROMOVER LA VULNERABILIDAD PARA RELAPSE

Como se describió anteriormente, una vez que se aprendió un comportamiento diseñado para obtener una recompensa o evitar una consecuencia negativa, el papel de la dopamina cambia de uno a otro, promover un nuevo aprendizaje para permitir que el uso de la información aprendida ejecute de manera eficiente la respuesta de comportamiento adaptativo (Schultz, 2004). En contraste, la transmisión de glutamato desde la corteza y la distribución (por ejemplo, la amígdala y el hipocampo) hacia el circuito motor estriado (incluida la AN) emerge como algo crítico para ejecutar un comportamiento aprendido (Kalivas y Volkow, 2005). Además, se piensa que como un comportamiento se ejecuta repetidamente, el papel del glutamato corticofugal que se proyecta desde la PFC y la amígdala a la AN, se vuelve menos importante a favor del glutamato que se proyecta desde las áreas corticales motoras sensoriales al estriado dorsal (Everitt y Robbins, 2005). De esta manera, el comportamiento evoluciona de ser un proceso declarativo que involucra funciones ejecutivas prefrontales a un comportamiento habitual que utiliza circuitos de memoria de trabajo (Barnes et al, 2005). Fisiológicamente, esta transición de comportamientos declarativos a automáticos puede ser adaptativa al permitir que los comportamientos bien aprendidos se desarrollen de manera eficiente sin una participación consciente, y si el estímulo o los cambios de contexto son motivadores, las funciones ejecutivas se entrometen para interrumpir el hábito como parte del desarrollo de un nuevo comportamiento adaptativo. Adecuado al cambio ambiental. En el caso de la búsqueda de drogas, esta transición de los circuitos prefrontales a los circuitos motores de hábito significa pérdida de control y recaída compulsiva. Importante para la patología de la adicción, la capacidad de los circuitos prefrontales y declarativos para entrometerse e interrumpir el hábito de búsqueda de drogas se ve afectada, lo que dificulta la decisión del ejecutivo de intervenir en la búsqueda de drogas (Everitt y Robbins, 2005; Kalivas y Volkow, 2005). Comprender la neurofisiología que refuerza esta transición inadaptada de la búsqueda de drogas regulada a la compulsiva, y el deterioro en la revitalización del control prefrontal sobre la búsqueda de drogas requiere comprender la neuroplasticidad celular duradera producida por el uso repetido de drogas. En particular, esto implica identificar cambios en la transmisión de glutamato y el surgimiento de la hipofrentesidad que permite que la búsqueda de drogas continúe sin intervenciones conscientes (Jentsch y Taylor, 1999; Goldstein y Volkow, 2002).

Neuroplasticidad duradera en los circuitos de glutamato cortical: neuroimagen humana

Gran parte de la neuroplasticidad en los circuitos corticales se ha visualizado directamente en adictos utilizando diversos enfoques de neuroimagen. Por lo tanto, hay una reducción general en las medidas corticales prefrontales del metabolismo celular y el flujo sanguíneo en individuos adictos a una variedad de drogas diferentes, desde la cocaína hasta los opioides y el alcohol (Goldstein y Volkow, 2002). Esto incluye regiones como el cingulado anterior y la corteza orbital ventral. Dada la asociación entre la activación del cingulado anterior y la participación de comportamientos motivados biológicamente relevantes (Rilling et al, 2002), y entre la activación de la corteza orbital ventral y la capacidad de cambiar un comportamiento bien aprendido a un nuevo comportamiento adaptativo (Kolb et al, 2004), esta hipofrontalidad ha sido caracterizada como un fuerte indicador de capacidad reducida para regular la búsqueda de drogas. También se ha informado de una reducción de las neuronas corticales frontales en los adictos a la cocaína libres de drogas (Franklin et al, 2002), pero se desconoce si estas indicaciones funcionales y anatómicas de hipofrioralidad fueron factores de vulnerabilidad presentes antes del consumo de cocaína o los efectos del uso crónico de estimulantes. Curiosamente, cuando se expone a una señal previamente asociada con el uso de drogas que precipita el deseo de una droga, hay una activación marcada en la PFC, incluidas las cortezas cinguladas anterior y orbital ventral (Goldstein y Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas y Volkow, 2005). En muchos estudios, el aumento de la actividad en el PFC se ha correlacionado positivamente con la intensidad del deseo inducido por el fármaco para el fármaco. Por lo tanto, la diferencia en la actividad prefrontal entre la línea de base y los niveles estimulados por señales de drogas es mayor que lo que ocurre en un sujeto de control en respuesta a señales asociadas con recompensas biológicas, como los estímulos visuales sexualmente evocadores. Además, como la adicción se caracteriza en parte por una respuesta reducida a las recompensas biológicas, cuando los adictos a la cocaína recibieron un estímulo sexual, la activación prefrontal se vio afectada significativamente en comparación con los controles (Garavan et al, 2000). También se ha informado que los esfuerzos para resistir el deseo en respuesta a las señales de cocaína aumentan la actividad del lóbulo frontal (Childress et al, 2007), sugiriendo que la función frontal dañada podría estar implicada en la incapacidad de resistir la recaída.

