Mecanismos transcripcionales de adicción: papel de ΔFosB (2008)

COMENTARIOS: Eric Nestler presenta muchos de los detalles sobre DeltaFosB y la adicción. (Se ha descubierto más desde entonces). En pocas palabras, DeltaFosB aumenta en el circuito de recompensa en respuesta al consumo crónico de drogas de abuso y ciertas recompensas naturales. Su propósito evolutivo es lograr que lo consigas mientras la obtención es buena (comida y sexo), es decir, sensibilizar el centro de recompensa. Sin embargo, las versiones supernormales de las recompensas naturales pueden provocar un consumo excesivo y la acumulación de DeltaFosB ... y cambios cerebrales que provocan más antojos y más atracones. Curiosamente, los adolescentes producen mucho más DeltaFosB que los adultos, que es una de las razones por las que son más susceptibles a la adicción.

El estudio completo

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Octubre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ afiliaciones de autor Departamento de Neurociencias, Escuela de Medicina Mount Sinai

Nueva York, NY 10029, EE. UU.

Resumen

La regulación de la expresión génica se considera un mecanismo plausible de adicción a las drogas, dada la estabilidad de las anomalías conductuales que definen un estado de adicción. Entre muchos factores de transcripción que se sabe que influyen en el proceso de adicción, uno de los mejor caracterizados es ΔFosB, que se induce en las regiones de recompensa del cerebro por la exposición crónica a prácticamente todas las drogas de abuso y media las respuestas sensibilizadas a la exposición a las drogas. Dado que ΔFosB es una proteína altamente estable, representa un mecanismo por el cual los medicamentos producen cambios duraderos en la expresión génica mucho después del cese del uso de medicamentos. Se están realizando estudios para explorar los mecanismos moleculares detallados mediante los cuales ΔFosB regula los genes diana y produce sus efectos de comportamiento. Nos acercamos a esta pregunta utilizando matrices de expresión de ADN junto con el análisis de remodelación de la cromatina (cambios en las modificaciones postraduccionales de las histonas en promotores de genes regulados por fármacos) para identificar genes que están regulados por drogas de abuso a través de la inducción de ΔFosB y obtener información en los mecanismos moleculares detallados involucrados. Nuestros hallazgos establecen que la remodelación de la cromatina es un mecanismo regulador importante que subyace en la plasticidad del comportamiento inducida por fármacos, y prometemos revelar una visión fundamentalmente nueva de cómo osFosB contribuye a la adicción al regular la expresión de genes específicos en vías de recompensa cerebral.

1. Introducción

El estudio de los mecanismos de transcripción de la adicción se basa en la hipótesis de que la regulación de la expresión génica es un mecanismo importante por el cual la exposición crónica a una droga de abuso causa cambios duraderos en el cerebro, que subyacen a las anomalías de comportamiento que definen un estado de adicción. (Nestler 2001). Un corolario de esta hipótesis es que los cambios inducidos por fármacos en la transmisión dopaminérgica y glutamatérgica y en la morfología de ciertos tipos de células neuronales en el cerebro, que se han correlacionado con un estado adicto, están mediados en parte por cambios en la expresión génica.

El trabajo realizado durante los últimos 15 años ha proporcionado cada vez más pruebas del papel de la expresión génica en la adicción a las drogas, ya que varios factores de transcripción (proteínas que se unen a elementos de respuesta específicos en las regiones promotoras de genes diana y regulan la expresión de esos genes) han estado implicados en acción de la droga. Los ejemplos destacados incluyen ΔFosB (una proteína de la familia Fos), proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB), represor temprano de AMPc inducible (ICER), factores de transcripción activadores (ATF), proteínas de respuesta de crecimiento temprano (EGR), núcleo accumbens 1 (NAC1) ), factor nuclear κB (NFκB) y receptor de glucocorticoides (O'Donovan y col. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Esta revisión se centra en ΔFosB, que parece desempeñar un papel único en el proceso de adicción, como una forma de ilustrar los tipos de enfoques experimentales que se han utilizado para investigar los mecanismos transcripcionales de la adicción.

2. Inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens por drogas de abuso

ΔFosB está codificado por el gen fosB (Figura 1) y comparte homología con otros factores de transcripción de la familia Fos, que incluyen c-Fos, FosB, Fra1 y Fra2 (Morgan y Curran 1995). Estas proteínas de la familia Fos se heterodimerizan con las proteínas de la familia Jun (c-Jun, JunB o JunD) para formar los factores de transcripción de la proteína activadora activa-1 (AP-1) que se unen a los sitios AP-1 (secuencia de consenso: TGAC / GTCA) presentes en el Promotores de ciertos genes para regular su transcripción. Estas proteínas de la familia Fos se inducen de forma rápida y transitoria en regiones específicas del cerebro después de la administración aguda de muchas drogas de abuso (Figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Estas respuestas se observan más prominentemente en el núcleo accumbens y el estriado dorsal, que son mediadores importantes de las acciones de recompensa y locomotoras de los fármacos. Sin embargo, todas estas proteínas de la familia Fos son altamente inestables y vuelven a los niveles basales a las pocas horas de la administración del fármaco.

Figura 1 y XNUMX

Base bioquímica de la estabilidad única de ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r aprox. 38 kD) y (b) ΔFosB (237 aa, M_r aprox. 26 kD) están codificados por el gen fosB. ΔFosB se genera mediante empalme alternativo y carece de los 101 aminoácidos C-terminales presentes en FosB. Se conocen dos mecanismos que explican la estabilidad de ΔFosB. Primero, ΔFosB carece de dos dominios degron presentes en el extremo C-terminal de FosB de longitud completa (y también se encuentra en todas las demás proteínas de la familia Fos). Uno de estos dominios degron se dirige a FosB para ubiquitinación y degradación en el proteasoma. El otro dominio degron se dirige a la degradación de FosB mediante un mecanismo independiente de ubiquitina y proteasoma. En segundo lugar, ΔFosB es fosforilado por la caseína quinasa 2 (CK2) y probablemente por otras proteína quinasas (?) En su N-terminal, lo que estabiliza aún más la proteína. 

Figura 2 y XNUMX

Esquema que muestra la acumulación gradual de ΔFosB frente a la inducción rápida y transitoria de otras proteínas de la familia Fos en respuesta a drogas de abuso. (a) El autorradiograma ilustra la inducción diferencial de las proteínas de la familia Fos en el núcleo accumbens mediante estimulación aguda (1-2 horas después de una sola exposición a la cocaína) versus estimulación crónica (1 día después de la exposición repetida a la cocaína). (b) (i) Varias ondas de proteínas de la familia Fos (que comprenden c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoforma), y posiblemente (?) Fra1, Fra2) se inducen en el núcleo accumbens y neuronas estriatales dorsales mediante la administración aguda de a droga de abuso También se inducen isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (35 – 37 kD); Se inducen a niveles bajos mediante la administración aguda de fármacos, pero persisten en el cerebro durante largos períodos debido a su estabilidad. (ii) Con la administración repetida (por ejemplo, dos veces al día) del fármaco, cada estímulo agudo induce un nivel bajo de isoformas estables de ΔFosB. Esto se indica mediante el conjunto inferior de líneas superpuestas que indican ΔFosB inducido por cada estímulo agudo. El resultado es un aumento gradual en los niveles totales de ΔFosB con estímulos repetidos durante un curso de tratamiento crónico. Esto se indica por el aumento de la línea escalonada en el gráfico.

Se ven respuestas muy diferentes después de la administración crónica de drogas de abuso (Figura 2). Isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) se acumula dentro de las mismas regiones del cerebro después de la exposición repetida al fármaco, mientras que todos los demás miembros de la familia Fos muestran tolerancia (es decir, una inducción reducida en comparación con las exposiciones iniciales al fármaco; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Dicha acumulación de ΔFosB se ha observado para prácticamente todas las drogas de abuso (tabla 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye y Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller y Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), aunque diferentes fármacos difieren un poco en el grado relativo de inducción que se observa en el núcleo accumbens núcleo versus cáscara y cuerpo estriado dorsal (Perrotti et al. 2008). Al menos para algunas drogas de abuso, la inducción de ΔFosB parece selectiva para el subconjunto de neuronas espinosas medianas ubicadas en estas regiones del cerebro que contienen dinorfina (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller y Unterwald 2005; Lee et al. 2006), aunque se necesita más trabajo para establecer esto con certeza. Las isoformas 35-37 kD de ΔFosB dimerizan predominantemente con JunD para formar un complejo AP-1 activo y duradero dentro de estas regiones del cerebro (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). La inducción farmacológica de ΔFosB en el núcleo accumbens parece ser una respuesta a las propiedades farmacológicas de la droga en sí misma y no relacionada con la ingesta volitiva de drogas, ya que los animales que se autoadministran cocaína o reciben inyecciones de drogas con yugo muestran una inducción equivalente de este factor de transcripción. en esta región del cerebro (Perrotti et al. 2008).

