La exposición temprana a una dieta alta en grasas promueve cambios a largo plazo en las preferencias dietéticas y la señalización de recompensa central (Deltafosb reduce la señalización de dopamina) (2009)

Neurociencia Manuscrito del autor; disponible en PMC Sep 15, 2010.
Publicado en forma final editada como:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
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Resumen

El sobrepeso y la obesidad en los Estados Unidos continúan creciendo a tasas de epidemia en gran parte debido al consumo excesivo de alimentos palatables densos en calorías. La identificación de factores que influyen en las preferencias de macronutrientes a largo plazo puede dilucidar puntos de prevención y modificación del comportamiento. En nuestro estudio actual, examinamos las preferencias de macronutrientes adultos de ratones expuestos de manera aguda a una dieta alta en grasas durante la tercera semana postnatal. Nuestra hipótesis era que el consumo de una dieta alta en grasas durante la vida temprana alteraría la programación de vías centrales importantes en las preferencias dietéticas de los adultos. Como adultos, los ratones expuestos tempranamente mostraron una preferencia significativa por una dieta alta en grasa en comparación con los controles. Este efecto no se debió a la familiaridad con la dieta ya que los ratones expuestos a una nueva dieta alta en carbohidratos durante este mismo período temprano no mostraron diferencias en las preferencias de macronutrientes en la edad adulta. El aumento de la ingesta de dieta alta en grasas en ratones expuestos tempranamente fue específico a las preferencias dietéticas ya que no se detectaron cambios en la ingesta calórica total o la eficiencia calórica. Mecánicamente, los ratones expuestos a una dieta rica en grasas durante la vida temprana mostraron alteraciones significativas en los marcadores bioquímicos de la señalización de dopamina en el núcleo accumbens, incluidos los cambios en los niveles de fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB y Cdk5. Estos resultados apoyan nuestra hipótesis de que incluso la exposición breve a la vida temprana a dietas palatables con alto contenido calórico altera la programación a largo plazo de mecanismos centrales importantes en las preferencias y recompensas de la dieta. Estos cambios pueden subyacer al consumo excesivo pasivo de alimentos altos en grasa que contribuyen al aumento de la masa corporal en el mundo occidental.

Keywords: dopamina, estriado, macronutriente, desarrollo

La epidemia de obesidad en los Estados Unidos sigue creciendo, con estadísticas recientes que indican que más del 60% de adultos estadounidenses tienen sobrepeso u obesidad en la actualidad (Ogden et al. 2006). Otra tendencia igualmente importante es el aumento de la tasa de obesidad infantil (Ogden et al. 2002). Los niños en las sociedades occidentales, además de un mayor estilo de vida sedentario, están expuestos a una amplia variedad de alimentos ricos en grasas y calorías que contribuyen al desarrollo de la obesidad. Los niños obesos tienen más probabilidades de convertirse en adultos obesos, quizás en parte debido a la persistencia de los hábitos y la programación de las preferencias alimentarias desarrolladas durante la infancia (Serdula et al. 1993).

Los estudios han demostrado que la exposición a ciertos estímulos del gusto durante la infancia y la primera infancia puede alterar las preferencias alimentarias en los niños años más tarde (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem y Mennella 2002; Mennella y Beauchamp 2002). Sin embargo, los mecanismos por los cuales se producen tales efectos a largo plazo no se han aclarado. Por lo tanto, examinamos los efectos de la exposición temprana a una dieta alta en grasas en las preferencias de macronutrientes adultos en ratones. Los ratones fueron expuestos a una dieta alta en grasas durante una semana, a partir de los días postnatales 21-28 (P21-28), el tiempo durante el cual comienzan a consumir alimentos sólidos y ya no dependen de la presa para la nutrición. En el momento del destete, los ratones se devolvieron a la comida casera estándar y se examinaron para determinar la preferencia de elección de macronutrientes y la ingesta de calorías en una dieta crónica alta en grasas en la edad adulta. Basado en estudios previos que muestran un efecto de las dietas sabrosas en los centros de recompensa cerebral y los cambios en la señalización de la dopamina (Teegarden y Bale 2007; Teegarden et al. 2008), también examinamos los marcadores bioquímicos en el estriado ventral de estos ratones. Planteamos la hipótesis de que la exposición y el retiro de una dieta alta en grasas durante la vida temprana llevaría a una mayor preferencia por las dietas altas en grasas en la edad adulta a través de los cambios en los circuitos de recompensa que promueven la ingesta de alimentos sabrosos y con un alto contenido energético.

