Neuroplasticidad en la adicción: perspectivas celulares y transcripcionales (2012)

Frente Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Publicado en línea 2012 Noviembre 12.. doi  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Resumen

La adicción a las drogas es un trastorno cerebral crónico y recurrente que consiste en patrones compulsivos de búsqueda y consumo de drogas que se producen a expensas de otras actividades. Se cree que la transición del uso de drogas casual a la compulsiva y la propensión perdurable a la recaída están respaldadas por neuroadaptaciones de larga duración en circuitos cerebrales específicos, análogos a los que subyacen a la formación de la memoria a largo plazo. La investigación que abarca las últimas dos décadas ha logrado un gran progreso en la identificación de mecanismos celulares y moleculares que contribuyen a los cambios en la plasticidad y el comportamiento inducidos por los medicamentos..

Las alteraciones en la transmisión sináptica dentro de las vías mesocorticolímbica y corticostriatal, y los cambios en el potencial transcripcional de las células por mecanismos epigenéticos son dos medios importantes por los cuales las drogas de abuso pueden inducir cambios duraderos en el comportamiento.

En esta revisión, proporcionamos un resumen de investigaciones más recientes que han mejorado nuestra comprensión de los cambios neuroplásticos inducidos por fármacos, tanto a nivel de sinapsis como a nivel transcripcional, y cómo estos cambios pueden relacionarse con la enfermedad humana de la adicción.

Palabras clave: adicción, plasticidad, CREB, deltaFosB, epigenética, modificación de histonas, metilación del ADN, microRNAs

Introducción

La adicción a las drogas es un trastorno crónico y recurrente que se caracteriza por el consumo compulsivo y descontrolado de drogas que persiste a pesar de las graves consecuencias negativas. Una de las características más insidiosas de la adicción es la susceptibilidad duradera a la recaída que muestran los usuarios a pesar de meses o incluso años de abstinencia (O'Brien, 1997). Es importante destacar que no todos los que usan drogas se vuelven adictos, y si una persona realiza o no esta transición puede verse influida por una compleja interacción de factores genéticos y ambientales (Goldman et al., 2005; Kendler et al. 2007). Se cree que la escalada del uso de drogas de casual a compulsivo y la vulnerabilidad persistente a la recaída se sustentan en neuroadaptaciones de larga duración en circuitos de recompensa cerebral (Thomas et al., 2008; Luscher y Malenka, 2011; Robison y Nestler, 2011). miEsencialmente, todas las drogas de abuso ejercen sus propiedades de refuerzo agudo a través de la vía de dopamina mesocorticolímbica, abarcando neuronas de dopamina que se originan en el área tegmental ventral (VTA) y se proyectan al estriado y otras regiones límbicas, incluida la corteza prefrontal (PFC), amígdala y hipocampo (Di Chiara y Imperato, 1988; Le Moal y Simon, 1991).

El cuerpo estriado también recibe aportaciones glutamatérgicas del PFC, y si bien la dopamina mesolímbica es sin duda importante para las etapas iniciales de consumo y refuerzo de drogas, se reconoce cada vez más un papel para la transmisión de glutamato corticostriatal en la naturaleza compulsiva y duradera de la adicción (Kalivas, 2009; Kalivas et al. 2009). Un enfoque importante de la investigación en la actualidad radica en caracterizar los cambios celulares y moleculares que ocurren dentro de este circuito motivacional para contribuir al desarrollo y la persistencia de la adicción. En el laboratorio, se pueden investigar varias facetas conductuales de la adicción usando modelos animales (resumidos en la Tabla Table1).1). El propósito de esta revisión es proporcionar una visión general de los cambios neuroplásticos que ocurren tanto en la sinapsis como en el nivel de la transcripción de genes, que contribuyen a las conductas relacionadas con la adicción.

Tabla 1

Modelando la adicción en los animales..

Sensibilización locomotora: La sensibilización locomotora describe el aumento progresivo de la actividad locomotora que generalmente sigue a la exposición repetida e intermitente al fármaco. La sensibilización puede persistir durante meses o incluso años después de la retirada, y como tal, se considera un indicio de una plasticidad duradera inducida por el fármaco (Steketee, 2003). Aunque se estudia con mayor frecuencia en relación con los psicoestimulantes, la sensibilización también se ha caracterizado en respuesta a los opiáceos, la nicotina y el etanol (Shuster et al., 1977; Kalivas y Duffy, 1987; Robinson et al. 1988; Benwell y Balfour, 1992; Cunningham y Noble, 1992). También se ha demostrado que existe sensibilización cruzada entre diferentes drogas de abuso, lo que sugiere que los mecanismos comunes subyacen en el desarrollo de este fenómeno a pesar de que estas drogas tienen distintas acciones farmacológicas en el cerebro (Vezina y Stewart, 1990; Itzhak y Martin, 1999; Beyer et al. 2001; Cadoni et al. 2001). 
Preferencia de lugar condicionado (CPP): CPP es una medida indirecta de la recompensa de drogas basada en los principios de condicionamiento clásico (pavloviano) (Tzschentke, 1998). El aparato de CPP consta de dos entornos distintos, uno de los cuales está emparejado con un fármaco, y con el emparejamiento repetido, el entorno emparejado con el fármaco adquiere propiedades motivacionales secundarias que pueden provocar un comportamiento de aproximación. Se dice que un animal ha obtenido una preferencia de lugar si pasa más tiempo en el entorno pareado de drogas cuando se le da una opción. Este paradigma se usa para medir la recompensa de drogas condicionada y el aprendizaje asociativo.   

 

Operacional autoadministración:Los animales pueden ser entrenados para autoadministrarse la mayoría de las drogas que comúnmente son abusadas por los humanos. Esto generalmente se logra utilizando cajas operantes en las que una tarea instrumental, como presionar una palanca o tocar la nariz, da como resultado la entrega de un medicamento o una recompensa natural. La entrega de recompensas se puede combinar con una señal discreta, como un tono o una luz, o señales contextuales pasivas.  
Extinción / Restablecimiento: La extinción describe una reducción en el comportamiento condicionado de búsqueda de drogas después de que repetidamente no se refuerza (Myers y Davis, 2002). La extinción se puede realizar en el contexto de la CPP, donde un animal se expone repetidamente al entorno pareado de la droga en ausencia de la droga. Una vez que se extingue un CPP, se puede restablecer mediante cebado de drogas (Mueller y Stewart, 2000) o la exposición a factores estresantes (Sánchez y Sorg, 2001; Wang et al. 2006). El comportamiento de autoadministración del operador también se puede extinguir mediante la eliminación del refuerzo de la droga y, posteriormente, se puede restablecer mediante la exposición no contingente a la droga (Dewit y Stewart, 1981), exposición a señales o contextos previamente asociados con la droga (Meil and See, 1996; Weiss et al. 2000; Crombag y Shaham, 2002), o la exposición al estrés (Shaham y Stewart, 1995; Erb et al. 1996; Shepard et al. 2004). Se sabe que estos mismos factores precipitan el deseo por las drogas y las recaídas en los adictos humanos, y como tal, la reincorporación intenta modelar el comportamiento similar a la recaída en los animales.
 
Modelando la adicción en los animales..

Mecanismos de plasticidad sináptica: la adicción como forma patológica de aprendizaje y memoria.

La observación de que el consumo de drogas y la recaída están a menudo relacionados directamente con la exposición a señales relacionadas con las drogas destaca la importancia de los mecanismos de aprendizaje asociativo en la adicción (Wikler y Pescor, 1967; Tiffany y Drobes, 1990; O'Brien et al. 1998). Steven Hyman señaló que "los trastornos de la memoria a menudo se consideran condiciones que implican la pérdida de la memoria, pero ¿y si el cerebro recuerda demasiado o registra poderosamente asociaciones patológicas?" (Hyman, 2005). En este contexto, La adicción se puede percibir, al menos en parte, como una forma patológica de aprendizaje y memoria. En apoyo de esta hipótesis, la investigación durante la última década ha demostrado que las drogas de abuso modifican la plasticidad sináptica en el circuito mesocorticolímbico y corticostriatal mediante mecanismos similares que subyacen a la formación de la memoria a largo plazo.. Lo que estas modificaciones representan en términos de comportamiento y adicción en general es otra pregunta, quizás más desafiante. La siguiente sección presentará una descripción general de las adaptaciones sinápticas causadas por las drogas de abuso según se miden electrofisiológicamente en el contexto de modelos animales y su relevancia para el estado adicto.

Fue Santiago Ramon y Cajal quien, a lo largo de 100 hace años, contempló la idea de que los cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas entre las neuronas podrían ser la forma en que el cerebro almacena la información (Cajal, 1894). El descubrimiento de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo en 1973 proporcionó la primera evidencia de que este podría ser el caso (Bliss y Lomo, 1973). LTP es la mejora de la fuerza sináptica que resulta de la activación sincrónica de las neuronas conectadas, mientras que su contraparte a largo plazo la depresión (LTD) es el debilitamiento de la fuerza sináptica (Citri y Malenka, 2008). Estos procesos generalmente involucran el tráfico mediado por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) de los receptores α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) hacia y desde la superficie celular (Kauer y Malenka, 2007). Se requiere un aumento mediado por el receptor NMDA en los niveles de calcio en la célula postsináptica para la inducción de LTP y LTD, Con la cantidad de calcio determinando la secuencia del evento.s. Los grandes aumentos en el calcio activan de manera preferencial las proteínas quinasas y dan como resultado la LTP, que se expresa en última instancia como una transmisión mejorada en los receptores AMAP postsinápticos.

