La relevancia clínica de la neuroplasticidad en redes corticostriatales durante el aprendizaje operante (2013)

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Resumen

El aprendizaje operante es una de las formas más elementales de adaptación conductual (Rescorla, 1994). A través del intercambio con su entorno, un animal puede aprender sobre las consecuencias de sus acciones y, por lo tanto, modificar el entorno actual a través de nuevos comportamientos para producir condiciones más favorables (Desollador, 1953). El cambio resultante en el comportamiento es dramático y duradero. Algunos estudiosos han argumentado que el aprendizaje operante es la base del "conocimiento" (Schnaitter, 1987), puede sustentar la “creatividad” (Pryor et al., 1969), es la base de la toma de decisiones y contribuye a la naturaleza intratable de la adicción a las drogas. A medida que el comportamiento de un organismo se ve alterado por las contingencias de respuesta-resultado, se activan los mecanismos fisiológicos que aseguran que estas alteraciones se vuelvan casi permanentes; están "estampadas", como hipotetizó Thorndike (Thorndike, 1911). Incluso Skinner insinuó que las contingencias de respuesta-resultado nos cambian: "Los hombres actúan sobre el mundo, lo cambian y son cambiado a su vez por las consecuencias de su acción. ”(Desollador, 1957, P. 1).

A la luz de la ubicuidad de las relaciones conductuales operantes en nuestras vidas psicológicas, la neurobiología del aprendizaje operante (es decir, la adquisición inicial de una respuesta operante) ha recibido sorprendentemente poca atención en comparación con otros procesos básicos de aprendizaje como el aprendizaje espacial (p. Ej., Morris Water Maze) o condicionamiento del miedo pavloviano. Sin embargo, se cree que las relaciones operantes actúan en casi todos los momentos de nuestras vidas y en muchas afecciones neuropsiquiátricas importantes: abuso de drogas, autismo y otros comportamientos problemáticos graves. En esta revisión, destacamos las últimas dos décadas de la carrera investigadora de Ann Kelley, cuando buscó una mayor comprensión de la neurobiología del aprendizaje operante con la esperanza de que los constituyentes moleculares, celulares y genómicos del aprendizaje operante, instanciados en redes distribuidas, pudieran mejorar. Informar mejores alternativas de tratamiento.

Costos problemas de salud del comportamiento y comportamiento operante.

El abuso de drogas es uno de los problemas de salud del comportamiento más dañinos, recalcitrantes y costosos en los Estados Unidos y, de hecho, en el mundo. El abuso de drogas solo en este país cuesta aproximadamente 484 mil millones anuales en problemas relacionados con la salud, accidentes, pérdida de trabajo y primas de seguro (Política, 2001). También se estima que las personas con 540,000 mueren cada año por enfermedades relacionadas con las drogas. Estas estimaciones no incluyen los costos psicosociales no monetarios o indirectos pagados por los padres¹, cónyuges, hermanos, amigos y nuestra comunidad en general. Es muy probable que todos los ciudadanos de esta nación se hayan visto afectados negativamente por el abuso de drogas y la adicción de alguna manera (por ejemplo, como víctima de una conducta delictiva, un accidente automovilístico o las acciones de un miembro de la familia). La adicción a las drogas se ve cada vez más en términos de cambios fundamentales en las cogniciones y conductas, con énfasis en relacionar la naturaleza compulsiva de la adicción con los cambios patológicos en las redes de codificación de decisiones y emociones (Everitt et al., 2001). Por lo tanto, una mejor comprensión de los sistemas de aprendizaje operante puede mejorar nuestra comprensión de la causa neural de la adicción.

Según los Centros para el Control de Enfermedades (CDC), 1 en 88 se ha identificado que los niños tienen autismo (Control, 2012). Los trastornos del espectro autista (TEA) afectan a personas de todos los orígenes étnicos y niveles socioeconómicos. Los TEA pueden resultar profundamente debilitantes y probablemente requieran cuidados de por vida a un gran costo para la comunidad (> $ 3,000,000 por individuo) (Ganz, 2007). Más recientemente, el análisis de comportamiento aplicado (ABA) y ciertos derivados (p. Ej., Denver Start Model), que enfatizan el comportamiento académico, social y comunicativo dinámico y flexible, han demostrado que es posible obtener ganancias increíbles con la terapia temprana e intensiva (Sauces y Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Estos modelos han tenido tanto éxito que muchos niños diagnosticados con TEA se consideran más tarde "indistinguibles" de sus compañeros. Algunos estiman que 40-50% de los niños diagnosticados con autismo son totalmente remediables (McEachin et al., 1993). Además, el éxito abrumador de la terapia ABA en el tratamiento del autismo ha llevado a la idea general de que es sinónimo de terapia del autismo (Dillenburger y Keenan, 2009), para disgusto de los profesionales, por nombrar algunos, de manejo del comportamiento organizacional (OBM), análisis del comportamiento clínico y entrenamiento de animales; Profesiones que utilizan el análisis del comportamiento aplicado a situaciones. no involucrando el autismo. Lo interesante aquí es el hecho de que la mayoría de los principios de ABA se basan en la teoría operante contemporánea y el análisis experimental del comportamiento: evaluando posibles operaciones de establecimiento, identificando las funciones consiguientes del comportamiento inapropiado, reforzando el buen comportamiento, castigando el comportamiento no deseado y evaluando estas relaciones en una Mayor contexto socioeconómico (por ejemplo, economía del comportamiento). En su artículo seminal sobre ABA, Baer, ​​Wolf y Risley (1968) establecen una relación clara entre la teoría operante y la dimensión de "sistemas conceptuales" de ABA, aunque una revisión completa de ese documento está más allá del alcance de esta revisión actual. Por lo tanto, debido a que la etiología de los TEA se considera en gran medida como neurogenética, y en vista del papel prominente que desempeña el comportamiento operante en el aprendizaje y la terapia frente a los TEA, una mayor comprensión de la neurobiología del comportamiento operante podría ayudar a nuestras consideraciones de ASDs.

