La sensibilización locomotora inducida por el estrés a la anfetamina en adultos, pero no en ratas adolescentes, está asociada con el aumento de la expresión de DeltaFosB en el Nucleus Accumbens (2016)

Resumen

Si bien la evidencia clínica y preclínica sugiere que la adolescencia es un período de riesgo para el desarrollo de la adicción, los mecanismos neuronales subyacentes son en gran parte desconocidos. El estrés durante la adolescencia tiene una gran influencia en la adicción a las drogas. Sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos relacionados con la interacción entre el estrés, la adolescencia y la adicción. Los estudios apuntan a ΔFosB como un posible objetivo para este fenómeno. En el presente estudio, las ratas adolescentes y adultas (día postnatal 28 y 60, respectivamente) fueron restringidas para 2 h una vez al día durante los días 7. Tres días después de su última exposición al estrés, los animales fueron expuestos a solución salina o anfetamina (1.0 mg / kg ip) y se registró la locomoción inducida por la anfetamina. Inmediatamente después de las pruebas de comportamiento, se decapitaron las ratas y se diseccionó el núcleo accumbens para medir los niveles de proteína osFosB. Encontramos que el estrés de restricción repetido incrementó la locomoción inducida por la anfetamina tanto en ratas adultas como en adolescentes. Además, en ratas adultas, la sensibilización locomotora inducida por estrés se asoció con una mayor expresión de ΔFosB en el núcleo accumbens. Nuestros datos sugieren que ΔFosB puede estar involucrado en algunos de los cambios en la plasticidad neuronal asociados con la sensibilización cruzada inducida por el estrés con anfetamina en ratas adultas.

Palabras clave: anfetamina, sensibilización del comportamiento, estrés, ΔFosB, adolescencia

Introducción

El uso indebido de drogas a menudo comienza durante la adolescencia, que es un período de ontogenia en el que los individuos muestran cierta conducta de riesgo que puede llevar a una decisión insegura asociada con resultados negativos, como el uso de sustancias (Cavazos-Rehg et al., ). En ratas, la adolescencia se ha definido como el período desde el día postnatal (P) 28 hasta P42 (Lanza y freno). ). En este período, las ratas muestran características neuroconductuales típicas de los adolescentes (Teicher et al., ; Laviola et al. ; Lanza, ).

Varios estudios clínicos indican que la adolescencia es un período más vulnerable para el desarrollo de la adicción a las drogas (Spear, ,; Izenwasser y francés, ). Esta mayor vulnerabilidad a la adicción podría explicarse por los diferentes resultados de la administración de drogas entre adolescentes y adultos (Collins e Izenwasser, ). Por ejemplo, las propiedades estimulantes de la locomotora de la anfetamina y la cocaína son más bajas en los adolescentes que en los adultos (Laviola et al., ; Tirelli et al. ). Además, los adolescentes en relación con los adultos muestran una mayor ingesta de cocaína, adquieren autoadministración de cocaína más rápidamente y se auto administran dosis más altas de anfetamina (Shahbazi et al., ; Wong et al. ). Aunque la evidencia muestra que la adolescencia es un período de riesgo para el desarrollo de la adicción, los mecanismos neuronales no son bien conocidos.

Los estudios han demostrado que la adolescencia es un período sensible que puede exacerbar una predisposición para el desarrollo de trastornos físicos y del comportamiento inducidos por el estrés (Bremne y Vermetten, ; Heim y Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Los estudios en modelos animales evidenciaron que los adolescentes son particularmente vulnerables a las consecuencias negativas del estrés. Por ejemplo, los roedores adolescentes son más sensibles a la pérdida de peso inducida por el estrés, las reducciones en la ingesta de alimentos y los comportamientos similares a la ansiedad que sus homólogos adultos (Stone y Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al. ; Cruz et al. ). Cymerblit-Sabba et al. () mostraron que las ratas adolescentes en P28-54 demostraron una mayor vulnerabilidad al estrés que cuando las ratas estaban sometidas a estrés en otros períodos de la vida.

