Comentarios: Esto es para el público en general, pero puede ser un poco técnico. Sin embargo, es uno de los mejores y más completos artículos escritos sobre la adicción.
Por Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
Febrero 09, 2004
El abuso de drogas produce cambios a largo plazo en los circuitos de recompensa del cerebro. El conocimiento de los detalles celulares y moleculares de estas adaptaciones podría conducir a nuevos tratamientos para los comportamientos compulsivos que subyacen a la adicción.
Líneas blancas en un espejo. Una aguja y una cuchara. Para muchos usuarios, la vista de una droga o su parafernalia asociada puede provocar escalofríos de placer anticipatorio. Luego, con la solución, llega la verdadera emoción: la calidez, la claridad, la visión, el alivio, la sensación de estar en el centro del universo. Durante un breve período, todo se siente bien. Pero algo sucede después de la exposición repetida a drogas de abuso, ya sea heroína o cocaína, whisky o speed.
La cantidad que antes producía euforia no funciona tan bien, y los usuarios llegan a necesitar una inyección o un resoplido solo para sentirse normales; sin él, se deprimen y, a menudo, se enferman físicamente. Luego comienzan a usar la droga de forma compulsiva. En este punto, son adictos, pierden el control sobre su uso y sufren poderosos antojos incluso después de que la emoción desaparece y su hábito comienza a dañar su salud, finanzas y relaciones personales.
Los neurobiólogos saben desde hace mucho tiempo que la euforia inducida por las drogas de abuso surge porque, en última instancia, todas estas sustancias químicas estimulan la actividad del sistema de recompensa del cerebro: un circuito complejo de células nerviosas, o neuronas, que evolucionó para hacernos sentir ruborizados después de comer o tener relaciones sexuales. tenemos que hacer para sobrevivir y transmitir nuestros genes. Al menos inicialmente, gozar de este sistema nos hace sentir bien y nos anima a repetir cualquier actividad que nos haya traído tanto placer.
Pero una nueva investigación indica que el uso crónico de drogas induce cambios en la estructura y función de las neuronas del sistema que duran semanas, meses o años después de la última dosis. Estas adaptaciones, perversamente, amortiguan los efectos placenteros de una sustancia de abuso crónico pero también aumentan los antojos que atrapan al adicto en una espiral destructiva de uso creciente y mayores consecuencias en el trabajo y en el hogar. Una mejor comprensión de estas alteraciones neuronales debería ayudar a proporcionar mejores intervenciones para la adicción, de modo que las personas que han sido víctimas de las drogas que crean hábito puedan recuperar sus cerebros y sus vidas.
Drogas para morirse
La constatación de que varias drogas de abuso finalmente condujeron a la adicción a través de un camino común surgió en gran parte de estudios de animales de laboratorio que comenzaron hace unos 40 hace años. Dada la oportunidad, ratas, ratones y primates no humanos se autoadministrarán las mismas sustancias que los humanos abusan. En estos experimentos, los animales están conectados a una línea intravenosa. Luego se les enseña a presionar una palanca para recibir una infusión de medicamento a través de la vía intravenosa, otra palanca para obtener una solución salina relativamente poco interesante y una tercera palanca para solicitar un pellet de alimentos. En unos pocos días, los animales se enganchan: se autoadministran fácilmente cocaína, heroína, anfetamina y muchas otras drogas comunes que crean hábito.
Es más, eventualmente muestran una variedad de comportamientos de adicción. Los animales individuales tomarán drogas a expensas de actividades normales como comer y dormir, algunos incluso hasta el punto de morir de agotamiento o desnutrición. Para las sustancias más adictivas, como la cocaína, los animales pasarán la mayor parte de sus horas de vigilia trabajando para obtener más, incluso si eso significa presionar una palanca cientos de veces para obtener una sola dosis. Y así como los adictos humanos experimentan antojos intensos cuando se encuentran con parafernalia de drogas o lugares donde han puntuado, los animales también prefieren un entorno que asocian con la droga, un área de la jaula en la que presionar la palanca siempre proporciona una compensación química. .
Cuando se quita la sustancia, los animales pronto dejan de trabajar para obtener satisfacción química. Pero el placer no se olvida. Una rata que se ha mantenido limpia, incluso durante meses, volverá inmediatamente a su comportamiento de presionar la barra cuando se le dé solo una probada de cocaína o se la coloque en una jaula que asocia con una droga. Y ciertas tensiones psicológicas, como una descarga periódica e inesperada en el pie, harán que las ratas vuelvan a las drogas. Estos mismos tipos de estímulos —exposición a dosis bajas de drogas, señales asociadas a las drogas o estrés— desencadenan ansias y recaídas en los adictos humanos.
