J Neurosci. 2014 20 de agosto;34(34) :11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault m2, Pfau M1, Heller E1, Águila A2, Gajewski p2, Bagot R1, Colangelo c3, Abbott T3, Rudenko G4, Nunca5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Resumen
Se han estudiado cambios estables en la expresión génica neuronal como mediadores de estados adictos. De particular interés es el factor de transcripción ΔFosB, un producto del gen FosB truncado y estable cuya expresión en el núcleo accumbens (NAc), una región clave de recompensa, es inducida por la exposición crónica a prácticamente todas las drogas de abuso y regula sus efectos psicomotores y gratificantes.
La fosforilación en Ser(27) contribuye a la estabilidad y acumulación de ΔFosB después de la exposición repetida a fármacos, y nuestro trabajo reciente demuestra que la proteína quinasa CaMKIIα fosforila ΔFosB en Ser(27) y regula su estabilidad in vivo.
Aquí, identificamos dos sitios adicionales en ΔFosB que son fosforilados in vitro por CaMKIIα, Thr(149) y Thr(180), y demostramos su regulación in vivo por la cocaína crónica. Mostramos que la mutación fosfomimética de Thr(149) (T149D) aumenta drásticamente la actividad transcripcional de AP-1, mientras que la mutación de alanina no afecta la actividad transcripcional en comparación con ΔFosB de tipo silvestre (WT).
Utilizando la transferencia genética mediada por virus in vivo de ΔFosB-T149D o ΔFosB-T149A en el NAc de ratones, determinamos que la sobreexpresión de ΔFosB-T149D en el NAc conduce a una mayor actividad locomotora en respuesta a una dosis baja inicial de cocaína que WT ΔFosB, mientras que la sobreexpresión de ΔFosB-T149A no produce la sensibilización psicomotora a la cocaína crónica en dosis bajas observada después de la sobreexpresión de WT ΔFosB y anula la sensibilización observada en animales de control a dosis más altas de cocaína.
Además, demostramos que la mutación de Thr (149) no afecta la estabilidad de ΔFosB sobreexpresada en NAc de ratón, lo que sugiere que los efectos de comportamiento de estas mutaciones son impulsados por sus propiedades transcripcionales alteradas.
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PALABRAS CLAVE:
CaMKII; accumbens cocaína; fosforilación transcripción; δFosB