La exposición temprana a una dieta alta en grasas promueve cambios a largo plazo en las preferencias dietéticas y la señalización de recompensa central (Deltafosb reduce la señalización de dopamina) (2009)

El sobrepeso y la obesidad en los Estados Unidos continúan creciendo a tasas de epidemia en gran parte debido al consumo excesivo de alimentos palatables densos en calorías. La identificación de factores que influyen en las preferencias de macronutrientes a largo plazo puede dilucidar puntos de prevención y modificación del comportamiento. En nuestro estudio actual, examinamos las preferencias de macronutrientes adultos de ratones expuestos de manera aguda a una dieta alta en grasas durante la tercera semana postnatal. Nuestra hipótesis era que el consumo de una dieta alta en grasas durante la vida temprana alteraría la programación de vías centrales importantes en las preferencias dietéticas de los adultos. Como adultos, los ratones expuestos tempranamente mostraron una preferencia significativa por una dieta alta en grasa en comparación con los controles. Este efecto no se debió a la familiaridad con la dieta ya que los ratones expuestos a una nueva dieta alta en carbohidratos durante este mismo período temprano no mostraron diferencias en las preferencias de macronutrientes en la edad adulta. El aumento de la ingesta de dieta alta en grasas en ratones expuestos tempranamente fue específico a las preferencias dietéticas ya que no se detectaron cambios en la ingesta calórica total o la eficiencia calórica. Mecánicamente, los ratones expuestos a una dieta rica en grasas durante la vida temprana mostraron alteraciones significativas en los marcadores bioquímicos de la señalización de dopamina en el núcleo accumbens, incluidos los cambios en los niveles de fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB y Cdk5. Estos resultados apoyan nuestra hipótesis de que incluso la exposición breve a la vida temprana a dietas palatables con alto contenido calórico altera la programación a largo plazo de mecanismos centrales importantes en las preferencias y recompensas de la dieta. Estos cambios pueden subyacer al consumo excesivo pasivo de alimentos altos en grasa que contribuyen al aumento de la masa corporal en el mundo occidental.

Animales y exposición temprana a la dieta

Los ratones se generaron en un fondo mixto C57Bl / 6: 129 como parte de nuestra colonia de reproducción interna. Estos ratones han estado en una población de fondo mixto durante más de diez años (Bale et al. 2000), con la introducción de un nuevo grupo de genes cada dos años mediante la reproducción con un cruce F1 C57Bl / 6: 129. A la edad de 3, las camadas fueron expuestas a la dieta alta en grasas (Research Diets, New Brunswick, NJ) durante una semana. La dieta alta en grasas contenía 4.73 kcal / g y consistía en 44.9% de grasa, 35.1% de carbohidratos y 20% de proteínas. Las camadas de control permanecieron en el chow doméstico estándar (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). La comida casera contenía 4.00 kcal / g y consistía en 12% de grasa, 60% de carbohidratos y 28% de proteína. Este período de tiempo para la exposición a la dieta se seleccionó según la edad de 3, la descendencia consume alimentos sólidos y no depende de la madre para la nutrición. Después del destete, todos los ratones (n = control de 16, exposición temprana a la grasa alta en 14) se mantuvieron en el chow house hasta los 3 meses de edad. Todos los estudios se realizaron de acuerdo con los protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Pensilvania, y todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las directrices institucionales.

Preferencia de elección de macronutrientes

Para examinar cómo la exposición temprana a una dieta enriquecida con macronutrientes afectaría las preferencias alimentarias de los adultos, los ratones de un mes de 3 fueron examinados para determinar la preferencia de elección de macronutrientes durante los días 10. Se permitió a los ratones habituarse a viviendas individuales para 1 wk antes de la preferencia de elección. Se colocaron gránulos pesados ​​previamente de dietas ricas en grasas, ricas en carbohidratos y ricas en proteínas (dietas de investigación) en el piso de la jaula. Los ratones y los gránulos de alimentos se pesaron diariamente. La dieta alta en carbohidratos contenía 3.85 kcal / g que consistía en 10% de grasa, 70% de carbohidrato y 20% de proteína. La dieta alta en proteínas contenía 4.29 kcal / g y consistía en 29.5% de grasa, 30.5% de carbohidratos y 40% de proteínas. La dieta alta en grasas utilizada fue idéntica a la utilizada para la exposición temprana.

Con el fin de controlar los efectos de la familiaridad con la dieta en las preferencias de macronutrientes, también examinamos camadas separadas expuestas a la dieta alta en carbohidratos (Dietas de investigación, como se describió anteriormente), una vez más de 3-4 semanas de edad y probamos la elección de macronutrientes como adultos (n = 6).