Está bien establecido que los eventos estresantes de la vida durante la adolescencia son un factor importante para el desarrollo de la adicción a las drogas (Laviola et al., ; Tirelli et al. ; Cruz et al. ). En ratas, los episodios repetidos de estrés pueden aumentar la actividad motora en respuesta a un fármaco agudo (Covington y Miczek, ; Marin y planeta, ; Cruz et al. ); este fenómeno se denomina sensibilización cruzada conductual (Covington y Miczek, ; Miczek et al. ; Yap y miczek, ) y se cree que refleja la adaptación neuronal en el sistema mesocorticolímbico relacionado con el desarrollo de la adicción a las drogas (Robinson et al., ; Robinson y Berridge, ; Vanderschuren y Pierce, ). En ratas adultas, está bien establecido que las experiencias estresantes en la edad adulta causan sensibilización conductual al abuso de drogas (Miczek et al., ; Yap et al. ) y que el efecto estimulante locomotor mejorado de la cocaína puede persistir durante varias semanas como resultado de las neuroadaptaciones en la vía de la dopamina mesocorticolímbica (Vanderschuren y Kalivas, ; Esperanza et al. ).

La sensibilización cruzada inducida por estrés agudo o repetido se ha asociado con la plasticidad en el sistema mesocorticolímbico (Miczek et al., ; Yap y miczek, ; Yap et al. ). La plasticidad molecular y celular en el cerebro requiere cambios en la expresión génica (Nestler et al., ). La expresión génica está controlada por una serie de proteínas de unión al ADN conocidas como factores de transcripción (Chen et al., , , ). Varios factores de transcripción han sido implicados en esta regulación, como ΔFosB, una variante de empalme del Fosb gen, que suele ser una proteína estable que se acumula con la exposición crónica al fármaco y al estrés (McClung et al., ). ΔFosB parece ser un agente particularmente importante para las modificaciones a largo plazo en el sistema nervioso involucrado con conductas adictivas (Damez-Werno et al., ; Lanzadores et al., ). De hecho, se ha demostrado que Δ-FosB media adaptaciones duraderas de las conductas de adicción subyacentes del cerebro (McClung et al., ). Se encontró que Δ-FosB puede ser responsable de los aumentos en la densidad de la columna vertebral y la arborización dendrítica posterior a la administración crónica de cocaína (Kolb et al., ; Lee et al. ), Además,,-FosB parece ser uno de los mecanismos responsables de las reacciones sensibilizadas al psicoestimulante (McClung y Nestler, ).

Los roedores adolescentes muestran peculiaridades en la función mesolímbica y en sus perfiles de sensibilización a las drogas psicoestimulantes (Laviola et al., ; Tirelli et al. ). Por ejemplo, la sobreexpresión del receptor de dopamina y un mayor almacenamiento de dopamina en las sinapsis se reportan en el sistema mesolímbico de ratas adolescentes (Tirelli et al., ). Los cambios ontogenéticos en el sistema mesolímbico subyacente a la sensibilización pueden llevar a diferentes niveles de vulnerabilidad a la adicción a las drogas. Aunque los mecanismos moleculares asociados a la sensibilización cruzada entre el estrés y el fármaco se han caracterizado en animales adultos, las consecuencias de la exposición al estrés durante la adolescencia sobre los efectos desafiantes del fármaco son menos conocidas.

Para esta propuesta, evaluamos el nivel de ΔFosB, en accumbens de ratas adultas y adolescentes después de la sensibilización cruzada locomotora entre el estrés de restricción repetido y la anfetamina.

