Rol funcional del dominio N-terminal de ΔFosB en respuesta al estrés y las drogas de abuso (2014)

Neurociencia. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

Resumen

Trabajos anteriores han implicado el factor de transcripción, ΔFosB, que actúa en el núcleo accumbens, al mediar los efectos favorables a la recompensa de drogas de abuso como la cocaína, así como a mediar la resiliencia al estrés social crónico. Sin embargo, los modelos de transferencia génica transgénicos y virales utilizados para establecer estos fenotipos ΔFosB expresan, además de ΔFosB, un producto de traducción alternativo del ARNm de ΔFosB, denominado Δ2ΔFosB, que carece del 78 N-terminal presente en ΔFosB. Para estudiar la posible contribución de Δ2ΔFosB a estos fenotipos de fármacos y estrés, preparamos un vector viral que sobreexpresa una forma mutante puntual del ARNm de ΔFosB que no puede someterse a una traducción alternativa, así como un vector que sobreexpresa solo a Δ2ΔFosB. Nuestros resultados muestran que la forma mutante de ΔFosB, cuando se sobreexpresa en el núcleo accumbens, reproduce la mejora de la recompensa y la resistencia observada con nuestros modelos anteriores, sin efectos observados para Δ2ΔFosB. La sobreexpresión de FosB de longitud completa, el otro producto principal del gen FosB, tampoco tiene efecto. Estos hallazgos confirman el papel único de ΔFosB en el núcleo accumbens para controlar las respuestas a las drogas de abuso y estrés.

INTRODUCCIÓN

ΔFosB está codificado por el FosB gen y comparte homología con otros factores de transcripción de la familia Fos, que incluyen c-Fos, FosB, Fra1 y Fra2. Todas las proteínas de la familia Fos se inducen de forma rápida y transitoria en regiones específicas del cerebro después de la administración aguda de muchas drogas de abuso [ver ]. Estas respuestas se ven más prominentemente en el núcleo accumbens (NAc) y en el estriado dorsal, que son mediadores importantes de las acciones de recompensa y locomotoras de las drogas. Sin embargo, todas estas proteínas de la familia Fos son altamente inestables y vuelven a los niveles basales a las pocas horas de la administración del fármaco. En contraste, ΔFosB, debido a su inusual estabilidad in vitro e in vivo (; Carle et al., 2006; ), se acumula únicamente en las mismas regiones del cerebro después de la exposición repetida al fármaco (; ; ). Estudios más recientes han demostrado que la exposición crónica a ciertas formas de estrés también induce la acumulación de ΔFosB en la NAc, y que tal inducción se produce preferentemente en animales que son relativamente resistentes a los efectos perjudiciales del estrés (es decir, animales resistentes) (; , ).

Hemos demostrado que la sobreexpresión de ΔFosB en la NAc, ya sea en ratones bitransgenicos inducibles o por transferencia local de genes mediada por virus, aumenta la sensibilidad de un animal a los efectos gratificantes y activadores locomotores de la cocaína y otras drogas de abuso (; ; ; ; Robison et al., 2013). Tal inducción también aumenta el consumo y la motivación para obtener recompensas naturales (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), aumenta la recompensa de la estimulación cerebral en los paradigmas de autoestimulación intracraneal (), y hace que los animales sean más resistentes a varias formas de estrés crónico (, ). Del mismo modo, los ratones que carecen constitutivamente de la expresión de FosB de longitud completa, pero muestran una expresión incrementada de osFosB, muestran una sensibilidad reducida al estrés (). Juntos, estos hallazgos apoyan la opinión de que ΔFosB, actuando en la NAc, aumenta el estado de recompensa, el estado de ánimo y la motivación de un animal.