Tabla 1

Se sabe que las drogas de abuso inducen ΔFosB en el núcleo accumbens después de la administración crónica.

·       ↵una inducción informada para el fármaco autoadministrado además del fármaco administrado por el investigador. La inducción farmacológica de ΔFosB se ha demostrado tanto en ratas como en ratones, excepto en los siguientes: solo ratón, cannabinoides; Sólo rata, metanfetamina, fenciclidina.

TLas isoformas NFosB de 35 – 37 kD se acumulan con la exposición crónica a medicamentos debido a sus vidas medias extraordinariamente largas (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Por el contrario, no hay evidencia de que el empalme de ΔFosB o la estabilidad de su ARNm esté regulado por la administración de fármacos. Como resultado de su estabilidad, por lo tanto, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. Ahora sabemos que esta estabilidad se debe a los siguientes dos factores (Figura 1): (i) la ausencia de dos dominios degron en ΔFosB, que están presentes en el término C de FosB de longitud completa y todas las demás proteínas de la familia Fos y dirigen esas proteínas a una rápida degradación y (ii) la fosforilación de ΔFosB en su N-terminal por caseína quinasa 2 y quizás otras proteínas quinasas (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TLa estabilidad de las isoformas de ΔFosB proporciona un nuevo mecanismo molecular mediante el cual los cambios inducidos por el fármaco en la expresión génica pueden persistir a pesar de períodos relativamente largos de retiro del fármaco. Por lo tanto, hemos propuesto que ΔFosB funciona como un 'cambio molecular' sostenido que ayuda a iniciar y luego mantener un estado adicto (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Papel de ΔFosB en el núcleo accumbens en la regulación de las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso

La información sobre el papel de ΔFosB en la adicción a las drogas proviene en gran parte del estudio de ratones bitransgenic en los que se puede inducir selectivamente ΔFosB dentro del núcleo accumbens y el estriado dorsal de animales adultos (Kelz et al. 1999). Es importante destacar que estos ratones sobreexpresa ΔFosB selectivamente en las neuronas espinosas medianas que contienen dinorfina, donde se cree que los fármacos inducen la proteína. El fenotipo de comportamiento de los ratones que sobreexpresan ΔFosB, que en cierto modo se asemeja a los animales después de la exposición crónica a medicamentos, se resume en tabla 2. Los ratones muestran respuestas locomotoras aumentadas a la cocaína después de la administración aguda y crónica (Kelz et al. 1999). También muestran una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína y la morfina en los ensayos de acondicionamiento de lugares (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), y autoadministrarse dosis más bajas de cocaína que los compañeros de camada que no sobreexpresan ΔFosB (Colby et al. 2003). Además, la sobreexpresión de BFosB en el núcleo accumbens exagera el desarrollo de la dependencia física de los opiáceos y promueve la tolerancia analgésica de los opiáceos (Zachariou et al. 2006). Por el contrario, los ratones que expresan ΔFosB son normales en varios otros dominios de comportamiento, incluido el aprendizaje espacial según lo evaluado en el laberinto de agua de Morris (Kelz et al. 1999).

Mecanismos transcripcionales de la adicción: papel de ΔFosB

Tabla 2

Fenotipo de comportamiento en la inducción de BFosB en neuronas de dinorfina + del núcleo accumbens y el estriado dorsal^a.