Materiales y Métodos

Materias

Ratas Wistar macho obtenidas de las instalaciones de cría de animales de la Universidad Estatal de São Paulo - UNESP en el día postnatal (P) 21. Grupos de animales 3-4 se alojaron en jaulas de plástico 32 (ancho) x 40 (largo) x 16 (altura) cm en una habitación mantenida a 23 ± 2 ° C. Las ratas se mantuvieron en un ciclo 12: 12 h luz / oscuridad (las luces encendidas en 07: 00 am) y se les permitió el acceso libre a alimentos y agua. Cada animal fue usado solo en un procedimiento experimental. Todos los experimentos se realizaron durante la fase de luz entre 8: 00 am y 5: 00 pm Cada grupo experimental consistió de ratas 9-10.

El protocolo experimental fue aprobado por el Comité Ético para el uso de sujetos humanos o animales de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (UNESP, CEP-12 / 2008) y los experimentos se realizaron de acuerdo con los principios éticos de la Experimentación en el Colegio de Animales de Brasil ( COBEA), basado en las pautas de los NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio.

Droga

d, l-anfetamina (Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) disuelta en solución salina (0.9% NaCl).

Procedimiento de estrés repetido

Los animales se asignaron en dos grupos: (1) sin estrés; o (2) esfuerzo de restricción repetido. Los animales en el grupo de estrés por restricción repetida se restringieron en cilindros de plástico [20.0 cm (longitud) × 5.5 cm (diámetro interno) para ratas adultas; 17.0 cm (longitud) × 4.5 cm (diámetro interno) para ratas adolescentes] 2 h diariamente para los días de 7 a partir de 10: 00 am

La exposición al estrés comenzó en el P28 para ratas adultas adolescentes o P60. El grupo de control (sin estrés) consistió en animales de la misma edad que no se perturbaron, excepto para limpiar las jaulas.

Sensibilización cruzada inducida por el estrés a la anfetamina

Las pruebas de comportamiento se realizaron en cámaras de monitoreo de actividad disponibles comercialmente (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.), Que consisten en jaulas de plexiglás 44 (ancho) × 44 (longitud) × 16 (altura). Las cámaras incluían pares 10 de haces de fotocélulas, que se utilizaron para medir la actividad locomotora horizontal. La interrupción consecutiva de dos haces se registró como una unidad de locomoción.

Tres días después de la última exposición al estrés, se transportaron ratas adolescentes o adultas desde las instalaciones de los animales a una sala experimental donde se colocaron individualmente en una cámara de monitoreo de la actividad y se dejaron para 20 min por habituación. Después de este período, las ratas de los grupos de control o de estrés recibieron inyecciones de anfetamina (1.0 mg / kg) o solución salina (NaCl 0.9%) y fueron devueltas a la cámara de monitoreo de actividad durante otro 40 min (N = 9 – 10 animales por grupo). La actividad locomotora se registró durante estos minutos 40 después de las inyecciones.

Se analizaron ratas adolescentes y adultas, respectivamente, en P37 y P69.

Colección de cerebros

Inmediatamente después del análisis de comportamiento, los animales se transfirieron a una habitación adyacente, se decapitaron y sus cerebros se retiraron rápidamente (aproximadamente 60-90 s) y se congelaron en isopentano en hielo seco. Siguiendo este procedimiento, los cerebros se almacenaron a −80 ° C hasta la disección de accumbens.