Sin embargo, una advertencia importante de estos estudios es que otro producto del FosB El gen, denominado Δ2ΔFosB, también se expresa en todos estos ratones genéticos mutantes y sistemas de vectores virales, dejando abierta la posible contribución de Δ2ΔFosB a los fenotipos de comportamiento observados. Δ2ΔFosB se traduce desde un codón de inicio alternativo ubicado dentro de ΔFosB transcripción del ARNm (). Esta traducción alternativa conduce a la formación de Δ2ΔFosB, que carece del aa N-terminal de 78 de ΔFosB. En este estudio, examinamos el papel de Δ2ΔFosB en el abuso de drogas y los modelos de estrés mediante la sobreexpresión, o ΔFosB o FosB, con vectores de AAV (virus adenoasociados); utilizamos una forma mutante de ΔFosB ARNm que no puede someterse a este mecanismo de traducción alternativo. Nuestros resultados confirman que las acciones pro recompensa y resiliente observadas en estudios anteriores están efectivamente mediadas a través de ΔFosB y no por los otros dos protenproductos del FosB gen, FosB de longitud completa o Δ2ΔFosB.

FORMAS DE PAGO

Animales

Antes de la experimentación, los ratones machos C9BL / 11J de 57 a 6 semanas de edad (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, EE. UU.) Se agruparon a cinco por jaula en una sala de colonias ajustada a temperatura constante (23 ° C) en un ciclo de luz / oscuridad de 12 hr (las luces se encienden en 7 AM) con acceso ad libitum a alimentos y agua. Algunos experimentos utilizaron ratones bitransgenicos en los que la sobreexpresión de ΔFosB está bajo el control del sistema de regulación del gen de la tetraciclina, como se describe (). Los ratones se usaron en doxiciclina (para mantener desactivada la expresión del gen) o fuera de la doxiciclina que permite la expresión de ΔFosB. Todos los protocolos fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) en Mount Sinai.

Vectores de AAV

Usamos el serotipo AAV2 para empaquetar vectores de AAV que expresan FosB de longitud completa, ΔFosB o Δ2osFosB en el promotor inmediato del citomegalovirus temprano (CMV) humano con la proteína fluorescente de Venus codificada después de un IRES2 intermedio (sitio de reingreso interno del ribosoma 2). El constructo AAV-ΔFosB expresó una forma mutante de ΔFosB ARNm, donde el codón que representa a Met79 se mutó a Leu para borrar el sitio de inicio de traducción alternativo que genera Δ2ΔFosB.

Transferencia génica mediada por virus

Los ratones se colocaron en instrumentos estereotáxicos de animales pequeños bajo anestesia con ketamina (100 mg / kg) y xilazina (10 mg / kg), y se expusieron sus superficies craneales. Treinta y tres agujas de jeringa de calibre se bajaron bilateralmente en el NAc para infundir 0.5 μl del vector AAV en un ángulo de 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm mm). Las infusiones se produjeron a una tasa de 0.1 μl / min. Los animales que recibieron inyecciones de AAV se dejaron recuperar por al menos 24 hr después de la cirugía. Para la confirmación de la expresión, los ratones se anestesiaron y se perfundieron intracardialmente con 4% paraformaldehído / PBS (solución salina tamponada con fosfato). Los cerebros se crioprotegieron con 30% de sacarosa y luego se congelaron y almacenaron a -80 ° C hasta su uso. Las secciones coronales (40 μm) se cortaron en un criostato y se procesaron para su escaneo por microscopía confocal.

Pruebas de comportamiento

Los ratones se estudiaron con varios ensayos de comportamiento estándar de acuerdo con los protocolos publicados de la siguiente manera:

Crónica (días 10) estrés por derrota social se realizó exactamente como se describe (; ). Brevemente, un ratón experimental y un agresor CD1 se juntaron para 5 min en la jaula de casa del ratón CD1. Luego fueron separados por un divisor de plástico, que fue perforado para permitir el contacto sensorial para el recordatorio del día. Cada mañana, durante los días 10, el ratón experimental se movió a una jaula de ratón agresora diferente. Los ratones de control no derrotados se sometieron a exposiciones similares, pero con otros ratones C57BL / 6J. Pruebas para la interacción social se realizaron como se describe anteriormente (; ). Brevemente, el ratón de prueba se colocó dentro de una arena novedosa que incluía una pequeña jaula en un lado. El movimiento (p. Ej., La distancia recorrida, el tiempo transcurrido en la vecindad de esta jaula pequeña) se monitorizó inicialmente durante 150 seg. Cuando la jaula pequeña estaba vacía, seguido de un 150 seg adicional con un ratón CD1 en esa jaula. La información del movimiento se obtuvo utilizando el software EthoVision 5.0 (Noldus).

Utilizamos un estándar, imparcial. preferencia de lugar condicionado (CPP) procedimiento (; Robison et al., 2013). Brevemente, los animales se sometieron a una prueba previa de 20 min en una caja de tres cámaras monitoreada por haz de fotos con acceso libre a cámaras laterales ambientalmente distintas. Los ratones se dividieron en grupos de control y experimentales con puntuaciones equivalentes de prueba previa. Después de la manipulación experimental, los ratones se sometieron a cuatro sesiones de entrenamiento mín. 30 (alternancia de apareamiento de cocaína y solución salina). El día de la prueba, los ratones tuvieron 20 mín. De acceso no restringido a todas las cámaras, y se calculó una puntuación de CPP restando el tiempo pasado en la cámara emparejada con cocaína menos el tiempo pasado en la cámara emparejada con solución salina. La actividad locomotora inducida por la cocaína se midió mediante roturas de fotobeam en la caja de CPP para 30 min después de cada inyección de prueba.

Elevado más laberinto las pruebas se realizaron utilizando plexiglás negro equipado con superficies de fondo blanco para proporcionar contraste (). Los ratones se colocaron en el centro del laberinto positivo y se les permitió explorar libremente el laberinto en busca de 5 min en condiciones de luz roja. La posición de cada ratón a lo largo del tiempo en los brazos abiertos y cerrados se monitorizó con un equipo de seguimiento de video (Ethovision) y una cámara montada en el techo.

General ambulatorio Actividad locomotora durante la fase nocturna se evaluó en jaulas en casa con un dispositivo de rejilla de fotocélulas (Med Associates Inc., St. Albans, VT, EE. UU.) que contabilizó el número de roturas de haz de fotos ambulatorias durante un período de 12 hr ().

Western blotting

Las muestras de NAc se sometieron a transferencia Western como se describe (, ). Las disecciones de NAc congeladas se homogeneizaron en 100 l de tampón que contenía los cócteles inhibidores de la fosfatasa I y II (Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) Y los inhibidores de la proteasa (Roche, Basilea, Suiza) utilizando un procesador ultrasónico (Cole Parmer, Vemon Hills, IL). , ESTADOS UNIDOS). Las concentraciones de proteína se determinaron mediante un ensayo de proteína DC (Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.), Y 10 – 30. Se cargaron μg de proteína en 12.5% o 4% –15% gradiente Tris-HCl glices de poliacrilamida para la fracción de electroforesis (Bio -Rad). Después de transferir las proteínas a los filtros de nitrocelulosa, los filtros se incubaron con un anticuerpo anti-FosB que reconoce todos FosB productos genéticos, luego con anticuerpo secundario y, finalmente, se cuantificaron utilizando el sistema Odyssey (Li-Cor) de acuerdo con los protocolos del fabricante.

Estadística

Se utilizaron ANOVA y pruebas t de Student, corregidas para comparaciones múltiples, con significancia establecida en p <0.05.