El término "comportamiento problemático grave" abarca una amplia gama de problemas, desde el acoso escolar hasta la autolesión extrema. Los niños con un desarrollo típico pueden mostrar conductas problemáticas graves, pero son más frecuentes en niños con discapacidades de desarrollo y / o intelectuales. Las conductas problemáticas graves crean obstáculos sociales y educativos sustanciales para las personas debido a su intensidad y aparentemente imprevisibles. El tratamiento puede implicar suspensiones de la escuela, colocación en entornos especiales, involucramiento del sistema de justicia penal, encarcelamiento o institucionalización. En lugar de considerar estos patrones como "inadaptados" o "inapropiados", los psicólogos y educadores ahora consideran que muchos de estos problemas de comportamiento son funcionales. En otras palabras, cuando se consideran un comportamiento operante, las contingencias de refuerzo que promueven estos problemas graves de comportamiento pueden determinarse, evaluarse y modificarse. Sin embargo, debido a la naturaleza peligrosa de estos problemas y la intrusión de posibles problemas neurofisiológicos, muchos individuos se encuentran en una situación de vida difícil o insostenible o en circunstancias con falta de tratamiento. La posibilidad de que estos problemas graves surjan a través de una combinación de interacciones genético-ambientales solo se está considerando seriamente. Una mejor comprensión de la neurobiología del comportamiento operante mejoraría las alternativas de tratamiento.

Mecanismos de plasticidad neural en el cambio de comportamiento duradero.

Ahora está bien aceptado que las modificaciones de comportamiento de larga duración a través de contingencias operantes son el resultado de cambios significativos en el cerebro: el fortalecimiento de las conexiones sinápticas, la reconfiguración de conjuntos neuronales, la síntesis de nuevas proteínas, la regulación positiva de la expresión génica y las modificaciones epigenéticas . La potenciación a largo plazo (LTP) ha servido como uno de los sistemas relacionados con la plasticidad más frecuentemente interrogados y los datos implican fuertemente la activación de NMDAR como un evento de inicio clave. Es decir, los patrones de alta frecuencia de estimulación sináptica activan NMDAR, lo que resulta en una afluencia de Ca²⁺, a su vez activando múltiples mecanismos de señalización, varios de los cuales convergen en ERK (quinasa de señalización del receptor extracelular). Se cree que ERK regula una variedad de factores de transcripción que coordinan la formación y estabilización de las memorias a largo plazo (Levenson et al., 2004). Existen datos sustanciales que confirman el papel del NMDAR-Ca²⁺- ERK en cascada en el cambio de comportamiento duradero y la formación de la memoria en el condicionamiento del miedo y el aprendizaje del laberinto de agua de Morris (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); un informe más reciente implica también esta cascada en el condicionamiento recompensado con alimentos, aunque en un modelo de invertebrados (Ribeiro et al., 2005). La plasticidad neural inducida por NMDAR, a través de regulaciones transcripcionales a través de la vía ERK, por lo tanto, proporciona una representación neural del condicionamiento operante y un modelo elegante para estudiar el cambio de comportamiento de larga duración.

En una extensión directa de este modelo, Kelley y sus colegas (Kelley et al., 1997) exploró por primera vez el papel de la activación de NMDAR en el aprendizaje operante dentro del núcleo accumbens, un sitio con la hipótesis de desempeñar un papel importante en la compleja integración de la información sensorial, de recompensa y motora. Después de acostumbrarse a las cámaras de acondicionamiento operante estándar y al entrenamiento con cargador, las inyecciones del antagonista NMDAR (+/-) - 2-amino-5-ácido fosfonopentanoico (AP-5) se realizaron directamente en el núcleo del núcleo accumbens (NAc) de alimentos restringidos ratas inmediatamente antes de las primeras cuatro sesiones de acondicionamiento operante de 15 de un minuto de duración. Con una palanca ahora insertada en la cámara, las prensas fueron reforzadas con pellets de sacarosa². En las primeras sesiones de entrenamiento de 4, las ratas tratadas con AP-5 hicieron muy pocas prensas de palanca, en contraste con las ratas tratadas con vehículo. Todas las ratas se dejaron sin tratar durante las siguientes sesiones de 5 y ambos grupos alcanzaron rápidamente niveles asintóticos de presión de palanca. Es importante destacar que una microinyección de AP-5 en el NAc antes de un 10^th La sesión no tuvo efectos perceptibles. Experimentos separados no encontraron ningún efecto de AP-5 en la alimentación espontánea e incondicional y el comportamiento motor en ratas tratadas de forma idéntica (p. Ej., Cirugía, privación, etc.). Por lo tanto, cuando se comparan con las infusiones de solución salina, las infusiones de AP-5 / bloqueo NMDAR en el NAC afectaron el aprendizaje operante inicial, pero no tuvieron efecto en el desempeño posterior, ni el bloqueo NMDAR afectó la motivación de la sacarosa o el comportamiento motor espontáneo. Por lo tanto, estos datos parecen ser consistentes con el consenso general de que la activación de NMDAR es crucial para el aprendizaje a través de su papel en la plasticidad neural.

Estos estudios, realizados en el laboratorio de Ann Kelley, son los primeros que demuestran el papel de los receptores NMDA en el aprendizaje operante dentro de un nodo clave de una red cortico-límbico-estriatal. Hernandez et al (Hernández et al., 2005) replicó directamente este efecto y, en particular, demostró un rol contextual de tiempo limitado para la activación de NMDAR en el aprendizaje operante para las infusiones AP-5 posteriores a la sesión no tuvo ningún efecto en el aprendizaje. En otras palabras, la activación de NMDAR durante la exposición a la cámara y las contingencias operantes fue necesaria para que el aprendizaje ocurra, pero no es necesario después de la sesión. Este hallazgo contrasta con los efectos de las drogas posteriores a la sesión en otras preparaciones conductuales, como el condicionamiento del miedo (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) también mostró que las infusiones de AP-5 en la cáscara del núcleo accumbens (NAS) tuvieron muy poco efecto en el aprendizaje operante, lo que sugiere que el condicionamiento operante conlleva cambios plásticos en una red discreta en lugar de una acción neural ubicua de los NMDAR. Una caracterización más precisa de esta red podría beneficiar innumerables condiciones neuropsiquiátricas que involucran el aprendizaje o deficiencias relacionadas con la plasticidad al ayudar a los neurobiólogos a identificar núcleos discretos que son críticos para llevar a cabo el comportamiento, mientras que al mismo tiempo identifican la mediación específica del receptor de dicho comportamiento.