Procedimientos experimentales

Animales y exposición temprana a la dieta

Los ratones se generaron en un fondo mixto C57Bl / 6: 129 como parte de nuestra colonia de reproducción interna. Estos ratones han estado en una población de fondo mixto durante más de diez años (Bale et al. 2000), con la introducción de un nuevo grupo de genes cada dos años mediante la reproducción con un cruce F1 C57Bl / 6: 129. A la edad de 3, las camadas fueron expuestas a la dieta alta en grasas (Research Diets, New Brunswick, NJ) durante una semana. La dieta alta en grasas contenía 4.73 kcal / g y consistía en 44.9% de grasa, 35.1% de carbohidratos y 20% de proteínas. Las camadas de control permanecieron en el chow doméstico estándar (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). La comida casera contenía 4.00 kcal / g y consistía en 12% de grasa, 60% de carbohidratos y 28% de proteína. Este período de tiempo para la exposición a la dieta se seleccionó según la edad de 3, la descendencia consume alimentos sólidos y no depende de la madre para la nutrición. Después del destete, todos los ratones (n = control de 16, exposición temprana a la grasa alta en 14) se mantuvieron en el chow house hasta los 3 meses de edad. Todos los estudios se realizaron de acuerdo con los protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Pensilvania, y todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las directrices institucionales.

Preferencia de elección de macronutrientes

Para examinar cómo la exposición temprana a una dieta enriquecida con macronutrientes afectaría las preferencias alimentarias de los adultos, los ratones de un mes de 3 fueron examinados para determinar la preferencia de elección de macronutrientes durante los días 10. Se permitió a los ratones habituarse a viviendas individuales para 1 wk antes de la preferencia de elección. Se colocaron gránulos pesados ​​previamente de dietas ricas en grasas, ricas en carbohidratos y ricas en proteínas (dietas de investigación) en el piso de la jaula. Los ratones y los gránulos de alimentos se pesaron diariamente. La dieta alta en carbohidratos contenía 3.85 kcal / g que consistía en 10% de grasa, 70% de carbohidrato y 20% de proteína. La dieta alta en proteínas contenía 4.29 kcal / g y consistía en 29.5% de grasa, 30.5% de carbohidratos y 40% de proteínas. La dieta alta en grasas utilizada fue idéntica a la utilizada para la exposición temprana.

Con el fin de controlar los efectos de la familiaridad con la dieta en las preferencias de macronutrientes, también examinamos camadas separadas expuestas a la dieta alta en carbohidratos (Dietas de investigación, como se describió anteriormente), una vez más de 3-4 semanas de edad y probamos la elección de macronutrientes como adultos (n = 6).

Exposición adulta crónica alta en grasa dieta

Tras la preferencia de elección de macronutrientes, un subconjunto de ratones (n = control 7, 9 exposición temprana alta en grasas) se expuso a la dieta alta en grasas solo para 15 wks con el fin de examinar el consumo y los efectos de la dieta crónica alta en grasas y el posible desarrollo de La obesidad en ratones que habían estado expuestos a esta dieta durante la vida temprana. Los ratones se pesaron semanalmente durante este período, y la ingesta de alimentos durante 24-hr se midió durante un período de una semana después de 6 semanas de exposición crónica. Al final del período crónico de dieta rica en grasas, los ratones se sacrificaron por decapitación después de una breve anestesia con isoflurano, y se recogieron para analizar el tejido adiposo, el plasma y los cerebros.

Adiposidad y plasma leptina.

En el sacrificio, los ratones se pesaron y se extrajeron y también se pesaron los depósitos de tejido adiposo pardo y tejido adiposo blanco reproductivo y renal. La sangre del tronco se recogió en tubos que contenían 50 mM EDTA y se centrifugó durante 10 min a 5000 rpm y 4 ° C para separar el plasma. El plasma se almacenó a -80 ° C hasta su ensayo. Los niveles de leptina se determinaron mediante un ensayo radioinmune (Linco Research, St. Charles, MO). Se utilizaron cincuenta microlitros de plasma por muestra, y todas las muestras se analizaron por duplicado. La sensibilidad del ensayo fue 0.2 ng / ml, y los coeficientes de varianza intra e interensayo fueron 7.2% y 7.9% respectivamente.

Analisis bioquimicos

En el sacrificio, se extrajo rápidamente el cerebro, se disecó el cuerpo estriado ventral (aproximadamente a 0.5 - 1.75 mm del bregma, a una profundidad de 3.5 - 5.5 mm) (Teegarden y Bale 2007), y el tejido se congela inmediatamente en nitrógeno líquido. Las transferencias Western (n = control de 4, n = exposición temprana a alto contenido de grasa en 5) se realizaron como se describió previamente utilizando un cóctel inhibidor de fosfatasa (P2850 Sigma, St. Louis, MO) para preservar el estado de fosforilación (Bale et al. 2003; Teegarden y Bale 2007). Los anticuerpos utilizados fueron FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), DARPP-32 total (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), y receptor opioide mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MAMÁ). ΔFosB se distinguió del FosB de longitud completa por peso (Nestler et al. 2001). Se eliminaron todas las transferencias y se reprobó la β-actina para la normalización (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Las transferencias se analizaron utilizando el software IPLab (Teegarden y Bale 2007). Los valores de densidad óptica para las proteínas diana se dividieron por los valores de β-actina dentro de cada muestra para corregir el error de carga.