Otro hallazgo sorprendente de los estudios de neuroimagen que indican una respuesta reducida a la recompensa biológica en adictos es una reducción en la activación del receptor de dopamina en respuesta a dosis bajas de psicoestimulantes (Volkow et al, 2004, 2005). Por lo tanto, la liberación de dopamina inducida por metilfenidato en el cuerpo estriado se ve afectada por los adictos a la cocaína en relación con los sujetos de control. Además, independientemente del abuso de la droga predominante, los adictos muestran niveles reducidos de receptores D2 en el cuerpo estriado (Volkow et al, 2004). En la medida en que la reducción de los receptores D2 indica una reducción de la transmisión de dopamina, no es sorprendente que los adictos informen reducciones en el nivel alto o de placer en respuesta al metilfenidato en relación con los sujetos de control. En contraste, mientras que el metilfenidato induce fuertes antojos en los adictos, no hay deseo en los sujetos de comparación. Sin embargo, los sujetos de control que no usan drogas varían según la densidad de sus receptores estriatales D2. Aquellos con baja densidad de D2 informan efectos positivos y placenteros del metilfenidato, mientras que a aquellos con mayor densidad de D2 no les gustan los efectos del estimulante (Volkow et al, 2002). Este hallazgo en sujetos humanos normales es paralelo a un hallazgo similar en primates no humanos (Nader y Czoty, 2005).

Tomados en conjunto, estos estudios de neuroimagen apuntan a cambios duraderos en los circuitos mesocorticolímbicos. Por lo tanto, en el estado de referencia, el adicto es relativamente sensible a los estímulos motivacionales biológicos, como lo demuestran dos neuroadaptaciones, (1) actividad reducida en PFC, y (2) niveles estriatales reducidos de receptores D2 de dopamina. Quizás aún más crítico para la patología de la adicción, la capacidad de los estímulos biológicamente relevantes para activar el CPP se vea afectada. De manera similar, la liberación de dopamina inducida farmacológicamente en el cuerpo estriado y la correspondiente sensación subjetiva de alta o placer se ve afectada. Sin embargo, los estímulos asociados con las drogas activan notablemente el PFC en los adictos de una manera relacionada con el deseo de las drogas. Tomados en conjunto, estos datos de neuroimagen proporcionan una plantilla de neurocircuitos para las características principales de la adicción; Respuestas excesivas e incontroladas para medicamentos, y respuestas inadecuadas o inadecuadas para estímulos biológicamente importantes.

Neuroplasticidad duradera en el circuito de glutamato cortical: modelos animales

Para comprender la base celular de cómo ocurren estos cambios en los circuitos corticolímbicos y, con suerte, identificar los mecanismos para revertir o contrarrestar los cambios, es necesario utilizar modelos animales, que permitan un análisis más mecanicista. Es importante destacar que los animales se autoadministran drogas que son adictivas en los humanos, y la transición basada en los circuitos de la adquisición de drogas dependiente de la dopamina a la ejecución dependiente del glutamato de la droga es evidente en estudios con animales.