Para ampliar estos resultados, Baldwin et al. (2000) encontró que las infusiones de AP-5 en la amígdala basolateral (BLA) y la corteza prefrontal medial (mPFC) también afectaron el aprendizaje operante, pero AP-5 no tuvo ningún efecto sobre el aprendizaje operante cuando se infundió en el dorsal (dSUB) o ventral ( vSUB) subiculum. Además, estos efectos se limitaron nuevamente a la fase de condicionamiento inicial, ya que el bloqueo NMDAR no tuvo efecto en el desempeño operante posterior, el comportamiento motor espontáneo o la alimentación espontánea. McKee et al. (McKee et al., 2010) extendió el papel de la activación de NMDAR en el aprendizaje operante al estriado medial dorsal (DMS) y la corteza cingulada anterior (ACC), pero no encontró ningún papel para la corteza orbito-frontal (OFC) en el aprendizaje operante. Los estudios de control no encontraron evidencia de déficit motivacional o motor. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) también exploró el papel de los NMDAR en el núcleo central de la amígdala (CeA) y 2 en otros subnúcleos estriatales. Si bien se observaron deficiencias de aprendizaje después de las infusiones de AP-5 en el CeA y en el estriado lateral posterior (PLS), pero no en el estriado dorso lateral (DLS), también hubo efectos profundos en el comportamiento motor y espontáneo de la alimentación con infusiones de AP-5 en el CeA y PLS. Estos resultados sugieren que el aprendizaje operante depende de la activación de NMDAR dentro de una red distribuida, cada uno posiblemente contribuyendo con procesos sensoriales, motivacionales, motores y de aprendizaje distintos. Ciertamente, se necesitan estudios futuros para evaluar los límites de la red "operante".

Juntos, estos estudios iniciales indican que NAC, BLA, mPFC, DMS y ACC son áreas críticas en una red estriado cortico-límbica que controla el aprendizaje operante que no es necesario para el desempeño posterior. Si bien el trabajo adicional puede aclarar esta red y quizás los roles más específicos de cada región, dicha red parece ser la base del aprendizaje de conductas adictivas o inadaptadas que pueden ser reguladas de manera más estriada una vez establecidas.

Dopamina involucrada en el procesamiento de recompensas y plasticidad.

El procesamiento basado en el refuerzo también depende en gran medida de los sistemas DA mesocorticolímbicos, que comprenden neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) y sus proyecciones al núcleo accumbens (NAc), la amígdala, la corteza prefrontal (PFC) y otras regiones del cerebro, pero su naturaleza exacta El papel de DA en el procesamiento de recompensas sigue siendo una fuente de controversia. Una teoría inicial sugirió que los placeres de la recompensa mediaron en la DA debido a que muchas recompensas naturales y de drogas activan los sistemas mesocorticolímbicos y su bloqueo afecta la eficacia del comportamiento de la mayoría de los reforzadores (Sabio y Bozarth, 1985). Una segunda hipótesis sostiene que las neuronas mesocorticolímbicas DA aprenden y predicen las entregas de recompensa, porque disparan a estímulos condicionados apetitosamente, pero no a los estímulos incondicionales (oa las recompensas en sí mismas) (Schultz, 1998, 2002). Una tercera hipótesis, muy influyente, afirma que los sistemas mesocorticolímbicos DA codifican propiedades de incentivo atribuidas a las representaciones neurales de estímulos y recompensas. De hecho, la DA no media la influencia hedónica de las recompensas dulces, sino que se requiere para el comportamiento dirigido hacia las mismas recompensas (Berridge y Robinson, 1998). En cuarto lugar, algunos han argumentado que los sistemas mesocorticolimbic DA conservan las funciones relacionadas con el esfuerzo que afectan el comportamiento reforzado debido al hecho de que los agotamientos de DA tienen poco impacto en la respuesta del operante cuando se refuerza en un programa "fácil" (un FR-5, por ejemplo), pero tienen efectos dramáticos en horarios más difíciles (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Sin embargo, aunque el papel de DA en la conducta operante es inequívoco, la naturaleza exacta y los detalles de su papel probablemente sigan siendo una función de la preparación utilizada y la orientación teórica del experimentador.

Probamos el rol de DA en el aprendizaje operante a través de la actividad D1R en muchas de las estructuras mencionadas anteriormente. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) mostró que el bloqueo D1R en el aprendizaje operante deteriorado por PFC, pero no tuvo efecto en el rendimiento. El bloqueo D1R en BLA y CeA también afectó el aprendizaje operante (Andrzejewski et al., 2005), de una manera dependiente de la dosis. Sin embargo, el papel de D1R en otras estructuras ha sido difícil de disociar de otros efectos de fármacos mediados por D1R. Por ejemplo, Hernández et al (Hernández et al., 2005) demostró un efecto profundo en el comportamiento operante después del bloqueo D1R previo a la sesión en el NAc; sin embargo, también se redujo sustancialmente la penetración de la nariz en la bandeja de alimentos (que a menudo se considera una respuesta condicionada apetitosamente por Pavlov). Andrzejewski y otros (Andrzejewski et al., 2006) encontró que el bloqueo D1R en vSUB, pero no en dSUB, afectó el aprendizaje operante, pero nuevamente, se descubrieron déficits motivacionales. Si bien parece probable que la activación de DA D1R sea crucial para dirigir la plasticidad asociada con el aprendizaje operante, el rol preciso sigue siendo un tanto esquivo. La evidencia emergente, sin embargo, nos llevó a postular un papel interactivo crítico de NMDAR y D1R en el aprendizaje operante.

Convergencia intracelular de la activación de NMDAR y DA D1R: detectores de coincidencia

