Factores neurotróficos y plasticidad estructural en la adicción (2009)

Neurofarmacología. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2010 Ene 1.

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PMCID: PMC2635335

NIHMSID: NIHMS86817

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Resumen

Las drogas de abuso producen efectos generalizados en la estructura y función de las neuronas en todo el circuito de recompensa del cerebro, y se cree que estos cambios subyacen a los fenotipos conductuales de larga duración que caracterizan la adicción. Aunque los mecanismos intracelulares que regulan la plasticidad estructural de las neuronas no se comprenden completamente, la evidencia acumulada sugiere un papel esencial para la señalización del factor neurotrófico en la remodelación neuronal que se produce después de la administración crónica del fármaco. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), un factor de crecimiento enriquecido en el cerebro y altamente regulado por varios fármacos de abuso, regula el fosfatidilinositol 3'-quinasa (PI3K), la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la fosfolipasa Cγ (PLCγ) y Las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NFκB), que influyen en un rango de funciones celulares que incluyen la supervivencia neuronal, el crecimiento, la diferenciación y la estructura. Esta revisión analiza los avances recientes en nuestra comprensión de cómo BDNF y sus vías de señalización regulan la plasticidad estructural y de comportamiento en el contexto de la adicción a las drogas.

1. Introducción

Una característica esencial de la adicción a las drogas es que un individuo continúa consumiendo drogas a pesar de la amenaza de consecuencias físicas o psicosociales severamente adversas. Aunque no se sabe con certeza qué es lo que impulsa estos patrones de comportamiento, se ha planteado la hipótesis de que los cambios a largo plazo que ocurren dentro de los circuitos de recompensa del cerebro son importantes (Figura 1 y XNUMX). En particular, se piensa que las adaptaciones en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y en sus neuronas objetivo en el núcleo accumbens (NAc) alteran las respuestas de un individuo al medicamento y las recompensas naturales, lo que lleva a la tolerancia al fármaco, la disfunción de la recompensa, la escalada de consumo de drogas, y eventualmente uso compulsivo (Everitt et al., 2001; Kalivas y O'Brien, 2008; Koob y Le Moal, 2005; Nestler, 2001; Robinson y Kolb, 2004).

Figura 1 y XNUMX 

Principales tipos de células en el circuito neural subyacente a la adicción.

Se ha realizado un gran esfuerzo en los últimos años para determinar los cambios celulares y moleculares que se producen durante la transición del consumo inicial de medicamentos al consumo compulsivo. Entre los muchos tipos de adaptaciones inducidas por fármacos, se ha propuesto que los cambios en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), o neurotrofinas relacionadas, y sus vías de señalización alteran la función de las neuronas dentro del circuito VTA-NAc y otras regiones de recompensa para modular la motivación para tomar drogas (Bolanos y Nestler, 2004; Pierce y Bari, 2001). Un corolario de esta hipótesis es que tales adaptaciones celulares y moleculares inducidas por el factor de crecimiento se reflejan en los cambios morfológicos de las neuronas relacionadas con la recompensa. Por ejemplo, la administración crónica de estimulantes aumenta la ramificación de las dendritas y el número de espinas dendríticas y aumenta dinámicamente los niveles de BDNF en varias regiones de recompensa cerebral, mientras que la administración crónica de opiáceos disminuye las ramas y espinas dendríticas, así como los niveles de BDNF en algunas de las mismas regiones (para revisión verRobinson y Kolb, 2004; Thomas et al., 2008). Además, la morfina crónica disminuye el tamaño de las neuronas de dopamina VTA, un efecto revertido por BDNF (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Sin embargo, la evidencia directa y causal de que estos cambios estructurales conducen a la adicción sigue siendo deficiente.

La propuesta de que el BDNF puede estar relacionado con la plasticidad estructural del circuito VTA-NAc en los modelos de adicción es consistente con una amplia literatura que ha implicado este factor de crecimiento en la regulación de las espinas dendríticas. Por ejemplo, los estudios que usan deleciones condicionales de BDNF o el receptor TrkB muestran que son necesarios para la proliferación y maduración de las espinas dendríticas en neuronas en desarrollo, así como para el mantenimiento y la proliferación de espinas en las neuronas en todo el cerebro adulto.Chakravarthy et al., 2006; Danzer et al., 2008; Horch et al., 1999; Tanaka et al., 2008a; von Bohlen Und Halbach y otros, 2007).

Aunque los mecanismos moleculares exactos por los cuales BDNF media la plasticidad estructural del circuito de recompensa del cerebro siguen siendo desconocidos, estudios recientes sugieren que las vías específicas de BDNF están moduladas por drogas de abuso, y que estos cambios de señalización dependientes del factor neurotrófico se correlacionan con el final morfológico y conductual -Puntos en modelos animales de drogadicción. En esta revisión, discutimos los nuevos avances en nuestra comprensión de cómo los opiáceos y los estimulantes regulan la señalización de los factores neurotróficos y las consecuencias celulares y de comportamiento de estos efectos. También proponemos áreas para futuras investigaciones para abordar los efectos paradójicamente opuestos de los estimulantes y opiáceos sobre la morfología neuronal y ciertos fenotipos de comportamiento compatibles con la adicción.

2. Vías de señalización de la neurotrofina.

Descubrir las vías de señalización que median el desarrollo neuronal y la supervivencia ha sido un objetivo a largo plazo de la investigación en neurociencia. Sin embargo, la señalización del factor neurotrófico en el sistema nervioso central adulto (SNC) se ha convertido en la última década en un área de interés importante, ya que se ha demostrado que la señalización neurotrópica modula la plasticidad y el comportamiento neuronal a lo largo de la vida de un organismo (para una revisión, verChao, 2003)). El primer factor neurotrófico identificado, el factor de crecimiento nervioso (NGF), se aisló en 1954 (Cohen et al., 1954); la clonación del gen en sí no se produjo hasta que 1983 (Scott et al., 1983). Este descubrimiento fue seguido de cerca por la purificación e identificación de factores de crecimiento similares al NGF que definieron una familia de neurotrofinas: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock et al., 1989), neurotrofina-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990), y neurotrofina-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier y otros, 1991). Los miembros de la familia de las neurotrofinas son parálogos y comparten una homología significativa (Hallbook et al., 2006); todos son polipéptidos que se homodimerizan y se encuentran en formas tanto inmaduras como maduras en el SNC. Si bien durante mucho tiempo se pensó que la molécula de señalización activa era la molécula de señalización activa, los estudios recientes indican que las formas pro (inmaduras) de las neurotrofinas, que conservan su extremo N, son detectables en el cerebro (Fahnestock et al., 2001) y median las cascadas de señalización distintas de los péptidos maduros. Las acciones de NGF en el SNC adulto se localizan en gran medida en las células colinérgicas en el cerebro anterior basal, mientras que la distribución de las otras neurotrofinas está mucho más extendida.

La especificidad adicional de la señal de neurotrofina se produce a través de la expresión diferencial de los receptores de neurotrofina, que se pueden separar en dos categorías, la quinasa relacionada con tropomiosina (Trk) y la neurotrofina p75 (p75NTR). El p75NTR se identificó por primera vez como un receptor para NGF (Johnson et al., 1986), pero en realidad une las formas inmaduras y maduras de las cuatro neurotrofinas (Lee et al., 2001; Rodriguez-Tebar et al., 1990; Rodriguez-Tebar et al., 1992). A diferencia de p75NTR, la familia de receptores Trk exhibe especificidad por sus ligandos. El receptor TrkA se une preferentemente a NGF (Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), el receptor TrkB se une a BDNF (Klein et al., 1991) y NT4 / 5 (Berkemeier y otros, 1991), y el receptor TrkC se une a NT3 (Lamballe et al., 1991). Mientras que las neurotrofinas maduras tienen una afinidad aumentada por los receptores Trk en comparación con los propéptidos, tanto las formas inmaduras como las maduras pueden unirse a p75NTR con alta afinidad. Además, se ha demostrado que p75NTR forma complejos con receptores Trk, y estos complejos receptores muestran una afinidad incrementada por los respectivos ligandos Trk en comparación con Trk homodimérico.