El modelo de recaída más empleado consiste en entrenar ratas para autoadministrarse una droga, colocar al animal en abstinencia forzada con o sin entrenamiento de extinción, luego volver a exponer a los animales al contexto de la droga, señales específicamente relacionadas con la administración de la droga, estrés o la propia droga (Epstein et al, 2006). En respuesta a estos estímulos, el animal entrenado con la droga se involucrará en la búsqueda de la droga incluso en ausencia de la obtención de la droga.

Los primeros estudios de recaída en animales incluyeron el uso de ratas dependientes de opiáceos tratadas con naloxona o naltrexona. La recompensa de opiáceos se bloqueó y después de una respuesta inicial mayor, se produjeron disminuciones rápidasDavis y Smith, 1974). Más recientemente, se encontró que la autoadministración de alcohol activa el sistema opioide endógeno que produce la liberación de dopamina en la AN y la búsqueda de alcohol en el animal (Gonzales y Weiss, 1998). Las ratas entrenadas para autoadministrarse alcohol y luego administradas naltrexona mostrarán un cese del aumento de dopamina en la AN y el cese de la autoadministración de alcohol. Este sencillo modelo de extinción se refleja en los alcohólicos humanos que informan sobre una disminución o ausencia de recompensa de alcohol cuando se trata con naltrexona (Volpicelli et al, 1995).

Más recientemente, se ha mapeado la inactivación de varios núcleos cerebrales con agonistas de GABA o compuestos que inhiben los potenciales de acción, los núcleos cerebrales necesarios para ejecutar la búsqueda de fármacos (McFarland y Kalivas, 2001; Ver, 2002; McFarland et al, 2004). Los resultados de estos estudios realizados durante la última década son notablemente paralelos con los estudios de imágenes en humanos mencionados anteriormente. El cuerpo estriado dorsolateral es la región del cerebro que se ha demostrado que es obligatoria independientemente de la modalidad para inducir la búsqueda de drogas, o la presencia o ausencia de entrenamiento de extinción. Esto identifica la participación de los circuitos motores del hábito en un comportamiento bien entrenado, como la búsqueda de drogas. Sorprendentemente, a menos que los animales se sometan a un entrenamiento de extinción, la búsqueda de drogas inducida por volver a colocar a los animales en el contexto de la droga no se ve afectada por la inhibición de ninguna otra estructura cerebral asociada clásicamente con aprendizaje motivado o ansia inducida por el indicio en estudios de neuroimágenes de adictos (por ejemplo, áreas de PFC, amígdala o NA) (Fuchs et al, 2006). Sin embargo, si el animal se somete a un entrenamiento de extinción, la búsqueda de drogas inducida por señales, el estrés o la propia droga se involucra en un circuito mucho más enriquecido, que contiene los circuitos identificados en las imágenes humanas de los adictos. Por ejemplo, si un experimentador inhibe localmente cualquiera de los núcleos en el circuito en serie que contiene la proyección de dopamina desde el VTA al PFC dorsal, la proyección de glutamato del PFC al NA o la proyección de GABA / péptido del accumbens al pálido ventral (VP), se bloquea la búsqueda de drogas en un animal extinguido. Por lo tanto, el entrenamiento de extinción involucra a las regiones del cerebro involucradas en un procesamiento más declarativo y emocional en el comportamiento de búsqueda de drogas (McFarland y Kalivas, 2001; Ver, 2002; McFarland et al, 2004), lo que implica la afirmación de la modulación del comportamiento ejecutivo. En correspondencia con el entrenamiento de extinción que conlleva el control del comportamiento, la cantidad de búsqueda de drogas (p. Ej., Presión de palanca) inducida por el contexto de drogas en animales abstinentes es mayor que la búsqueda de drogas inducida en animales extinguidos (Fuchs et al, 2006). Juntos, los circuitos y los datos de comportamiento indican que el circuito más enriquecido asociado con la búsqueda de drogas en sujetos extinguidos sirve para regular la búsqueda de drogas. Apoyando esta posibilidad, el entrenamiento de extinción induce subunidades del receptor de glutamato GluR1 y GluR2 en la AN de ratas entrenadas con cocaína (Sutton et al, 2003). De manera similar, el entrenamiento de extinción en animales condicionados por el miedo implica la activación de la corteza infralímbica que se proyecta a la AN (Sierra mercado et al, 2006). Por lo tanto, al igual que las intervenciones psicosociales en adictos humanos intentan restaurar el control ejecutivo sobre los hábitos de búsqueda de drogas, el entrenamiento de extinción en animales involucra un circuito prefrontal más enriquecido que modula la búsqueda de drogas en respuesta a las señales, el estrés o la droga en sí.