Utilizando esta configuración de autoadministración y técnicas relacionadas, los investigadores mapearon las regiones del cerebro que median los comportamientos adictivos y descubrieron el papel central del circuito de recompensa del cerebro. Las drogas se apoderan de este circuito, estimulando su actividad con una fuerza y persistencia superior a cualquier recompensa natural.
Un componente clave del circuito de recompensa es el sistema de dopamina mesolímbico: un conjunto de células nerviosas que se originan en el área tegmental ventral (VTA), cerca de la base del cerebro, y envían proyecciones a regiones objetivo en la parte frontal del cerebro, la mayoría notablemente a una estructura profunda debajo de la corteza frontal llamada núcleo accumbens. Esas neuronas VTA se comunican enviando el mensajero químico (neurotransmisor) dopamina desde las terminales, o puntas, de sus proyecciones largas a los receptores de las neuronas del núcleo accumbens. La vía de la dopamina desde el VTA hasta el núcleo accumbens es fundamental para la adicción: los animales con lesiones en estas regiones del cerebro ya no muestran interés en las sustancias de abuso.
Reostato de recompensa
Las vías de recompensa son evolutivamente antiguas. Incluso el simple gusano Caenorhabditis elegans, que habita en el suelo, posee una versión rudimentaria. En estos gusanos, la inactivación de cuatro a ocho neuronas clave que contienen dopamina hace que un animal pase directamente a través de un montón de bacterias, su comida favorita. En los mamíferos, el circuito de recompensa es más complejo y está integrado con varias otras regiones del cerebro que sirven para colorear una experiencia con emoción y dirigir la respuesta del individuo a estímulos gratificantes, incluida la comida, el sexo y la interacción social. La amígdala, por ejemplo, ayuda a evaluar si una experiencia es placentera o aversiva, y si debe repetirse o evitarse, y ayuda a forjar conexiones entre una experiencia y otras señales; el hipocampo participa en el registro de los recuerdos de una experiencia, incluido dónde, cuándo y con quién ocurrió; y las regiones frontales de la corteza cerebral coordinan y procesan toda esta información y determinan la conducta última del individuo. Mientras tanto, la vía VTA-accumbens actúa como un reóstato de recompensa: "le dice" a los otros centros cerebrales qué tan gratificante es una actividad. Cuanto más gratificante se considere una actividad, más probable es que el organismo la recuerde bien y la repita.
Aunque la mayor parte del conocimiento sobre los circuitos de recompensa del cerebro se ha derivado de los animales, los estudios de imágenes cerebrales realizados durante los últimos 10 años han revelado que vías equivalentes controlan las recompensas naturales y de las drogas en los humanos. Utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) o tomografía por emisión de positrones (PET) (técnicas que miden los cambios en el flujo sanguíneo asociados con la actividad neuronal), los investigadores han observado que el núcleo accumbens de los adictos a la cocaína se ilumina cuando se les ofrece una inhalación. Cuando a los mismos adictos se les muestra un video de alguien que consume cocaína o una fotografía de líneas blancas en un espejo, el accumbens responde de manera similar, junto con la amígdala y algunas áreas de la corteza. Y las mismas regiones reaccionan en los jugadores compulsivos a los que se les muestran imágenes de máquinas tragamonedas, lo que sugiere que la vía VTA-accumbens tiene un papel igualmente crítico incluso en las adicciones a las drogas.
Dopamina, por favor
¿Cómo es posible que diversas sustancias adictivas, que no tienen características estructurales comunes y ejercen una variedad de efectos en el cuerpo, provoquen respuestas similares en los circuitos de recompensa del cerebro? ¿Cómo es posible que la cocaína, un estimulante que hace que el corazón se acelere, y la heroína, un sedante analgésico, sean tan opuestos en algunos aspectos y al mismo tiempo parecidos en el sistema de recompensa? La respuesta es que todas las drogas de abuso, además de cualquier otro efecto, hacen que el núcleo accumbens reciba una avalancha de dopamina y, a veces, también señales que imitan a la dopamina.
Cuando se excita una célula nerviosa en el VTA, envía un mensaje eléctrico a lo largo de su axón, la “autopista” portadora de señales que se extiende hacia el núcleo accumbens. La señal hace que la dopamina se libere desde la punta del axón hacia el pequeño espacio (la hendidura sináptica) que separa el terminal del axón de una neurona en el núcleo accumbens. A partir de ahí, la dopamina se adhiere a su receptor en la neurona accumbens y transmite su señal a la célula. Para luego apagar la señal, la neurona VTA elimina la dopamina de la hendidura sináptica y la vuelve a empaquetar para usarla nuevamente según sea necesario.