En contraste, los aumentos más modestos en el calcio activan preferentemente las fosfatasas de proteínas y producen LTD, que se expresa como una disminución en la transmisión del receptor AMPA (Kauer y Malenka, 2007). WSi bien LTP y LTD se estudiaron inicialmente en relación con el aprendizaje y la memoria en el hipocampo, ahora se sabe que ocurren en la mayoría de las sinapsis excitadoras en todo el sistema nervioso central, y son importantes para muchas formas de plasticidad dependiente de la experiencia. (Malenka y el oso, 2004; Kauer y Malenka, 2007).

Potenciación provocada por drogas en las sinapsis excitadoras en el VTA

Un estudio pionero realizado por Ungless y colegas en 2001 demostraron que una sola exposición a la cocaína causó un aumento de la fuerza sináptica en las sinapsis excitadoras de las neuronas VTA DA cuando se midió 24 h más tarde en cortes de cerebro (Ungless et al., 2001). Esto se midió como un aumento en la relación de las corrientes postsinápticas excitadoras mediadas por AMPA (EPSP) sobre las EPSE mediadas por NMDA (denominada relación AMPA / NMDA). Se demostró que la LTP evocada eléctricamente posterior se ocluyó en las sinapsis de VTA excitadoras en ratones tratados con cocaína, mientras que la LTD aumentó. Estas observaciones, así como una serie de otras medidas electrofisiológicas, indicaron que el cambio en la plasticidad observado potencialmente compartió mecanismos similares a la LTP evocada sinápticamente (Ungless et al., 2001). Desde entonces, se ha demostrado que la administración de otras drogas de abuso como la anfetamina, la morfina, el etanol, la nicotina y las benzodiacepinas también puede inducir aumentos en la fuerza sináptica en el VTA, un efecto que no se observa con las drogas psicoactivas que no tienen potencial de abuso. (Saal et al., 2003; Gao et al. 2010; Tan et al. 2010). Esta observación demuestra una convergencia de respuestas celulares dentro del VTA por parte de todas las drogas de abuso y proporciona un posible mecanismo neuronal mediante el cual se podrían desencadenar las neuroadaptaciones iniciales que subyacen a la adicción.

El efecto de la administración de medicamentos no contingentes sobre la plasticidad sináptica de VTA se expresa de forma transitoria, dura al menos 5 pero menos de 10 en los días y se ha demostrado que se correlaciona positivamente con el desarrollo inicial de la sensibilización del comportamiento, pero no con su expresión (Ungless et al., 2001; Saal et al. 2003; Borgland et al. 2004). Si la cocaína se autoadministra, el resultado es bastante diferente, ya que la plasticidad en el VTA se vuelve persistente y puede detectarse incluso en 90 días después de la retirada. (Chen et al., 2008).

La potenciación de las sinapsis glutamatérgicas en células VTA DA está supuestamente vinculada a la capacidad de las drogas de abuso para mejorar la DA extracelular en la NAc (Di Chiara y Imperato, 1988) and representa potencialmente el inicio del aprendizaje de recompensa "patológica" mediante el cual se produce un "sellado" de asociaciones de indicios de drogas. De hecho, se han informado aumentos dependientes del receptor de NMDA en la fuerza sináptica glutamatérgica en las neuronas VTA DA durante la adquisición de una asociación cue-recompensa (Stuber et al., 2008) y recientemente se confirmó que la cocaína aumenta selectivamente la proporción AMPA / NMDA de las neuronas VTA que se proyectan a la NAc en oposición a la PFC (Lammel et al., 2011); está bien establecido que la transmisión de dopamina dentro de la NAc es crítica para la adquisición de una asociación pavloviana (Kelley, 2004). Por lo tanto, puede ser que esa potenciación de las neuronas VTA DA pueda representar una codificación neural similar a la LTP, posiblemente un proceso de aprendizaje asociativo, que puede ser esencial para las respuestas conductuales tempranas inducidas por la cocaína y tiene la capacidad de desencadenar adaptaciones a largo plazo que subyacen a la adicción. aunque no representa el propio estado adicto. Según lo propuesto por otros, puede ser que las drogas adictivas coopten los circuitos de recompensa cerebral para "sobreprender" el valor de una droga para el organismo (Kauer y Malenka, 2007).

Los orígenes de las proyecciones glutamatérgicas pertinentes al VTA involucrado en la plasticidad inducida por fármacos aún no se han dilucidado por completo. Un estudio ha revelado que las sinapsis glutamatérgicas VTA dirigidas por proyecciones tanto del propio VTA como del núcleo pedunculopontino (PPN) muestran una potenciación mayor de la cocaína, pero solo las sinapsis que reciben información de los pacientes aferentes de la PPN se potencian con Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Por lo tanto, parece que los aferentes glutamatérgicos particulares involucrados en la potenciación inducida por el fármaco pueden variar de acuerdo con el fármaco en cuestión y también puede darse el caso de que una proyección particular sea común a toda la plasticidad excitadora provocada por el fármaco en el VTA; esto último aún no se ha determinado. TEl VTA recibe proyecciones extensivas de múltiples regiones cerebrales, incluyendo el PFC, la amígdala y el núcleo subtalámico (Geisler y Wise, 2008), muchos de los cuales se ha demostrado que influyen en la explosión de las neuronas VTA DA (Grillner y Mercuri, 2002). Los experimentos futuros que utilizan técnicas optogenéticas podrían ayudar a determinar las proyecciones particulares responsables de la potenciación provocada por el fármaco en las sinapsis de VTA observadas en respuesta a diversas drogas de abuso, lo que arroja luz sobre la naturaleza exacta de esta neuroadaptación.

Mecanismos subyacentes a la plasticidad sináptica provocada por fármacos en la sinapsis excitatoria en el VTA

Al igual que con la LTP inducida eléctricamente en las neuronas DA del cerebro medio, se ha demostrado que el aumento de la fuerza sináptica en el VTA inducido por la cocaína y la nicotina es dependiente de la activación del receptor NMDA (Bonci y Malenka, 1999; Ungless et al. 2001; Mao et al. 2011). En contraste, recientemente se demostró que el mantenimiento de la potenciación provocada por la cocaína requiere la actividad de la proteína quinasa Mζ (Ho et al., 2012), una isoforma de proteína quinasa C (PKC) autónomamente activa, mientras que la LTP dependiente del tiempo de espiga en las neuronas VTA DA de ratones sin fármacos depende de las isoformas de PKC convencionales (Luu y Malenka, 2008). En el caso de la nicotina, la potenciación sináptica VTA requiere la excitación de las neuronas DA mediadas por los receptores nicotínicos de acetilcolina α4β2 somatodendríticos (nAChRs) (Mao et al., 2011). Los aumentos inducidos por la nicotina de la liberación de glutamato presináptico también contribuyen a la inducción de esta plasticidad sináptica particular, probablemente a través de la activación incrementada de los receptores NMDA (Mao et al., 2011).

Se sabe relativamente más acerca de los mecanismos subyacentes a la plasticidad sináptica evocada por la cocaína que la plasticidad subyacente inducida por otras drogas de abuso. La aplicación de cocaína a los cortes del cerebro medio da como resultado la potenciación de la transmisión del receptor de NMDA en minutos y se propone que sea mediante la inserción de NMDAR que contienen NR2B en sinapsis a través de un mecanismo que requiere la activación de D5 Receptores y nueva síntesis de proteínas (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al. 2008). También se ha demostrado que la orexina A es necesaria tanto para la inserción rápida inducida por la cocaína de los receptores que contienen NR2B como para las relaciones AMPA / NMDA aumentadas; en consecuencia la orexina1 Se ha demostrado que el antagonista del receptor SB334867 previene el desarrollo de la sensibilización a la cocaína (Borgland et al., 2006). Además de los cambios en la expresión de la subunidad del receptor NMDA, se han observado niveles elevados de receptores AMPA que contienen GluR1 (que carecen de GluR2) en las sinapsis tan pronto como 3 h después de la exposición a la cocaínae (Argilli et al., 2008). Esta observación, combinada con otras pruebas recientes, ha llevado a la hipótesis de que la inserción sináptica de receptores sin GluR2 de alta conducción contribuye a la expresión de la potenciación sináptica inducida por la cocaína en el VTA (Dong et al., 2004; Bellone y Luscher, 2006; Mameli et al. 2007; Brown et al. 2010; Mameli et al. 2011), para comentarios ver (Kauer y Malenka, 2007; Lobo y tseng, 2012). Esta inserción de receptores AMPA que carecen de GluR2 depende de la transmisión del receptor NMDA en las neuronas VTA DA, ya que está ausente en ratones que carecen de receptores funcionales NMDA en las neuronas DA (Engblom et al., 2008; Mameli et al. 2009). yoLa inserción de los receptores AMPA que carecen de GluR2 es significativa porque tienen propiedades únicas; son permeables al calcio, tienen una mayor conductancia de un solo canal que los receptores que contienen GluR2 y, por lo tanto, tienen una gran capacidad para alterar la transmisión sináptica (Isaac et al., 2007). Por lo tanto, la inserción de receptores AMPA que carecen de GluR2 en el VTA representa un posible mecanismo mediante el cual las drogas de abuso pueden ejemplificar las adaptaciones plásticas que subyacen en las etapas iniciales del consumo de drogas..