Análisis de transferencia de Western de la expresión de ΔFosB

Los cerebros congelados se cortaron en serie a 50 μm en el plano coronal hasta que las áreas del cerebro interesadas en un criostato (Leica CM 1850, Nussloch, Alemania) se mantuvieron a -20 ° C. Se obtuvieron punzones de tejido (aguja de calibre 14 roma para adultos y calibre 16 para adolescentes) a partir del núcleo accumbens (Figura (Figura2A) 2A) usando las coordenadas: aproximadamente de + 2, 1 mm a + 1, 1 mm para accumbens en relación con Bregma (Paxinos y Watson, ). Los tejidos se sonicaron en 1% de dodecilsulfato de sodio (SDS). Las concentraciones de proteínas de las muestras se determinaron utilizando el método de Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EE. UU.). Las concentraciones de proteína de muestra se igualaron diluyendo con 1% SDS. Las muestras de 30 μg de proteína se sometieron luego a electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida para 3 h en 200 V. Las proteínas se transfirieron electroforéticamente a la membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) para la inmunotransferencia de la membrana de transferencia Hybond LFP (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido) en 0.3 A para 3.5 h. Luego, las membranas de PVDF se bloquearon con 5% de leche en polvo sin grasa y 0.1% de Tween 20 en tampón Tris (T-TBS, pH 7.5) para 1 h a temperatura ambiente y luego se incubaron durante la noche a 4 ° C en tampón de bloqueo fresco (2% sin grasa) leche y 0.1% Tween 20 en tampón Tris [T-TBS, pH 7.5]) que contiene los anticuerpos primarios. LevelsLos niveles de FosB se evaluaron utilizando anticuerpos contra FosB (1: 1000; Cat # sc-48 Biotecnología de Santa Cruz, Santa Cruz, CA, EE. UU.). Después de la incubación con anticuerpos primarios, las transferencias se lavaron e incubaron durante 1 h con anticuerpos secundarios anti-conejo marcados con fluoróforo Cy5 (anti-rabbit / 1: 3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido). La fluorescencia se evaluó utilizando un escáner de fluorescencia TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, Reino Unido), y las bandas se cuantificaron utilizando un software adecuado (Image QuantTM TL). El promedio del grupo de solución salina no estresada se consideró 100% y los datos de los otros grupos se expresaron como porcentaje de este grupo de control.

Figura 1 y XNUMX  

Sensibilización cruzada entre estrés y anfetamina en ratas adultas y adolescentes. *p <0.05 en comparación con CONTROL-SALINE y STRESS-SALINE; #p <0.05 en comparación con CONTROL-ANFETAMINA.
Figura 2 y XNUMX  

(A) Sección esquemática del cerebro de rata, adaptado del atlas estereotáxico de Paxinos y Watson (), mostrando la ubicación de los punzones en el núcleo accumbens (Nac). (B) Bandas de transferencia de Western representativas de solución salina de control (CONT-SAL), solución salina de estrés ...

El anticuerpo utilizado para detectar FosB también se une con ΔFosB. Sin embargo, recogimos los cerebros 40 min después del desafío con anfetaminas. Este período no es suficiente para obtener una traducción significativa de la proteína FosB. Teniendo en cuenta el hecho de que FosB (42 kDa) es más pesado que su isoforma ΔFosB (35 ~ 37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al. ). Medimos solo proteínas con 37 kDa de peso molecular.

La carga de proteína igual se confirmó eliminando las transferencias y volviendo a sondearlas con un anticuerpo monoclonal beta-actina (control de carga) (1: 500; Sigma-Aldrich), seguido de incubación con el respectivo anticuerpo secundario (Cy5 - anti-conejo / 1 : 3000) y la visualización como se describe anteriormente. La intensidad de la banda de proteína ΔFosB se dividió por la intensidad del control de carga interno (beta-actina) para esa muestra. La relación de ΔFosB al control de carga se usó para comparar la abundancia de ΔFosB en diferentes muestras (Figura (Figura 2B2B).

Análisis estadístico

Todos los datos se expresan como media ± SEM. Se realizaron pruebas de Levene para determinar la homogeneidad de la varianza de los datos de comportamiento y moleculares. Levene no mostró diferencias estadísticamente significativas para los datos de comportamiento o moleculares, lo que indica la homogeneidad de la varianza. Por lo tanto, la actividad locomotora, los niveles de BFosB después de las inyecciones de solución salina o de anfetamina se analizaron utilizando un 2 × 2 ANOVA [estrés (tratamiento repetido o sin estrés) x tratamiento farmacológico (AMPH o SAL)]. Cuando un significativo (p <0.05) se observó el efecto principal, se utilizó la prueba de Newman-Keuls para post hoc comparaciones

Resultados

Sensibilización cruzada inducida por el estrés a la anfetamina

En este experimento, evaluamos si la exposición a estrés repetido podría aumentar la respuesta locomotora a una inyección de desafío de anfetamina.