La cocaína y otros estimulantes desactivan temporalmente la proteína transportadora que devuelve el neurotransmisor a los terminales de neuronas VTA, dejando así un exceso de dopamina para actuar sobre el núcleo accumbens.
La heroína y otros opiáceos, por otro lado, se unen a neuronas en el VTA que normalmente apagan las neuronas VTA productoras de dopamina. Los opiáceos liberan esta pinza celular, liberando así las células secretoras de dopamina para verter dopamina adicional en el núcleo accumbens. Los opiáceos también pueden generar un fuerte mensaje de "recompensa" actuando directamente sobre el núcleo accumbens.
Pero las drogas hacen más que proporcionar la sacudida de dopamina que induce la euforia y media la recompensa inicial y el refuerzo. Con el tiempo y con la exposición repetida, inician las adaptaciones graduales en los circuitos de recompensa que dan lugar a la adicción.
Nace una adicción
Las primeras etapas de la adicción se caracterizan por la tolerancia y la dependencia. Después de un atracón de drogas, un adicto necesita más sustancia para obtener el mismo efecto en el estado de ánimo o la concentración, etc. Esta tolerancia provoca entonces una escalada del consumo de drogas que engendra dependencia, una necesidad que se manifiesta como reacciones emocionales dolorosas y, a veces, físicas si se corta el acceso a una droga. Tanto la tolerancia como la dependencia ocurren porque el uso frecuente de drogas puede, irónicamente, suprimir partes del circuito de recompensa del cerebro.
En el corazón de esta cruel supresión se encuentra una molécula conocida como CREB (proteína de unión al elemento de respuesta AMPc). CREB es un factor de transcripción, una proteína que regula la expresión o actividad de los genes y, por lo tanto, el comportamiento general de las células nerviosas. Cuando se administran drogas de abuso, las concentraciones de dopamina en el núcleo accumbens aumentan, lo que induce a las células que responden a la dopamina a aumentar la producción de una pequeña molécula de señalización, AMP cíclica (AMPc), que a su vez activa la CREB. Una vez que se enciende el CREB, se une a un conjunto específico de genes, lo que desencadena la producción de las proteínas que codifican esos genes.
El uso crónico de drogas causa la activación sostenida de CREB, que mejora la expresión de sus genes objetivo, algunos de los cuales codifican proteínas que luego amortiguan los circuitos de recompensa. Por ejemplo, CREB controla la producción de dinorfina, una molécula natural con efectos parecidos al opio.
La dinorfina es sintetizada por un subconjunto de neuronas en el núcleo accumbens que retroceden e inhiben las neuronas en el VTA. La inducción de dinorfina por CREB sofoca los circuitos de recompensa del cerebro, induciendo tolerancia al hacer que la misma dosis anterior de fármaco sea menos gratificante. El aumento de dinorfina también contribuye a la dependencia, ya que su inhibición de la vía de recompensa deja al individuo, en ausencia de la droga, deprimido e incapaz de disfrutar de actividades que antes disfrutaba.
Pero CREB es solo una parte de la historia. Este factor de transcripción se apaga unos días después de que cesa el consumo de drogas. Por lo tanto, CREB no puede explicar el agarre más duradero que las sustancias abusadas tienen en el cerebro, las alteraciones cerebrales que hacen que los adictos regresen a una sustancia incluso después de años o décadas de abstinencia. Dicha recaída se debe en gran medida a la sensibilización, un fenómeno por el cual aumentan los efectos de una droga.
Aunque puede sonar contraintuitivo, el mismo medicamento puede evocar tolerancia y sensibilización.
Poco después de un golpe, la actividad de CREB es alta y las reglas de tolerancia: durante varios días, el usuario necesitaría cantidades crecientes de droga para mejorar el circuito de recompensa. Pero si el adicto se abstiene, la actividad CREB declina. En ese momento, la tolerancia disminuye y comienza la sensibilización, dando inicio al intenso deseo que subyace en el comportamiento compulsivo de adicción a la búsqueda de drogas. Un mero sabor o un recuerdo pueden hacer retroceder al adicto. Este implacable anhelo persiste incluso después de largos períodos de abstención. Para entender las raíces de la sensibilización, tenemos que buscar cambios moleculares que duren más de unos pocos días. Un candidato culpable es otro factor de transcripción: delta FosB.