Los receptores Trk son proteínas que abarcan una sola transmembrana compuestas por un dominio de unión a ligando extracelular y una región intracelular que contiene un dominio de tirosina quinasa. Al igual que otras tirosina quinasas receptoras, los receptores Trk se homodimerizan en respuesta a la unión del ligando, lo que permite que la trans-fosforilación dentro del bucle de activación aumente la actividad catalítica de la quinasa receptora. La fosforilación trans en los residuos de tirosina en el dominio yuxtamembrana y en el extremo C genera sitios de unión para las proteínas SH2 (homología de Src 2) tipo "enlazador", como la proteína que contiene el dominio de homología Src (Shc) y la fosfolipasa Cγ (PLCγ). ), respectivamente. La unión de Shc inicia las cascadas de señalización descendentes que conducen en última instancia a la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol 3'-quinasa (PI3K). La estimulación de la ruta de MAPK incluye la activación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), mientras que la unión del sustrato del receptor de insulina (IRS) conduce al reclutamiento y activación de PI3K y a la activación de quinasas en sentido descendente como el timoma proto-oncogén viral (Akt) , también conocida como proteína quinasa B (PKB). La fosforilación y activación de PLCγ conduce a la formación de inositol (1,4,5) trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) y para la estimulación de la proteína quinasa C (PKC) y el Ca celular2+ caminos Estas tres vías principales de señalización (PI3K, PLCγ y MAPK / ERK) inducidas por la activación del receptor Trk se ilustran en Figura 2 y XNUMX. Curiosamente, hay evidencia de activación diferencial de estas tres cascadas dependiendo de la neurotrofina, el tipo de receptor y la intensidad de la señal y la duración involucrada (ver (Segal, 2003). La activación diferencial de estas vías descendentes parece ser particularmente relevante para los cambios inducidos por fármacos en la morfología y el comportamiento neuronal, como se detallará en secciones posteriores de esta revisión.

Figura 2 y XNUMX 

Vías de señalización intracelular corriente abajo de las neurotrofinas

En comparación con el extenso conocimiento de las consecuencias de la activación del receptor Trk, se sabe mucho menos sobre el papel de la señalización p75NTR en la función de la neurotrofina. La activación de los efectores Trk generalmente conduce a señales de sobrevivencia y diferenciación, mientras que la activación de p75NTR inicia tanto las cascadas de señalización de sobrevivencia como la de muerte. La señalización de supervivencia a través del p75NTR requiere el factor nuclear kappa B (NFκB) posterior, que se cree que se activa indirectamente a través del factor asociado al receptor del TNF (factor de necrosis tumoral) 4 / 6 (TRAF4 / 6) o la proteína de interacción con el receptor 2 (RIP2) (para) revisión verChao, 2003)). Aunque la señalización de la neurotrofina permite una variedad compleja de señales que dependen del patrón de expresión de las neurotrofinas y los receptores y el procesamiento de los péptidos de la neurotrofina, esta revisión se centra en los cambios inducidos por fármacos en las vías de señalización de la neurotrofina aguas abajo del BDNF.

3. Cambios inducidos por fármacos en BDNF en regiones de recompensa cerebral

Los cambios en los niveles de la proteína BDNF y el ARNm se han examinado en múltiples regiones del cerebro después de la administración de muchas clases de sustancias adictivas. Los estimulantes producen una inducción generalizada, pero transitoria, de la proteína BDNF en los núcleos de NAc, corteza prefrontal (PFC), VTA y central (CeA) y basolateral (BLA) de la amígdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; Le Foll et al., 2005). La administración de cocaína, tanto contingente como no contingente (es decir, animales ligados a animales autoadministrados) provoca niveles elevados de proteína BDNF en la NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; Zhang et al., 2002). Del mismo modo, el retiro a largo plazo de hasta 90 días después de la autoadministración de cocaína se correlaciona con un aumento de la proteína BDNF en la NAc, VTA y amígdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006), y hay evidencia temprana de que la regulación epigenética en el BDNF gen puede estar involucrado en la mediación de esta inducción persistente (Kumar et al., 2005).

Aunque se han realizado menos estudios para examinar los niveles de ARNm y proteínas de BDNF después de la exposición a opiáceos, parece que los niveles de BDNF están regulados por los opiáceos en ciertas regiones cerebrales relacionadas con la recompensa. La administración aguda de morfina aumenta los niveles de ARNm de BDNF en la NAc, PFC medial (mPFC), VTA y corteza orbitofrontal. En el VTA, se informa que la morfina crónica, administrada mediante implantes subcutáneos (sc), no es efectiva para alterar la expresión del ARNm de BDNF (Numan et al., 1998). Sin embargo, esto contrasta con los cambios en la proteína BDNF observados después del tratamiento crónico con morfina. Usando dosis crecientes de morfina intraperitoneal (ip), se ha demostrado que el número de células inmunoreactivas a BDNF en el VTA disminuye (Chu et al., 2007), sugiriendo la regulación a la baja de la función BDNF. Aunque ningún informe ha examinado la expresión de BDNF en el hipocampo o el caudato-putamen (CPu) después de la administración de estimulantes u opiáceos, tales estudios están justificados ya que se han observado cambios morfológicos robustos en las neuronas piramidales de la región CA3 del hipocampo y neuronas espinosas medias (MSN) del CPu en estas condiciones ((Robinson y Kolb, 2004); ver Tabla 1).

Tabla 1 

Cambios en la morfología inducida por fármacos.

4. Cambios inducidos por fármacos en las vías de señalización de BDNF en regiones de recompensa cerebral

Se ha demostrado que varias proteínas en las cascadas de señales de neurotrofinas están reguladas dentro del sistema de dopamina mesolímbica por opiáceos y estimulantes; estos incluyen efectos de drogas en IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK, y señalización NFκB (Figura 3 y XNUMX). Los estimulantes aumentan dramáticamente la fosforilación de ERK en numerosas regiones del cerebro, incluidas la NAc, VTA y PFC, después de la administración aguda o crónica de medicamentos (Jenab et al., 2005; Shi y McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent et al., 2004; Valjent et al., 2005). Estos hallazgos son consistentes con los aumentos inducidos por estimulantes en la ramificación neuronal y el número de la columna vertebral, dado el papel establecido de Ras-ERK en el crecimiento de las neuritas. Los efectos de los opiáceos en la señalización ERK son menos claros. Recientemente, se ha reportado que la fosforilación de ERK está disminuida en la NAc (Muller y Unterwald, 2004), PFC (Ferrer-Alcon y otros, 2004), y VTA (observaciones no publicadas) después de la morfina crónica, un efecto que es consistente con la disminución de la ramificación de neuritas observada en estas regiones en animales dependientes de morfina. Sin embargo, trabajos anteriores de nuestro grupo y otros informaron una mayor actividad de ERK, incluida una mayor fosforilación de ERK y actividad catalítica, en el VTA después de la morfina crónica (Berhow et al., 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz et al., 1995). Se necesitan estudios adicionales para determinar la explicación de estos hallazgos discrepantes. Además, es importante utilizar múltiples enfoques para medir la actividad de las proteínas, de modo que los eventos bioquímicos puedan correlacionarse con los puntos finales morfológicos y de comportamiento. Por ejemplo, la inhibición de ERK en las neuronas de dopamina VTA no afecta el tamaño celular (Russo et al., 2007), de modo que se requieren estudios futuros para abordar la relevancia funcional de los cambios inducidos por las drogas en la actividad de ERK en esta y otras áreas del cerebro, ya que se relacionan con fenotipos adictivos.

Figura 3 y XNUMX 

Adaptaciones en cascadas de señalización BDNF asociadas con la opacidad y la plasticidad estructural inducida por estimulantes en el circuito VTA-NAc

Varios informes recientes han demostrado que las drogas de abuso influyen en la señalización IRS – PI3K – Akt (Brami-Cherrier y otros, 2002; McGinty et al., 2008; Muller y Unterwald, 2004; Russo et al., 2007; Shi y McGinty, 2007; Wei et al., 2007; Williams et al., 2007). La administración crónica de opiáceos disminuye la fosforilación de Akt tanto en NAc como en VTA (Muller y Unterwald, 2004; Russo et al., 2007). Estas alteraciones bioquímicas corresponden a una disminución de la ramificación neuronal y la densidad de la columna dendrítica o, en el caso de las neuronas de dopamina VTA, una disminución del tamaño del cuerpo celular (Diana et al., 2006; Robinson et al., 2002; Robinson y Kolb, 1999b; Russo et al., 2007; Spiga et al., 2005; Spiga et al., 2003)