Ahora se ha demostrado que la inserción de los receptores AMPA que carecen de GluR2 en las sinapsis excitadoras de VTA se produce en respuesta a la administración de medicamentos de múltiples clases como la nicotina y la morfina, así como también a la activación optogenética de las neuronas DA VTA. (Brown et al., 2010). TEsto ha llevado a la propuesta de que la inserción de receptores AMPA que carecen de GluR2 permeables al calcio representa un mecanismo universal que puede ser la base de la potenciación de las sinapsis de VTA provocada por fármacos.Brown et al. 2010), aunque los datos para la anfetamina no son necesariamente consistentes con esta hipótesis (Faleiro et al., 2004). Además, como los receptores de AMPA que carecen de GluR2 se están rectificando internamente y, por lo tanto, conducen muy poca corriente a + 40 mV, su inserción sola no puede explicar los aumentos provocados por el fármaco en las relaciones AMPA / NMDA. Un estudio reciente que midió las respuestas sinápticas unitarias provocadas por una fuente de glutamato altamente localizada (fotolisis de dos fotones de glutamato enjaulado) mostró que, además de afectar las EPSC mediadas por el receptor AMPA, la exposición a la cocaína también disminuyó las EPSC mediadas por el receptor NMDA unitario Alabama., 2011), proporcionando así un posible mecanismo mediante el cual las relaciones AMPA / NMDA podrían aumentarse en este escenario (reduciendo el denominador de la relación). Esto aún no se ha investigado con otras drogas de abuso.

El intercambio inducido por fármacos de GluR2 que contiene con los receptores AMPA que carecen de GluR2 se puede revertir mediante la activación de los receptores mGluR1 en el VTA (Bellone y Luscher, 2006; Mameli et al. 2007). Por lo tanto, el intercambio de receptores AMPA mediado por mGluR1 proporciona un mecanismo que puede explicar por qué la potenciación provocada por el fármaco de las sinapsis de VTA es de naturaleza transitoria, que dura 5 pero no 10 días (Ungless et al., 2001; Mameli et al. 2007). De hecho, si la función mGluR1 en el VTA se reduce 24 h antes de la administración de cocaína, la rectificación interna inducida por cocaína persiste más allá de los días 7 (Mameli et al., 2007, 2009). Por lo tanto, una posible explicación de por qué persiste el fortalecimiento sináptico evocado por la cocaína en el VTA después de la autoadministración de cocaína (a diferencia de la administración no contingente posterior) podría ser que la autoadministración de la cocaína lleve a una depresión de la señalización de mGluR1 en el VTA.

Plasticidad sináptica evocada por fármacos en las sinapsis inhibitorias en el VTA

ELas sinapsis xcitatorias no son el único tipo de sinapsis en las neuronas VTA DA que se ven afectadas por la administración no contingente de drogas de abuso. Las sinapsis inhibitorias en el VTA también tienen un papel crítico en el control de la velocidad de activación de las neuronas DA, por lo que la plasticidad en las sinapsis GABAérgicas tiene la capacidad de influir drásticamente en la transmisión de DA. De hecho, la cocaína, la morfina y el etanol pueden influir en la plasticidad sináptica inhibitoria en el VTA (Melis et al., 2002; Liu et al. 2005; Nugent et al. 2007). Exposición repetida a la cocaína. in vivo para 5 – 7 días causa una reducción en las amplitudes de las corrientes sinápticas mediadas por GABA, facilitando así la inducción de LTP en células VTA al reducir la fuerza de inhibición de GABAergic (Liu et al., 2005). Estudios posteriores revelan el mecanismo de esta inhibición para ser endocannabinoid-dependiente LTD en sinapsis GABAérgicas involucrando la activación de ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011). GABAA las sinapsis de receptores en las neuronas de dopamina VTA también muestran una LTP robusta dependiente de NMDA (denominada LTPGABA) en respuesta a la estimulación de alta frecuencia (Nugent et al., 2007). Este LTPGABA está ausente en los segmentos VTA 2 y / o 24 h después de in vivo administración de morfina, nicotina, cocaína o etanol (Nugent et al., 2007; Guan y Ye, 2010; Niehaus et al. 2010). En el caso del etanol la prevención de la LTP.GABA Está mediada por el receptor opioide μ (Guan y Ye, 2010) Junto con la potenciación sináptica en las sinapsis excitadoras, esta pérdida de LTPGABA Debería aumentar la activación de las neuronas VTA DA después de la exposición al fármaco.

La transmisión lenta de GABA también se ha visto afectada recientemente por drogas de abuso. Por lo tanto, una dosis única de metanfetamina o cocaína es suficiente para debilitar significativamente la capacidad de GABAB Receptores para controlar la activación de las neuronas VTA GABA cuando se miden ex vivo 24 h más tarde (Padgett et al., 2012). La pérdida inducida por la metanfetamina del potencial postsináptico inhibitorio lento (IPSC) surge de una reducción en el GABAB Las corrientes del canal de potasio (GIRK) de rectificación interna acopladas a la proteína del receptor G, debido a los cambios en el tráfico de proteínas, están acompañadas por una disminución significativa en la sensibilidad del GABA presinápticoB Receptores en las neuronas GABA del VTA. A diferencia de las influencias inducidas por las drogas en GABAA Sinapsis esta depresión de GABA.BLa señalización R-GIRK persiste durante los días posteriores a la inyección (Padgett et al., 2012).

Correlaciones de comportamiento de la potenciación provocada por fármacos en células VTA DA

Como se mencionó anteriormente, el efecto de la administración no contingente de medicamentos sobre la plasticidad sináptica en las neuronas VTA DA se expresa de forma transitoria, dura al menos 5 pero menos de 10 en los días y se ha demostrado que se correlaciona positivamente con el desarrollo inicial de la sensibilización del comportamiento, pero no con su expresión (Ungless et al., 2001; Saal et al. 2003; Borgland et al. 2004). En apoyo de la hipótesis de que la potenciación provocada por el fármaco de las sinapsis de VTA representa la inducción de la sensibilización del comportamiento, la administración intra-VTA de antagonistas del glutamato reduce, y la regulación por aumento de GluR1 mediada por el virus mejora las propiedades de sensibilización locomotora de los fármacos (Carlezon et al., 1997; Carlezon y Nestler, 2002). Una fuerte evidencia de la participación del receptor de NMDA que contiene NR2A y B es proporcionada por la observación de que la inhibición farmacológica de ambos previene el desarrollo de la sensibilización y los aumentos asociados inducidos por la cocaína en las relaciones AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009). Sin embargo, los ratones con eliminación selectiva de NR1 o GluR1 (selectivas para las neuronas del cerebro medio) o la eliminación global de GluR1 muestran una sensibilización de comportamiento intacta y, sin embargo, muestran corrientes de receptores de AMPA deterioradas después del tratamiento con cocaína (Dong et al., 2004; Engblom et al. 2008). Un giro adicional es provisto por la observación de que la CPP y el comportamiento locomotor condicionado están ausentes en los ratones knockout para GluR1 (Dong et al., 2004) y la extinción de la cocaína CPP está ausente en ratones con deleción GluR1 dirigida a las neuronas DA del cerebro medio (Engblom et al., 2008), mientras que en NR1 los ratones knockout la atenuación de la cocaína CPP y la expresión de la sensibilización del comportamiento se atenúa (Engblom et al., 2008; Zweifel et al. 2008). Por lo tanto, incluso con la advertencia de la posible compensación del desarrollo en ratones mutantes y / o la posible eliminación incompleta, es posible que los procesos neuronales que gobiernan la potenciación provocada por los fármacos de las neuronas DA y la sensibilización conductual se disocien. Más bien puede ser que la potenciación de las sinapsis de VTA pueda contribuir a la atribución de la importancia de incentivo a las señales asociadas a las drogas.

La medición de los cambios sinápticos después de la administración de medicamentos no contingentes es limitada con respecto a la información sobre el estado real de la adicción a la enfermedad. Más relevantes para la condición humana son los estudios donde los cambios en la plasticidad sináptica se miden después de la administración de fármacos contingentes, por ejemplo, autoadministración operante. En este sentido, el fortalecimiento sináptico de las células VTA DA inducidas por la autoadministración de cocaína es singularmente persistente, dura meses hasta la abstinencia de 3 y se muestra resistente al entrenamiento de extinción (Chen et al., 2008). Por lo tanto, aunque inicialmente se propuso que fuera un evento transitorio, parece que la plasticidad provocada por el fármaco en el VTA tiene la capacidad de ser duradera, lo que demuestra que el método de administración (contingente versus no contingente) es un determinante crítico de su longevidad. . Esto está respaldado por la observación de que los controles en este estudio no mostraron un aumento similar en la relación AMPA / NMDA; lo que sugiere que es el aprendizaje de la asociación cue-recompensa o acción-resultado lo que está impulsando la plasticidad. En contraste, la autoadministración de alimentos o sacarosa bajo parámetros similares produce aumentos en las relaciones AMPA / NMDA que persisten durante 7 pero no 21 en abstinencia, demostrablemente transitoria en comparación con la inducida por la cocaína (Chen et al., 2008). La falta de persistencia de la plasticidad inducida por los alimentos demuestra que el cambio en la fuerza sináptica inducido por la cocaína no es simplemente una representación neuronal de los procesos de aprendizaje instrumental o de recompensa de la cuna involucrados en el paradigma de autoadministración operante. per se, más bien un efecto específico del fármaco que potencialmente representa un fortalecimiento patológico de las asociaciones de indicios de medicamentos. Como se mencionó anteriormente, también se ha encontrado que las señales que predicen la recompensa causan un aumento en las relaciones AMPA / NMDA en el VTA, aunque no son tan persistentes, lo que respalda el papel de esta modificación de la función sináptica excitatoria en el aprendizaje por recompensa (Stuber et al., 2008).