Camino a la recaída
Delta FosB parece funcionar de manera muy diferente en la adicción que CREB. Los estudios en ratones y ratas indican que, en respuesta al abuso crónico de drogas, las concentraciones de delta FosB aumentan gradual y progresivamente en el núcleo accumbens y otras regiones del cerebro. Además, debido a que la proteína es extraordinariamente estable, permanece activa en estas células nerviosas durante semanas o meses después de la administración del fármaco, una persistencia que le permitiría mantener los cambios en la expresión génica mucho después de que cese el consumo del fármaco.
Los estudios de ratones mutantes que producen cantidades excesivas de delta FosB en el núcleo accumbens muestran que la inducción prolongada de esta molécula hace que los animales se vuelvan hipersensibles a las drogas. Estos ratones eran muy propensos a recaer después de que se retiraron los medicamentos y luego se pusieron a disposición, un hallazgo que implica que las concentraciones de delta FosB podrían contribuir a aumentos a largo plazo en la sensibilidad en las vías de recompensa de los humanos. Curiosamente, delta FosB también se produce en el núcleo accumbens de los ratones en respuesta a recompensas repetitivas no farmacológicas, como el funcionamiento excesivo de las ruedas y el consumo de azúcar. Por lo tanto, podría tener un papel más general en el desarrollo del comportamiento compulsivo hacia una amplia gama de estímulos gratificantes.
Evidencia reciente apunta a un mecanismo de cómo la sensibilización podría persistir incluso después de que las concentraciones de delta FosB vuelvan a la normalidad. Se sabe que la exposición crónica a la cocaína y otras drogas de abuso induce a las ramas receptoras de señales de las neuronas del núcleo accumbens a brotar brotes adicionales, llamadas espinas dendríticas, que refuerzan las conexiones de las células con otras neuronas. En roedores, este brote puede continuar durante algunos meses después de que cesa el consumo de drogas. Este descubrimiento sugiere que delta FosB puede ser responsable de las espinas añadidas.
La extrapolación altamente especulativa de estos resultados plantea la posibilidad de que las conexiones adicionales generadas por la actividad delta FosB amplifiquen la señalización entre las células vinculadas durante años y que dicha señalización aumentada pueda hacer que el cerebro reaccione de forma exagerada a las señales relacionadas con las drogas. Los cambios dendríticos pueden, al final, ser la adaptación clave que explica la intransigencia de la adicción.
Adicción al aprendizaje
Hasta ahora nos hemos centrado en los cambios inducidos por fármacos que se relacionan con la dopamina en el sistema de recompensa del cerebro. Sin embargo, recuerde que otras regiones del cerebro, a saber, la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal, están involucradas en la adicción y se comunican entre sí con el VTA y el núcleo accumbens. Todas esas regiones se comunican con la vía de recompensa al liberar el neurotransmisor glutamato. Cuando las drogas de abuso aumentan la liberación de dopamina del VTA al núcleo accumbens, también alteran la capacidad de respuesta del VTA y del núcleo accumbens al glutamato durante días.
Los experimentos con animales indican que los cambios en la sensibilidad al glutamato en la vía de recompensa mejoran tanto la liberación de dopamina del VTA como la capacidad de respuesta a la dopamina en el núcleo accumbens, promoviendo así la actividad de CREB y delta FosB y los efectos infelices de estas moléculas.
Además, parece que esta sensibilidad alterada del glutamato fortalece las vías neuronales que vinculan los recuerdos de las experiencias de consumo de drogas con una alta recompensa, alimentando así el deseo de buscar la droga.
El mecanismo por el cual los fármacos alteran la sensibilidad al glutamato en las neuronas de la vía de recompensa aún no se conoce con certeza, pero se puede formular una hipótesis de trabajo basada en cómo el glutamato afecta a las neuronas en el hipocampo. Existen ciertos tipos de estímulos a corto plazo que pueden mejorar la respuesta de una célula al glutamato durante muchas horas. El fenómeno, denominado potenciación a largo plazo, ayuda a que se formen los recuerdos y parece estar mediado por el transporte de ciertas proteínas receptoras que se unen al glutamato desde las reservas intracelulares, donde no son funcionales, a la membrana de las células nerviosas, donde pueden responder al glutamato. liberado en una sinapsis. Las drogas de abuso influyen en el traslado de los receptores de glutamato en la vía de recompensa. Algunos hallazgos sugieren que también pueden influir en la síntesis de ciertos receptores de glutamato.
En conjunto, todos los cambios inducidos por las drogas en el circuito de recompensa que hemos discutido en última instancia promueven la tolerancia, la dependencia, el deseo, la recaída y los comportamientos complicados que acompañan a la adicción.