A partir de esta evidencia, comenzamos a teorizar que los NMDAR junto con los DA D1R, y en particular la detección coincidente de las señales entrantes, desempeñan un papel fundamental en la configuración de las configuraciones sinápticas y los conjuntos neuronales predominantes, que subyacen en el aprendizaje operante (Jay et al., 2004). NDMARs y DA D1Rs interactúan de manera dinámica. Por ejemplo, la LTP dependiente de NMDA en cortes del cuerpo estriado está bloqueada por D1 pero no por los antagonistas de D2 (Weiss et al., 2000). In vivo la evidencia de la interacción NMDA-D1 en fenómenos relacionados con la plasticidad sugiere que la LTP tiene lugar en múltiples circuitos y estructuras. Por ejemplo, la LTP en las sinapsis del córtex hipocampal-prefrontal depende de la coactivación de los receptores NMDA y D1, así como de las cascadas intracelulares que involucran PKA (Jay et al., 2004). Tanto en el cuerpo estriado como en la corteza prefrontal, la activación de D1 potencia las respuestas mediadas por el receptor NMDA (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang y O'Donnell, 2001). La potenciación de la actividad espinosa provocada por el hipocampo de las neuronas accumbens requiere la acción cooperativa de los receptores D1 y NMDA, mientras que se observa un sinergismo similar para la vía amígdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Los estudios moleculares complementan estos hallazgos, y muestran la dependencia del receptor NMDA de la fosforilación mediada por D1 de CREB (proteína de unión al elemento de respuesta AMPc) (Das et al., 1997, Carlezon y Konradi, 2004), un factor de transcripción que se cree que es un modulador evolutivamente conservado de los procesos de memoria y proteínas clave en vías celulares afectadas por drogas adictivas (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Un fuerte apoyo para la contención de la activación coincidente proviene de la demostración a largo plazo del aumento de la fuerza sináptica cuando la excitación corticostriatal y la activación dopaminérgica se coordinan temporalmente (Wickens et al., 1996). Otros datos sugieren que las señales de glutamato y dopamina, a través de la activación de NMDA y D1, convergen para inducir la activación de ERK en el hipocampo y el estriado, reconfigurando así las redes involucradas en el aprendizaje y el uso de drogas (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Por lo tanto, dados los requisitos necesarios para el aprendizaje, es interesante especular que la llegada coordinada de señales glutamatérgicas y dopaminérgicas, y sus consecuencias neuromoleculares, sirven como detector de coincidencia que inicia cambios transcripcionales que conducen a alteraciones sinápticas duraderas. Es importante tener en cuenta que estas mismas cascadas son las que se proponen modificar en el proceso adictivo (Hyman y Malenka, 2001).

En una prueba directa de esta hipótesis, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) encontraron dosis de AP-5 y R (+) - 7-cloro-8-hidroxi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-clorhidrato de benzazepina (SCH-23390) (un antagonista de D1) El PFC que no tuvo un efecto perceptible en el aprendizaje operante. Sin embargo, cuando se combinó e infundió en el PFC de ratas ingenuas, el aprendizaje operante se vio significativamente afectado, lo que sugiere una fuerte sinergia entre los dos receptores. Es decir, la plasticidad asociada con el comportamiento operante es posible con una pequeña cantidad de bloqueo NMDAR o D1R, pero no ambos. Aunque hemos visto algunos efectos dependientes de la dosis, nos preguntamos si el aprendizaje operante era un fenómeno de "todo o nada", como el aprendizaje de conceptos (Osler y Trautman, 1961). Según nuestra experiencia, parece que nuestras ratas pasaron su tiempo en la cámara explorando, tocando la nariz, olfateando, acicalando, criando, etc., mientras que solo ocasionalmente presionaban la palanca. Después de un par de sesiones, las ratas de control "lo lograron" y procedieron a presionar con la palanca con mucha más frecuencia, y criaron, exploraron, olfatearon, arreglaron, etc., menos (por ejemplo, respuestas para las que no hubo consecuencias programadas), al igual que Staddon y Simmelhag demostraron en su experimento seminal sobre el comportamiento supersticioso (Staddon y Simmelhag, 1971). Por lo tanto, el aprendizaje operante inicial puede involucrar un "punto de inflexión" o un proceso similar a un umbral, en contraste con un cambio más gradual y suave. Figura 1 y XNUMX muestra las respuestas acumuladas de dos ratas con cánulas dirigidas a la NAc. Uno se infundió con vehículo antes de las primeras cinco sesiones, mientras que el segundo se infundió con AP-5. La similitud en las funciones es sorprendente y parece ajustarse a nuestra noción: hay un aumento muy lento y gradual en la respuesta, la transición, relativamente rápida, a una tasa alta y constante de respuesta. Tenga en cuenta que la rata tratada con AP-5 se retrasa en esta transición, lo que sugiere que este "punto de inflexión" se retrasa por el bloqueo NMDAR.

 

Figura 1 y XNUMX

Palanca acumulativa presiona a través de sesiones. El comportamiento de dos ratas representativas, una tratada con vehículo y otra tratada con AP-5, después de las infusiones en el núcleo del núcleo accumbens (NAc) antes de las primeras sesiones de 5, 15 de un minuto. Infusiones cesadas despues ...

Si bien estos datos de comportamiento y otras observaciones pueden presentar un argumento convincente con respecto a esta hipótesis del "punto de inflexión", sería de gran importancia si la neurobiología siguiera su ejemplo, ya que esto implicaría un "período crítico" para el aprendizaje operante y sugeriría objetivos para la intervención en Una moda dependiente del tiempo. Como mínimo, parece que el aprendizaje operante está altamente contextualizado con respecto a las relaciones temporales, ambientales y neurofisiológicas.

Un modelo de señalización intracelular de aprendizaje operante.

Los constituyentes moleculares intracelulares del aprendizaje (en general, no necesariamente el aprendizaje operante), como se señaló anteriormente, han recibido una gran cantidad de interés. Nuestros propios hallazgos con respecto al papel de la activación de NMDAR fueron informados a fondo por estos hallazgos con respecto a LTP. Sin embargo, las cascadas de señalización intracelular responsables de la LTP están ahora bien dilucidadas. ¿Son las mismas cascadas responsables de reconfigurar las vías sinápticas durante el aprendizaje operante? Baldwin y otros (Baldwin et al., 2002a) inhibió la actividad de la proteína quinasa, constituyentes cruciales de la señalización intracelular necesaria para la LTP, en la NAc de ratas antes de las sesiones de aprendizaje operante con el compuesto 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-metilpiperazina dihidrocloruro (H-7). En un grupo separado de ratas, la actividad de la proteína quinasa (PKA) dependiente de AMPc fue inhibida por el fármaco Rp-adenosina 3 ', 5'-monofosfotioato cíclico trietilamina (Rp-cAMPS) inmediatamente antes de las sesiones de aprendizaje operante. En ambos casos, el aprendizaje se vio afectado, lo que sugiere que la señalización de la proteína quinasa en general, y la actividad de PKA específicamente, fueron necesarias para el aprendizaje operante. Por lo tanto, se han identificado varios componentes intracelulares clave de la plasticidad neural asociada con el aprendizaje operante.