Curiosamente, la magnitud del aumento en la relación AMPA / NMDA es similar independientemente del número de inyecciones (únicas frente a múltiples), protocolo de administración (contingente vs. no contingente), y duración del acceso (acceso limitado vs. acceso extendido) (Borgland et al., 2004; Chen et al. 2008; Mameli et al. 2009). Esto indica que el aumento en la relación AMPA / NMDA observado en las células VTA DA es potencialmente un evento permisivo, tal vez señalizando "prominencia" en lugar de representar un inicio de neuropatología subyacente que presumiblemente aumentaría con la exposición continua.

Plasticidad evocada por las drogas en las sinapsis excitadoras de la NAc.

A diferencia del VTA, una sola inyección de cocaína no causa aumentos en la fuerza sináptica en el NAc cuando se mide 24 h más tarde (Thomas et al., 2001; Kourrich et al. 2007). Esta observación y la escala de tiempo bidireccional que sigue con la administración y el retiro repetidos ddemuestra que la plasticidad inducida por el fármaco en el NAc es marcadamente diferente de la observada en el VTA. En efecto, cuando se administran inyecciones repetidas de cocaína (para inducir la sensibilización del comportamiento), se observa una disminución en la relación AMPA / NMDA en las sinapsis de concha de NAc cuando se mide 24 h después de la última administraciónn (Kourrich et al., 2007). Esta depresión sináptica de la cocaína repetida parece estar vinculada a la plasticidad en el VTA; tras la interrupción selectiva de la función mGluR1 en el VTA, solo se requiere una sola inyección de cocaína para causar esta misma depresión de sinapsis NAc (Mameli et al., 2009). TLos autores de este estudio postulan que la excitación mejorada de las proyecciones de VTA puede facilitar el lanzamiento coincidente de DA y glutamato en la NAc a través de un lanzamiento mejorado de DA. Esto puede entonces cambiar el umbral para la inducción de plasticidad local en la NAc al afectar la excitabilidad del circuito o al integrar procesos de señalización intracelular (Mameli et al., 2009).

El significado funcional de la depresión de las sinapsis NAc durante la abstinencia aguda no está claro en esta etapa. Una posible explicación puede ser que la depresión de las neuronas espinosas medias (NMS) del NAc reduce su respuesta a estímulos naturales gratificantes, contribuyendo así a la anhedonia experimentada durante la abstinencia aguda. También podría ser que la disminución observada en la relación AMPA / NMDA pueda ser resultado de la inserción de membrana de los receptores NMDA que contienen NR2B (aumentando así el denominador de la relación), ya que se encuentran nuevas sinapsis silenciosas en la capa de NAc tras la exposición a la cocaína. (Huang et al., 2009). Se cree que las sinapsis glutamatérgicas silenciosas, que expresan corrientes mediadas por el receptor NMDA funcional en ausencia de corrientes mediadas por el receptor AMPA, poseen una mayor capacidad para experimentar el fortalecimiento de la transmisión sináptica (Isaac et al., 1995). Una vez generadas, estas sinapsis silenciosas pueden facilitar el reclutamiento de los receptores AMPA, mejorando así la transmisión sináptica excitadora. Esto proporciona un posible mecanismo para explicar los aumentos en el nivel de la superficie de los receptores de AMPA y la subsiguiente relación AMPAR / NMDAR observada en la NAc durante la abstinencia prolongada (Boudreau y Wolf, 2005; Boudreau y otros, 2007; Kourrich et al. 2007; Conrad et al. 2008). Los receptores de NMDA que contienen NR2B en la NAc también podrían participar en la formación de asociaciones de contexto farmacológico, ya que la eliminación de ARNip de esta subunidad previene la CPP de la morfina en ratones, pero no la sensibilización del comportamiento (Kao et al., 2011).

A diferencia de la cocaína, un régimen repetido de exposición intermitente al etanol resulta en una potenciación de las sinapsis en respuesta a un protocolo de estimulación inductor de LTD previo cuando se mide 24 h después de la última exposición (Jeanes et al., 2011). Esta potenciación dependiente de NMDA es transitoria, ya que después de un 48 h adicional de retirada se ha disipado y no se puede inducir ni LTP ni LTD (Jeanes et al., 2011). Los autores interpretan cambios tan robustos en la plasticidad NAc como un indicador de la importancia potencial de este proceso en las neuroadaptaciones inducidas por etanol. Además, a diferencia de los psicoestimulantes, el etanol puede actuar en los receptores de NMDA, por lo tanto, tiene la capacidad de influir directamente en la señalización glutamatérgica.

Potenciación sináptica observada en la NAc después de un período de retirada

En contraste con la depresión observada durante la abstinencia aguda, se observa una potenciación de las sinapsis de cáscara NAc después de los días 10-14 de abstinencia de la administración repetida de cocaína o morfina (Kourrich et al., 2007; Wu et al. 2012). Además, después de los días de retiro de 7 de una sola administración de cocaína, se encuentra un aumento en la amplitud de mEPSCs así como una pérdida de LTP inducida por la estimulación de alta frecuencia (HFS) en las neuronas NAc del núcleo y de la cáscara que expresan la dopamina D1 receptor (Pascoli et al., 2012). TSu cambio en la capacidad de inducir plasticidad sináptica se conoce como metaplásica. La metaplasticidad inducida por la cocaína también se observa después de la retirada de la autoadministración de cocaína. Por lo tanto, las ratas que tienen cocaína autoadministrada seguida de 3 semanas de extinción o abstinencia muestran un marcado in vivo déficit en la capacidad de desarrollar LTP en el núcleo de NAc después de la estimulación del PFC. Esta observación estuvo acompañada por un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de entrada-salida que sugiere una potenciación de la amplitud de fEPSP (Moussawi et al., 2009). La potenciación de las sinapsis NAc también se observa en forma de un aumento de las corrientes mediadas por AMPA después de un período prolongado de abstinencia después de la autoadministración (Conrad et al., 2008). En conjunto, estos datos sugieren que la potenciación sináptica en la NAc se desarrolla ya sea como una función de la duración de la retirada, o como una función del tiempo desde la primera administración de cocaína. Un estudio reciente apoya esta última interpretación ya que se observaron aumentos similares en la frecuencia de mEPSCs en D1 MSN que expresan receptores en ratones a pesar de la ausencia o presencia de un período prolongado de abstinencia luego de la administración repetida de cocaína (Dobi et al., 2011). Por lo tanto, parece que los eventos que llevan a los cambios en la transmisión glutamatérgica en el NAc toman algún tiempo en desarrollarse.

La contribución de las subunidades específicas del receptor de AMPA a este cambio varía según la etapa de retiro y el método de administración; Los días 10 – 21 en retiro de los receptores AMPA pasivos y autoadministrados con GluR2 parecen ser responsables de los cambios en la transmisión AMPA (Boudreau y Wolf, 2005; Boudreau y otros, 2007; Kourrich et al. 2007; Ferrario et al. 2010) mientras que más allá de los días 21 se agregan a las sinapsis receptores AMPA que carecen de GluR2. Este último hallazgo parece ser el caso solo cuando la cocaína es autoadministrada (Conrad et al., 2008; McCutcheon y otros. 2011), aunque vea (Mameli et al., 2009). Dada la mayor conductancia de los receptores AMPA que carecen de GluR2, puede ocurrir que su inserción se produzca en respuesta a la depresión de las sinapsis NAc causada por la autoadministración de la cocaína, lo que se traducirá en una mayor capacidad de respuesta del MSN a los insumos excitadores que desencadenan la búsqueda de cocaína en el futuro. De hecho, el bloqueo de los receptores de AMPA que carecen de GluR2 en la NAc impide la expresión de la búsqueda de cocaína inducida por señales incubadas (Conrad et al., 2008), y la búsqueda de cocaína inducida por AMPA o cocaína también se bloquea mediante inyecciones de oligonucleótidos antisentido de ARNm de GluR1 en la NAc (Ping et al., 2008).

El desafío de las drogas después de la retirada revierte la potenciación sináptica de la depresión

El aumento en la fuerza sináptica y la expresión superficial de las subunidades del receptor de AMPA inducida por la cocaína en el NAc después de la retirada de la administración no contingente se revierte posteriormente a la administración de nuevas inyecciones de cocaína (re-desafío) (Thomas et al., 2001; Boudreau y otros, 2007; Kourrich et al. 2007; Ferrario et al. 2010). Así, la depresión sináptica se observa una vez más en la capa de NAc cuando se mide 24 h después de esta inyección de cocaína (Thomas et al., 2001), aunque vea (Pascoli et al., 2012). Conductualmente, esto parece correlacionarse con la expresión de sensibilización, y en el caso de la anfetamina, al menos, se ha demostrado que está mediada por clatrina y depende de la endocitosis dependiente de GluR2 de los receptores AMAP postsinápticos (Brebner et al., 2005). La disminución en la expresión en la superficie de los receptores AMPA después del desafío con la cocaína es transitoria ya que dentro de los días 7 la expresión en la superficie se recupera a niveles comparables a las ratas sin tratamiento previo con cocaína (Ferrario et al., 2010). Como tal, parece que el historial de exposición y retirada de la cocaína puede cambiar fácilmente la dirección de la plasticidad sináptica en la NAc.