Estadísticas

Todos los datos se analizaron utilizando una prueba t de Student con un tratamiento dietético temprano como variable independiente. Todos los datos se presentan como la media ± SEM.

Resultados

Preferencia de elección de macronutrientes

Para determinar cómo la exposición temprana a la dieta afectó las preferencias dietéticas de los adultos, los ratones expuestos a una dieta rica en grasas de las semanas de edad 3-4 se examinaron para determinar la preferencia de elección de macronutrientes para los días de 10 a partir de los meses de edad de 3. Preferencia por la dieta alta en grasas (informada como el porcentaje de calorías totales consumidas como dieta alta en grasas; Fig. 1A) fue significativamente mayor en ratones que habían estado expuestos a la dieta alta en grasas durante la vida temprana (P <0.05). La preferencia por la dieta alta en proteínas no se alteró significativamente por la exposición temprana a la dieta (P = 0.17). Los ratones previamente expuestos a la dieta alta en grasas consumieron significativamente menos de la dieta alta en carbohidratos que los controles (P <0.05). La ingesta calórica diaria promedio entre los ratones de control y los primeros ratones expuestos a alta grasa no fue diferente (Fig. 1B). Cuando la ingesta diaria se expresó como gramos de alimentos consumidos, nuevamente no hubo diferencias significativas entre los grupos (control = 3.29 ± 0.13 g / día, exposición temprana a grasas altas = 3.15 ± 0.14 g / día).

Figura 1 y XNUMX 

La exposición breve a la vida temprana a una dieta alta en grasa da como resultado una mayor preferencia por la grasa durante la edad adulta. (A) Los ratones expuestos a una dieta alta en grasas inmediatamente antes del destete (HF precoz) consumieron una proporción significativamente mayor de sus calorías en el ...

El peso corporal promedio no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento antes o después de la preferencia de elección de macronutrientes (Fig. 1C). La eficiencia calórica se calculó como el peso ganado (g) / calorías consumidas (kcal) en el transcurso del experimento. No hubo diferencia en la eficiencia calórica entre los grupos mientras que en la preferencia de elección de macronutrientes (Fig. 1D). Esto sugiere que, si bien la exposición temprana a una dieta alta en grasas aumenta la preferencia de los adultos por una dieta alta en grasas, no conduce a cambios en la ingesta o eficiencia calórica general.

Con el fin de controlar los efectos de la familiaridad con la dieta en la preferencia de la dieta a largo plazo, una cohorte separada de ratones recibió la dieta alta en carbohidratos de las semanas de edad 3-4. Estos ratones no mostraron cambios en las preferencias de macronutrientes para dietas altas en carbohidratos o altas en grasa en relación con los controles (Fig. 1E), apoyando el poderoso efecto específico de una dieta alta en grasas en los sistemas cerebrales que rigen las preferencias alimentarias.

Dieta crónica alta en grasas

Los ratones fueron expuestos a una dieta crónica alta en grasas y se midió la ingesta de alimentos, peso corporal, adiposidad y niveles de leptina en plasma. No hubo diferencias significativas en la ingesta diaria promedio de alimentos, el peso corporal final o la eficiencia calórica durante la exposición a la dieta alta en grasas (Fig. 2A-C). No hubo diferencias en las cantidades relativas de grasa corporal entre los grupos después de 3 meses en dieta alta en grasas (Fig. 2D). Además, no hubo diferencias entre los grupos en los niveles de leptina en plasma después de una dieta crónica alta en grasas (Fig. 2E).

Figura 2 y XNUMX 

No se observaron diferencias entre los grupos para la ingesta de alimentos y el peso corporal durante la exposición a la dieta alta en grasas crónica de 3-mes. (A) La ingesta calórica diaria no fue diferente entre los ratones control (Ctrl) y los expuestos tempranamente altos en grasa (HF temprano) cuando los ratones estaban ...

Bioquímica en el estriado ventral.