Muchos detalles siguen siendo misteriosos, pero podemos decir algunas cosas con seguridad. Durante el uso prolongado de drogas, y poco después de que cesa el uso, predominan los cambios en las concentraciones de AMP cíclico y la actividad de CREB en las neuronas de la vía de recompensa. Estas alteraciones provocan tolerancia y dependencia, reducen la sensibilidad a la droga y hacen que el adicto se deprima y carezca de motivación. Con una abstención más prolongada, predominan los cambios en la actividad delta FosB y la señalización del glutamato. Estas acciones parecen ser las que atraen a un adicto por más, aumentando la sensibilidad a los efectos de la droga si se usa nuevamente después de un lapso y provocando respuestas poderosas a recuerdos de momentos altos y señales que le recuerdan esos recuerdos.
Las revisiones en CREB, delta FosB y señalización de glutamato son fundamentales para la adicción, pero ciertamente no son toda la historia. A medida que avanza la investigación, los neurocientíficos seguramente descubrirán otras adaptaciones moleculares y celulares importantes en el circuito de recompensa y en áreas cerebrales relacionadas que iluminarán la verdadera naturaleza de la adicción.
¿Una cura común?
Más allá de mejorar la comprensión de la base biológica de la adicción a las drogas, el descubrimiento de estas alteraciones moleculares proporciona nuevos objetivos para el tratamiento bioquímico de este trastorno. Y la necesidad de nuevas terapias es enorme. Además del evidente daño físico y psicológico de la adicción, la afección es una de las principales causas de enfermedad médica. Los alcohólicos son propensos a la cirrosis del hígado, los fumadores son susceptibles al cáncer de pulmón y los adictos a la heroína transmiten el VIH cuando comparten agujas. El costo de la adicción en la salud y la productividad en los EE. UU. Se ha estimado en más de $ 300 mil millones al año, lo que lo convierte en uno de los problemas más serios que enfrenta la sociedad. Si la definición de adicción se amplía para abarcar otras formas de comportamiento patológico compulsivo, como comer en exceso y jugar, los costos son mucho más altos. Las terapias que pudieran corregir reacciones aberrantes y adictivas a estímulos gratificantes, ya sea cocaína, tarta de queso o la emoción de ganar en el blackjack, proporcionarían un beneficio enorme a la sociedad.
Los tratamientos actuales no logran curar a la mayoría de los adictos. Algunos medicamentos evitan que el fármaco llegue a su objetivo. Estas medidas dejan a los usuarios con un "cerebro adicto" y un intenso deseo por las drogas. Otras intervenciones médicas imitan los efectos de una droga y, por lo tanto, amortiguan el deseo por el tiempo suficiente para que un adicto deje el hábito. Sin embargo, estos sustitutos químicos pueden simplemente reemplazar un hábito por otro. Y aunque los tratamientos de rehabilitación no médicos, como los populares programas de 12 pasos, ayudan a muchas personas a lidiar con sus adicciones, los participantes aún recaen en un alto índice.
Armados con conocimientos sobre la biología de la adicción, los investigadores podrían algún día diseñar medicamentos que contrarresten o compensen los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en las regiones de recompensa del cerebro. Los compuestos que interactúan específicamente con los receptores que se unen al glutamato o la dopamina en el núcleo accumbens, o los químicos que evitan que CREB o delta FosB actúen sobre sus genes diana en esa área, podrían potencialmente aflojar el control de una droga sobre un adicto.
Además, debemos aprender a reconocer a las personas que son más propensas a la adicción. Si bien los factores psicológicos, sociales y ambientales ciertamente son importantes, los estudios en familias susceptibles sugieren que en los humanos, alrededor del 50, el porcentaje de riesgo de adicción a las drogas es genético. Aún no se han identificado los genes particulares involucrados, pero si los individuos susceptibles podrían ser reconocidos desde el principio, las intervenciones podrían dirigirse a esta población vulnerable.
Debido a que los factores emocionales y sociales operan en la adicción, no podemos esperar que los medicamentos traten por completo el síndrome de adicción. Pero podemos esperar que las terapias futuras atenúen las intensas fuerzas biológicas (la dependencia, los antojos) que impulsan la adicción y, por lo tanto, harán que las intervenciones psicosociales sean más efectivas para ayudar a reconstruir el cuerpo y la mente de un adicto.
ERIC J. NESTLER y ROBERT C. MALENKA estudian las bases moleculares de la adicción a las drogas. Nestler, profesor y director del departamento de psiquiatría del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, fue elegido para el Instituto de Medicina en 1998. Malenka, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, se unió a la facultad allí después de desempeñarse como directora del Centro para la Neurobiología de la Adicción en la Universidad de California, San Francisco. Con Steven E. Hyman, ahora en la Universidad de Harvard, Nestler y Malenka escribieron el libro de texto Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
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