Los efectos de los estimulantes en la señalización IRS – PI3K – Akt en estas regiones son menos claros. Por ejemplo, la cocaína crónica aumenta la actividad de PI3K en la capa de NAc y disminuye su actividad en el núcleo de NAc (Zhang et al., 2006). Estos datos están en línea con un informe anterior que muestra que la cocaína crónica incrementó selectivamente los niveles de ARNm de BDNF en la cubierta de NAc y disminuyó el ARNm del receptor TrKB en el núcleo de NAc (Filip et al., 2006). Por lo tanto, las diferencias de shell y núcleo en la actividad de PI3K podrían explicarse por la regulación diferencial ascendente de BDNF y TrKB por la cocaína. Curiosamente, cuando se usa una disección más general del estriado (incluidas NAc y CPu), se ha demostrado que la anfetamina disminuye la actividad de Akt en preparaciones de sinaptosomas (Wei et al., 2007; Williams et al., 2007), y hemos observado efectos similares de la cocaína crónica en la NAc sin distinguir entre el núcleo y la cáscara (Pulipparacharuvil et al., 2008). Además, estos estudios se complican por el curso de tiempo utilizado para estudiar los cambios de señalización de Akt, como el trabajo reciente de McGinty y sus colegas sugiere que la anfetamina crónica causa un cambio transitorio y nuclear específico en la fosforilación de Akt en el estriado (McGinty et al., 2008). En los puntos de tiempo tempranos después de la administración de anfetamina, hay un aumento específico del núcleo en la fosforilación de Akt, sin embargo, después de dos horas la fosforilación de Akt disminuye, lo que sugiere un mecanismo compensatorio para desactivar esta actividad. Comprender la relación dinámica entre los estimulantes y la señalización de Akt será importante para determinar si esta vía de señalización está impulsando la plasticidad estructural inducida por estimulantes en la NAc, como es el caso de los opiáceos en la VTA (consulte la Sección 6).

Las alteraciones en las vías de señalización de PLCγ y NFκB en el abuso de drogas no se han estudiado tan bien como ERK y Akt; Sin embargo, trabajos recientes muestran que ambas vías están reguladas por drogas de abuso. La administración crónica de morfina aumenta los niveles totales de proteína PLCγ así como los niveles de su forma activada fosforilada en tirosina (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999). Además, se encontró que la sobreexpresión de PLCγ mediada por virus en el VTA aumenta la actividad de ERK en esta región del cerebro (Wolf et al., 2007), imitando así un aumento similar en la actividad ERK observada después de la morfina crónica en estudios anteriores (Berhow et al., 1996b). La sobreexpresión de PLCγ en el VTA también regula la recompensa de opiáceos y los comportamientos emocionales relacionados, con efectos distintos observados en el VTA rostral frente al caudal caudal (Bolanos et al., 2003). Del mismo modo, Graham y sus colegas (Graham et al., 2007) observaron un aumento de la fosforilación de PLCγ en la NAc después de la cocaína aguda, crónica y autoadministrada, un efecto que dependía de BDNF.

Un estudio anterior de nuestro grupo mostró que las subunidades p105, p65 e IκB de NFκB aumentan en la NAc en respuesta a la administración crónica de cocaína (Ang et al., 2001). Esto es consistente con los hallazgos de Cadet y colegas (Asanuma y Cadet, 1998), que demostró que la metanfetamina induce la actividad de unión a NFκB en las regiones estriatales. Dado que algunas de las proteínas NFκB reguladas por fármacos activan la señalización de NFκB, mientras que otras la inhiben, a partir de estos estudios originales no está claro si los cambios observados en las proteínas reflejan un aumento o disminución general en la señalización de NFκB. Hemos resuelto esta pregunta más recientemente al demostrar que la administración crónica de cocaína regula al alza la actividad transcripcional de NFκB en la NAc, en base a los hallazgos en ratones informadores transgénicos NFκB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Pruebas más recientes han implicado directamente la inducción de la señalización de NFκB en la NAc en los efectos estructurales y de comportamiento de la cocaína (consulte la Sección 6). Estos hallazgos tempranos son intrigantes y justifican una exploración adicional que incluye un examen del efecto de los opiáceos en la señalización de NFκB en las regiones de recompensa cerebral.

5. Plasticidad estructural inducida por fármacos en regiones de recompensa cerebral

El circuito de recompensa del cerebro ha evolucionado para dirigir los recursos de uno para obtener una recompensa natural, pero este sistema puede ser corrompido o secuestrado por drogas de abuso. Dentro de este circuito, la plasticidad estructural se caracteriza generalmente por una ramificación o arborización de dendritas alterada y por cambios en la densidad o morfometría de las espinas dendríticas. Aunque la relevancia conductual directa de los cambios morfológicos dependientes de la experiencia aún está bajo investigación, se cree que la función sináptica está determinada no solo por el número, sino también por el tamaño y la forma de cada cabeza de espina individual. A medida que se forman las espinas, envían estructuras delgadas inmaduras que adoptan formas rechonchas, multisinápticas, filopodiales o ramificadas (para una revisión, ver (Bourne y Harris, 2007; Tada y Sheng, 2006). En el cerebro adulto, en condiciones basales, se estima que al menos 10% de las espinas tienen estas formas inmaduras, lo que sugiere que la plasticidad es un proceso continuo durante toda la vida (Fiala et al., 2002; Harris, 1999; Harris et al., 1992; Peters y Kaiserman-Abramof, 1970). Estas estructuras son transitorias y pueden formarse a las pocas horas de la estimulación y persistir hasta algunos días in vivo (Holtmaat y otros, 2005; Majewska et al., 2006; Zuo et al., 2005).

Se cree que la estabilización de una espina transitoria e inmadura en una espina más permanente y funcional se produce a través de un mecanismo dependiente de la actividad (para una revisión, ver (Tada y Sheng, 2006). Los protocolos de estimulación que inducen depresión a largo plazo (LTD) se asocian con la reducción o retracción de las espinas en las neuronas piramidales del hipocampo y cortical (Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004; Zhou et al., 2004), mientras que la inducción de potenciación a largo plazo (LTP) se asocia con la formación de nuevas espinas y la ampliación de las espinas existentes (Matsuzaki y otros, 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto et al., 2004). A nivel molecular, se cree que LTP y LTD inician cambios en las vías de señalización, y en la síntesis y localización de proteínas, que eventualmente alteran la polimerización de actina para afectar la maduración y estabilidad de la columna vertebral y, finalmente, para producir una columna funcional (LTP). o retracción de una columna vertebral existente (LTD) (para una revisión, ver (Bourne y Harris, 2007; Tada y Sheng, 2006). Al estabilizarse, las espinas se vuelven en forma de hongo, tienen densidades postsinápticas más grandes (Harris et al., 1992), y se ha demostrado que persisten durante meses (Holtmaat y otros, 2005; Zuo et al., 2005). Estos cambios reflejan un evento celular altamente estable que puede ser una explicación plausible para al menos algunos de los cambios de comportamiento a largo plazo asociados con la adicción a las drogas.

La mayoría de las clases de sustancias adictivas, cuando se administran de manera crónica, alteran la plasticidad estructural en todo el circuito de recompensa del cerebro. La mayoría de estos estudios son correlativos y asocian cambios estructurales en regiones específicas del cerebro con un fenotipo de comportamiento indicativo de adicción. Durante la última década, Robinson y sus colegas han liderado el camino para comprender cómo las drogas de abuso regulan la plasticidad estructural (para una revisión, ver (Robinson y Kolb, 2004). Desde estas observaciones originales, otros investigadores del abuso de drogas han agregado a esta creciente literatura para descubrir los efectos específicos de la clase de medicamentos en la morfología neuronal. Como se muestra en Tabla 1 y Figura 3 y XNUMX, los opiáceos y los estimulantes afectan diferencialmente a la plasticidad estructural. Se ha demostrado que los opiáceos disminuyen el número y la complejidad de las espinas dendríticas en las NAN MSN y mPFC y las neuronas piramidales del hipocampo, y que disminuyen el tamaño general del soma de las neuronas dopaminérgicas VTA, sin efecto en las neuronas no dopaminérgicas en esta región del cerebro (Nestler, 1992; Robinson y Kolb, 2004; Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Hasta la fecha, hay una única excepción a estos hallazgos, donde se informó que la morfina aumenta el número de espinas en las neuronas corticales orbitofrontales (Robinson et al., 2002). A diferencia de los opiáceos, se ha demostrado que los estimulantes como la anfetamina y la cocaína aumentan de manera constante las espinas dendríticas y la complejidad de las MSN de NAc, las neuronas dopaminérgicas VTA y las neuronas piramidales PFC, sin informes de disminución de la plasticidad estructural (Lee et al., 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson et al., 2001; Robinson y Kolb, 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

Aunque los mecanismos moleculares corriente abajo de la señalización del factor neurotrófico que subyacen a estos cambios son poco conocidos, muchos de estos cambios estructurales están acompañados por alteraciones en los niveles o en la actividad de proteínas bien conocidas para regular el citoesqueleto neuronal. Estos incluyen, pero no se limitan a, cambios inducidos por medicamentos en la proteína asociada a microtúbulos 2 (MAP2), proteínas de neurofilamento, proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad (Arc), LIM-quinasa (LIMK), factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) , quinasa dependiente de ciclina s5 (Cdk5), densidad postsináptica 95 (PSD95) y cofilina, así como cambios en el ciclo de actina, en la NAc u otras regiones de recompensa cerebral (Beitner-Johnson y otros, 1992; Bibb et al., 2001; Chase et al., 2007; Marie-Claire et al., 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao et al., 2004; Ziolkowska y otros, 2005). Dado que muchos de los cambios bioquímicos inducidos por los estimulantes y la morfina son similares, será importante identificar objetivos genéticos regulados por opiáceos y estimulantes relacionados con la función dendrítica, ya que pueden proporcionar información sobre los efectos generalmente opuestos de los opiáceos y los estimulantes sobre la neurotrófica. La plasticidad estructural dependiente del factor.