Recientemente se estableció un vínculo directo entre la potenciación de las sinapsis cortico-accumbal en D1 Células receptoras positivas tras el retiro de días 7 y la expresión de sensibilización. Como se mencionó anteriormente, después de los días de retiro de 7 de una sola administración de cocaína, se encuentra que estas sinapsis se potencian tanto en el núcleo como en la cáscara (medida por un aumento en la amplitud de mEPSC) y se reduce la LTP inducida por HFS. Lo mismo no se encontró para las sinapsis en D2 células receptoras positivas (Pascoli et al., 2012). Cuando se invierte optogenéticamente in vivo a través de un protocolo conocido para inducir LTD, sinapsis cortico-accumbal en D1Las células positivas a los receptores mostraron mEPSCs reducidas y se evitó la expresión de la sensibilización locomotora. Es importante destacar que la capacidad de HFS para inducir LTP se restauró en estas neuronas (Pascoli et al., 2012), demostrando así un vínculo directo entre esta adaptación sináptica particular en las sinapsis cortico-accumbal y la expresión de sensibilización a la cocaína.

Las deficiencias persistentes en la plasticidad del núcleo de NAc subyacen a la transición a la adicción

Como se mencionó anteriormente, parece que la cocaína induce cambios metaplásicos en los MSN de NAc. El término "metaplasticidad" fue originalmente acuñado por Abraham y Bear para describir el cambio en la capacidad de las sinapsis para experimentar una futura plasticidad (Abraham y Bear, 1996). Por lo tanto, se observa una pérdida de LTD tanto en el núcleo NAc como en la concha 24 h después del final de la autoadministración de cocaína; sin embargo, después de la abstinencia de 21 días, este déficit se encuentra exclusivamente en el núcleo (Martin et al., 2006). El mismo déficit no se encuentra en los animales con yugo ni en los animales que se autoadministran, lo que demuestra que es específico de la autoadministración voluntaria de cocaína y no está asociado con el aprendizaje instrumental ni la exposición a la cocaína. per se (Martin et al., 2006), tLa posibilidad de que la metaplasticidad inducida por drogas en el núcleo de NAc pueda ser la base de la transición del uso casual al comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas.. El deterioro en las sinapsis de NAc inducido por la autoadministración de cocaína puede manifestarse en los adictos a las drogas como una incapacidad para inhibir su comportamiento y, por lo tanto, prevenir la ingesta compulsiva de drogas.

Posterior in vivo Los experimentos electrofisiológicos apoyan esta hipótesis. Se demostró que la cocaína autoadministrada seguida de un entrenamiento de extinción induce metaplasticidad que perjudicó la capacidad de la estimulación de PFC para producir LTP o LTD en los MSN con núcleo NAc (Moussawi et al., 2009). Además, la administración de N-acetilcisteína, un fármaco que normaliza los niveles de glutamato y reduce el deseo de los adictos. (Amen et al., 2011), se encontró que revierte esta metaplasticidad inducida por la cocaína y restaura la capacidad de inducir LTP o LTD (Moussawi y otros, 2009). Estos hallazgos se han extendido a un modelo animal de recaída, el modelo de reincorporación (ver Tabla Table1).1). Se demostró que el tratamiento con N-acetilcisteína atenúa el restablecimiento de la búsqueda del fármaco inducida ya sea por cue o prime, un efecto que persistió 2 semanas después del cese del tratamiento. Es importante destacar que esta atenuación estaba relacionada con su capacidad para restaurar la fuerza sináptica de las sinapsis corticoacumbas (Moussawi et al., 2011).

TEstos datos proporcionan una posible relación causal entre la plasticidad inducida por la cocaína en las sinapsis cortico-accumbal y la susceptibilidad a la recaída, consistente con una teoría de la adicción a la homeostasis del glutamato. Por lo tanto, una falla del PFC para controlar los comportamientos de búsqueda de drogas puede vincularse a un desequilibrio duradero entre el glutamato sináptico y no sináptico (Kalivas, 2009). La cocaína crónica produce una reducción de los niveles basales de glutamato debido a la regulación negativa del intercambiador de cistina-glutamato. Esto elimina el tono de los receptores presinápticos mGlu2 / 3 ubicados en las sinapsis córtico-estriatales que normalmente funcionan para limitar la liberación de glutamato (Kalivas, 2009). La N-acetilcisteína inhibe la búsqueda de fármacos activando el intercambiador de cistina-glutamato, aumentando así el glutamato extrasináptico y estimulando los receptores presinápticos mGluR2 / 3 para reducir la liberación de glutamato asociada con la búsqueda de drogas (Kalivas, 2009). Dada la fuerte relación entre la regulación mGluR2 / 3 de la liberación de glutamato sináptico y la búsqueda de fármacos, la capacidad del antagonista mGluR2 / 3 para inhibir la restauración de N-acetilcisteína de LTP es consistente con la posibilidad de normalizar la plasticidad corticoacumbida en términos de recaída (Moussawi et al., 2009).

Pruebas adicionales que apoyan un papel clave para las adaptaciones en las sinapsis glutamatérgicas de NAc en el comportamiento de búsqueda de drogas son proporcionadas por observaciones de que la regulación al alza de los receptores de AMPA que carecen de GluR2 median la incubación del ansia de cocaína observada después de la abstinencia extendida de la cocaína (Conrad et al., 2008), y la interrupción del tráfico de los receptores AMPA que contienen GluR2, ya sea en el núcleo de NAc o en la cáscara, atenúa la capacidad de la cocaína para restablecer el comportamiento de búsqueda de drogas extinguidas (Famous et al., 2008). La transmisión mediada por el receptor AMPA mejorado parece ser particularmente relevante para la búsqueda de fármacos. Por lo tanto, la administración interna intra-NAc de un agonista del receptor de AMPA promueve, mientras que un antagonista inhibe la búsqueda de cocaína (Cornish y Kalivas, 2000) y se encuentran resultados similares para la heroína (Lalumiere y Kalivas, 2008) y alcohol (Backstrom y Hyytia, 2004). De hecho, el aumento de la transmisión mediada por AMPA es consistente con un papel crítico para el núcleo de NAc de liberación de glutamato prefrontal en la mediación del restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas (McFarland et al., 2003; Kalivas et al. 2005).

Dado este papel establecido para el aumento del glutamato mediado por AMPA en el comportamiento de búsqueda de drogas, no es sorprendente que se haya demostrado recientemente que el restablecimiento cebado de la búsqueda de heroína en ratas requiere aumentos similares a LTP en la fuerza sináptica en las sinapsis cortico-accumbal (Shen et al ., 2011). Este aumento en la fuerza sináptica estuvo acompañado por cambios en la remodelación de la columna vertebral y la regulación al alza requerida de la subunidad NR2B del receptor NMDA (Shen et al., 2011). Otros estudios que examinen la potenciación sináptica como resultado de la búsqueda de drogas en ausencia de un fármaco primordial proporcionarán información sobre los cambios sinápticos exactos provocados por la conducta de búsqueda de drogas en sí.

Al examinar los cambios sinápticos en el contexto de los modelos de autoadministración crónica y comportamiento de búsqueda de drogas luego de la extinción o abstinencia, es más probable que los resultados experimentales reflejen los cambios que ocurren en los cerebros de los adictos a las drogas en lugar de ser el resultado de exposición a drogas solo. Sin embargo, aunque es evidente que la autoadministración de fármacos induce cambios duraderos en la transmisión sináptica, se desconoce si se trata de adaptaciones no específicas que ocurren en todos los individuos expuestos a las drogas, o si estos cambios ocurren específicamente en individuos que desarrollan adicción. El trabajo pionero del laboratorio de Piazza abordó esta pregunta comparando la transmisión sináptica en la NAc de ratas que se habían clasificado como "adicto" o "no adicto" utilizando los criterios del DSM-IV (Kasanetz et al., 2010). Las ratas autoadministradas de cocaína se clasificaron como "adictos" si exhibían dificultades para limitar el consumo de cocaína, aumentaban la motivación para buscar cocaína y continuaban consumiendo a pesar de las consecuencias adversas. Se encontró que después de 17 días de autoadministración de cocaína, tanto las ratas "adictas" como las "no adictas" mostraron una supresión del LTD dependiente del receptor NMDA en el NAc. Después de 50 días de autoadministración de cocaína, se restauró el LTD dependiente del receptor NMDA en ratas "no adictas", pero estas deficiencias persistieron en las ratas "adictas", a pesar de que no hubo diferencias en la cantidad de cocaína que estos dos grupos estuvieron expuestos a Kasanetz et al. (2010). Estos experimentos proporcionan evidencia convincente de que la transición a la adicción puede estar asociada con una forma de "anaplasticidad" o una incapacidad para contrarrestar las alteraciones inducidas por fármacos en la plasticidad sináptica.