PKA, PKC y otras actividades de proteína quinasa convergen intracelularmente, según varios modelos destacados, en ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). La ERK fosforilada (pERK) se traslada al núcleo de las neuronas, donde modula la actividad de CREB, que se mantiene ampliamente como un mediador conservado evolutivamente de la plasticidad neural a largo plazo. Sorprendentemente, hemos encontrado un pequeño papel para ERK en el aprendizaje operante. Primero, U0126 (un inhibidor de la PERK) infundido en el NAc antes de las sesiones de aprendizaje operante no produjo ningún efecto observable (Figura 2 y XNUMX, panel A). Utilizamos los paradigmas y preparaciones idénticos a los de informes anteriores; sin embargo, dada nuestra falta de experiencia con este medicamento, es posible que este efecto negativo fuera el resultado de un problema técnico desconocido. En segundo lugar, exploramos la fosforilación de ERK después del aprendizaje operante utilizando transferencias Western estándar y anticuerpos disponibles comercialmente. Se ejecutaron dos grupos de ratas 6: 1) entrenamiento operante estándar (FR-1 / VR-2) y 2) control de yugo (recibieron el mismo número de refuerzos pero no tuvieron que presionar la palanca para producirlos). Los cerebros fueron recogidos dentro de los cinco minutos del 5.^th Sesión y procesado por Western blot. No se observaron diferencias en ERK, pERK o la relación pERK / ERK en ninguna de las áreas de 12 estudiadas, incluida la NAc (Figura 2 y XNUMX, panel B). Hubo un efecto leve, pero estadísticamente significativo, en pERK en vSUB y PFC, constituyendo aproximadamente un aumento del 20% en relación con los controles enyugados. Aunque el efecto fue estadísticamente significativo, fue muy modesto y posiblemente un error de Tipo 1 dado el número de comparaciones que realizamos. En tercer lugar, intentamos visualizar, y con suerte, semicuantificar pERK en todo el cerebro después del aprendizaje operante mediante el uso de métodos inmunohistoquímicos estándar en secciones de cerebro que flotan libremente. Estas ratas se trataron de manera idéntica a los experimentos de transferencia de Western, sin embargo, después de la recolección del cerebro, se cortaron los sesos completos y se usaron anticuerpos pERK para localizar el pERK.

 

Figura 2 y XNUMX

Papel de ERK en el aprendizaje operante. El panel A muestra que U0126 infundido en el NAc antes de las sesiones de aprendizaje no tiene ningún efecto en comparación con los controles infundidos en el vehículo. El panel B muestra que ERK-1 ni ERK-2 aumentan las fosforilaciones en ratas que aprenden un operante ...

Una vez más, aunque hubo una tinción pERK significativa en el PFC y vSUB, hubo muy poca en el NAc (Figura 2 y XNUMX, panel C). Estos datos se ajustan estrechamente a los resultados de Westerns y sugieren un papel limitado para ERK en el aprendizaje operante, en contraste con la gran cantidad de estudios que demuestran un papel crucial para esta quinasa en otras formas de aprendizaje (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Sin embargo, la activación NMDAR / D1R coincidente puede reclutar rutas de señalización ERK-independientes al núcleo.

El papel de CREB en la plasticidad neuronal

La modulación de pERK de pCREB es fundamental durante el aprendizaje porque CREB es un factor de transcripción que aumenta o silencia la expresión de ciertos genes. Se cree que estos genes son los reguladores de la síntesis de proteínas particulares que forman los componentes básicos de los receptores, las membranas y otras estructuras cruciales para la plasticidad neuronal. De hecho, hemos demostrado que la síntesis de proteínas en el NAc es fundamental durante el aprendizaje operante (Hernández et al., 2002). Usando el inhibidor de la síntesis de proteínas, la anisomicina, demostramos que las infusiones inmediatas posteriores a la sesión en el NAc bloquearon el aprendizaje operante posterior, lo que implica factores de transcripción y novo síntesis de proteínas. Curiosamente, las infusiones 2 o 4 horas después de la sesión no tuvieron efecto; La anisomicina tampoco tuvo efecto durante una prueba de rendimiento o una prueba de alimentación. Una vez más, parece que hemos descubierto características clave de un sistema de aprendizaje estrechamente controlado, temporal y contextualmente, que involucra múltiples estructuras, receptores, mecanismos de señalización y, ahora, síntesis de proteínas.

El hallazgo de la dependencia de la síntesis de proteínas del aprendizaje operante fue posiblemente uno de los más importantes en nuestro laboratorio, sin embargo, planteaba una gran pregunta abierta con respecto a la especificidad de esta síntesis de proteínas. Por lo tanto, realizamos varios experimentos para identificar qué genes se pueden sintetizar / regular durante el aprendizaje operante. Utilizando estándar in situ Los métodos de hibridación con ratas tratadas de forma muy parecida a los utilizados para los estudios pERK Western, encontramos que los genes tempranos inmediatos (IEG) Homer1a y egr1 (zif-268) fueron regulados al alza, en comparación con las ratas de control, inmediatamente después del 3^rd Sesión de entrenamiento operante dentro de nodos córtico-límbicos-estriados discretos. La expresión génica se elevó ampliamente en todo el córtex y el cuerpo estriado, y en algunos casos, el hipocampo, pero sorprendentemente, no en el cuerpo estriado ventral (es decir, NAc). En contraste con el "grupo de aprendizaje temprano", un segundo grupo de ratas experimentó sesiones de aprendizaje operant 23. Todavía Homer1a y egr1 la expresión ahora se redujo en comparación con el grupo de aprendizaje temprano, en casi todos los núcleos estudiados, lo que sugiere que estos genes están involucrados en funciones relacionadas con la plasticidad durante la exposición temprana, pero no la exposición posterior, a contingencias operantes. La única excepción fue el estriado ventrolateral (VLS), que parece permanecer, en términos genéticos, "en línea" incluso durante la exposición operante prolongada. A pesar de que muchos estudiosos han calificado el entrenamiento operante prolongado como "formación de hábito", estas respuestas siguen siendo adaptables y flexibles (considere el efecto "temporal" del refuerzo o la reducción que se vería cuando las contingencias operantes se eliminen o extingan): es interesante especular que El VLS puede servir para esta función de monitoreo.