Después de la exposición crónica a una dieta rica en grasas, se analizaron marcadores bioquímicos de señalización de recompensa en estos ratones. Los ratones expuestos a la dieta alta en grasas durante la vida temprana mostraron niveles significativamente elevados del factor de transcripción ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). Se ha demostrado que osFosB induce la expresión de la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). De acuerdo con este modelo, los primeros ratones expuestos a una dieta alta en grasas también exhibieron niveles elevados de Cdk5 en el cuerpo estriado (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforila la proteína dopamina y la fosfoproteína regulada por AMPc, peso molecular 32 kDa (DARPP-32) en la treonina 75 (Bibb et al. 1999). Los ratones expuestos a una dieta alta en grasas durante la vida temprana también mostraron niveles significativamente más altos de fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Estos ratones también mostraron una tendencia no significativa para una reducción correspondiente en la fosforilación de DARPP-32 en Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Los niveles de proteína DARPP-32 total en el cuerpo estriado no fueron alterados por el tratamiento dietético temprano (P = 0.78; Fig. 3E). La activación del sistema opioide en el cuerpo estriado también se asocia con un mayor consumo de alimentos sabrosos. En particular, el receptor opioide mu se ha relacionado estrechamente con un mayor consumo de dietas preferidas. Por lo tanto, investigamos los niveles del receptor mu en esta área (Zhang et al. 1998). Los niveles no fueron diferentes entre el control y los ratones expuestos previamente a la dieta alta en grasas (P = 0.90; Fig. 3F).

Figura 3 y XNUMX 

Los marcadores de la señalización de dopamina en el estriado ventral se alteraron en ratones expuestos brevemente a una dieta alta en grasas en la vida temprana (HF temprana). (A) Los niveles del factor de transcripción ΔFosB se elevaron significativamente en el estriado ventral de ratones adultos ...

Discusión

Los estudios de preferencias alimentarias en bebés y niños han demostrado que la exposición temprana a diferentes sabores puede llevar a una mayor aceptación y preferencias de estos sabores en la vida posterior (Liem y Mennella 2002; Mennella y Beauchamp 2002). A medida que los niños están cada vez más expuestos a alimentos ricos en grasa durante la vida temprana, es importante determinar cómo la exposición a ciertas dietas durante este tiempo puede afectar las preferencias de los alimentos durante la edad adulta y ser un posible factor contribuyente al aumento de la ingesta de alimentos sabrosos con gran densidad energética. En el estudio actual, examinamos cómo la exposición a una dieta alta en grasas durante el período de limpieza (semanas de 3-4), cuando los ratones consumen alimentos sólidos y ya no dependen de la presa para la nutrición, afectaría las preferencias de macronutrientes adultos. la ingesta de alimentos, y el aumento de peso.

En una prueba de preferencia de elección de macronutrientes de 10-día, los ratones expuestos con dieta alta en grasas mostraron una preferencia significativamente mayor por una dieta alta en grasas en adultos, medida como la proporción de la ingesta calórica diaria total. Como control de la familiaridad con la dieta, los ratones expuestos a la dieta alta en carbohidratos durante la vida temprana no mostraron diferencias en las preferencias de macronutrientes de los adultos, lo que sugiere que los cambios en las preferencias de los adultos no son simplemente el resultado de la experiencia previa con la dieta. Los cambios en la dieta materna se han asociado con preferencias alteradas de macronutrientes, con dietas bajas en proteínas y altas en grasas que aumentan la preferencia por una dieta alta en grasas a edades tempranas, aunque estas diferencias disminuyen con la edad (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Sin embargo, estas manipulaciones se producen durante la gestación y la lactancia cuando el cerebro todavía está en desarrollo y, por lo tanto, es poco probable que sean responsables de los efectos observados aquí. Curiosamente, la exposición a una novedosa golosina (cereal Froot Loops) de P22-27 ha demostrado aumentar el consumo de este producto en la edad adulta (Silveira et al. 2008). Sin embargo, las conclusiones de este trabajo sugirieron además que los cambios en el consumo se debieron más al acceso limitado proporcionado y al entorno novedoso en el que se presentó el alimento que a cualquier cambio en la preferencia inherente de las ratas por él. Mediante el uso de una dieta nutricionalmente completa y rica en macronutrientes presentada ad libitum en el entorno de la jaula doméstica, pudimos evaluar los cambios en las preferencias dietéticas globales. Debido a que el momento de presentación de la dieta ocurrió en una etapa tardía del desarrollo, es menos probable que los cambios en el cableado neural en los circuitos de alimentación y recompensa sean responsables de los cambios observados en el comportamiento, y que otros mecanismos, como cambios epigenéticos, puedan estar presentes.