Las similitudes en los circuitos prefrontales entre animales adictos a las drogas y adictos humanos se reflejan aún más por una dramática elevación en la transmisión de glutamato durante la búsqueda de drogas extinguidas. Por lo tanto, las ratas entrenadas para autoadministrarse cocaína o heroína muestran un marcado aumento en la liberación de glutamato sináptico en la AN en respuesta a la búsqueda de drogas inducida por drogas o estrés (McFarland et al, 2003, 2004). Además, este aumento se suprime mediante la inhibición del PFC dorsal, y no se produce ni en los grupos de control con solución salina ni cocaína ni heroína. En otras palabras, independientemente de la administración repetida del fármaco, si los animales no se involucran en un comportamiento de búsqueda de fármaco, no hay una liberación desregulada de glutamato sináptico. En consecuencia, la administración aguda de medicamentos por sí sola no es suficiente para activar la vía del glutamato de los accumbens prefrontales, sino que esta ruta es reclutada por animales que aprenden una tarea de búsqueda de medicamentos. Es importante destacar que no se observó un aumento en el glutamato durante la búsqueda de alimentos en animales entrenados para autoadministrarse alimentos, lo que indica que esta neuroplasticidad no se induce al aprender a buscar recompensas biológicas (McFarland et al, 2003). Apoyando la importancia de la desregulación en la liberación de glutamato en el comportamiento de búsqueda de fármacos, la administración de antagonistas de glutamato intraacumanos previene la búsqueda de fármacos, al igual que la inactivación del PFC (Cornish y Kalivas, 2000; Di Ciano y Everitt, 2001). Recientemente, se ha estudiado algo de la neuroplasticidad molecular que media la desregulación de la proyección de glutamato prefrontal a la AN. Además, se han investigado algunas consecuencias duraderas de la liberación repetida de glutamato durante la búsqueda de drogas.

Neuroplasticidad que contribuye a la transmisión de glutamato disregulado

Como la liberación aumentada de glutamato es duradera, la plasticidad molecular correspondiente también es duradera. La clave entre estas adaptaciones moleculares es la regulación a la baja del intercambio de cistina-glutamato (xc−) (Panadero et al, 2003). xc− es el paso que limita la velocidad mediante el cual las células adquieren cistina para producir el glutatión antioxidante intracelular, y se produce al intercambiar la captación de una cistina a cambio de la liberación de una molécula de glutamato intracelular en el espacio extracelular (McBean, 2002). Normalmente, esta liberación de glutamato no sináptico produce niveles en el espacio extracelular suficientes para estimular los autorreceptores de glutamato metabotrópico presináptico inhibitorio (mGluR) y, por lo tanto, amortiguar la liberación de glutamato sináptico (Moran et al, 2005). Sin embargo, la reducción de xc− en la AN después de que la cocaína crónica elimine esta inhibición tónica, aumentando la probabilidad de liberación de glutamato sináptico. Esta reducción en el tono se combina con una señalización reducida a través de los mGluRs presinápticos, que se cree que resultan de una mayor fosforilación del receptor (Xi et al, 2002), y la inducción de una proteína llamada activador de la señalización de la proteína G 3 (AGS3), que sirve para limitar la señalización del receptor a través de la Giα clase de proteínas G (Blumer y Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Esta relación se ilustra en Figura 5.

Figura 5.