Se desprende de la evidencia revisada anteriormente que la exposición a drogas de abuso puede inducir cambios duraderos en la fuerza sináptica en las regiones del cerebro y circuitos asociados con la recompensa de drogas (Hyman et al., 2006; Kauer y Malenka, 2007; Kalivas y O'Brien, 2008; Luscher y Malenka, 2011). Además del VTA y el NAc, las adaptaciones sinápticas tras la exposición a medicamentos también se han caracterizado en otros componentes del sistema mesolímbico, incluido el PFC, el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala central (Dumont et al., 2005; Fu et al. 2007; Van Den Oever y otros, 2008). Sin embargo, dados los hallazgos anteriores, parece que los déficits específicos en las sinapsis cortico-accumbal de las MSN son los más relevantes para la adicción en los seres humanos.

Mecanismos transcripcionales de plasticidad inducida por fármacos.

Si bien está claro que las drogas de abuso pueden modificar la transmisión sináptica en el sistema mesocorticolímbico, para lograr alteraciones estables en el funcionamiento neuronal, novo Se requiere síntesis de proteínas (Kandel, 2001). De hecho, la exposición repetida al fármaco da como resultado alteraciones específicas de la región en la expresión génica y se ha postulado que estos cambios pueden subyacer en algunas de las anormalidades conductuales que caracterizan la adicción (McClung y Nestler, 2003; Chao y Nestler, 2004). Hay una serie de mecanismos mediante los cuales las drogas de abuso pueden regular la expresión génica, incluida la activación y supresión de los factores de transcripción, los mecanismos epigenéticos y la inducción de ARN no codificantes.

Factores de transcripción

Los factores de transcripción son proteínas que se unen a secuencias específicas de ADN para regular la transcripción del gen al interactuar con el complejo de la ARN polimerasa II (Mitchell y Tjian, 1989). Los factores de transcripción pueden ser inducidos o reprimidos en respuesta a estímulos ambientales, dando como resultado cambios en la expresión génica y, en última instancia, en la función neuronal. Se han identificado varios factores de transcripción por su posible papel en la adicción porque su expresión y activación están reguladas en la vía mesocorticolímbica al exponerse a drogas de abuso. ΔFosB es uno de esos factores de transcripción que ha recibido especial atención debido a su estabilidad inusual. ΔFosB es una variante de empalme truncada del gen FosB, y comparte homología con otros miembros de la familia Fos, incluidos c-Fos, FosB, Fra1 y Fra2, que se heterodimerizan con las proteínas de la familia Jun (c-Jun, JunB o JunD). factores de transcripción de la proteína activadora-1 (AP-1) (Morgan y Curran, 1995). Estos otros miembros de la familia Fos son inducidos rápidamente en el cuerpo estriado en respuesta a la administración aguda de psicoestimulantes; sin embargo, debido a su inestabilidad, esta expresión es transitoria y vuelve a los niveles basales en cuestión de horas (Graybiel et al., 1990; Young et al. 1991; Esperanza et al. 1992). A la inversa, ΔFosB se acumula en el cuerpo estriado después de la administración crónica del fármaco, y su expresión persiste durante varias semanas después de la última exposición al fármaco (Hope et al., 1994; Nye et al. 1995; Nye y Nestler, 1996; Pich et al. 1997; Muller y Unterwald, 2005; McDaid et al. 2006). Los datos de los experimentos de comportamiento apoyan un papel para ΔFosB en algunos de los efectos duraderos impartidos por las drogas de abuso. La sobreexpresión de ΔFosB en el estriado produce un aumento de las respuestas locomotoras a la cocaína aguda y crónica, y aumenta las propiedades de refuerzo de la cocaína y la morfina (Kelz et al., 1999; Colby et al. 2003; Zachariou et al. 2006), mientras que la inhibición de ΔFosB produce los efectos de comportamiento opuestos (Peakman et al., 2003). Debido a su capacidad para aumentar las propiedades motivacionales de incentivo de las drogas de abuso, este factor de transcripción se ha propuesto para representar un "cambio molecular" que facilita la transición a la adicción (Nestler, 2008).

La proteína de unión al elemento de respuesta AMPc (CREB) es otro factor de transcripción que ha sido el foco de una cantidad considerable de investigación debido a su papel propuesto en la plasticidad inducida por fármacos (McPherson y Lawrence, 2007). CREB se expresa de forma ubicua en el cerebro y puede activarse por una multitud de vías de señalización intracelular que culminan en su fosforilación en la serina 133 (Mayr y Montminy, 2001). CREB fosforilado (pCREB) estimula el reclutamiento de la proteína de unión a CREB (CBP) que facilita la transcripción de varios genes de flujo descendente (Arias et al., 1994). pCREB se induce rápidamente en el cuerpo estriado tras la exposición a psicoestimulantes (Konradi et al., 1994; Kano et al. 1995; Walters y Blendy, 2001; Choe et al. 2002) y se supone que esto representa un mecanismo homeostático que contrarresta las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso (McClung y Nestler, 2003; Dong et al. 2006). De acuerdo con esto, la sobreexpresión de CREB en la envoltura NAc reduce las propiedades gratificantes de la cocaína en un paradigma de preferencia de lugar condicionado (CPP), mientras que se observa lo contrario al inhibir CREB en esta región (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al. 2001). De manera similar, la destrucción genética o la inhibición de CREB en el cuerpo estriado dorsal confiere una mayor sensibilidad a las propiedades activadoras locomotoras de los psicoestimulantes, lo que agrega más apoyo a esta hipótesis (Fasano et al., 2009; Madsen et al. 2012).

Si bien los datos de los experimentos de CPP apoyan la idea de que CREB actúa como un modulador negativo de la recompensa de drogas, al menos con respecto a la cocaína, esto puede ser una simplificación excesiva. Varios estudios que utilizan diversas técnicas para alterar la función CREB en la capa NAc han revelado que la inhibición de CREB reduce el refuerzo de la cocaína en un paradigma de autoadministración (Choi et al., 2006; Green et al. 2010; Larson et al. 2011), mientras que el refuerzo de cocaína se ve reforzado por la sobreexpresión de CREB en esta región (Larson et al., 2011). Estos hallazgos divergentes se deben probablemente a diferencias fundamentales entre los procedimientos de condicionamiento instrumental y pavloviano, así como a los procedimientos voluntarios. vs. Administración involuntaria de medicamentos. CPP implica procesos de aprendizaje asociativo, y se piensa que es una medida indirecta de las propiedades hedónicas de una droga en lugar del refuerzo de la droga. per se (Bardo y Bevins, 2000). La autoadministración voluntaria de fármacos puede verse influida por una serie de factores emocionales y la capacidad de la actividad CREB en la NAc para reducir las respuestas a los estímulos ansiogénicos (Barrot et al., 2002) y atenuar el comportamiento depresivo (Pliakas et al., 2001) podría influir en la propensión a autoadministrarse drogas. Curiosamente, la eliminación de CREB del PFC resulta en una disminución de la motivación para autoadministrarse cocaína (McPherson et al., 2010), lo que demuestra que el efecto de la manipulación CREB sobre el comportamiento también varía para diferentes regiones del cerebro. Quizás esto no sea sorprendente dado que el transcriptoma CREB difiere notablemente de acuerdo con el tipo de célula (Cha-Molstad et al., 2004) y, por lo tanto, sería importante identificar los cambios en la expresión génica que se producen en el flujo descendente de CREB que contribuyen a estos fenotipos. Para complicar aún más las cosas, la observación de que CREB en la capa NAc es esencial para la CPP con nicotina (Brunzell et al., 2009), sugiriendo que los mecanismos subyacentes a la recompensa de nicotina condicionada difieren de los de la cocaína y la morfina subyacentes, que se ven reforzados por la inhibición de CREB en la capa de NAc (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al. 2001; Barrot et al. 2002).

Mecanismos epigenéticos

La epigenética tiene varias definiciones, pero en neurociencia se define comúnmente como cambios en la expresión génica que ocurren a través de la modulación de la cromatina que no se producen por cambios en la secuencia de ADN subyacente (McQuown y Wood, 2010). La cromatina describe el estado del ADN cuando se empaqueta dentro de la célula. La unidad básica de repetición de la cromatina es el nucleosoma, que consiste en 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de un octámero compuesto por pares de las cuatro histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) (Luger et al., 1997). Las colas terminales amino de estas histonas centrales pueden sufrir varias modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y sumoilación (Berger, 2007). La adición y eliminación de estos grupos funcionales de las colas de histonas se lleva a cabo por un gran número de enzimas modificadoras de histonas, incluidas las acetiltransferasas, desacetilasas, metiltransferasas, desmetilasas y quinasas (Kouzarides, 2007). Estas modificaciones de histonas sirven para señalar el reclutamiento de factores de transcripción y otras proteínas involucradas en la regulación transcripcional, y alteran la conformación de la cromatina para hacer que el ADN sea más o menos accesible a la maquinaria transcripcional (Strahl y Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al. 2007). Los mecanismos epigenéticos, por lo tanto, representan un medio importante por el cual los estímulos ambientales pueden regular la expresión génica y, en última instancia, el comportamiento.