A pesar del aumento en la ingesta proporcional de la dieta alta en grasas observada en los ratones expuestos temprano, no hubo diferencias en la ingesta calórica diaria total o el aumento de peso durante el período de preferencia de elección de macronutrientes. Los ratones que consumieron más de la dieta alta en grasas compensaron el exceso de calorías al reducir su ingesta de otras dietas enriquecidas con macronutrientes, particularmente la dieta alta en carbohidratos. En general, estos resultados sugieren que el impacto de la exposición temprana es solo en la preferencia, y no en la ingesta total de alimentos o el metabolismo. Es posible que si se hubiera incrementado la duración de la prueba de preferencia de elección de macronutrientes, hubieran surgido diferencias en el peso corporal y la eficiencia calórica debido al aumento más prolongado de la ingesta de grasas en la dieta. Sin embargo, durante la exposición crónica a la dieta alta en grasas, no observamos diferencias entre los grupos en la ingesta, el aumento de peso o la adiposidad, lo que respalda aún más el efecto de la exposición temprana a la vida específica para las preferencias dietéticas.

Mecánicamente, investigamos los posibles factores que contribuyen al aumento de la preferencia de grasa en la dieta. El momento de la exposición a la dieta en el estudio actual hizo poco probable que los efectos directos sobre el hipotálamo fueran los responsables del fenotipo. Los circuitos del núcleo arqueado, el centro primario que gobierna la ingesta de alimentos, se forman en gran parte durante la segunda semana de vida, con las conexiones que se asemejan a las del animal adulto por P18 (Bouret et al. 2004). La expresión de los péptidos orexigenic y anorexigenic principales, neuropeptide Y (NPY) y pro-opiomelanocortin (POMC), también cambia a lo largo del desarrollo postnatal temprano, alcanzando niveles adultos alrededor de la tercera semana de vida (Ahima y hileman xnumx; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Las neuronas arqueadas responden a la leptina y la grelina entre dos y cuatro semanas después del nacimiento (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). La mayoría de los estudios sobre los efectos de la nutrición temprana en roedores involucran manipulaciones dietéticas durante la gestación y / o la lactancia, para capitalizar este período de plasticidad en el hipotálamo del roedor. Para la cuarta semana de vida, cuando se inició nuestra exposición a la dieta alta en grasas, el desarrollo hipotalámico está en gran medida completo. Sin embargo, existe cierta evidencia de plasticidad limitada en el hipotálamo adulto (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). No podemos descartar la posible contribución de tales cambios a nuestro fenotipo final.

Las preferencias para las dietas sabrosas se han relacionado estrechamente con los sistemas de recompensa, con la ingesta de alimentos preferidos que tienen efectos profundos en la liberación de dopamina (DA) en el núcleo accumbens, y las alteraciones en la función de la DA conducen a cambios en el comportamiento de alimentación (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Además, se ha demostrado que las manipulaciones nutricionales tempranas o la exposición a estímulos gratificantes en roedores afectan el funcionamiento a largo plazo del sistema DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley y Rowan 2004). Anteriormente informamos que el retiro de una dieta alta en grasas puede tener efectos profundos y duraderos en el sistema DA (Teegarden y Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Por lo tanto, en el estudio actual, planteamos la hipótesis de que la señalización de recompensa podría alterarse en ratones expuestos a una dieta alta en grasas durante la vida temprana. Para probar esta hipótesis, los ratones se sacrificaron después de una exposición crónica a la dieta alta en grasas y se examinaron los marcadores de señalización de recompensa en el estriado ventral. Encontramos que los ratones expuestos a una dieta alta en grasas durante la vida temprana tenían niveles significativamente más altos del factor de transcripción ΔFosB en el estriado ventral después de la exposición crónica a la dieta alta en grasas en la edad adulta. ΔFosB se induce en el núcleo accumbens después de la exposición crónica a drogas de abuso y recompensas naturales (Nestler et al. 2001; Teegarden y Bale 2007; Wallace et al. 2008). Los ratones que sobreexpresan ΔFosB en neuronas espinosas medianas accumbal con dinorfina muestran una mayor motivación para obtener una recompensa de alimentos debido a una desregulación basal de la señalización de DA (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Nuestro propio trabajo ha demostrado que estos ratones son más vulnerables a la abstinencia de la dieta alta en grasas y muestran cambios dramáticos en los marcadores de señalización de DA luego de la exposición a la dieta alta en grasas (Teegarden et al. 2008). También observamos un aumento significativo en la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) y la dopamina y la fosfoproteína regulada por AMPc, peso molecular 32 kDa (DARPP-32) fosforilada en la treonina 75, así como una tendencia para una reducción correspondiente de pDARPPP-XUM Thr 32. En la progresión de la señalización después de la experiencia de recompensa y la elevación de ΔFosB, los niveles de Cdk34 comienzan a subir (Bibb et al. 2001). Como regulador negativo de la neurotransmisión de DA y la excitabilidad neuronal (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 fosforila DARPP-32 en la treonina 75 (Bibb et al. 1999). Curiosamente, la fosforilación de DARPP-32 en este sitio atenúa la actividad del receptor D1 DA a través de la inhibición directa de la proteína quinasa A e inhibe la fosforilación en Thr 34 (Benavides y Bibb 2004). En general, estas medidas bioquímicas son altamente sugestivas de una reducción en la transducción de la señal de DA en el estriado durante la exposición a la dieta alta en grasa en ratones previamente expuestos y luego retirados de una dieta alta en grasa durante la vida temprana. Nuestra hipótesis es que la reducción de la señalización de DA observada durante la exposición a la dieta alta en grasas probablemente contribuye al aumento de la preferencia por la dieta alta en grasas durante la preferencia de elección de macronutrientes. Durante la exposición crónica a la dieta alta en grasas, es probable que la ingesta esté limitada por el consumo total de calorías y, por lo tanto, no se observaron diferencias de comportamiento. Nuestros datos están en línea con los informes clínicos que sugieren una reducción de la señalización de DA en pacientes obesos (Wang et al. 2001). El aumento en la preferencia por la dieta alta en grasas en la edad adulta puede ser una respuesta compensatoria por parte del organismo para normalizar el tono dopaminérgico (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