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La neuroplasticidad molecular asociada con las sinapsis excitadoras en la hipótesis de NA subyace a la vulnerabilidad a la recaída a la cocaína y quizás a otras drogas adictivas. Los estímulos provocan una conducta aprendida para acercarse a un resultado natural del premio en la liberación de glutamato en la vía prefrontal a accumbens que está bien regulada. Un estímulo que provoca la búsqueda de cocaína da como resultado la liberación masiva de glutamato que puede medirse como un desbordamiento en el líquido extracelular. La liberación desregulada resulta en parte de xc- regulada a la baja y la activación reducida de los receptores presinápticos mGluR inhibitorios. La repetida liberación masiva de glutamato también promueve los dismorfismos dendríticos, incluido el aumento de la densidad de la columna vertebral como resultado del aumento del ciclo de actina. El aumento de la intensidad de la coloración roja en el espacio extracelular denota una concentración creciente de glutamato, y los círculos verdes corresponden a la cistina.

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Se cree que la liberación desregulada repetida de glutamato sináptico durante los episodios repetidos de búsqueda de fármacos contribuye a una serie de cambios postsinápticos duraderos. Entre los principales se encuentran los cambios bien establecidos en la densidad de la columna dendrítica observados en la NA y en las áreas corticales prefrontales después de la administración repetida de fármacos adictivos (Robinson y Kolb, 2004). Está bien establecido que la aplicación de glutamato a las neuronas en el cultivo cambia la densidad de la columna vertebral, ya sea aumentando o disminuyendo dependiendo de la cantidad de estimulación del receptor de glutamato y quizás de los subtipos estimulados (Lippman y Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Por lo tanto, tal vez no sea sorprendente que, dependiendo de qué fármaco se administre de manera crónica, haya un aumento (psicoestimulantes) o una disminución (opioides) en la densidad de la columna vertebral (Robinson y Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Los mecanismos celulares subyacentes de la neuroplasticidad que regulan la morfología de la columna vertebral es un área emergente de actividad de investigación extremadamente intensa. Sin embargo, la regulación del citoesqueleto de actina que puede estabilizar o cambiar la morfología de la columna vertebral es un candidato primordial para un proceso que puede subyacer a los cambios en la densidad de la columna vertebral (Rao y Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied y Ehlers, 2004; Matus, 2005). En consecuencia, hay un aumento duradero en el ciclo de actina después de la retirada de la administración de psicoestimulantes crónicos (Todos et al, 2006). El aumento en el ciclo de la actina se produce, al menos en parte, a partir de una reducción de la quinasa Lim, que regula críticamente la despolimerización de la actina F, así como la maduración de la columna vertebral (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Además de las alteraciones en la morfología de la columna vertebral, otra consecuencia del aumento del ciclo de actina serían las alteraciones en el tráfico de proteínas hacia la membrana postsináptica (Kasai et al, 2003). Aunque no es necesariamente el resultado de un mayor ciclo de actina, un cambio potencialmente crítico en el tráfico postsináptico de receptores es un aumento duradero en la inserción de los receptores de glutamato de AMPA en la membrana (Mangiavacchi y Wolf, 2004; Dom et al, 2005; Boudreau y Wolf, 2005). Sorprendentemente, sin embargo, el aumento de los receptores de AMPA se asocia con una incapacidad para inducir depresión a largo plazo (que generalmente se asocia con una reducción de los receptores de AMPA) (Martin et al, 2006). Aunque este hallazgo se ha cuestionado recientemente en un estudio que muestra que después de la retirada de la cocaína, hay un aumento notable en la corriente de AMPA en las células espinosas accumbens (Kourrich et al, 2007). En general, los correlatos electrofisiológicos de la adicción en las células espinosas accumbens es actualmente un área de cierta confusión en la literatura (Kalivas y Hu, 2006).