Otros receptores de glutamato también ayudan en la plasticidad asociada con el aprendizaje operante

Homer1a Se piensa que regula y transporta a los receptores metabotróficos de glutamato 1 (mGluR1 y mGluR5). Los mGluR5 potencian la actividad de los NMDAR al alterar su permeabilidad al Ca²⁺ (Pisani et al., 2001), lo que plantea la posibilidad interesante de que un mecanismo de plasticidad inducida por NMDAR puede depender en gran medida de la actividad de mGluR5. Recientemente, probamos directamente el papel de la actividad mGluR5 en el aprendizaje operante mediante el bloqueo de su actividad con el medicamento 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Nuestros resultados preliminares sugieren que el bloqueo de la actividad mGluR5 en el DMS perjudica el aprendizaje operante, aunque los experimentos de seguimiento sobre este hallazgo están en curso.

La activación del receptor AMPA y el aprendizaje operante también se han explorado en nuestro laboratorio. Hernandez et al. (2002) demostró un rol limitado en el tiempo para la activación de AMPAR en la NAc durante el aprendizaje operante. Sin embargo, el efecto duró muchas sesiones y puede haber sido el resultado de una cierta regulación a la baja o una internalización a largo plazo de los receptores de glutamato. Si bien esta contención necesita un apoyo empírico adicional, nos pareció muy sorprendente que el bloqueo de AMPAR antes de la sesión produzca un efecto a largo plazo en relación con el bloqueo posterior a la sesión, que no produjo ningún cambio en el aprendizaje operante.

Cambios epigenéticos durante el aprendizaje operante.

Además de activar los factores de transcripción, la actividad NMDAR y D1R también induce modificaciones, como la acetilación de histonas, a la cromatina, la proteína que organiza y condensa el ADN genómico. Estas modificaciones proporcionan señales de reclutamiento involucradas en la transcripción / silenciamiento de genes e influyen en el acceso al ADN mediante la maquinaria transcripcional. La activación de NMDAR y las cascadas de señalización intracelular asociadas, incluida la acetilación de histonas 3 (H3), gobiernan el cambio de comportamiento de larga duración, el condicionamiento del miedo pavloviano y el aprendizaje instrumental del laberinto de agua de Morris (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Recientemente comenzamos a explorar si el aprendizaje operante modifica la cromatina. De hecho, la expresión de la acetilación de histona H3 aumentó en ciertas estructuras durante la ejecución de un comportamiento operante, en comparación con los controles de alimentación de sacarosa. En este experimento, las ratas presionando la palanca en un programa RI-30 ”se sacrificaron 30 minutos después de una sesión. Los cerebros se recogieron, se procesaron y se incubaron con anti-acetil-histona H3 (Lysine 14) utilizando protocolos estándar.

Es interesante que, en relación con los controles de yugo, vimos una elevada acetilación de histonas H3 en el DMS, una estructura ampliamente considerada como un contribuyente clave para el aprendizaje operante. Estos son algunos de los primeros datos que conocemos que muestran modificaciones de histonas durante el aprendizaje operante. Sin embargo, los aumentos en el nivel global de la acetilación de la histona H3 podrían ser el resultado de modificaciones en los promotores de genes distintos de los IEG y, además, las ratas utilizadas en este experimento tuvieron un entrenamiento extenso. Por lo tanto, es necesaria información adicional sobre el lugar de esa acetilación durante el aprendizaje operante. Sin embargo, estos datos, junto con muchos otros informes, sugieren fuertemente que los procesos epigenéticos están involucrados durante el aprendizaje operante. Las modificaciones duraderas, como la acetilación de histonas, pueden ayudarnos a comprender la naturaleza perdurable del comportamiento operante, su resistencia al cambio y la recalcitación de ciertos trastornos para el tratamiento.

Los procesos epigenéticos también parecen modificarse durante la administración de fármacos y el aprendizaje. Durante la autoadministración de la cocaína, un paradigma instrumental dependiente de D1R, se inducen modificaciones de la cromatina en ciertas regiones del estriado en los promotores de muchos genes relacionados con la plasticidad, como Cbp, NR2B, Psd95y GluR2. Cbp es crítico para la activación de CREB inducida por estimulación y tiene actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT) (Shaywitz y Greenberg, 1999). Ratones transgénicos que expresan una forma truncada de Cbp tener varios déficits de aprendizaje (Wood et al., 2005) norteR2B, una subunidad del complejo NMDAR, contiene el sitio de enlace del glutamato y es esencial para la LTP, mientras que la subunidad NR2A no es (Foster et al., Foster et al., 2010). La NR2B la subunidad está fosforilada por CaMKII, desfosforilada por PP1 y media la internalización de NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 inhibe NR2Bmediación mediada de NMDAR (Roche et al., 2001) y rige la localización sináptica y la estabilización de los NMDAR (Li et al., 2003). GluR2 es una subunidad de la AMPAR y contiene un sitio de fosforilación crucial también modulado por la actividad de proteína quinasa intracelular y proteína fosfatasa. Fosforilación de GluR2 Gobierna parcialmente la permeabilidad de AMPAR al calcio y otros cationes. Curiosamente, la estimulación mGluR5 en el estriado dorsal de la rata induce GluR2 fosforilación, un efecto bloqueado por el antagonismo de NMDAR (Ahn y Choe, 2009).

Un modelo de convergencia intracelular de aprendizaje operante.

En este contexto de trabajo dinámico e interesante, creamos un modelo de convergencia NMDAR-DA D1R que puede promover una mayor comprensión de la plasticidad neuronal involucrada en el aprendizaje operante. Figura 4 y XNUMX ilustra la hipótesis prevaleciente de que las señales sensoriales / de procesamiento de información codificadas con glutamato activan el NMDAR y AMPAR, que conducen a Ca²⁺ influjo en la célula. La activación de DA de D1Rs activa la adenil ciclasa (AC, designada con una flecha negra), y a su vez, cAMP. Las dos vías de señalización interactúan en varios lugares, por ejemplo, ya que la CaM, inducida por la activación de NMDAR, influye en la CA (aunque esta es una representación un tanto simplificada). PKA activa MEK, pero también inhibe Ras / Raf (designado con una línea de cabeza de barra), lo que sugiere que las vías no solo convergen, sino que también pueden competir por el dominio de la señal.

 

Figura 4 y XNUMX

Un modelo de señalización intracelular de operant leatning. Los cambios funcionales y estructurales implicados en la plasticidad neural implican la activación coordinada de NMDAR y DA D1R a través de las redes cortical-estriatal-límbicas. Esta figura resume el predominio ...