Recientemente, la modificación de la cromatina ha sido reconocida como un mecanismo importante que subyace a los cambios inducidos por fármacos en la plasticidad y el comportamiento (Renthal y Nestler, 2008; Bredy et al. 2010; McQuown y Wood, 2010; Maze y Nestler, 2011; Robison y Nestler, 2011). La primera evidencia de esto provino de experimentos realizados por Kumar y colegas que utilizaron ensayos de inmunoprecipitación con cromatina (ChIP) para demostrar que la cocaína induce modificaciones de histonas en promotores de genes específicos en el estriado (Kumar et al., 2005). Específicamente, la administración aguda de cocaína dio lugar a una hiperacetilación de H4 de cFos promotor, mientras que la administración crónica resultó en una hiperacetilación de H3 de BDNF y Cdk5 promotores. La acetilación de histonas implica la transferencia enzimática de un grupo acetilo a la cola N-terminal básica de una histona, que neutraliza la interacción electrostática entre la histona y el ADN cargado negativamente, haciéndolo más accesible para el aparato transcripcional (Loidl, 1994). Esto es consistente con la capacidad de la cocaína para aumentar la expresión de los factores de transcripción de la familia Fos de forma aguda (Graybiel et al., 1990; Young et al. 1991), mientras que BDNF y Cdk5 se inducen solo con la exposición crónica (Bibb et al., 2001; Grimm et al. 2003).

Un estado hiperacetilado de histonas también se puede lograr experimentalmente mediante la administración de inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), y estos medicamentos se han utilizado para examinar los efectos de los aumentos globales en la acetilación de histonas sobre las respuestas de comportamiento a los fármacos de abuso. La administración sistémica de inhibidores de HDAC aumenta sinérgicamente la hiperacetilación observada en respuesta a la cocaína en el cuerpo estriado (Kumar et al., 2005), y esto potencia la locomoción inducida por la cocaína y la recompensa de la cocaína (Kumar et al., 2005; Sun et al. 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). La inhibición de HDAC también puede aumentar la sensibilización locomotora al etanol y la morfina, y facilitar la CPP de la morfina (Sanchis-Segura et al., 2009), Sin embargo, también se ha encontrado que los inhibidores de HDAC previenen el desarrollo de la sensibilización a una sola exposición a la morfina (Jing et al., 2011), y reducir la motivación para autoadministrarse la cocaína (Romieu et al., 2008). Estos hallazgos contrastantes pueden reflejar diferencias en los protocolos de administración y, lo que es más importante, demuestran que los inhibidores de HDAC no potencian indiscriminadamente las respuestas de comportamiento a los medicamentos en todas las condiciones.

Debido a su efecto permisivo sobre la transcripción de genes, los inhibidores de HDAC también pueden actuar para facilitar ciertos tipos de aprendizaje (Bredy et al., 2007; Lattal et al. 2007). Recientemente se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la HDAC después de la reexposición a un entorno previamente emparejado con cocaína puede facilitar la extinción de la CPP inducida por la cocaína, y esto probablemente esté relacionado con el aumento de la acetilación de la histona H3 en la NAc (Malvaez et al. 2010). La infusión del inhibidor de HDAC suberoylanilida ácido hidroxámico (SAHA) directamente en la NAc durante la fase de acondicionamiento de CPP aumenta la recompensa de cocaína condicionada (Renthal et al., 2007), lo que indica que la inhibición de HDAC en esta región puede facilitar tanto el aprendizaje relacionado con la recompensa como el aprendizaje por extinción, dependiendo del contexto en el que se administra el medicamento. Otros experimentos han revelado un papel para HDAC5, y HDAC endógeno expresado altamente en el NAc en la modulación de la recompensa de la cocaína. La administración de cocaína aumenta la función HDAC5 al regular su desfosforilación y su posterior importación nuclear, y la desfosforilación de HDAC5 en la NAc perjudica el desarrollo de un CPP de cocaína (Taniguchi et al., 2012). De manera similar, la sobreexpresión de HDAC5 en la NAc durante la fase de acondicionamiento de la CPP atenúa la recompensa de la cocaína, y este efecto se revierte con la expresión de una forma mutante de HDAC5 en la NAc (Renthal et al., 2007). Es posible que HDAC5 esté ejerciendo estos efectos al inhibir la transcripción de genes inducida por drogas que normalmente aumenta las propiedades gratificantes de la cocaína.

El análisis de las modificaciones de la cromatina en todo el genoma que se producen en la NAc como resultado de la exposición a la cocaína ha revelado una multitud de modificaciones de la cromatina en las regiones promotoras de los genes que se encuentran a continuación de CREB y ΔFosB (Renthal et al., 2009). Este análisis también reveló la regulación positiva de dos sirtuinas, SIRT1 y SIRT2, que son proteínas que poseen actividad HDAC y también pueden desacetilar otras proteínas celulares (Denu, 2005). La inducción de SIRT1 y SIRT2 se asocia con un aumento de la acetilación de H3 y un aumento de la unión de ΔFosB en sus promotores genéticos, lo que sugiere que son objetivos de ΔFosB corriente abajo (Renthal et al. 2009). Se cree que la regulación al alza de SIRT1 y SIRT2 tiene relevancia de comportamiento; sirtuins disminuyen la excitabilidad de NAc MSNs in vitro, y la inhibición farmacológica de las sirtuinas disminuye la recompensa de la cocaína, mientras que su activación aumenta las respuestas gratificantes a la cocaína (Renthal et al., 2009).

Además de la función funcional de las HDAC, los estudios genéticos también han revelado la función de las histonas acetiltransferasas (HAT) en la mediación de algunas de las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso. Podría decirse que el mecanismo más importante por el cual CBP puede mejorar la transcripción de genes es a través de su actividad HAT intrínseca (Bannister y Kouzarides, 1996), y hallazgos recientes implican la actividad HAT de la CBP en algunos de los cambios epigenéticos que resultan de la exposición al fármaco. En respuesta a la cocaína aguda, el CBP es reclutado para el FosB promotor donde se acetila la histona H4 y aumenta la expresión de FosB (Levine et al., 2005). En ratones haploinsuficientes para CBP, se reclutó menos CBP en el promotor, lo que dio como resultado una disminución de la acetilación de histonas y la expresión de FosB. Esto también corresponde a una menor acumulación de ΔFosB en el cuerpo estriado, y no es sorprendente que estos ratones muestren una sensibilización reducida en respuesta a una exposición a la cocaína (Levine et al., 2005). Recientemente, utilizando el sistema de recombinación cre-lox, Malváez y sus colegas investigaron el papel de la actividad de la PBC localizada específicamente en la NAc tras la transcripción y el comportamiento de los genes inducidos por la cocaína 2011). Se informó que la eliminación selectiva de CBP en la NAc redujo la acetilación de las histonas y la expresión de c-Fos, y la activación locomotora dañada en respuesta a la cocaína aguda y crónica (Malvaez et al., 2011). La recompensa de cocaína condicionada también se inhibió en estos ratones, proporcionando la primera evidencia de que la actividad de CBP en la NAc es importante para la formación de recuerdos asociados a las drogas (Malvaez et al., 2011).

Recientemente, experimentos del laboratorio Kandel han revelado que los mecanismos epigenéticos pueden ser la base de la hipotética capacidad de la nicotina para actuar como una "droga de entrada". Los ratones tratados crónicamente con nicotina antes de la exposición a la cocaína mostraron una mayor sensibilización locomotora y recompensa a la cocaína en comparación con los ratones sin nicotina (Levine et al., 2011). Además, el tratamiento previo con nicotina resultó en una mayor depresión inducida por la cocaína de la LTP en las sinapsis excitadoras en el núcleo de NAc, un efecto que no se observó con la nicotina sola. El análisis de las modificaciones de histonas inducidas por la exposición a la nicotina durante el día 7 reveló un aumento de la acetilación de H3 y H4 en el FosB promotor en el cuerpo estriado, un efecto que no fue tan pronunciado en respuesta a la administración de cocaína durante 7 días. La actividad de HDAC se redujo en el cuerpo estriado de los ratones tratados con nicotina, pero no cambió en los ratones tratados con cocaína. Sorprendentemente, la infusión de un inhibidor de HDAC directamente en el NAc fue capaz de imitar los efectos del pretratamiento de nicotina para potenciar los efectos de la cocaína. Ninguno de estos cambios se observó cuando los ratones fueron tratados con cocaína antes que con nicotina, lo que confirma la especificidad temporal de estos efectos. Este elegante conjunto de experimentos ha proporcionado una posible explicación epigenética de por qué fumar cigarrillos casi siempre precede al consumo de cocaína en la población humana (Kandel, 1975; Kandel et al. 1992).

Además de la acetilación de histonas, la metilación de histonas también se ha reconocido recientemente como una modificación de la cromatina de comportamiento relevante inducida por drogas de abuso (Laplant et al., 2010; Maze et al. 2010, 2011). La metilación de la histona implica la adición enzimática de uno, dos o tres grupos metilo a los residuos de lisina o arginina en el extremo N-terminal de las colas de histona, y está asociada con la activación transcripcional o la represión, dependiendo de la naturaleza de la modificación (Rice and Allis , 2001). Los primeros estudios que examinaron la metilación de las histonas inducida por la cocaína llevaron a la identificación de dos metiltransferasas de histonas, G9a y G9a-like protein (GLP), que fueron persistentemente reguladas a la baja en el NAc 24 h después de la exposición no contingente a la cocaína y la cocaína -Administración (Renthal et al., 2009; Maze et al. 2010). Esta regulación descendente se relacionó con disminuciones similares en la histona H3 lisina 9 (H3K9) y 27 (H3K27) metilación. Posteriormente, se demostró que la sobreexpresión de G9a en la NAc reduce la expresión inducida por la cocaína de genes seleccionados, disminuye la recompensa de la cocaína medida por CPP e inhibe los aumentos en la densidad de la columna dendrítica que se observa normalmente en respuesta a la cocaína repetida (Maze et al., 2010). Lo contrario ocurrió cuando se inhibió la expresión de G9a en el NAc, lo que resultó en un aumento de la densidad de la columna dendrítica y una mayor recompensa de la cocaína. Hay evidencia de que estos cambios inducidos por la cocaína en la expresión de G9a y las disminuciones posteriores en H3K9 y H3K27 están regulados por ΔFosB (Maze et al., 2010). En conjunto, estos experimentos identificaron un papel importante para la metilación de histonas por G9a en algunas de las consecuencias bioquímicas y de comportamiento a largo plazo de la exposición repetida a la cocaína.