Los cambios morfológicos opuestos inducidos en las regiones de recompensa cerebral por los opiáceos y los estimulantes son paradójicos, ya que los dos fármacos causan fenotipos de comportamiento muy similares. Por ejemplo, los regímenes de tratamiento específicos de opiáceos y estimulantes, que resultan en sensibilización locomotora y patrones similares de escalada de autoadministración de fármacos, causan cambios opuestos en la densidad de la columna dendrítica en la NAc (Robinson y Kolb, 2004). Por lo tanto, si estos cambios morfológicos son mediadores importantes de la adicción, deben tener propiedades bidireccionales, por lo que un cambio desde la línea de base en ambas direcciones produce el mismo fenotipo de comportamiento, o mediar distintos fenotipos conductuales u otros que no se capturan con las herramientas experimentales utilizadas . Además, estos hallazgos deben considerarse en el contexto del paradigma de administración de medicamentos en cuestión. En nuestros estudios, por ejemplo, los animales reciben altas dosis de morfina subcutánea, que se libera continuamente de los implantes de pellets, un paradigma más consistente con la tolerancia y dependencia de los opiáceos. En contraste, la mayoría de los paradigmas estimulantes utilizan inyecciones del fármaco de una a varias veces al día, lo que permite que los niveles sanguíneos alcancen su nivel máximo y vuelvan a la línea de base antes de la siguiente administración, paradigmas más consistentes con la sensibilización al fármaco. Los patrones de uso de opiáceos y estimulantes por parte de los humanos pueden variar ampliamente de una persona a otra. Por lo tanto, los estudios futuros deberán abordar la relevancia del comportamiento de los cambios morfológicos inducidos por fármacos en las regiones de recompensa cerebral en el contexto de los paradigmas de dosis y administración de fármacos que reflejan las exposiciones observadas en los seres humanos.

6. El papel del BDNF y sus cascadas de señalización en la plasticidad estructural y conductual inducida por fármacos

Se supone que los cambios en la señalización del factor de crecimiento son un factor importante que influye en la plasticidad estructural y conductual asociada con la adicción a las drogas. Los estudios en humanos son limitados. Se han observado cambios en el BDNF del suero inducidos por fármacos en seres humanos adictos a la cocaína, la anfetamina, el alcohol u opiáceos (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005), sin embargo, la fuente de este BDNF y la relevancia de estos cambios para el inicio y mantenimiento de la adicción no han sido claros. Sería interesante en estudios futuros examinar BDNF y sus vías de señalización en tejido cerebral humano postmortem.

Durante la última década, el trabajo en roedores ha establecido la influencia de BDNF en varias fases del proceso de adicción. Los primeros estudios mostraron que la infusión local de BDNF en el VTA o NAc aumenta las respuestas locomotoras y gratificantes a la cocaína, mientras que la pérdida global de BDNF ejerce los efectos opuestos (Hall et al., 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004). Trabajos más recientes han demostrado que la autoadministración de cocaína aumenta la señalización de BDNF en la NAc (Graham et al., 2007). Además, una infusión intra-NAc de BDNF potencia la autoadministración de cocaína y la búsqueda y recaída de cocaína, mientras que la infusión de anticuerpos contra BDNF, o el golpe de gracia local de BDNF El gen en el NAc (logrado a través de la expresión viral de Cre recominase en ratones BDNF floxed), bloquea estos comportamientos. Basado en estos estudios, Graham y sus colegas (2007) concluyó que la liberación de BDNF en la NAc durante el inicio de la autoadministración de cocaína es un componente necesario del proceso de adicción.

Estos datos apoyan la opinión de que BDNF es una molécula candidata para mediar los cambios estructurales en las neuronas NAc producidas por la exposición crónica a la cocaína u otros estimulantes. De acuerdo con esta hipótesis, los aumentos inducidos por estimulantes en la señalización de BDNF en la NAc inducirían un aumento en la arborización dendrítica de las neuronas NAc, que subyacen en las respuestas conductuales sensibilizadas a los estimulantes, así como fuertes recuerdos relacionados con las drogas cruciales para la recaída y la adicción. De acuerdo con esta hipótesis, hay hallazgos de neuronas del hipocampo cultivadas, donde se ha demostrado que la secreción de BDNF induce la ampliación dependiente de la síntesis de proteínas de espinas dendríticas individuales (Tanaka et al., 2008b). La debilidad de esta hipótesis es que no ha habido evidencia experimental directa de que la mejora de las espinas dendríticas de las neuronas NAc per se sea necesaria o suficiente para respuestas farmacológicas sensibilizadas. De hecho, hay datos que sugieren una relación más compleja entre los dos fenómenos: la inhibición de Cdk5 en la NAc bloquea la capacidad de la cocaína para aumentar las espinas dendríticas en las neuronas NAc, a pesar del hecho de que dicha inhibición potencia las respuestas locomotoras y gratificantes a la cocaína (Norrholm et al., 2003; Taylor et al., 2007). Claramente, se necesita más trabajo para estudiar la relación entre esta plasticidad estructural y conductual.

Otra advertencia importante a esta hipótesis es que los cambios en la señalización de BDNF pueden producir efectos profundamente diferentes en la morfología y el comportamiento neuronal, dependiendo de la región del cerebro examinada. Los informes recientes han establecido distinciones claras entre la función BDNF en el hipocampo versus VTA (Berton et al., 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan y otros, 2007; Shirayama et al., 2002): Las infusiones de BDNF en el hipocampo son similares a los antidepresivos, mientras que las infusiones de BDNF en el VTA o NAc producen efectos similares a los de los productores. Patrones similares están surgiendo en el campo de la adicción. Cabe destacar que el aumento de BDNF en la NAc mejora los comportamientos inducidos por la cocaína (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999), mientras que en el PFC BDNF suprime estos mismos comportamientos (Berglind y otros, 2007). No es sorprendente que la inducción de BDNF por la cocaína también se regule de manera diferencial en estas dos regiones del cerebro, un patrón que demuestra aún más las diferencias de comportamiento (Fumagalli et al., 2007).

La evidencia preliminar ha implicado la señalización de NFκB en la regulación de la plasticidad estructural y del comportamiento inducida por la cocaína. Aunque se desconoce el mecanismo directo por el cual se producen estos cambios, el trabajo previo ha demostrado que el p75NTR, que está más arriba de NFκB, está localizado en la sinapsis y que la activación de p75NTR por BDNF es necesaria para el LTD. Aunque las interacciones BDNF-TrkB se han estudiado ampliamente en el abuso de drogas, estos datos sugieren una vía alternativa a través de NFκB que justifica una investigación adicional. En línea con esta hipótesis, recientemente hemos observado que la sobreexpresión mediada por virus de un antagonista negativo dominante de la vía NFκB en la NAc impide que la cocaína crónica incremente la densidad de las espinas dendríticas en las MSN de la NAc. Dicha inhibición de la señalización de NFκB también reduce la sensibilización a los efectos gratificantes de la cocaína (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). Estos datos, a diferencia de la situación para Cdk5 citada anteriormente, apoyan un vínculo entre el aumento de la arborización dendrítica y la sensibilización del comportamiento a la cocaína, enfatizando aún más la complejidad de estos fenómenos y la necesidad de estudios adicionales.