Se demuestran varios puntos de posible convergencia, en particular la activación de CREB, MEK y ERK. También se muestran efectos críticos relacionados con la plasticidad, como la transcripción de IEG dependiente de CREB. Arco, Homer1a, y egr1. Homer1a envía tráfico a los receptores mGluR5 (representados por una flecha gris), que posteriormente potencian el Ca²⁺ afluencia a través de la actividad de la fosfolipasa C acoplada a proteína Gαq (PLC) (esta potenciación se representa con una flecha amarilla y relámpagos); La actividad mGluR5 también potencia la activación de DA D1R. Arco se transporta a las sinapsis activadas recientemente, y es probable que desempeñe una especie de función de "etiquetado". Recientemente, los datos emergentes sugieren un papel importante para Arco y ERK en la inserción y regulación de subunidades AMPAR de canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L. DARPP-32, activada por la actividad PKA, se acumula en el núcleo, inhibiendo la actividad de la proteína fosfatasa 1 (PP1), que participa directamente en las modificaciones de la cromatina a través de la actividad de desfosforilación intrínseca (simbolizada por una flecha semicirculada que "agarra" un grupo fosfato ). Las acciones de la histona deactileasa (HDAC) se representan con una línea de flecha invertida que "agarra" los grupos acetilo de la histona 3 (H3). Estas modificaciones de histonas relajan o compactan la cromatina, lo que permite o suprime la transcripción de genes (las modificaciones particulares indicadas en la figura no representan necesariamente las modificaciones reales requeridas en los promotores de los IEG para la transcripción) (Figura 4 y XNUMX está basado en (Sweatt, 2001, Kelley y Berridge, 2002, Haberny y Carr, 2005, Ostlund y Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Por lo tanto, la convergencia neuromolecular de información de NMDAR córtico-estriatal-límbico y DA D1R proporciona un posible sustrato para la plasticidad en el aprendizaje basado en la recompensa. Los núcleos y neuronas cerebrales específicos representados en este modelo recién ahora están enfocándose, pero probablemente involucran sitios estriados, límbicos y corticales clave. Nuestra fuerte sospecha es que las neuronas medianas espinosas, especialmente en el estriado, pueden ser adecuadas para funciones relacionadas con la plasticidad debido a su inusualmente alta densidad de canales iónicos dependientes de voltaje que producen transiciones de estado excepcionales (Houk y Wise, 1995) en combinación con la convergencia de aferentes corticales, límbicos y talámicos codificados en glutamato, así como insumos monoaminérgicos del cerebro medio.

Kelley y sus colegas (Kelley et al., 1997) inicialmente pronunció un papel crucial para la NAc en la plasticidad neuronal y el aprendizaje operante. De hecho, nuestro laboratorio ha explorado el papel del núcleo accumbens en una variedad de paradigmas de comportamiento utilizando un enfoque multidisciplinario organizado por expertos (por ejemplo, el análisis experimental del comportamiento, neurociencia del comportamiento, neurociencia molecular y celular, etc.). El Dr. Kelley fue uno de los expertos en estructura, fisiología, conectividad y función del núcleo accumbens. Sin embargo, varios de nuestros propios experimentos parecen contradecir el pronunciamiento inicial del Dr. Kelley. La convincente falta de participación de MEK / ERK en la NAc durante el aprendizaje operante y la falta de expresión génica sirven como dos audaces excepciones al argumento de que la plasticidad en la NAc es crucial para el aprendizaje operante. Primero, puede ser que MEK / ERK no esté involucrado en el aprendizaje operante en ninguna parte del cerebro. Nuestros estudios de otros 12 sitios arrojaron muy poca diferencia entre el aprendizaje operante y los controles en yugo. Quizás, la vía MEK / ERK está involucrada durante el "período crítico" o "punto de inflexión" cuando las ratas parecen "captarlo" y nuestros estudios no tuvieron la resolución temporal para detectar este efecto, particularmente porque la activación de ERK es una dinámica y evento relativamente rápido. Quizás nuestras dosis de U0126 eran demasiado bajas para inhibir la activación de ERK. Sin embargo, una hipótesis igualmente probable es que la transcripción mediada por CREB de genes implicados en la plasticidad neuronal se activa directamente por otras vías de señalización, como PKAc o CAM (ver Figura 4 y XNUMX), sin pasar por la ruta MEK / ERK. Y quizás, no hemos identificado los genes críticos relacionados con la plasticidad o la miríada de posibles modificaciones epigenéticas a las neuronas NAc que permiten y ejemplifican el comportamiento operante. Esperamos abordar estas preguntas con el mismo rigor y entusiasmo que hizo Ann.

Implicaciones clínicas

La hipótesis prevaleciente de esta revisión es que el modelo presentado en Figura 4 y XNUMX Puede informar al tratamiento de muchos problemas clínicos. De relevancia obvia es la adicción a las drogas, ya que el abuso de drogas afecta profundamente a muchos de los mismos procesos moleculares involucrados en el aprendizaje operante. En los últimos años, algunos de los hallazgos más notables en la investigación sobre la adicción son aquellos que demuestran una superposición significativa de los mecanismos que median la adicción a las drogas y el aprendizaje normal relacionado con la recompensa (Hyman y Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Estamos seguros de que muchas de las revisiones de esta edición especial han destacado con elegancia la relación entre la adicción a las drogas y el aprendizaje normal relacionado con las recompensas. Es cierto que esta relación ha demostrado ser crucial en nuestra comprensión de la adicción, sin embargo, nos gustaría citar algunos vínculos nuevos e importantes entre el trabajo del Dr. Kelley sobre el aprendizaje operante con datos emergentes y hallazgos sobre otros problemas clínicos. Esas implicaciones se dividen en dos temas generales: 1) problemas clínicos con impedimentos de aprendizaje asociados que podrían ser atendidos por una mejor comprensión de cómo operante aprendizaje procede a través de los mecanismos neuromoleculares de plasticidad y 2) problemas clínicos asociados con en curso, ya aprendido, y posiblemente muy resistente, el comportamiento operante y sus constituyentes neuromoleculares. Creemos que este último caso incluye el problema de la adicción, ya que se considera correctamente como un comportamiento operante continuo con efectos secundarios muy dañinos y duraderos.

