Detección de moléculas pequeñas identifica los reguladores del factor de transcripción ΔFosB (2012)

Comentarios: Deltafosb tiene diferentes efectos, que parecen estar relacionados con los diferentes tipos de células activadas por diferentes estímulos.
 
ACS Chem Neurosci. 2012 Jul 18; 3 (7): 546-56. Epub 2012 Mar 29.
 

Resumen

ProteinLa proteína FosB se acumula en el cuerpo estriado en respuesta a la administración crónica de drogas de abuso, L-DOPA o estrés, lo que desencadena cambios neuronales y conductuales de larga duración que subyacen en los aspectos de las drogas. adicción, movimientos involuntarios anormales (disquinesia), y depresión.

ΔFosB se une a las secuencias de consenso de ADN de AP-1 que se encuentran en los promotores de muchos genes y pueden reprimir o activar la transcripción de genes. En el estriado, se cree que ΔFosB se atenúa con JunD para formar un factor de transcripción funcional, aunque sorprendentemente JunD no se acumula en paralelo.

Una explicación es que ΔFosB puede reclutar diferentes parejas, incluso a sí mismas, dependiendo del tipo de neurona en la que se induce y el estímulo crónico, generando complejos de proteínas con diferentes efectos en la transcripción de genes.

Para desarrollar sondas químicas para estudiar ΔFosB, se realizó una pantalla de alto rendimiento para identificar moléculas pequeñas que modulan la función de ΔFosB. Dos compuestos con baja actividad micromolar, denominados C2 y C6, interrumpen la unión de ΔFosB al ADN a través de diferentes mecanismos, y en ensayos in vitro estimulan la transcripción mediada por ΔFosB. En ratones tratados con cocaína, C2 eleva significativamente los niveles de ARNm de la subunidad GluR2 del receptor de glutamato AMPA, un gen diana conocido de ΔFosB que desempeña un papel en la droga. adicción y mecanismos de resiliencia endógenos. C2 y C6 muestran diferentes actividades contra los homodímeros de BFosB en comparación con los heterodímeros de osFosB / JunD, lo que sugiere que estos compuestos pueden usarse como sondas para estudiar la contribución de diferentes complejos que contienen ΔFosB en la regulación de la transcripción de genes en sistemas biológicos y para evaluar la utilidad de ΔFosB como diana terapéutica.