El mecanismo detrás de estos cambios en la señalización de la dopamina aún no se ha dilucidado. Es importante tener en cuenta que los cambios en la señalización de opioides en el estriado ventral también se han relacionado estrechamente con los cambios en la alimentación sabrosa y la señalización dopaminérgica. En particular, la estimulación del receptor opioide mu conduce a un aumento robusto en la ingesta de una dieta alta en grasas (Zhang et al. 1998), y la exposición a una dieta alta en grasas puede alterar la señalización de los opioides (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Sin embargo, no observamos diferencias en los niveles del receptor opioide mu en el estriado entre el control y los ratones expuestos a la dieta alta en grasas. Si bien esto no descarta un papel para la señalización del receptor mu u otros factores opiodérgicos, nuestros datos indican que el cambio en la preferencia de la dieta se debe a cambios en la señalización de dopamina que no están relacionados con los cambios en los niveles del receptor opioide mu.

En la rata, las neuronas de dopamina nacen alrededor del día embrionario 12 (E12) y comienzan a extender los procesos en E13. La inervación del cuerpo estriado se extiende hasta la primera semana postnatal, y la reorganización continúa al menos hasta la tercera semana postnatal (Van den Heuvel y Pasterkamp 2008). Por lo tanto, el paradigma de manipulación dietética en el estudio actual no es probable que altere la formación inicial del sistema de dopamina mesolímbico. Los cambios en los niveles de ácidos grasos durante el desarrollo y la vida posterior también pueden afectar los niveles de los receptores DA y DA en la corteza frontal de las ratas adultas (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), y el consumo materno de una dieta alta en grasas puede alterar el funcionamiento del sistema DA en la descendencia adulta, lo que posiblemente lleve a la desensibilización de los receptores de dopamina (Naef et al. 2008). Aunque las dietas utilizadas en nuestro presente estudio contenían una variedad equilibrada de ácidos grasos, existe la posibilidad de que variaciones sutiles en el contenido de grasa en la dieta puedan alterar la señalización de DA a largo plazo. Además, es poco probable que los efectos directos sobre el desarrollo que se pueden observar en los modelos de manipulación de la dieta materna sean responsables de los resultados actuales debido a la sincronización tardía de la exposición a la dieta, lo que sugiere que los mecanismos epigenéticos pueden desempeñar un papel. La plasticidad en el núcleo accumbens también se observa después del tratamiento con drogas de abuso. La cocaína, la nicotina y la anfetamina aumentan la densidad de la columna vertebral en esta área (Robinson y Kolb 2004). Estos cambios duran meses después de la última exposición al fármaco y pueden ser inducidos por una sola experiencia (Kolb et al. 2003). Anteriormente hemos demostrado que la abstinencia de una dieta alta en grasas en adultos produce cambios en el estrés y recompensa las vías en ratones (Teegarden y Bale 2007). Por lo tanto, es posible que la breve exposición y el retiro de esta dieta durante la vida temprana produzcan efectos similares que reprogramen estos circuitos. Finalmente, otro candidato para mediar cambios a largo plazo en la expresión génica es la regulación epigenética. La manipulación dietética también podría conducir a una programación a largo plazo de la expresión génica a través de cambios en la metilación del ADN o la acetilación de histonas. Los cambios en la metilación de los genes en el sistema DA se han relacionado con trastornos psiquiátricos y del estado de ánimo, así como con la adicción (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Si bien estos estudios no abordan directamente los efectos de una dieta rica en grasas en la plasticidad del sistema DA, plantean la posibilidad intrigante de que el funcionamiento de este sistema puede verse alterado a largo plazo por una recompensa natural durante la vida temprana. Estos mecanismos pueden ser investigados en futuros estudios.