Como se señaló en la introducción, ahora se cree que los trastornos del espectro autista afectan a 1 de cada 88 niños. Los déficits de comunicación, los problemas de interacción social y los patrones de comportamiento estereotipados caracterizan al autismo, aunque las habilidades de comunicación pueden ser típicas en los niños con Asperger. La terapia conductual intensiva temprana (EIBT), basada en principios operantes, forma la columna vertebral de regímenes de tratamiento integrales que están dando resultados increíbles. Esta terapia temprana, que está altamente individualizada y contextualizada, generalmente implica al menos 40 horas de terapia individual por semana, a menudo durante muchos años. Los datos indican que cuanto antes comience la intervención, mejor será la tasa de éxito. En muchos de estos casos (algunas estimaciones se encuentran entre el 40% y el 50%), la integración completa en las aulas regulares es posible con un apoyo mínimo o nulo (Lovaas, 1987, Sauces y Graupner, 2005, LeBlanc y Fagiolini, 2011). Estos hallazgos consideran la plasticidad neural como un componente impulsor del éxito de EIBT. Los investigadores en la comunidad de tratamiento del autismo están especulando ampliamente sobre los "períodos críticos" de desarrollo que coinciden con una mayor plasticidad neuronal (LeBlanc y Fagiolini, 2011). Por lo tanto, nuestra investigación sobre el aprendizaje operante puede tener dos posibles implicaciones: 1) es posible que el "cerebro" autista tenga un potencial plástico reducido, y solo con la práctica y la terapia intensivas se superen estas reducciones y 2 puede ser posible, con una comprensión más completa del aprendizaje operante, para inducir períodos de plasticidad para que los niños mayores puedan beneficiarse de la terapia.

Si bien es un argumento altamente especulativo que el aprendizaje operante, la EIBT y la plasticidad neuronal comparten los ASD, existen varias fuentes de evidencia de apoyo convergente. Para comenzar, la causa hereditaria principal de los TEA es el síndrome del X frágil (FXS), un problema de repetición de un solo gen trinucleótido con el gen FMR1. El FXS está asociado con problemas de aprendizaje, déficits de comportamiento social y también con algunas anomalías físicas (principalmente faciales). El gen FMR1 codifica la proteína del retraso mental Fragile X (FMRP), que se requiere para el desarrollo neuronal normal (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Además, la FMRP modula fuertemente la actividad del grupo 1 mGluR y la falta de actividad de la FMRP desregula la LTP de NMDAR (Antar et al., 2004). Nuestro trabajo reciente con el inhibidor de mGluR5 MTEP sugiere un papel en el aprendizaje operante para este receptor en condiciones "normales". Las farmacoterapias basadas en la actividad moduladora de mGluR5 se están investigando para su uso en humanos con FXS (Hagerman et al., 2012).

Otra forma de autismo, conocida como "autismo regresivo" porque los niños con esta forma se desarrollan típicamente durante un período y luego pierden la comunicación y las habilidades sociales "normales", recientemente se ha relacionado con una actividad disminuida de la PKA y la subunidad catalítica de la PKA, a saber La c-isoforma. Cuando se compararon los controles autistas post mortem y no regresivos, las cortezas frontales autistas regresivas mostraron una actividad y expresión disminuidas de PKA (Ji et al., 2011). No se observaron diferencias en otras regiones corticales, ni hubo una diferencia entre el autismo no regresivo y los controles no autistas. Por lo tanto, el autismo regresivo puede estar vinculado a la fosforilación de proteínas mediada por PKA y la señalización intracelular anómala. Una vez más, nuestro trabajo ha demostrado un papel crucial para la PKA en el aprendizaje operante, convergiendo muy bien con este trabajo reciente sobre el autismo regresivo.

El síndrome de Rubenstein-Taybi (RTS) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones del gen de la proteína de unión CREB (CREBBP). La estatura baja, los pulgares anchos, los rasgos faciales distintivos y las dificultades de aprendizaje de moderadas a graves caracterizan la RTS (Bartsch et al., 2010). De importancia crítica aquí es el vínculo obvio entre el aprendizaje operante, la función CREB y RTS. Tal vez los niños con RTS podrían beneficiarse de EIBT o alguna terapia farmacológica que permita, complemente o suplante la modulación CREB de la transcripción de genes. La fosforilación de CREB parece controlar la función de IEG y la síntesis de nuevas proteínas, y probablemente regula la plasticidad neural asociada con el aprendizaje operante.

Por último, nuestros datos y nuestro modelo intracelular implican a los procesos epigenéticos como responsables de la naturaleza duradera del comportamiento operante. Nuestra consideración común del comportamiento operante como "formación de hábito", demostraciones repetidas de recuperación espontánea y el período de recuerdo aparentemente ilimitado asociado con los repertorios operantes contribuyen en gran medida a esta idea. De hecho, muchas conductas problemáticas graves han demostrado ser extremadamente recalcitrantes al tratamiento, lo que lleva a restringir las oportunidades sociales, la restricción química, la hospitalización y la institucionalización. Sin embargo, se ha desarrollado una amplia clase de herramientas de diagnóstico, a menudo denominadas "análisis funcional del comportamiento problemático" o "evaluación del comportamiento funcional (FBA)", para identificar las relaciones de control para estos comportamientos graves. En general, estas clases de comportamiento se consideran operativas, reforzadas por la atención, acceso a elementos / actividades preferidas, o escape / evitación de circunstancias no deseadas (Lerman y Iwata, 1993). Con esta información en la mano, la terapia puede dirigirse de tal manera que proporcione fuentes alternativas de refuerzo o operadores alternativos apropiados que produzcan esas circunstancias deseadas, posiblemente incluso mucho después del aprendizaje original del comportamiento inapropiado. ¿Es posible que una mayor comprensión del aprendizaje operante pueda proporcionar objetivos farmacoterapéuticos, como la acetilación de histonas, que mejoren la extinción operante y / o promuevan el aprendizaje operante nuevo?

Si bien muchas de estas nociones son altamente especulativas, el trabajo de la Dra. Ann Kelley y sus colegas en el área del aprendizaje operante probablemente informará, al menos, la naturaleza y el curso de la adicción a las drogas. También nos gustaría ampliar nuestra teoría y nuestros hallazgos para ayudar a comprender los déficits de aprendizaje asociados con ASD, FXS y RTS, así como la dificultad asociada con la fuerza de ciertos repertorios operantes problemáticos graves.

Notas a pie de página

Referencias