Curiosamente, la estimulación de los receptores BDNF promueve el ciclo de actina y modula la densidad de la columna vertebral (Bramham y Messaoudi, 2005), lo que indica que la elevación progresiva mencionada de BDNF durante la retirada puede contribuir directamente a las adaptaciones duraderas en la transmisión excitadora. En aparente contradicción con esta hipótesis, estimular los receptores de BDNF en los accumbens promueve la búsqueda de cocaína (Graham et al, 2007), un efecto también provocado por la inhibición del ciclo de actina en la AN (Todos et al, 2006). Sin embargo, un estudio reciente reveló que la liberación de BDNF en los accumbens después de la administración en el PFC impidió la búsqueda de drogas inducida por la cocaína y la liberación de glutamato asociado con la búsqueda de cocaína (Berglind et al, 2007). Se especuló que el BDNF administrado en el PFC fue transportado en forma anterógrada y liberado en la AN para producir este efecto de comportamiento (Altar et al, 1997). Por lo tanto, la liberación endógena de BDNF desde aferentes prefrontales hacia la AN puede producir un efecto diferente al de las cantidades farmacológicas de microinyección.

Aunque la neuroplasticidad duradera en la AN y el estriado puede reflejar la hipofrontalidad observada en los adictos a la neuroimagen, se supone que la neuroplasticidad duradera también está ocurriendo directamente en el CPF. De hecho, la administración repetida de psicoestimulantes aumenta la densidad de la columna dendrítica en las células piramidales prefrontales (Robinson y Kolb, 2004). En contraste con las células espinosas en los accumbens, donde el aumento de la densidad de la columna vertebral se asocia con menos excitabilidad intrínseca de la membrana (Zhang et al, 1998), las células piramidales prefrontales parecen ser más fácilmente estimuladas (Polla et al, 2005). Esto es proporcional al gran aumento en el glutamato liberado sinápticamente en la AN producida durante la búsqueda de drogas, y puede, en parte, estar relacionado con neuroadaptaciones celulares como la señalización reducida a través de receptores acoplados a Gi debido a la elevación de AGS3 (Kalivas et al, 2005). En consecuencia, mientras que los cambios mediados por el receptor D2 en la activación de células prefrontales parecen ser mitigados después de la retirada de la cocaína crónica, los efectos de la activación de los receptores D1 acoplados a Gs aumentan (Nogueira et al, 2006). Esto puede contribuir al aumento de la excitabilidad y la pérdida de biestabilidad de la membrana en las neuronas prefrontales después de la cocaína crónica (Trantham et al, 2002), ya que la estimulación del receptor D1 promueve la inserción del receptor AMPA en la membrana (Dom et al, 2005). El hecho de que la estimulación del receptor D1 en el PFC se requiere para restablecer la búsqueda de drogas es consistente con esta posibilidad (Capriles et al, 2003; Sol y Rebec, 2005).

Resumen de la neuroplasticidad subyacente a la ejecución de recaídas reguladas y compulsivas

Como se muestra en Figura 4cLas formas de neuroplasticidad que perduran durante la abstinencia proporcionan los sustratos neuroplásticos que subyacen a la vulnerabilidad permanente a la recaída en la adicción. Una variedad de estudios apoyan una mayor liberación de glutamato prefrontal en la AN como mediador crítico de la búsqueda de drogas. Del mismo modo, las alteraciones marcadas en la señalización postsináptica del glutamato, incluidos los cambios morfológicos en las neuronas del estriado, probablemente contribuyan a los cambios. La plasticidad celular que subyace tanto a la hipofrontalidad aparente durante la línea de base como a la fuerte respuesta de PFC y las salidas a la AN durante la búsqueda de la droga o el deseo de la droga está comenzando a dilucidarse y, como se describe a continuación, constituyen nuevos sitios potenciales de acción para desarrollar farmacoterapias para el tratamiento. adiccion.

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DIRECCIONES FUTURAS E IMPLICACIONES CLÍNICAS

A medida que aumentamos nuestra comprensión de los circuitos y los mecanismos celulares mediante los cuales la exposición repetida al fármaco aumenta la vulnerabilidad a la recaída, aparecen nuevos posibles objetivos farmacológicos. La forma en que esta transición transitoria entre la recaída regulada y la recidiva compulsiva permite el desarrollo de nuevos medicamentos, así como una mayor comprensión de las formas en que los medicamentos podrían mejorar los resultados de las terapias psicosociales.