Recientemente, se demostró que la trimetilación de la histona H3 lisina 9 (H3K9me3), que antes se consideraba una marca heterocromática relativamente estable, se regulaba dinámicamente en la NAc por exposición aguda y crónica a la cocaína (Maze et al., 2011). La cocaína repetida dio lugar a disminuciones persistentes en la unión a H3K9me3 represiva que estaba particularmente enriquecida en regiones genómicas no codificantes (Maze et al., 2011). Estos hallazgos iniciales sugieren que la exposición repetida a la cocaína puede conducir a la falta de separación de ciertos elementos retrotransposibles en las neuronas NAc, y sería de gran interés determinar las consecuencias conductuales de estas nuevas adaptaciones epigenéticas.

Dada la naturaleza duradera de la adicción, una investigación reciente también ha explorado el papel de la metilación del ADN, que es una adaptación epigenética más estable en comparación con la modificación de histonas. La metilación del ADN implica la adición de grupos metilo a las bases de cisteína en el ADN, y generalmente se asocia con la represión transcripcional (Stolzenberg et al., 2011). El análisis de cerebros de ratas que recibieron inyecciones pasivas de cocaína durante los días 7, o que la cocaína autoadministrada durante los días 13 reveló una regulación negativa del ADN metiltransferasa DNMT3a en el NAc 24 h después de la última exposición a la cocaína (Laplant et al., 2010). A la inversa, después de una exposición más crónica a la cocaína (tanto pasiva como autoadministrada durante 3 semanas o más) y un período de retiro del día 28, dnmt3a Se encontró que el ARNm estaba significativamente mejorado en la NAc (Laplant et al., 2010). Posteriormente, se demostró que la inhibición de la metilación del ADN / DNMT3a específicamente en la NAc aumenta la sensibilización del CPP y del locomotor a la cocaína, mientras que se observa lo contrario después de la sobreexpresión de DNMT3a en esta región. Además, la inhibición de DNMT3a en el NAc también previno aumentos inducidos por la cocaína en la densidad de la columna dendrítica (Laplant et al., 2010). La relevancia del comportamiento de las alteraciones inducidas por la cocaína en la densidad de la columna vertebral NAc todavía no se conoce bien. Se ha demostrado que las manipulaciones que inhiben la inducción de la espina inducida por fármacos reducen las propiedades gratificantes de la cocaína (Russo et al., 2009; Maze et al. 2010); sin embargo, otros estudios han encontrado que la inhibición de la espinogénesis potencia la recompensa de la cocaína (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al. 2010). Como la cocaína parece inducir una regulación altamente compleja de varias espinas dendríticas en el transcurso de la exposición y la abstinencia (Shen et al., 2009), se ha sugerido que estas diferencias pueden depender del tipo de espinas dendríticas que se alteran (Laplant et al., 2010).

De los experimentos descritos en este documento, está claro que la regulación inducida por fármacos del potencial transcripcional de las células representa un mecanismo clave que influye en las respuestas de comportamiento a los fármacos y el aprendizaje relacionado con la recompensa. Un próximo paso importante sería identificar cuáles de estos cambios epigenéticos son más relevantes para el estado de adicción de la enfermedad humana. Dado que la mera exposición a las drogas es insuficiente para producir "adicción" tanto en humanos como en animales, la incorporación de modelos que midan más de cerca las características de comportamiento de la adicción, como el uso compulsivo de drogas y la recaída, tendrá un valor significativo.

MicroRNAs

Los microARN representan otro medio importante por el cual las drogas de abuso pueden regular la expresión de genes. Los microARN son pequeños transcritos de ARN no codificantes que actúan para inhibir la traducción de genes en el nivel postranscripcional dirigiéndose a la región no traducida 3′ (3′UTR) (Bartel, 2004). Un trabajo reciente del grupo de Paul Kenny ha llevado a la identificación de la regulación transcripcional por microARN que ocurre específicamente en ratas con acceso extendido a la autoadministración de cocaína (Hollander et al., 2010; Im et al. 2010). Los modelos de acceso extendido precipitan patrones crecientes y compulsivos de consumo de drogas que se cree que recuerdan el uso descontrolado de drogas que caracteriza a la adicción humana (Ahmed y Koob, 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren y Everitt, 2004). En ratas con antecedentes de acceso extendido a la cocaína, el microARN miR-212 estaba regulado al alza en el estriado dorsal (Hollander et al., 2010), una región del cerebro que se involucra progresivamente con la experiencia prolongada de las drogas (Letchworth et al., 2001; Porrino et al. 2004). La sobreexpresión mediada por virus de miR-212 en el cuerpo estriado dorsal redujo la motivación para consumir cocaína, pero solo en condiciones de acceso extendido (Hollander et al., 2010). La inhibición de la señalización de miR-212 en esta región produjo el efecto contrario y facilitó la autoadministración compulsiva de la cocaína. miR-212 se induce en respuesta a la señalización CREB (Vo et al., 2005), y ejerce sus efectos al potenciar la actividad de CREB (Hollander et al., 2010), revelando un mecanismo novedoso de feedforward por el cual miR-212 es aparentemente capaz de proteger contra el desarrollo de la ingesta compulsiva de cocaína.

La expresión del factor de transcripción MeCP2 también se incrementa específicamente en el cuerpo estriado dorsal de ratas luego de un acceso extendido a la cocaína (Im et al., 2010). La interrupción de la actividad de MeCP2 en el cuerpo estriado dorsal evita la escalada de la ingesta de drogas que normalmente se observa en ratas de acceso extendido, y produce una disminución progresiva en la respuesta a la cocaína. A diferencia de CREB y ΔFosB, MeCP2 es un represor transcripcional, que ejerce sus efectos al reclutar HDAC y otros represores transcripcionales para silenciar genes objetivo (Nan et al., 1998). MeCP2 actúa para reprimir la expresión de miR-212 en el cuerpo estriado dorsal de manera dependiente de la actividad y también controla la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína con un papel establecido en la modulación de los comportamientos relacionados con la cocaína (Horger et al. ., 1999; Graham et al. 2007). miR-212 también puede retroalimentar para reprimir la expresión de MeCP2, y estos dos reguladores transcripcionales están involucrados en un acto de balanceo homeostático negativo (Im et al., 2010).

Estos estudios resaltan la complejidad de la regulación transcripcional que se produce como resultado de la autoadministración de medicamentos y sugieren que la ingesta voluntaria de medicamentos está controlada por un fino equilibrio de reguladores moleculares opuestos que actúan para facilitar o inhibir el uso compulsivo de medicamentos. Sería de gran interés determinar si la regulación transcripcional por miR-212 / MeCP2 está involucrada en el mecanismo de "recuperación" observado en ratas no adictas (Kasanetz et al., 2010), y esto puede acercarnos más a comprender los factores que subyacen tanto a la vulnerabilidad como a la resistencia a la adicción (Ahmed, 2012).

Conclusiones

La investigación realizada durante la última década ha brindado información sobre la capacidad de las drogas de abuso para modificar la transmisión sináptica dentro del circuito mesocorticolímbico y corticostriatal, y ahora estamos empezando a desentrañar el significado conductual de algunos de estos cambios. Más recientemente, el creciente campo de la epigenética ha arrojado luz sobre algunos de los mecanismos por los cuales las drogas de abuso regulan el potencial transcripcional de las células, para iniciar cambios duraderos en la expresión génica. Esta investigación ha abierto varias vías terapéuticas potenciales. El descubrimiento de que la N-acetilcisteína es capaz de restaurar los déficits sinápticos inducidos por la autoadministración de cocaína, e inhibe el restablecimiento de la búsqueda de drogas, es una promesa prometedora para los adictos "rehabilitados" (Moussawi et al., 2011). Los inhibidores de la HDAC están ganando atención por su capacidad para mejorar ciertos tipos de aprendizaje, y el descubrimiento reciente de que el butirato de sodio puede facilitar la extinción de un CPP inducido por la cocaína y atenuar el restablecimiento de la búsqueda de drogas es prometedor (Malváez et al., 2010). Un siguiente paso importante sería investigar la capacidad de los inhibidores de HDAC para facilitar la extinción de la autoadministración operante, que modela con mayor precisión el consumo voluntario de drogas en humanos. Finalmente, la identificación de los factores que regulan el uso creciente de drogas tanto a nivel sináptico (por ejemplo, deficiencias persistentes en LTD dependiente de NMDAR en la NAc) y a nivel molecular (por ejemplo, vías de señalización estriatal que involucran a miR-212 y MeCP2) Estamos más cerca de comprender los mecanismos que sustentan la transición a la adicción (Hollander et al., 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010). Estos estudios resaltan la importancia de examinar los cambios neuroplásticos producidos por la autoadministración voluntaria de medicamentos en lugar de la exposición pasiva a los medicamentos. Para avanzar, sería importante que más investigación incorporara estos modelos de autoadministración que imitan más de cerca la patología conductual observada en los adictos humanos.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

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