Si bien el trabajo limitado ha abordado la relevancia de la señalización del factor neurotrófico en los comportamientos inducidos por opiáceos, el trabajo de nuestro laboratorio ha descubierto un papel para BDNF y la vía IRS2-PI3K-Akt en sentido descendente en la regulación del tamaño de las células dopaminérgicas VTA y la tolerancia de recompensa posterior (Russo et al., 2007; Sklair-Tavron et al., 1996). Específicamente, la administración crónica de opiáceos en roedores produce un estado de tolerancia a la recompensa y dependencia física durante periodos de retiro relativamente tempranos que se cree contribuyen a una escalada del comportamiento de consumo de drogas. Los primeros experimentos encontraron que la infusión intra-VTA de BDNF previene la disminución inducida por la morfina en el tamaño de la neurona VTA (Sklair-Tavron et al., 1996). Más recientemente, hemos demostrado que la línea de tiempo de la tolerancia de recompensa, medida por la preferencia de lugar condicionada, es paralela a la línea de tiempo de reducción del tamaño de las células dopaminérgicas y que estos fenómenos están mediados a través de cascadas de señalización BDNF (Russo et al., 2007). Como se mencionó anteriormente, las vías de señalización bioquímica en el VTA que se encuentran corriente abajo de BDNF y el receptor TrKB están reguladas diferencialmente por la morfina crónica: la morfina activa PLCγ (Wolf et al., 2007; Wolf et al., 1999), disminuye la actividad de la ruta IRS – PI3K – Akt (Russo et al., 2007; Wolf et al., 1999), y produce efectos variables en ERK (ver arriba). A la luz de la evidencia reciente de que Akt regula el tamaño de muchos tipos de células en el sistema nervioso central (Backman et al., 2001; Kwon et al., 2006; Kwon et al., 2001; Scheidenhelm et al., 2005), utilizamos técnicas de transferencia de genes virales para mostrar directamente que la morfina produce una tolerancia de recompensa a través de la inhibición de la vía IRS2-PI3K-Akt y el tamaño reducido de las neuronas de dopamina VTA. Estos efectos no se observaron al alterar la señalización ERK o PLCγ, lo que señala nuevamente la importancia de la señalización IRS – PI3K – Akt para este fenómeno. Los estudios futuros abordarán la relevancia de las vías BDNF e IRS – PI3K – Akt en la escalada de la autoadministración de opiáceos, un paradigma clínicamente relevante para medir la adicción. Una mayor comprensión de los cambios en los factores neurotróficos en sentido ascendente o sus receptores y los objetivos en sentido descendente de Akt abordarán los mecanismos específicos de la tolerancia a la recompensa de opiáceos en los modelos de adicción. Además, será importante comprender el papel de la señalización BDNF en la regulación de la función VTA dentro de un contexto de circuito neuronal. En este sentido, es interesante observar que Pu et al. (2006) demostraron que tras la retirada de la exposición repetida a la cocaína, las sinapsis excitadoras en las neuronas de dopamina en el VTA son más sensibles a la potenciación por estímulos presinápticos débiles, un efecto que requiere señalización BDNF-TrkB endógena.

7. Papel de otros factores neurotróficos en la plasticidad estructural y conductual inducida por fármacos

Si bien la discusión anterior se centra en BDNF y sus cascadas de señalización, existe evidencia de que varios otros factores neurotróficos y sus vías de señalización descendentes también influyen en las respuestas de comportamiento o bioquímicas a las drogas de abuso. Se ha demostrado que NT3, como BDNF, promueve respuestas sensibilizadas a la cocaína en el nivel de VTA (Pierce y Bari, 2001; Pierce et al., 1999). La administración crónica de morfina o cocaína regula al alza la señalización del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) en el circuito VTA-NAc, que a su vez retroalimenta y suprime los efectos de comportamiento de estas drogas de abuso (Messer et al., 2000). La anfetamina induce el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) en el circuito VTA-NAc y los ratones knockout para bFGF tienen una respuesta contundente a la sensibilización locomotora inducida por inyecciones repetidas de anfetamina (Flores et al., 2000; Flores y Stewart, 2000). La citoquina, el factor neurotrófico ciliar (CNTF), administrado directamente en el VTA, aumenta la capacidad de la cocaína para inducir adaptaciones bioquímicas en esta región del cerebro; La cocaína aumenta las cascadas de señalización intracelular a través de Janus kinase (JAK) y los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT), un efecto que se vio potenciado por una infusión aguda de CNTF (Berhow et al., 1996a). También hay evidencia de que la morfina crónica altera los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) en el VTA y otras regiones del cerebro (Beitner-Johnson y otros, 1992). Estos hallazgos aislados indican que una amplia gama de mecanismos neurotróficos controlan la función VTA-NAc para regular la plasticidad de las drogas de abuso en formas complejas y resalta la necesidad de mucha investigación futura en esta área.

8. Conclusiones

Durante la última década, hemos ampliado nuestra comprensión de cómo las drogas de abuso regulan las vías de señalización neurotrófica y la morfología de diversas poblaciones neuronales en todo el circuito de recompensa del cerebro. Los avances recientes en la transferencia de genes virales permiten manipulaciones de proteínas de señalización neurotróficas específicas en una región cerebral de interés de animales adultos completamente desarrollados para estudiar las relaciones entre el abuso de drogas, la morfología neuronal y la plasticidad conductual. Con los nuevos vectores virales bicistrónicos, es posible expresar una proteína que manipula las vías de señalización neurotrófica, así como una proteína fluorescente para visualizar la morfología neuronal (Clark et al., 2002). Por lo tanto, con técnicas inmunohistoquímicas mejoradas para etiquetar poblaciones neuronales específicas, es posible evaluar los cambios morfológicos inducidos por fármacos y las adaptaciones bioquímicas asociadas en la señalización neurotrófica en una forma específica de tipo celular, y por lo tanto proporciona información crucial para la regulación inducida por fármacos de cerebro heterogéneo. regiones de recompensa. Usando enfoques multidisciplinarios con puntos finales conductuales, fisiológicos, bioquímicos y morfológicos, será cada vez más posible definir los mecanismos de adicción con mucha mayor precisión, incluido el papel preciso de la señalización del factor neurotrófico en la plasticidad dependiente de la experiencia y el proceso de adicción. Este conocimiento puede llevar al desarrollo de nuevas intervenciones médicas para normalizar la plasticidad inadaptada inducida por las drogas de abuso en las regiones de recompensa cerebral y, por lo tanto, revertir el proceso de adicción en los seres humanos.