Conversión compulsiva a recaída regulada

El uso de farmacoterapias para facilitar la capacidad de los adictos a involucrar procesos de toma de decisiones más declarativos en la recaída es fundamental para disminuir la recaída compulsiva. Como se describió anteriormente, la transición a la recaída se convierte en un hábito basado en circuitos de memoria de trabajo inconsciente implica una pérdida de la regulación prefrontal. Con algunas drogas de abuso, esto se manifiesta por deficiencias cognitivas en las funciones relacionadas con la atención, la impulsividad y la capacidad de alterar el comportamiento basándose en nueva información. En base a estos hallazgos, la neuroplasticidad farmacológicamente normalizada o contrarrestada producida en el PFC para regular los circuitos de hábito estriatal parece un enfoque valioso. Como se describió anteriormente, los cambios moleculares implican una degradación aparente de la recompensa biológica mediante la reducción de la transmisión de dopamina, y la transmisión aumentada de glutamato prefrontal a accumbens para impulsar la búsqueda de fármacos. Por lo tanto, los fármacos que alteran la transmisión de dopamina, la transmisión de glutamato o la transmisión GABA son candidatos potenciales. Por otra parte, la proyección GABA de la AN se coloca junto con una variedad de neuropéptidos (McGinty, 2007), y estos péptidos, así como otros en corticolimibic, también son candidatos para el desarrollo de fármacos.

Dopaminérgicos

 

La transmisión de dopamina experimenta cambios diferenciales según el subtipo de receptor. Por lo tanto, hay una reducción en la señalización del receptor D2 (Volkow et al, 2004), un aumento potencial en la señalización D1 (Kalivas et al, 2005), y una marcada elevación en los receptores D3 como resultado de incrementos duraderos en BDNF (Neisewander et al, 2004). Esto hace que sea difícil predecir la mejor manera de atacar la transmisión de dopamina. Sin embargo, existen excelentes datos preclínicos que respaldan el uso de antagonistas de D3 para inhibir la búsqueda de fármacos (Xi et al, 2006).

Glutamatergicos

 

Basado en la neuroplasticidad descrita anteriormente, el bloqueo de la liberación de glutamato sináptico asociado con la búsqueda de drogas parece ser un excelente enfoque para disminuir la motivación para la recaída. Sin embargo, no es posible usar antagonistas completos de los receptores ionotrópicos de glutamato debido a los efectos secundarios inaceptables. En consecuencia, están surgiendo una variedad de mecanismos farmacológicos para modular en lugar de bloquear la transmisión de glutamato. Algunos de estos compuestos ya han entrado en ensayos clínicos y muestran una eficacia modesta. Por ejemplo, el acamprosato y el topiramato tienen acciones débiles como antagonistas del receptor AMPA (Myrick y Anton, 2004; Cubells, 2006). Se ha informado que el topiramato reduce las recaídas en los adictos a la cocaína (Kampman et al, 2004). Además, modafinil y N-acetilcisteína que actúa para aumentar el glutamato extracelular y, por lo tanto, estimula la inhibición inducida por mGluR de la liberación de glutamato sináptico, ha demostrado ser eficaz en la recaída de cocaína o en el deseo inducido por la señal, respectivamente (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tres laboratorios independientes han informado (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Ciervo et al, 2007) que el modafinilo reduce el consumo de cocaína posiblemente incrementando el glutamato extracelular y activando el mGluR inhibidor como se describe anteriormente. Además, en los modelos preclínicos, se ha demostrado que los agonistas mGluR2 / 3 inhiben la búsqueda de fármacos (Baptista et al, 2004; Peters y Kalivas, 2006).

GABAérgicos

 

Los modelos preclínicos de cocaína y heroína muestran que la disminución de la liberación de GABA en el VP por parte de NA aferentes se asocia con la búsqueda de drogas (Caille y Parsons, 2004; Espiga et al, 2005). Apoyando la importancia de esta adaptación, los fármacos que promueven la transmisión de GABA se han mostrado prometedores en estudios preclínicos y clínicos, vigabatrina (inhibidor de la transferasa de GABA), gabapentina (mecanismo incierto) y baclofeno (agonista de GABAb). Se remite al lector a revisiones generales recientes del uso de GABAergics en el tratamiento de la adicción a las drogas (O'Brien, 2005; Vocci y Ling, 2005).