Encontramos que en ratas adultas, las diferencias en la locomoción inducida por anfetaminas se consideran tanto estrés (F(1,29) = 7.77; p <0.01) y tratamiento (F(1,29) = 57.28; p <0.001) factores. También se detectó la interacción entre factores (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figura Figura1) .1). Un análisis adicional (prueba de Newman-Keuls) reveló que la administración de anfetamina incrementó la actividad locomotora en los animales de control y estresados ​​en comparación con los animales de control e inyectados con solución salina. Además, las ratas que fueron expuestas repetidamente al estrés de restricción mostraron una actividad locomotora inducida por anfetamina significativamente mayor en comparación con el grupo de control de anfetamina (p <0.05, Figura Figura11).

En ratas adolescentes, encontramos diferencias dentro de ambos estreses (F(1,25) = 11.58; p <0.01) y tratamiento (F(1,25) = 16.34; p <0.001) factores. Sin embargo, no se detectó interacción entre factores (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figura Figura1) .1). Un análisis adicional (prueba de Newman-Keuls) sobre el factor de tratamiento reveló que la anfetamina aumenta la actividad locomotora en animales estresados, pero no de control, en comparación con animales inyectados con solución salina. Además, las ratas expuestas repetidamente al estrés de restricción mostraron una actividad locomotora inducida por anfetamina significativamente mayor en comparación con el grupo de control de anfetamina (p <0.01, Figura Figura11).

Análisis de Western Blot Δ Expresión FosB

Realizamos este experimento para evaluar si la sensibilización cruzada conductual inducida por el estrés de restricción repetido y el desafío con anfetamina podría estar relacionada con alteraciones en la expresión de osFosB en el núcleo accumbens de ratas en diferentes períodos de desarrollo.

En ratas adultas, observamos diferencias significativas en el factor de estrés (F(1,18) = 6.46; p <0.05) y la interacción entre el estrés y los factores de tratamiento (F(1,18) = 5.26; p <0.05). Un análisis adicional (prueba de Newman-Keuls) reveló que la anfetamina aumentó los niveles de ΔFosB en animales estresados ​​en comparación con todos los demás grupos (p <0.05, Figura Figura2C2C).

Para ratas adolescentes, nuestros resultados no mostraron diferencias entre los grupos (Figura (Figura 2C2C).

Discusión

Se evaluó el nivel de ΔFosB, en accumbens de ratas adultas y adolescentes después de la sensibilización cruzada locomotora inducida por estrés crónico con anfetamina. Los experimentos destacados fueron: (a) ratas adultas y adolescentes mostraron un aumento en la actividad locomotora después del desafío con anfetaminas, inducida por la exposición a estrés repetido; (b) el estrés repetido promovió el aumento en los niveles de BFosB solo en el núcleo accumbens de ratas adultas.

Nuestros datos mostraron que la sensibilización cruzada inducida por el estrés a la anfetamina en ratas adultas y adolescentes. Estos hallazgos están de acuerdo con otros estudios, que muestran que las experiencias repetidas de estrés resultan en sensibilización cruzada a los psicoestimulantes en ambos adultos (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al. ; Colby et al. ; Miczek et al. ; Yap y miczek, ) y roedores adolescentes (Laviola et al., ). De hecho, ya hemos demostrado que las ratas adolescentes y adultas expuestas repetidamente a la restricción crónica mostraron un aumento significativo en la actividad locomotora después de una dosis de desafío de anfetamina 3 días después de la última sesión de estrés en comparación con sus controles salinos respectivos (Cruz et al., ). Si bien muchos estudios han demostrado sensibilización cruzada en ratas adultas y adolescentes estresadas que se enfrentan a los psicoestimulantes, los mecanismos subyacentes aún no se conocen bien.