RESULTADOS

Como se muestra en Figura 1A, la FosB el gen codifica los ARNm para FosB de longitud completa y para ΔFosB. ΔFosB El ARNm se genera a partir de un evento de empalme alternativo dentro del Exon 4 del FosB transcripción primaria esto resulta en la generación de un codón de parada prematuro y en la proteína ΔFosB truncada, que carece del 101 aa C-terminal presente en FosB. FosB y ΔFosB El ARNm comparte el mismo codón de inicio ATG, ubicado hacia el extremo 3 ′ del exón 1. Se ha sabido desde la clonación original de FosB productos que los dos ARNm también comparten sitios de inicio de traducción alternativos dentro del Exon 2, denominados Δ1, Δ2 y Δ3 ATG. Trabajos previos demostraron que un producto de proteína menor se genera a partir de ΔFosB ARNm, pero no FosB ARNm, a través del Δ2 ATG; esta proteína se denomina Δ2ΔFosB y carece de la región N-terminal aa de 78 de ΔFosB (). En contraste, los ATG Δ1 y Δ3 parecen estar en silencio, ya que no hay evidencia de su uso en la traducción del FosB o ΔFosB transcripciones

Figura 1 y XNUMX 

Niveles de expresión de FosB productos génicos

Figura 1B ilustra la inducción de FosB productos genéticos en NAc después de un curso de administración repetida de cocaína, con animales examinados 2 hr después de la última dosis de cocaína. En este momento, las proteínas ΔFosB y FosB muestran una inducción significativa de la cocaína, sin una inducción consistente de Δ2ΔFosB. Tenga en cuenta que la inducción de ΔFosB y FosB es diferente del patrón observado en 24 hr o más después de la última dosis del fármaco, cuando solo se induce ΔFosB debido a la estabilidad única de la proteína ΔFosB (; ; ). Sin embargo, en contraste con la falta de inducción de Δ2ΔFosB por la administración repetida de cocaína, el sistema de ratón bitransgenico que hemos usado para sobreexpresar ΔFosB y, por lo tanto, estudia sus consecuencias de comportamiento (; ; ) conduce a una significativa, aunque menores niveles de, la sobreexpresión de Δ2ΔFosB además de ΔFosB (Figura 1C). Se observa un nivel similar de inducción de Δ2ΔFosB con nuestros vectores virales que sobreexpresan el tipo salvajeFosB (por ejemplo, ver Figura 2 y XNUMX). Estas observaciones plantean la posibilidad de que algunas de las acciones supuestas de ΔFosB informadas anteriormente podrían estar mediadas en parte a través de Δ2ΔFosB.

Figura 2 y XNUMX

Expresión selectiva de FosB Productos genéticos con vectores de AAV en células Neuro2A

Para distinguir los roles diferenciales de ΔFosB versus Δ2ΔFosB, generamos un vector AAV que sobreexpresa Δ2ΔFosB solo, así como un nuevo vector que sobreexpresa una forma mutante de ΔFosB ARNmmΔFosB ARNm) que no puede estar sujeto a traducción alternativa para generar Δ2ΔFosB. Ambos vectores también expresan Venus como un marcador de expresión. Comparamos los efectos de estos dos vectores con otros, que expresan FosB más Venus o Venus solo como control. La capacidad de estos nuevos vectores AAV para sobreexpresar selectivamente sus transgenes codificados se describe en Figura 2 y XNUMX.

A continuación, para probar el efecto de cada uno. FosB Producto génico, actuando en la NAc. en el comportamiento complejo, inyectamos cada uno de estos AAV en esta región del cerebro bilateralmente de grupos separados de ratones y, 3 semanas después, cuando la expresión del transgen es máxima (Figura 3A), realizó una batería de pruebas. Primero evaluamos la capacidad de la FosB productos genéticos para influir en el fenotipo pro resiliencia reportado anteriormente para ΔFosB en el paradigma de la derrota social (, ), Como se muestra en Figura 3A, los ratones de control que expresaron Venus solo mostraron el decrecimiento esperado en el comportamiento de interacción social, un marcador de comportamiento bien establecido de susceptibilidad (; ). La sobreexpresión de mΔFosB revirtió completamente este fenotipo, en contraste con Δ2ΔFosB y FosB que no tuvieron efecto.

