El factor de resiliencia bajo en la depresión protege a los ratones del estrés
Dirigiéndose al regulador de genes en el circuito de recompensa cerebral como tratamiento
Los científicos han descubierto un mecanismo que ayuda a explicar la resistencia al estrés, la vulnerabilidad a la depresión y cómo funcionan los antidepresivos. Los nuevos hallazgos, en el circuito de recompensa de cerebros de ratones y humanos, han provocado una red de alta tecnología para compuestos que impulsan la acción de un regulador genético clave allí, llamado deltaFosB.
Un interruptor de alimentación principal molecular, llamado factor de transcripción, dentro de las neuronas, deltaFosB activa y desactiva múltiples genes, lo que desencadena la producción de proteínas que realizan las actividades de una célula.
“Descubrimos que activar deltaFosB en el centro del circuito de recompensa es necesario y suficiente para la resiliencia; protege a los ratones de desarrollar un síndrome similar a la depresión después del estrés social crónico ”, explicó Eric Nestler, MD, de la Escuela de Medicina Mount Sinai, quien dirigió el equipo de investigación, que fue financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental del Instituto Nacional de Salud. (NIMH).
“Los antidepresivos pueden revertir este síndrome de abstinencia social al impulsar deltaFosB. Además, deltaFosB está notablemente agotado en los cerebros de las personas que sufrieron depresión. Por lo tanto, la inducción de esta proteína es una adaptación positiva que nos ayuda a lidiar con el estrés, por lo que esperamos encontrar formas de modificarlo farmacológicamente ”, agregó Nestler, quien también dirige el proyecto de detección de compuestos en curso.
Nestler y sus colegas informan sobre los hallazgos que inspiraron la búsqueda en línea de May 16, 2010 en la revista Nature Neuroscience.
“Esta búsqueda de moléculas pequeñas (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) que aumentar las acciones de deltaFosB es prometedor para el desarrollo de una nueva clase de tratamientos para la depresión que aumentan la resiliencia (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ”, Dijo el director del NIMH, Thomas R. Insel. “El proyecto, financiado por la Ley de Reinversión y Recuperación Estadounidense de 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), es un ejemplo asombroso de cómo las pistas de experimentos con roedores pueden seguirse rápidamente y traducirse en posibles aplicaciones clínicas ".
DeltaFosB es más activo en el centro de recompensa, llamado núcleo accumbens (vea el diagrama a continuación), que en cualquier otra parte del cerebro. Uso crónico de drogas de abuso, o incluso recompensas naturales (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) como el exceso de comida, sexo o ejercicio, puede inducir gradualmente niveles crecientes de este factor de transcripción en el centro de recompensa. Nestler y sus colegas han demostrado que este aumento en deltaFosB puede eventualmente conducir a cambios duraderos en las células que aumentan las respuestas gratificantes a tales estímulos, secuestrando el circuito de recompensa de un individuo: la adicción.
El nuevo estudio en ratones y cerebros humanos post mortem confirma que el mismo circuito de recompensa está corrompido de manera similar (aunque en menor grado que con las drogas de abuso) en la depresión a través de los efectos del estrés en deltaFosB.
Los pacientes deprimidos a menudo carecen de motivación y la capacidad de experimentar recompensa o placer, y la depresión y la adicción a menudo van juntas. De hecho, los investigadores han descubierto que los ratones susceptibles al síndrome similar a la depresión muestran mejores respuestas a las drogas de abuso.
Pero la similitud termina ahí. Porque, mientras que un aumento en deltaFosB promueve la adicción, los investigadores han determinado que también protege contra el estrés que provoca la depresión. Resulta que el estrés desencadena el factor de transcripción en una combinación diferente de tipos de células de núcleo accumbens (que funcionan a través de diferentes tipos de receptores) que las drogas y las recompensas naturales, lo que probablemente representa los efectos opuestos.
Los investigadores exploraron el funcionamiento de deltaFosB en un modelo de depresión de ratón (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). A medida que los pacientes deprimidos se retiran característicamente del contacto social, los ratones expuestos a la agresión por un ratón dominante diferente cada día durante los días 10 a menudo se convierten en derrotados socialmente; Evitan vigorosamente a otros ratones, incluso semanas después.
Entre los hallazgos clave en el centro de recompensa del cerebro:
- La cantidad de deltaFosB inducida por el estrés determinó la susceptibilidad o la resistencia a desarrollar conductas similares a la depresión. Contrarrestó la fuerte tendencia a aprender una asociación, o generalizar, la experiencia aversiva a todos los ratones.
- La inducción de deltaFosB fue necesaria para que el antidepresivo fluoxetina (Prozac) revierta el síndrome de depresión inducida por el estrés.
- El aislamiento prolongado de los estímulos ambientales redujo los niveles de deltaFosB, aumentando la vulnerabilidad a los comportamientos de tipo depresivo.
- Entre los numerosos genes diana regulados por deltaFosB, un gen que produce una proteína llamada receptor AMPA es crítico para la resistencia o para proteger a los ratones del síndrome similar a la depresión. El receptor AMPA es una proteína en las neuronas que aumenta la actividad de la célula cuando se une al glutamato mensajero químico.
- El aumento de la actividad de las neuronas provocada por una mayor sensibilidad de los receptores de AMPA al glutamato incrementó la susceptibilidad al comportamiento similar a la depresión inducida por el estrés.
- La inducción de deltaFosB calmó las neuronas y las protegió contra la depresión al suprimir la sensibilidad de los receptores AMPA al glutamato.
- El tejido cerebral post-mortem de los pacientes deprimidos contenía solo la mitad de la cantidad de deltaFosB que la de los controles, lo que sugiere que la mala respuesta al tratamiento con antidepresivos puede atribuirse, en parte, a la inducción débil del factor de transcripción.
La reducción de deltaFosB en el centro de recompensas probablemente ayude a explicar el deterioro de la motivación y el comportamiento de recompensa que se observa en la depresión, dijo Nestler. Impulsarlo parece permitir a una persona perseguir un comportamiento dirigido a un objetivo a pesar del estrés.
La proyección de alta tecnología (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) para las moléculas que estimulan a DeltaFosB, respaldada por la subvención de la Ley de Recuperación, podría conducir al desarrollo de medicamentos que ayuden a las personas a enfrentar el estrés crónico. Las moléculas también podrían usarse potencialmente como indicadores reveladores en imágenes cerebrales para trazar el progreso del tratamiento de pacientes deprimidos al reflejar los cambios en deltaFosB, dijo Nestler.
La misión del NIMH es transformar la comprensión y el tratamiento de las enfermedades mentales a través de la investigación básica y clínica, allanando el camino para la prevención, la recuperación y la cura. Para más información visite Www.nimh.nih.gov.
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Referencia:
DeltaFosB en circuitos de recompensa cerebral media la resistencia al estrés y respuestas antidepresivas. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Mayo 16.
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