Observamos que la sensibilización inducida por el estrés a la anfetamina se asoció con una mayor expresión de los niveles de ΔFosB en el núcleo accumbens en adultos, pero no en ratas adolescentes. Nuestro hallazgo expande datos previos de la literatura que muestran una mejora en la expresión de ΔFosB en respuesta a los psicoestimulantes después de la exposición al estrés repetido en ratas adultas (Perrotti et al., ). Nuestros resultados pueden sugerir que el aumento de los niveles de BFosB podría aumentar la sensibilidad a la anfetamina en ratas adultas. De hecho, se demostró que la sobreexpresión de ΔFosB dentro del núcleo accumbens aumenta la sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína (Perrotti et al., ; Vialou et al. ). Sin embargo, nuestro hallazgo implica asociación solamente. Se deben realizar estudios funcionales para evaluar la causa de causFosB en la sensibilización cruzada locomotora inducida por el estrés a la anfetamina.

La evidencia sugiere que ΔFosB es un importante factor de transcripción que puede influir en el proceso de adicción y podría mediar en respuestas sensibilizadas a la exposición a drogas o estrés. (Nestler, ). Los estudios han demostrado una inducción prolongada de ΔFosB dentro del núcleo accumbens en respuesta a la administración crónica de psicoestimulantes o diferentes formas de estrés (Hope et al., ; Nestler et al. ; Perrotti et al. ; Nestler ). La importancia de ΔFosB en el desarrollo del uso compulsivo de medicamentos puede deberse a su capacidad para aumentar la expresión de las proteínas que participan en la activación del sistema de recompensa y motivación (para una revisión, véase McClung et al., ). Por ejemplo, ΔFosB parece aumentar la expresión de los receptores glutamatérgicos en los accumbens, que se ha correlacionado con el aumento de los efectos gratificantes de los psicoestimulantes (Vialou et al., ; Ohnishi et al. ).

Nuestros datos de adolescentes corroboran algunos estudios que demostraron que el estrés moderado o la administración de anfetaminas inducían una sensibilización conductual a la anfetamina sin afectar la expresión de ΔFosB en el núcleo accumbens (Conversi et al., ). Del mismo modo, Conversi et al. () observó que, aunque la anfetamina ha inducido sensibilización locomotora en ratones C57BL / 6J y DBA / 2J, el ΔFosB aumentó en el núcleo accumbens de C57BL / 6J, pero no en ratones sensibilizados con DBA / 2J. En conjunto, estos estudios sugieren que la acumulación de ΔFosB en el núcleo accumbens no es esencial para la expresión de la sensibilización locomotora. Por lo tanto, el aumento en la expresión de esta proteína, como se encuentra en algunos estudios, puede ser solo una observación correlacional.

Los niveles más bajos de dopamina en el tono sináptico y dopaminérgico, que se observan en roedores adolescentes, pueden justificar las alteraciones en FosB en el núcleo accumbens después de una exposición prolongada al estrés en ratas adolescentes, ya que la activación de los receptores dopaminérgicos ha demostrado ser esencial en aumento de la acumulación de ΔFosB en el núcleo accumbens después de la administración repetida de psicoestimulantes (Laviola et al., ; Tirelli et al. ).

En conclusión, el estrés por restricción repetida aumentó la locomoción inducida por la anfetamina tanto en ratas adultas como en adolescentes. Además, el estrés y la anfetamina parecen alterar la transcripción de ΔFosB de una manera dependiente de la edad.

Contribuciones de autor

Los experimentos fueron planeados por PECO, PCB, RML, FCC y CSP, realizados por PECO, PCB, RML, FCC, MTM y el manuscrito fue escrito por FCC, PECO, PCB, RML y CSP.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Los autores aprecian la excelente asistencia técnica de Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli y Rosana FP Silva. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Amparo a la Pesquisa del Estado de São Paulo (FAPESP-2007 / 08087-7).

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