Exposición adulta crónica alta en grasa dieta

Tras la preferencia de elección de macronutrientes, un subconjunto de ratones (n = control 7, 9 exposición temprana alta en grasas) se expuso a la dieta alta en grasas solo para 15 wks con el fin de examinar el consumo y los efectos de la dieta crónica alta en grasas y el posible desarrollo de La obesidad en ratones que habían estado expuestos a esta dieta durante la vida temprana. Los ratones se pesaron semanalmente durante este período, y la ingesta de alimentos durante 24-hr se midió durante un período de una semana después de 6 semanas de exposición crónica. Al final del período crónico de dieta rica en grasas, los ratones se sacrificaron por decapitación después de una breve anestesia con isoflurano, y se recogieron para analizar el tejido adiposo, el plasma y los cerebros.

Adiposidad y plasma leptina.

En el sacrificio, los ratones se pesaron y se extrajeron y también se pesaron los depósitos de tejido adiposo pardo y tejido adiposo blanco reproductivo y renal. La sangre del tronco se recogió en tubos que contenían 50 mM EDTA y se centrifugó durante 10 min a 5000 rpm y 4 ° C para separar el plasma. El plasma se almacenó a -80 ° C hasta su ensayo. Los niveles de leptina se determinaron mediante un ensayo radioinmune (Linco Research, St. Charles, MO). Se utilizaron cincuenta microlitros de plasma por muestra, y todas las muestras se analizaron por duplicado. La sensibilidad del ensayo fue 0.2 ng / ml, y los coeficientes de varianza intra e interensayo fueron 7.2% y 7.9% respectivamente.

Analisis bioquimicos

En el sacrificio, se extrajo rápidamente el cerebro, se disecó el cuerpo estriado ventral (aproximadamente a 0.5 - 1.75 mm del bregma, a una profundidad de 3.5 - 5.5 mm) (Teegarden y Bale 2007), y el tejido se congela inmediatamente en nitrógeno líquido. Las transferencias Western (n = control de 4, n = exposición temprana a alto contenido de grasa en 5) se realizaron como se describió previamente utilizando un cóctel inhibidor de fosfatasa (P2850 Sigma, St. Louis, MO) para preservar el estado de fosforilación (Bale et al. 2003; Teegarden y Bale 2007). Los anticuerpos utilizados fueron FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), DARPP-32 total (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), y receptor opioide mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MAMÁ). ΔFosB se distinguió del FosB de longitud completa por peso (Nestler et al. 2001). Se eliminaron todas las transferencias y se reprobó la β-actina para la normalización (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Las transferencias se analizaron utilizando el software IPLab (Teegarden y Bale 2007). Los valores de densidad óptica para las proteínas diana se dividieron por los valores de β-actina dentro de cada muestra para corregir el error de carga.

Estadística

Todos los datos se analizaron utilizando una prueba t de Student con un tratamiento dietético temprano como variable independiente. Todos los datos se presentan como la media ± SEM.

Preferencia de elección de macronutrientes

Para determinar cómo la exposición temprana a la dieta afectó las preferencias dietéticas de los adultos, los ratones expuestos a una dieta rica en grasas de las semanas de edad 3-4 se examinaron para determinar la preferencia de elección de macronutrientes para los días de 10 a partir de los meses de edad de 3. Preferencia por la dieta alta en grasas (informada como el porcentaje de calorías totales consumidas como dieta alta en grasas; Fig. 1A) fue significativamente mayor en ratones que habían estado expuestos a la dieta alta en grasas durante la vida temprana (P <0.05). La preferencia por la dieta alta en proteínas no se alteró significativamente por la exposición temprana a la dieta (P = 0.17). Los ratones previamente expuestos a la dieta alta en grasas consumieron significativamente menos de la dieta alta en carbohidratos que los controles (P <0.05). La ingesta calórica diaria promedio entre los ratones de control y los primeros ratones expuestos a alta grasa no fue diferente (Fig. 1B). Cuando la ingesta diaria se expresó como gramos de alimentos consumidos, nuevamente no hubo diferencias significativas entre los grupos (control = 3.29 ± 0.13 g / día, exposición temprana a grasas altas = 3.15 ± 0.14 g / día).

 

Figura 1 y XNUMX

La exposición breve a la vida temprana a una dieta alta en grasa da como resultado una mayor preferencia por la grasa durante la edad adulta. (A) Los ratones expuestos a una dieta alta en grasas inmediatamente antes del destete (HF precoz) consumieron una proporción significativamente mayor de sus calorías en el ...