En conclusión, el presente estudio demuestra que una exposición breve a una dieta sabrosa y rica en grasas durante los primeros años de vida da como resultado una mayor preferencia por esta dieta durante la edad adulta que no se basa en la familiaridad con la dieta. Mecánicamente, la reducción de la transmisión de la señal de DA en el estriado ventral en estos ratones puede resultar en una mayor preferencia por la dieta alta en grasas en un intento de normalizar los niveles de DA. Luego, los datos sugieren que la exposición a una dieta sabrosa y rica en grasas durante la vida temprana puede llevar a una reprogramación a largo plazo del sistema de recompensas, lo que deja al organismo en riesgo no solo por los hábitos alimentarios inadaptados, sino también por otros trastornos del sistema de recompensas.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a K. Carlin por su ayuda con la cría y cría de animales. Este trabajo fue apoyado por el Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo de la Universidad de Pensilvania, DK019525.

lista de abreviaciones

  • P
  • día postnatal
  • Cdk5
  • quinasa dependiente de ciclina 5
  • DARPP-32
  • Dopamina y fosfoproteína regulada por monofosfato de adenosina, peso molecular 32 kDa
  • Thr
  • treonina
  • NPY
  • neuropéptido Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamina
  • E
  • dia embrionario

Notas a pie de página

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Referencias

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Alteraciones epigenéticas del sistema dopaminérgico en los principales trastornos psiquiátricos. Métodos Mol Biol. 2008; 448: 187 – 212. ElPubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Regulación posnatal de la expresión de neuropéptidos hipotalámicos por la leptina: implicaciones para el equilibrio energético y la regulación del peso corporal. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. ElPubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Los ratones deficientes para el receptor de hormona liberadora de corticotropina-2 muestran un comportamiento similar a la ansiedad y son hipersensibles al estrés. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. ElPubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Los ratones deficientes en el receptor del factor de liberación de corticotropina-2 muestran respuestas homeostáticas anormales a los desafíos del aumento de grasa y frío en la dieta. Endocrinología. 2003; 144 (6): 2580 – 7. ElPubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. La exposición prenatal a una dieta materna baja en proteínas es una preferencia por los alimentos ricos en grasa en las ratas adultas jóvenes. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. ElPubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. El papel de Cdk5 en el abuso de drogas y la plasticidad. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335 – 44. ElPubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Reducción de la recompensa de nicotina en la obesidad: comparación cruzada en humanos y ratones. Psicofarmacología. 2005; 180 (2): 306 – 15. ElPubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modula la recompensa de la cocaína, la motivación y la excitabilidad de la neurona estriatal. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. ElPubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Los efectos de la exposición crónica a la cocaína están regulados por la proteína neuronal Cdk5. Naturaleza. 2001; 410 (6826): 376 – 80. ElPubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilación de DARPP-32 Por Cdk5 modula la señalización de dopamina en las neuronas. Naturaleza. 1999; 402 (6762): 669 – 71. ElPubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Titular JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Síndrome de deficiencia de recompensa: un modelo biogenético para el diagnóstico y tratamiento de conductas impulsivas, adictivas y compulsivas. J Drogas psicoactivas. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. ElPubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Formación de vías de proyección desde el núcleo arqueado del hipotálamo a las regiones hipotalámicas implicadas en el control neural del comportamiento de alimentación en ratones. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. ElPubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Los ratones con dopamina crónicamente elevada exhiben mayor motivación, pero no aprendizaje, para una recompensa de comida. Neuropsicofarmacología. 2006; 31 (7): 1362 – 70. ElPubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. La quinasa dependiente de ciclina 5 regula la transmisión dopaminérgica y glutamatérgica en el cuerpo estriado. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. La evidencia de que la ingesta intermitente y excesiva de azúcar causa la dependencia de opiáceos endógenos. Obes Res. 2002; 10 (6): 478 – 88. ElPubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadete JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. La ingesta excesiva de azúcar altera la unión a los receptores de dopamina y opioides mu en el cerebro. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549 – 52. ElPubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, la deficiencia dietética del ácido alfa-linolénico de Durand G. altera los cambios relacionados con la edad de la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica en la corteza frontal de la rata. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. ElPubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. La deficiencia crónica de ácido alfa-linolénico altera la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica en ratas. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. ElPubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Desarrollo postnatal del sistema neuropéptido Y hipotalámico. Neurociencia 2003; 116 (2): 393 – 406. ElPubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. La metilación específica del promotor del gen transportador de dopamina se altera en la dependencia del alcohol y se asocia con el deseo. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Las dificultades de la obesidad: un hipotálamo de cable suave. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. ElPubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Influencia de las soluciones de sabor dulce en la abstinencia de opioides. Cerebro Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. ElPubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Abedul LL. Preferencias condicionadas: los niños pequeños prefieren los sabores asociados con la grasa dietética alta Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. ElPubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. A largo plazo, la exposición a nicotina en adolescentes de bajo nivel produce cambios dependientes de la dosis en la sensibilidad y recompensa de la cocaína en ratones adultos. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. ElPubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Las consecuencias postativas de las preferencias de condición de grasa para sabores asociados con grasas dietéticas altas. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. ElPubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogénesis en el hipotálamo de ratones adultos: papel potencial en el balance energético. Ciencia. 2005; 310 (5748): 679 – 83. ElPubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. La anfetamina o la cocaína limitan la capacidad de experiencias posteriores para promover la plasticidad estructural en el neocórtex y el núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Alteraciones persistentes en la liberación del neuropéptido Y en el núcleo paraventricular de ratas sometidas a manipulación dietética durante los primeros años de vida. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. ElPubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Función del neuropéptido Y y de la proteína relacionada con el agutismo al destete: relación con la corticosterona, los carbohidratos de la dieta y el peso corporal. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. ElPubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Preferencias agridulces durante la infancia: papel de las experiencias tempranas. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Las experiencias de sabor durante la alimentación con fórmula están relacionadas con las preferencias durante la infancia. Early Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. La leptina altera las tasas metabólicas antes de la adquisición de su efecto anoréxico en el desarrollo de ratones neonatales. Soy J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. ElPubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. La dieta materna alta en grasas durante el período perinatal altera la dopamina mesocorticolímbica en la descendencia de ratas adultas: reducción de las respuestas de comportamiento a la administración repetida de anfetamina. Psicofarmacología (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. ElPubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: un cambio molecular sostenido para la adicción. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalencia del sobrepeso y la obesidad en los Estados Unidos, 1999-2004. Jama 2006; 295 (13): 1549 – 55. ElPubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalencia y tendencias del sobrepeso en niños y adolescentes de EE. UU., 1999-2000. Jama 2002; 288 (14): 1728 – 32. ElPubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB en el núcleo Accumbens regula el comportamiento y la motivación instrumentales reforzados con los alimentos. El diario de la neurociencia. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. ElPubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. La leptina regula los neuropéptidos relacionados con el apetito en el hipotálamo de ratas en desarrollo sin afectar la ingesta de alimentos. Endocrinología. 2002; 143 (12): 4683 – 92. ElPubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plasticidad estructural asociada con la exposición a drogas de abuso. Neurofarmacología. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. ElPubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. La sacarosa al destete altera la preferencia por la sacarosa en la adolescencia. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. ElPubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. ¿Los niños obesos se convierten en adultos obesos? Una revisión de la literatura. Med. Prev. 1993; 22 (2): 167 – 77. ElPubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Tanto la estimulación infantil como la exposición a alimentos dulces aumentan la ingesta de alimentos dulces en la vida adulta. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. ElPubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. La disminución de la preferencia en la dieta produce un aumento de la emocionalidad y el riesgo de recaída en la dieta. Psiquiatría Biol. 2007; 61 (9): 1021 – 9. ElPubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Las alteraciones mediadas por Delta FosB en la señalización de dopamina se normalizan mediante una dieta rica en grasas aceptable. Psiquiatría Biol. 2008; 64 (11): 941 – 50. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Conectarse en el sistema de la dopamina. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. ElPubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. La influencia de DeltaFosB en el núcleo accumbens sobre el comportamiento natural relacionado con la recompensa. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina cerebral y obesidad. Lanceta. 2001; 357 (9253): 354 – 7. ElPubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similitud entre la obesidad y la adicción a las drogas según lo evaluado por imágenes neurofuncionales: una revisión del concepto. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. ElPubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. La ingesta de alimentos altos en grasa se mejora de forma selectiva por la estimulación del receptor opioide mu dentro del núcleo accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. ElPubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chronic n-3 deficiencia de la dieta de ácidos grasos poliinsaturados actúa sobre el metabolismo de la dopamina en la corteza frontal de la rata: un estudio de microdiálisis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. ElPubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Alteración de la acción de la dopamina y la colecistoquinina en las neuronas hipotalámicas laterales en ratas criadas bajo diferentes condiciones de alimentación. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. ElPubMed]