Peptidérgicos

 

Muchos neuropéptidos se colocalizan con GABA en la proyección desde NA, incluyendo neurotensina, sustancia P, dinorfina y CART (McGinty, 2007). Aunque nuestro conocimiento de cómo estos péptidos contribuyen o no a la regulación de la búsqueda de drogas mediada por los accumbens para la proyección del pálido es relativamente pobre, se ha demostrado que el bloqueo de los receptores de encefalina en el VP previene la búsqueda de cocaína en modelos animales (Espiga et al, 2005), un efecto que quizás contribuya a la utilidad de la naltrexona en la adicción al etanol (Vocci y Ling, 2005).

Conclusiones

Aunque ha habido avances importantes en nuestra comprensión de la neuroplasticidad subyacente en el desarrollo de la adicción y la persistente vulnerabilidad a la recaída, nos encontramos en una etapa muy incipiente para poder aplicar este nuevo conocimiento para tratar a los adictos. Si bien se ha demostrado que algunos candidatos farmacológicos establecidos para regular la neurotransmisión entre neuronas en el circuito son importantes, es difícil manipular la neuroplasticidad producida en la señalización intracelular que es tan crítica para la adicción. El uso de esta nueva información espera el desarrollo de compuestos selectivos para proteínas específicas en las vías de señalización y, lo que es más importante, los medios para administrar los compuestos. No obstante, las formas de neuroplasticidad identificadas hasta la fecha indican el camino hacia futuras terapias que estarán disponibles a medida que la tecnología de administración evolucione.

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Notas

REVELACIÓN

El Dr. O'Brien se ha desempeñado como consultor en los últimos tres años para Alkermes, Cephalon, Forest y McNeil Laboratories. El Dr. Kalivas no tiene nada que revelar.

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Estudio completo: la drogadicción como patología de la neuroplasticidad escalonada

Peter W Kalivas1 y Charles O'Brien2, 1 Departamentos de Neurociencias, Universidad Médica de Carolina del Sur, Charleston, SC, EE. UU. 2 Departamento de Psiquiatría, Centro Médico de Filadelfia VA, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU., Correspondencia: Dr. P Kalivas, Departamentos of Neurociences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, EE. UU. Tel: + 1 843 792; Fax: + 4400 1 843; Correo electrónico: [correo electrónico protegido],;

Resumen

El uso de drogas adictivas puede evolucionar desde el uso social controlado hasta el trastorno compulsivo recurrente que caracteriza a la adicción. Esta transición a la adicción es el resultado de vulnerabilidades genéticas, de desarrollo y sociológicas, combinada con la plasticidad inducida farmacológicamente en los circuitos cerebrales que fortalece las conductas aprendidas asociadas a las drogas a expensas de la respuesta adaptativa para obtener recompensas naturales. Los avances en la última década han identificado los circuitos cerebrales más vulnerables a los cambios inducidos por fármacos, así como muchos de los fundamentos moleculares y morfológicos asociados. Este creciente conocimiento ha contribuido a una comprensión más amplia de cómo las drogas usurpan los circuitos de aprendizaje normales para crear la patología de la adicción, como lo demuestra la activación involuntaria de los circuitos de recompensa en respuesta a las señales asociadas con las drogas y los informes simultáneos de ansia de drogas. Esta nueva comprensión proporciona oportunidades potenciales sin precedentes para nuevos objetivos farmacoterapéuticos en el tratamiento de la adicción. Parece haber una plasticidad asociada con el fenómeno de la adicción en general, así como los cambios producidos por la adicción a una clase específica de drogas adictivas. Estos hallazgos también proporcionan la base para la comprensión actual de la adicción como una enfermedad crónica y recurrente del cerebro con cambios que persisten mucho después del último uso de la droga. Aquí, describimos la neuroplasticidad en los circuitos cerebrales y la función celular inducida por drogas adictivas que se cree que subyacen a las compulsiones para reanudar el consumo de drogas, y discutimos cómo este conocimiento está impulsando la exploración y prueba de nuevas terapias de adicción.