Biol. Psychiatry. 2014 de julio del 15. pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, CE bruta1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.
Resumen
FONDO:
ΔFosB es un marcador sustituto de discinesia inducida por L-dopa (LID), la consecuencia invalidante inevitable del tratamiento a largo plazo con L-dopa de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, se desconoce la relación entre la actividad eléctrica de las neuronas que expresan FosB / ΔFosB y la manifestación de LID.
MÉTODOS:
Utilizamos el método de inactivación de profármacos Daun02 asociado con la expresión lentiviral de ß-galactosidasa bajo el control del promotor FosB para investigar un vínculo causal entre la actividad de las neuronas que expresan FosB / ΔFosB y la gravedad de la discinesia en modelos de rata y mono de la enfermedad de Parkinson. y TAPA. Se realizaron grabaciones de células completas de neuronas espinosas medianas (MSN) para evaluar los efectos de Daun02 y daunorrubicina sobre la excitabilidad neuronal.
RESULTADOS:
Primero mostramos que la daunorubicina, el producto activo del metabolismo de Daun02 por la ß-galactosidasa, disminuye la actividad de las MSN en rodajas de cerebro de rata y que Daun02 disminuye fuertemente la excitabilidad de los cultivos primarios de MSN de rata que expresan la ß-galactosidasa en la estimulación del receptor de dopamina D1. Luego demostramos que la inhibición selectiva y reversible de las neuronas del estriado que expresan FosB / FosB con Daun02 disminuye la gravedad de la LID al tiempo que mejora el efecto beneficioso de la L-dopa.
CONCLUSIONES:
Estos resultados establecen que la acumulación de FosB / ΔFosB en última instancia da como resultado propiedades eléctricas neuronales alteradas que mantienen circuitos inadaptados que conducen no solo a LID sino también a una respuesta contundente a la L-dopa. Estos hallazgos revelan además que la disquinesia puede lograrse sin reducir las propiedades antiparkinsonianas de la L-dopa cuando se inhiben específicamente las neuronas que acumulan FosB / FosB.
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