El peso corporal promedio no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento antes o después de la preferencia de elección de macronutrientes (Fig. 1C). La eficiencia calórica se calculó como el peso ganado (g) / calorías consumidas (kcal) en el transcurso del experimento. No hubo diferencia en la eficiencia calórica entre los grupos mientras que en la preferencia de elección de macronutrientes (Fig. 1D). Esto sugiere que, si bien la exposición temprana a una dieta alta en grasas aumenta la preferencia de los adultos por una dieta alta en grasas, no conduce a cambios en la ingesta o eficiencia calórica general.

Con el fin de controlar los efectos de la familiaridad con la dieta en la preferencia de la dieta a largo plazo, una cohorte separada de ratones recibió la dieta alta en carbohidratos de las semanas de edad 3-4. Estos ratones no mostraron cambios en las preferencias de macronutrientes para dietas altas en carbohidratos o altas en grasa en relación con los controles (Fig. 1E), apoyando el poderoso efecto específico de una dieta alta en grasas en los sistemas cerebrales que rigen las preferencias alimentarias.

Dieta crónica alta en grasas

Los ratones fueron expuestos a una dieta crónica alta en grasas y se midió la ingesta de alimentos, peso corporal, adiposidad y niveles de leptina en plasma. No hubo diferencias significativas en la ingesta diaria promedio de alimentos, el peso corporal final o la eficiencia calórica durante la exposición a la dieta alta en grasas (Fig. 2A-C). No hubo diferencias en las cantidades relativas de grasa corporal entre los grupos después de 3 meses en dieta alta en grasas (Fig. 2D). Además, no hubo diferencias entre los grupos en los niveles de leptina en plasma después de una dieta crónica alta en grasas (Fig. 2E).

 

Figura 2 y XNUMX

No se observaron diferencias entre los grupos para la ingesta de alimentos y el peso corporal durante la exposición a la dieta alta en grasas crónica de 3-mes. (A) La ingesta calórica diaria no fue diferente entre los ratones control (Ctrl) y los expuestos tempranamente altos en grasa (HF temprano) cuando los ratones estaban ...

Bioquímica en el estriado ventral.

Después de la exposición crónica a una dieta rica en grasas, se analizaron marcadores bioquímicos de señalización de recompensa en estos ratones. Los ratones expuestos a la dieta alta en grasas durante la vida temprana mostraron niveles significativamente elevados del factor de transcripción ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). Se ha demostrado que osFosB induce la expresión de la quinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). De acuerdo con este modelo, los primeros ratones expuestos a una dieta alta en grasas también exhibieron niveles elevados de Cdk5 en el cuerpo estriado (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforila la proteína dopamina y la fosfoproteína regulada por AMPc, peso molecular 32 kDa (DARPP-32) en la treonina 75 (Bibb et al. 1999). Los ratones expuestos a una dieta alta en grasas durante la vida temprana también mostraron niveles significativamente más altos de fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C). Estos ratones también mostraron una tendencia no significativa para una reducción correspondiente en la fosforilación de DARPP-32 en Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Los niveles de proteína DARPP-32 total en el cuerpo estriado no fueron alterados por el tratamiento dietético temprano (P = 0.78; Fig. 3E). La activación del sistema opioide en el cuerpo estriado también se asocia con un mayor consumo de alimentos sabrosos. En particular, el receptor opioide mu se ha relacionado estrechamente con un mayor consumo de dietas preferidas. Por lo tanto, investigamos los niveles del receptor mu en esta área (Zhang et al. 1998). Los niveles no fueron diferentes entre el control y los ratones expuestos previamente a la dieta alta en grasas (P = 0.90; Fig. 3F).

 

Figura 3 y XNUMX

Los marcadores de la señalización de dopamina en el estriado ventral se alteraron en ratones expuestos brevemente a una dieta alta en grasas en la vida temprana (HF temprana). (A) Los niveles del factor de transcripción ΔFosB se elevaron significativamente en el estriado ventral de ratones adultos ...

Agradecemos a K. Carlin por su ayuda con la cría y cría de animales. Este trabajo fue apoyado por el Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo de la Universidad de Pensilvania, DK019525.

• P
• día postnatal
• Cdk5
• quinasa dependiente de ciclina 5
• DARPP-32
• Dopamina y fosfoproteína regulada por monofosfato de adenosina, peso molecular 32 kDa
• Thr
• treonina
• NPY
• neuropéptido Y
• POMC
• pro-opiomelanocortin
• DA
• dopamina
• E
• dia embrionario

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