Figura 3 y XNUMX 

Efecto de FosB Productos genéticos en NAc sobre respuestas de comportamiento a la cocaína o estrés social

Para probar la contribución relativa de cada uno. FosB producto genético de los efectos gratificantes de la cocaína, sobreexpresamos Δ2ΔFosB, mΔFosB o FosB bilateralmente en la NAc y estudiamos los animales en el paradigma de preferencia de lugar condicionado. Como se muestra en Figura 3B, la sobreexpresión bilateral de mΔFosB en la NAc aumenta los efectos de acondicionamiento del lugar de una dosis umbral de cocaína, que no produjo una preferencia de lugar significativa en los animales de control que expresan Venus. En contraste, la sobreexpresión de Δ2ΔFosB o FosB no tuvo ningún efecto sobre el acondicionamiento del lugar de la cocaína. Dado que utilizamos una dosis umbral de cocaína, que no produjo una preferencia de lugar significativa en los animales de control, no podemos excluir la posibilidad de que FosB o Δ2ΔFosB puedan reducir los efectos gratificantes de la cocaína.

Finalmente, para evaluar los comportamientos de referencia, examinamos la actividad locomotora en la jaula de los animales y el comportamiento similar a la ansiedad en el laberinto elevado. La sobreexpresión de FosB, mΔFosB y Δ2ΔFosB en la NAc tuvo un efecto sobre la actividad locomotora, aunque FosB y Δ2ΔFosB, pero no mΔFosB, produjeron una pequeña pero significativa disminución en el comportamiento similar a la ansiedad en el más elevado laberinto (Figura 3D, E). Estos datos sugieren que FosB La expresión génica no altera apreciablemente el comportamiento en condiciones normales.

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio confirman que el fenotipo informado anteriormente para ΔFosB está efectivamente mediado a través de ΔFosB y no por Δ2ΔFosB, un producto traducido de forma alternativa de ΔFosB ARNm que carece del término N de ΔFosB. Si bien nuestras herramientas utilizadas anteriormente para sobreexpresar ΔFosB también resultan en la generación de bajos niveles de Δ2ΔFosB, mostramos aquí que la sobreexpresión en NAc de una forma mutada de ΔFosB El ARNm, que no puede generar Δ2ΔFosB debido a la mutación del codón de inicio alternativo involucrado, recapitula el aumento tanto en la recompensa de la cocaína como en la resistencia al estrés por derrota social reportado anteriormente para ΔFosB (; ). Además, la sobreexpresión de Δ2ΔFosB en sí no tiene ningún efecto ni en la cocaína ni en las respuestas al estrés. También mostramos, por primera vez, que la sobreexpresión de FosB de longitud completa en NAc tampoco tiene efecto en las respuestas de comportamiento a la cocaína o al estrés.

Si bien estos resultados no descartan la posibilidad de que Δ2ΔFosB, como un producto proteico menor del FosB Como gen, podrían ejercer efectos funcionales en otras regiones del cerebro o en tejidos periféricos, nuestros hallazgos, sin embargo, confirman la contribución única de ΔFosB, que actúa en el circuito de recompensa de la NAc, al promover la recompensa de la cocaína y la resistencia al estrés.

Destacados

  • ΔFosB El ARNm da lugar a ΔFosB y al translated2ΔFosB traducido de forma alternativa.
  • La sobreexpresión de ΔFosB solo confirma su fenotipo pro-recompensa y resiliencia.
  • En contraste, Δ2ΔFosB no tiene ningún efecto sobre la recompensa de la cocaína o la vulnerabilidad al estrés.
  • FosB de longitud completa, codificado por FosB El ARNm, tampoco afecta a la recompensa ni a la resiliencia.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, y por la fundación Ishibashi y la Sociedad de Japón para la Promoción de la Ciencia (números JSPS KAKENHI: 24591735).

Notas a pie de página

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

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