Notas a pie de página

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Referencias

  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holanda J, Schaeffer E, Nestler EJ. Inducción del factor nuclear kappaB en el núcleo accumbens por la administración crónica de cocaína. J Neurochem. 2001; 79: 221 – 224. ElPubMed]
  • Angelucci F, Ricci V, Pomponi M, Conte G, Mathe AA, Attilio Tonali P, Bria P. El consumo crónico de heroína y cocaína se asocia con una disminución de las concentraciones séricas del factor de crecimiento nervioso y del factor neurotrófico derivado del cerebro. J Psychopharmacol. 2007; 21: 820 – 825. ElPubMed]
  • Asanuma M, Cadete JL. El aumento inducido por la metanfetamina en la actividad de unión al ADN NF-kappaB estriado se atenúa en ratones transgénicos superóxido dismutasa. Brain Res Mol Brain Res. 1998; 60: 305 – 309. ElPubMed]
  • Backman SA, V estambólica, Suzuki A, Haight J, Elia A, Pretorius J, Tsao MS, Shannon P, Bolon B, Ivy GO, Mak TW. La eliminación de Pten en el cerebro de ratón causa convulsiones, ataxia y defectos en el tamaño del soma que se asemejan a la enfermedad de Lhermitte-Duclos. Nat Genet. 2001; 29: 396 – 403. ElPubMed]
  • Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Purificación de un nuevo factor neurotrófico del cerebro de los mamíferos. Embo J. 1982; 1: 549 – 553. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. Proteínas del neurofilamento y el sistema de dopamina mesolímbico: regulación común por la morfina crónica y la cocaína crónica en el área tegmental ventral de la rata. J Neurosci. 1992; 12: 2165 – 2176. ElPubMed]
  • Berglind WJ, Ver RE, Fuchs RA, Ghee SM, Whitfield TW, Jr, Miller SW, McGinty JF. Una infusión de BDNF en la corteza prefrontal medial suprime la búsqueda de cocaína en ratas. Eur J Neurosci. 2007; 26: 757 – 766. ElPubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Kobierski LA, Hyman SE, Nestler EJ. Influencia de la cocaína en la vía JAK-STAT en el sistema de dopamina mesolímbica. J Neurosci. 1996a; 16: 8019 – 8026. ElPubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. Regulación de ERK (quinasa regulada por señales extracelulares), parte de la cascada de transducción de señales de neurotrofinas, en el sistema de dopamina mesolímbica de rata por exposición crónica a morfina o cocaína. J Neurosci. 1996b; 16: 4707 – 4715. ElPubMed]
  • Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR, Nikolics K, Goeddel DV, Rosenthal A. Neurotrophin-5: un nuevo factor neurotrófico que activa trk y trkB. Neurona. 1991; 7: 857 – 866. ElPubMed]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Auto DW, Nestler EJ. Papel esencial del BDNF en la vía de la dopamina mesolímbica en el estrés por derrota social. Ciencia. 2006; 311: 864 – 868. ElPubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Los efectos de la exposición crónica a la cocaína están regulados por la proteína neuronal Cdk5. Naturaleza. 2001; 410: 376-380. ElPubMed]
  • Bolanos CA, Nestler EJ. Mecanismos neurotróficos en la drogadicción. Neuromolecular med. 2004; 5: 69 – 83. ElPubMed]
  • Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. La fosfolipasa Cgamma en distintas regiones del área tegmental ventral modula de manera diferencial los comportamientos relacionados con el estado de ánimo. J Neurosci. 2003; 23: 7569 – 7576. ElPubMed]
  • Bourne J, Harris KM. ¿Las espinas delgadas aprenden a ser espinas de hongos que recuerdan? Curr Opin Neurobiol. 2007; 17: 381 – 386. ElPubMed]
  • Brami-Cherrier K, Valjent E, Garcia M, Páginas C, Hipskind RA, Caboche J. La dopamina induce una activación de Akt independiente de quinasa PI3 en neuronas del estriado: una nueva vía para la fosforilación de la proteína de unión al elemento respuesta CAMP. J Neurosci. 2002; 22: 8911 – 8921. ElPubMed]
  • Chakravarthy S, Saiepour MH, Bence M, Perry S, Hartman R, Couey JJ, Mansvelder HD, Levelt CN. La señalización posináptica TrkB tiene funciones distintas en el mantenimiento de la columna vertebral en la corteza visual del adulto y el hipocampo. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 1071 – 1076. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Chao MV. Neurotrofinas y sus receptores: un punto de convergencia para muchas vías de señalización. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299 – 309. ElPubMed]
  • Chase T, Carrey N, Soo E, Wilkinson M. El metilfenidato regula la actividad del citoesqueleto regulada asociada a la expresión del gen del factor neurotrófico no derivado del cerebro en el estriado en desarrollo de la rata. Neurociencia 2007; 144: 969 – 984. ElPubMed]
  • Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. La estimulación eléctrica periférica invirtió la reducción del tamaño celular y aumentó el nivel de BDNF en el área tegmental ventral en ratas crónicas tratadas con morfina. Brain Res. 2007; 1182: 90 – 98. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Clark MS, Sexton TJ, McClain M, Root D, Kohen R, Neumaier JF. La sobreexpresión del receptor 5-HT1B en el núcleo dorsal de Raphe mediante la transferencia del gen del virus del herpes simple aumenta el comportamiento de ansiedad después de un estrés ineludible. J Neurosci. 2002; 22: 4550 – 4562. ElPubMed]
  • Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. Un factor estimulante del crecimiento nervioso aislado de sarcom como 37 y 180. Proc Natl Acad Sci US A. 1954; 40: 1014 – 1018. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Danzer SC, Kotloski RJ, Walter C, Hughes M, McNamara JO. Se modificó la morfología de los terminales presinápticos y postsinápticos de células granulares de células dentadas del hipocampo después de la eliminación condicional de TrkB. Hipocampo 2008 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Diana M, Spiga S, Acquas E. Cambios morfológicos persistentes y reversibles de la retirada de morfina en el núcleo accumbens. Ann NY Acad Sci. 2006; 1074: 446 – 457. ElPubMed]
  • Eisch AJ, Bolanos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J, Nestler EJ. Factor neurotrófico derivado del cerebro en la vía ventral del núcleo medio del cerebro accumbens: un papel en la depresión. Psiquiatría Biol. 2003; 54: 994 – 1005. ElPubMed]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Las bases neuropsicológicas del comportamiento adictivo. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129 – 138. ElPubMed]
  • Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. El precursor del factor de crecimiento nervioso es la forma predominante de factor de crecimiento nervioso en el cerebro y aumenta en la enfermedad de Alzheimer. Mol Cell Neurosci. 2001; 18: 210 – 220. ElPubMed]
  • Ferrer-Alcon M, Garcia-Fuster MJ, La Harpe R, Garcia-Sevilla JA. Regulación a largo plazo de los componentes de señalización de la adenilil ciclasa y de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza prefrontal de los adictos a los opiáceos humanos. J Neurochem. 2004; 90: 220 – 230. ElPubMed]
  • Fiala JC, Allwardt B, Harris KM. Las espinas dendríticas no se dividen durante la LTP o la maduración del hipocampo. Nat Neurosci. 2002; 5: 297 – 298. ElPubMed]
  • Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Alteraciones en los ARNm de BDNF y trkB después de los tratamientos agudos o sensibilizantes de cocaína y la abstinencia. Brain Res. 2006; 1071: 218 – 225. ElPubMed]
  • Flores C, Samaha AN, Stewart J. Requisito del factor de crecimiento de fibroblastos básicos endógenos para la sensibilización a la anfetamina. J Neurosci. 2000; 20: RC55. ElPubMed]
  • Flores C, Stewart J. Factor de crecimiento de fibroblastos básico como mediador de los efectos del glutamato en el desarrollo de sensibilización de larga duración a fármacos estimulantes: estudios en ratas. Psicofarmacología (Berl) 2000; 151: 152 – 165. ElPubMed]
  • Fumagalli F, Di Pasquale L, Caffino L, Racagni G, Riva MA. La exposición repetida a la cocaína modula de forma diferente los niveles de ARNm y proteínas de BDNF en el estriado de la rata y la corteza prefrontal. Eur J Neurosci. 2007; 26: 2756 – 2763. ElPubMed]
  • Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. La actividad dinámica de BDNF en el núcleo accumbens con el uso de cocaína aumenta la autoadministración y la recaída. Nat Neurosci. 2007; 10: 1029 – 1037. ElPubMed]
  • Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y. Aumentos dependientes del tiempo en los niveles de proteína del factor neurotrófico derivado del cerebro dentro del sistema de dopamina mesolímbica después de retirarse de la cocaína: implicaciones para la incubación del deseo de cocaína. J Neurosci. 2003; 23: 742 – 747. ElPubMed]
  • Hall FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. Reducción de los efectos conductuales de la cocaína en ratones knockout del factor neurotrófico derivado del cerebro heterocigótico (BDNF). Neuropsicofarmacología. 2003; 28: 1485 – 1490. ElPubMed]
  • Hallbook F, Wilson K, Thorndyke M, Olinski RP. Formación y evolución de los genes de neurotrofina cordados y receptores Trk. Brain Behav Evol. 2006; 68: 133 – 144. ElPubMed]
  • Harris KM. Estructura, desarrollo y plasticidad de las espinas dendríticas. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 343 – 348. ElPubMed]
  • Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Estructura tridimensional de las espinas dendríticas y las sinapsis en el hipocampo de rata (CA1) en el día 15 y las edades adultas postnatal: implicaciones para la maduración de la fisiología sináptica y la potenciación a largo plazo. J Neurosci. 1992; 12: 2685 – 2705. ElPubMed]
  • Hohn A, Leibrock J, Bailey K, Barde YA. Identificación y caracterización de un nuevo miembro de la familia del factor de crecimiento nervioso / factor neurotrófico derivado del cerebro. Naturaleza. 1990; 344: 339 – 341. ElPubMed]
  • Holtmaat AJ, Trachtenberg JT, Wilbrecht L, Shepherd GM, Zhang X, Knott GW, Svoboda K. Espinas dendríticas transitorias y persistentes en el neocórtex in vivo. Neurona. 2005; 45: 279 – 291. ElPubMed]
  • Horch HW, Kruttgen A, Portbury SD, Katz LC. Desestabilización de dendritas corticales y espinas por BDNF. Neurona. 1999; 23: 353 – 364. ElPubMed]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Mejora de la actividad locomotora y la recompensa condicionada a la cocaína por el factor neurotrófico derivado del cerebro. J Neurosci. 1999; 19: 4110 – 4122. ElPubMed]
  • Janak PH, Wolf FW, Heberlein U, Pandey SC, Logrip ML, Ron D. BIG noticias sobre adicción al alcohol: nuevos hallazgos sobre las vías del factor de crecimiento BDNF, insulina y GDNF. Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30: 214 – 221. ElPubMed]
  • Jenab S, Festa ED, Nazarian A, Wu HB, Sun WL, Hazim R, Russo SJ, Quinones-Jenab V. Inducción con cocaína de proteínas ERK en el estriado dorsal de ratas Fischer. Brain Res Mol Brain Res. 2005; 142: 134 – 138. ElPubMed]
  • Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, Chao M. Expresión y estructura del receptor de NGF humano. Célula. 1986; 47: 545 – 554. ElPubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. La adicción a las drogas como patología de la neuroplasticidad por etapas. Neuropsicofarmacología. 2008; 33: 166 – 180. ElPubMed]
  • Kaplan DR, Hempstead BL, Martin-Zanca D, Chao MV, Parada LF. El producto protooncogén trk: un receptor de señal de transducción para el factor de crecimiento nervioso. Ciencia. 1991; 252: 554 – 558. ElPubMed]
  • Kim DJ, Roh S, Kim Y, Yoon SJ, Lee HK, Han CS, Kim YK. Altas concentraciones de factor neurotrófico derivado del cerebro en plasma en usuarios de metanfetamina. Neurosci Lett. 2005; 388: 112 – 115. ElPubMed]
  • Klein R, Jing SQ, Nanduri V, O'Rourke E, Barbacid M. El protooncogén trk codifica un receptor para el factor de crecimiento nervioso. Célula. 1991; 65: 189 – 197. ElPubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plasticidad de neurocircuitos de recompensa y el "lado oscuro" de la adicción a las drogas. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. ElPubMed]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ. Adaptaciones moleculares subyacentes a la susceptibilidad y resistencia a la derrota social en regiones de recompensa cerebral. Célula. 2007; 131: 391 – 404. ElPubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. La remodelación de la cromatina es un mecanismo clave que subyace en la plasticidad inducida por la cocaína en el cuerpo estriado. Neurona. 2005; 48: 303-314. ElPubMed]
  • Kwon CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, Li Y, Baker SJ, Parada LF. Pten regula la arborización neuronal y la interacción social en ratones. Neurona. 2006; 50: 377 – 388. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Kwon CH, Zhu X, Zhang J, Knoop LL, Tharp R, Smeyne RJ, Eberhart CG, Burger PC, Baker SJ. Pten regula el tamaño del soma neuronal: un modelo de ratón de la enfermedad de Lhermitte-Duclos. Nat Genet. 2001; 29: 404 – 411. ElPubMed]
  • Lamballe F, Klein R, Barbacid M. trkC, un nuevo miembro de la familia trk de tirosina proteína quinasas, es un receptor para la neurotrofina-3. Célula. 1991; 66: 967 – 979. ElPubMed]
  • Le Foll B, Díaz J, Sokoloff P. Una sola exposición a la cocaína aumenta la expresión de los receptores BDNF y D3: implicaciones para el acondicionamiento de medicamentos. Neuroreport. 2005; 16: 175 – 178. ElPubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Formación de espina dendrítica inducida por cocaína en D1 y D2 neuronas espinosas que contienen el receptor de dopamina en el núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 3399 – 3404. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. Regulación de la supervivencia celular por proneurotrofinas secretadas. Ciencia. 2001; 294: 1945 – 1948. ElPubMed]
  • Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, Hofer M, Hengerer B, Masiakowski P, Thoenen H, Barde YA. Clonación molecular y expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro. Naturaleza. 1989; 341: 149 – 152. ElPubMed]
  • Liu QR, Lu L, Zhu XG, Gong JP, Shaham Y, Uhl GR. Genes de roedores BDNF, nuevos promotores, nuevas variantes de empalme y regulación por cocaína. Brain Res. 2006; 1067: 1 – 12. ElPubMed]
  • Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. La vía de señalización de la quinasa regulada por señal extracelular participa en la modulación de la recompensa inducida por la morfina por mPer1. Neurociencia 2007; 146: 265 – 271. ElPubMed]
  • Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Una sola infusión de factor neurotrófico derivado del cerebro en el área tegmental ventral induce la potenciación prolongada de la búsqueda de cocaína después de la retirada. J Neurosci. 2004; 24: 1604 – 1611. ElPubMed]
  • Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, Yancopoulos GD. Neurotrophin-3: un factor neurotrófico relacionado con NGF y BDNF. Ciencia. 1990; 247: 1446 – 1451. ElPubMed]
  • Majewska AK, Newton JR, Sur M. Remodelación de la estructura sináptica en áreas corticales sensoriales in vivo. J Neurosci. 2006; 26: 3021 – 3029. ElPubMed]
  • Marie-Claire C, Courtin C, Roques BP, Noble F. Regulación de los genes del citoesqueleto mediante el tratamiento crónico de morfina en el estriado de rata. Neuropsicofarmacología. 2004; 29: 2208 – 2215. ElPubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. Base estructural de la potenciación a largo plazo en espinas dendríticas simples. Naturaleza. 2004; 429: 761 – 766. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • McGinty JF, Shi XD, Schwendt M, Saylor A, Toda S. Regulación de la señalización inducida por psicoestimulantes y la expresión génica en el cuerpo estriado. J Neurochem. 2008; 104: 1440 – 1449. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Messer CJ, Eisch AJ, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Shen L, Wolf DH, Westphal H, Collins F, Russell DS, Nestler EJ. Rol para GDNF en adaptaciones bioquímicas y de comportamiento a drogas de abuso. Neurona. 2000; 26: 247 – 257. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. Regulación in vivo de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y la proteína quinasa B (Akt) fosforilación por morfina aguda y crónica. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 310: 774 – 782. ElPubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. Plasticidad morfológica dependiente de la actividad bidireccional en las neuronas del hipocampo. Neurona. 2004; 44: 759 – 767. ElPubMed]
  • Nestler EJ. Mecanismos moleculares de la drogadicción. J Neurosci. 1992; 12: 2439 – 2450. ElPubMed]
  • Nestler EJ. Bases moleculares de la plasticidad a largo plazo subyacente a la adicción. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. ElPubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. La proliferación de espinas dendríticas inducida por cocaína en el núcleo accumbens depende de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina-5. Neurociencia 2003; 116: 19 – 22. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. Regulación diferencial de los ARNm de neurotrofinas y receptores trk en los núcleos catecolaminérgicos durante el tratamiento crónico de opiáceos y la abstinencia. J Neurosci. 1998; 18: 10700 – 10708. ElPubMed]
  • Okamoto K, Nagai T, Miyawaki A, Hayashi Y. La modulación rápida y persistente de la dinámica de la actina regula la reorganización postsináptica subyacente a la plasticidad bidireccional. Nat Neurosci. 2004; 7: 1104 – 1112. ElPubMed]
  • Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. Proteínas quinasas reguladas por señal extracelular (ERK) y quinasa ERK (MEK) en el cerebro: distribución regional y regulación por la morfina crónica. J Neurosci. 1995; 15: 1285 – 1297. ElPubMed]
  • Peters A, Kaiserman-Abramof IR. La pequeña neurona piramidal de la corteza cerebral de rata. El perikaryon, dendritas y espinas. Soy J Anat. 1970; 127: 321 – 355. ElPubMed]
  • Pierce RC, Bari AA. El papel de los factores neurotróficos en la plasticidad neuronal conductual y inducida por psicoestimulantes. Rev Neurosci. 2001; 12: 95 – 110. ElPubMed]
  • Pierce RC, Pierce-Bancroft AF, Prasad BM. Neurotrophin-3 contribuye al inicio de la sensibilización del comportamiento a la cocaína mediante la activación de la cascada de transducción de señales de la proteína quinasa activada por Ras / mitógeno. J Neurosci. 1999; 19: 8685 – 8695. ElPubMed]
  • Pu L, Liu QS, Poo MM. Sensibilización sináptica dependiente de BDNF en las neuronas de la dopamina del cerebro medio después de la retirada de la cocaína. Nat Neurosci. 2006; 9: 605 – 607. ElPubMed]
  • Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Sikder D, Dewey CM, Davis M, Greengard P, Nairn AC, Nestler EJ, Cowan CW. La cocaína regula MEF2 para controlar la plasticidad sináptica y conductual. Neurona. 2008 en prensa. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. La autoadministración de cocaína altera la morfología de las dendritas y espinas dendríticas en el núcleo accumbens y el neocórtex. Sinapsis 2001; 39: 257 – 266. ElPubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. Efectos generalizados pero regionalmente específicos de experimentación versus autoadministrada morfina en espinas dendríticas en el núcleo accumbens, hipocampo y neocortex de ratas adultas. Sinapsis 2002; 46: 271 – 279. ElPubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Modificaciones estructurales persistentes en el núcleo accumbens y neuronas de la corteza prefrontal producidas por la experiencia previa con anfetamina. J Neurosci. 1997; 17: 8491 – 8497. ElPubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Alteraciones en la morfología de las dendritas y espinas dendríticas en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal después de un tratamiento repetido con anfetamina o cocaína. Eur J Neurosci. 1999a; 11: 1598 – 1604. ElPubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. La morfina altera la estructura de las neuronas en el núcleo accumbens y el neocórtex de las ratas. Sinapsis 1999b; 33: 160 – 162. ElPubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Plasticidad estructural asociada con la exposición a drogas de abuso. Neurofarmacología 47 Suppl. 2004; 1: 33 – 46. ElPubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Barde YA. Unión del factor neurotrófico derivado del cerebro al receptor del factor de crecimiento nervioso. Neurona. 1990; 4: 487 – 492. ElPubMed]
  • Rodriguez-Tebar A, Dechant G, Gotz R, Barde YA. Unión de neurotrofina-3 a sus receptores neuronales e interacciones con el factor de crecimiento nervioso y el factor neurotrófico derivado del cerebro. Embo J. 1992; 11: 917 – 922. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, Russell DS, Neve RL, Eisch AJ, Nestler EJ. La vía de IRS2-Akt en las neuronas de dopamina del cerebro medio regula las respuestas celulares y de comportamiento a los opiáceos. Nat Neurosci. 2007; 10: 93 – 99. ElPubMed]
  • Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. La exposición aguda a la cocaína altera la densidad de la columna y la potenciación a largo plazo en el área ventral tegmental. Eur J Neurosci. 2007; 26: 749 – 756. ElPubMed]
  • Scheidenhelm DK, Cresswell J, Haipek CA, Fleming TP, Mercer RW, Gutmann DH. La regulación del tamaño celular dependiente de Akt por la molécula de adhesión en la glía se produce independientemente de la fosfatidilinositol 3-quinasa y la señalización de Rheb. Mol Cell Biol. 2005; 25: 3151 – 3162. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Scott J, Selby M, Urdea M, Quiroga M, Bell GI, Rutter WJ. Aislamiento y secuencia de nucleótidos de un cDNA que codifica el precursor del factor de crecimiento nervioso del ratón. Naturaleza. 1983; 302: 538 – 540. ElPubMed]
  • Segal RA. Selectividad en la señalización de neurotrofinas: tema y variaciones. Annu Rev Neurosci. 2003; 26: 299 – 330. ElPubMed]
  • Shi X, McGinty JF. Los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos y regulados por señales extracelulares disminuyen el comportamiento inducido por las anfetaminas y la expresión de genes neuropéptidos en el cuerpo estriado. Neurociencia 2006; 138: 1289 – 1298. ElPubMed]
  • Shi X, McGinty JF. El tratamiento repetido con anfetamina aumenta la fosforilación de la cinasa regulada por señal extracelular, la proteína quinasa B y la proteína de unión al elemento de respuesta de la ciclasa en el estriado de rata. J Neurochem. 2007; 103: 706 – 713. ElPubMed]
  • Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS. El factor neurotrófico derivado del cerebro produce efectos antidepresivos en modelos conductuales de depresión. J Neurosci. 2002; 22: 3251 – 3261. ElPubMed]
  • Sklair-Tavron L, Shi WX, Carril SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. La morfina crónica induce cambios visibles en la morfología de las neuronas de dopamina mesolímbicas. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 11202 – 11207. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Spiga S, Puddu MC, Pisano M, Diana M. La morfina induce cambios morfológicos en el núcleo accumbens. Eur J Neurosci. 2005; 22: 2332 – 2340. ElPubMed]
  • Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. Anomalías inducidas por el retiro de morfina en el VTA: microscopía de barrido láser confocal. Eur J Neurosci. 2003; 17: 605 – 612. ElPubMed]
  • Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Efectos de la cocaína aguda en las vías de fosforilación de ERK y DARPP-32 en el caudado-putamen de ratas Fischer. Brain Res. 2007; 1178: 12 – 19. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Tada T, Sheng M. Mecanismos moleculares de la morfogénesis de la columna dendrítica. Curr Opin Neurobiol. 2006; 16: 95 – 101. ElPubMed]
  • Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Síntesis de proteínas y plasticidad estructural dependiente de neurotrofinas de espinas dendríticas simples. Ciencia. 2008a; 319: 1683 – 1687. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Tanaka JI, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Síntesis de proteína y plasticidad estructural dependiente de neurotrofina de espinas dendríticas simples. Ciencia 2008b [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Taylor JR, Lynch WJ, Sánchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA. La inhibición de Cdk5 en el núcleo accumbens mejora los efectos locomotores de activación y de motivación motivadora de la cocaína. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 4147 – 4152. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplasticidad en el sistema de dopamina mesolímbica y adicción a la cocaína. Br J Pharmacol 2008 [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. La cocaína aumenta el ciclo de actina: efectos en el modelo de reincorporación de la búsqueda de drogas. J Neurosci. 2006; 26: 1579 – 1587. ElPubMed]
  • Valjent E, Páginas C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Las drogas adictivas y no adictivas inducen patrones distintos y específicos de activación de ERK en el cerebro de ratón. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826 – 1836. ElPubMed]
  • Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, PJ Lombroso, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. La regulación de una proteína fosfatasa en cascada permite que las señales convergentes de dopamina y glutamato activen ERK en el cuerpo estriado. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K. TrkB pero no los receptores trkC son necesarios para el mantenimiento postnatal de las espinas del hipocampo. Neurobiol Envejecimiento 2007 [PubMed]
  • Wei Y, Williams JM, Dipace C, Sung U, Javitch JA, Galli A, Saunders C. La actividad del transportador de dopamina media la inhibición inducida por la anfetamina de Akt a través de un mecanismo dependiente de la quinasa II Ca2 + / calmodulin dependiente. Mol Pharmacol. 2007; 71: 835 – 842. ElPubMed]
  • Williams JM, Owens WA, Turner GH, Saunders C, Dipace C, Blakely RD, Francia CP, Gore JC, Daws LC, Avison MJ, Galli A. La hipoinsulinemia regula el transporte inverso de dopamina inducido por anfetaminas. PLoS Biol. 2007; 5: 2369 – 2378. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Lobo DH, Nestler EJ, Russell DS. Regulación del PLCgamma neuronal por la morfina crónica. Brain Res. 2007; 1156: 9 – 20. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. Regulación de la fosfolipasa Cgamma en el sistema de dopamina mesolímbica mediante la administración crónica de morfina. J Neurochem. 1999; 73: 1520 – 1528. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, Torres GE, Grant SG, Caron MG. Identificación de PSD-95 como regulador de la plasticidad sináptica y conductual mediada por dopamina. Neurona. 2004; 41: 625 – 638. ElPubMed]
  • Zhang D, Zhang L, Lou DW, Nakabeppu Y, Zhang J, Xu M. El receptor D1 de la dopamina es un mediador crítico para la expresión de genes inducidos por la cocaína. J Neurochem. 2002; 82: 1453 – 1464. ElPubMed]
  • Zhang X, Mi J, Wetsel WC, Davidson C, Xiong X, Chen Q, Ellinwood EH, Lee TH. La quinasa PI3 está involucrada en la sensibilización del comportamiento de la cocaína y su reversión con la especificidad del área del cerebro. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 340: 1144 – 1150. ElPubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. La contracción de las espinas dendríticas asociada con la depresión a largo plazo de las sinapsis del hipocampo. Neurona. 2004; 44: 749 – 757. ElPubMed]
  • Ziolkowska B, Urbanski MJ, Wawrzczak-Bargiela A, Bilecki W, Przewlocki R. La morfina activa la expresión de Arco en el estriado del ratón y en el neuroblastoma de ratón Neuro2A MOR1A células que expresan receptores mu opioides. J Neurosci Res. 2005; 82: 563 – 570. ElPubMed]
  • Zuo Y, Lin A, Chang P, Gan WB. Desarrollo de la estabilidad de la columna dendrítica a largo plazo en diversas regiones de la corteza cerebral. Neurona. 2005; 46: 181 – 189. ElPubMed]