·       ↵a Los fenotipos descritos en esta tabla se establecen en la sobreexpresión inducible de ΔFosB en ratones bitransgenic donde la expresión de ΔFosB se dirige a las neuronas de dinorfina + del núcleo accumbens y del estriado dorsal; Se observan varios niveles inferiores de ΔFosB en el hipocampo y la corteza frontal. En muchos casos, el fenotipo se ha relacionado directamente con la expresión de ΔFosB en el núcleo accumbens per se mediante el uso de transferencia génica mediada por virus.

La orientación específica de la sobreexpresión de ΔFosB al núcleo accumbens, mediante el uso de transferencia génica mediada por virus, ha proporcionado datos equivalentes (Zachariou et al. 2006), lo que indica que esta región cerebral particular puede explicar el fenotipo observado en los ratones bitransgenic, donde ΔFosB también se expresa en el estriado dorsal y en menor medida en otras regiones cerebrales. Por otro lado, dirigirse a las neuronas espinosas medianas que contienen encefalina en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal en diferentes líneas de ratones bitransgenicos que no muestran la mayoría de estos fenotipos de comportamiento, implica específicamente las neuronas de dinorfina + núcleo accumbens en estos fenómenos.

En contraste con la sobreexpresión de ΔFosB, la sobreexpresión de una proteína Jun mutante (ΔcJun o ΔJunD), que funciona como un antagonista negativo dominante de la transcripción mediada por AP-1, mediante el uso de ratones bitransgenic o la transferencia de genes mediada por virus produce el opuesto efectos de comportamiento (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TEstos datos indican que la inducción de ΔFosB en neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens que contienen dinorfina aumenta la sensibilidad de un animal a la cocaína y otras drogas de abuso, y puede representar un mecanismo para la sensibilización relativamente prolongada a las drogas.

Los efectos de ΔFosB pueden extenderse mucho más allá de la regulación de la sensibilidad a las drogas per se a comportamientos más complejos relacionados con el proceso de adicción. Ratones que sobreexpresan ΔFosB trabajan más arduamente para autoadministrarse cocaína en ensayos de autoadministración de proporción progresiva, lo que sugiere que ΔFosB puede sensibilizar a los animales a las propiedades motivadoras de la cocaína y, por lo tanto, propiciar la recaída después de la retirada de drogas. (Colby et al. 2003). MiceLos ratones que sobreexpresan FosB también muestran efectos ansiolíticos mejorados del alcohol (Picetti et al. 2001), un fenotipo que se ha asociado con una mayor ingesta de alcohol en los seres humanos. Juntos, estos primeros hallazgos sugieren que ΔFosB, además de aumentar la sensibilidad a las drogas de abuso, produce cambios cualitativos en el comportamiento que promueven el comportamiento de búsqueda de drogas y apoya la opinión, mencionada anteriormente, de que ΔFosB funciona como un cambio molecular sostenido para los adictos estado. Una pregunta importante en la investigación actual es si la acumulación de BFosB durante la exposición al fármaco promueve el comportamiento de búsqueda de drogas después de largos períodos de abstinencia, incluso después de que los niveles de ΔFosB se hayan normalizado (ver más abajo).

4. Inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens por recompensas naturales

Se cree que el núcleo accumbens funciona normalmente regulando las respuestas a las recompensas naturales, como la comida, la bebida, el sexo y las interacciones sociales. Como resultado, existe un interés considerable en el posible papel de esta región del cerebro en las llamadas adicciones naturales (p. Ej., Comer en exceso patológicamente, apostar, hacer ejercicio, etc.). Los modelos animales de tales condiciones son limitados; sin embargo, nosotros y otros hemos encontrado que los altos niveles de consumo de varios tipos de recompensas naturales conducen a la acumulación de las isoformas kN de 35 – 37 kD estables de ΔFosB en el núcleo accumbens. Esto se ha visto después de altos niveles de rueda en marcha. (Werme et al. 2002) así como después del consumo crónico de sacarosa, alimentos altos en grasa o sexo. (Teegarden y Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. en prensa). En algunos casos, esta inducción es selectiva para el subconjunto de dinorfinas + de neuronas espinosas medias (Werme et al. 2002). Los estudios de ratones inducibles, bitransgenicos y de transferencia génica mediada por virus han demostrado que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens aumenta el impulso y el consumo de estas recompensas naturales, mientras que la sobreexpresión de una proteína Jun dominante dominante ejerce el efecto contrario.t (tabla 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Estos hallazgos sugieren que ΔFosB en esta región del cerebro sensibiliza a los animales no solo por las recompensas de drogas sino también por las recompensas naturales, y puede contribuir a los estados de adicción natural.

5. Inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens por estrés crónico

Dada la evidencia sustancial de que la chronicFosB se induce en el núcleo accumbens por la exposición crónica al fármaco y las recompensas naturales, fue interesante observar que ΔFosB también es altamente inducida en esta región del cerebro después de varias formas de estrés crónico, incluido el estrés por restricción, el estrés crónico impredecible y derrota socialPerrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Sin embargo, a diferencia de los medicamentos y las recompensas naturales, esta inducción se ve más ampliamente en esta región del cerebro, ya que se observa de manera prominente en los subconjuntos de dinorfina + y encefalina + de neuronas espinosas medias.. La evidencia preliminar sugiere que esta inducción de ΔFosB puede representar una respuesta de afrontamiento positiva que ayuda a un individuo a adaptarse al estrés. Esta hipótesis está respaldada por hallazgos preliminares de que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens, mediante el uso de ratones inducibles, bitransgenicos o la transferencia de genes mediada por virus, ejerce respuestas de tipo antidepresivo en varios ensayos de comportamiento (por ejemplo, derrota social, prueba de natación forzada), mientras La expresión ΔcJun causa efectos similares a la depresión (Vialou et al. 2007). Además, la administración crónica de medicamentos antidepresivos estándar ejerce un efecto similar al estrés e induce ΔFosB en esta región del cerebro. Si bien se necesita más trabajo para validar estos hallazgos, tal rol sería consistente con las observaciones que ΔFosB aumenta la sensibilidad de los circuitos de recompensa del cerebro y, por lo tanto, puede ayudar a los animales a sobrellevar períodos de estrés. Curiosamente, este hipotético papel para ΔFosB en el núcleo accumbens es similar al que se ha demostrado recientemente para el gris periacueductal donde el factor de transcripción también es inducido por estrés crónico (Berton et al. 2007).

6. Genes objetivo para ΔFosB en el núcleo accumbens

Dado que ΔFosB es un factor de transcripción, presumiblemente produce este fenotipo de comportamiento interesante en el núcleo accumbens al aumentar o reprimir la expresión de otros genes.. Como se muestra en Figura 1, ΔFosB es un producto truncado del gen fosB que carece de la mayoría del dominio de transactivación C-terminal presente en FosB de longitud completa pero que retiene los dominios de dimerización y de unión al ADN. ΔFosB se une a los miembros de la familia Jun y el dímero resultante se une a los sitios AP-1 en el ADN. Algunos estudios in vitro sugieren que debido a que ΔFosB carece de gran parte de su dominio de transactivación, funciona como un regulador negativo de la actividad de AP-1, mientras que otros muestran que ΔFosB puede activar la transcripción en los sitios de AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu y Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Usando nuestros ratones bitransgenicos inducibles que sobreexpresan ΔFosB o su ΔcJun negativo dominante, y analizando la expresión de genes en chips Affymetrix, demostramos que, en el núcleo accumbens in vivo, ΔFosB funciona principalmente como un activador transcripcional, mientras que sirve como un represor para un subconjunto más pequeño de genes (McClung y Nestler 2003). yoAdemás, esta actividad diferencial de ΔFosB es una función de la duración y el grado de expresión de FosB, con niveles más bajos a corto plazo que conducen a una mayor represión de genes y niveles más altos a largo plazo que conducen a una mayor activación de los genes. Esto es consistente con el hallazgo de que las expresiones de ΔFosB a corto y largo plazo conducen a efectos opuestos en el comportamiento: la expresión de ΔFosB a corto plazo, como la expresión de ΔcJun, reduce la preferencia por la cocaína, mientras que la expresión a largo plazo de ΔFosB aumenta la preferencia por la cocaína (McClung y Nestler 2003). El mecanismo responsable de este cambio está actualmente bajo investigación; Una posibilidad novedosa, que sigue siendo especulativa, es que ΔFosB, en niveles más altos, puede formar homodímeros que activan la transcripción AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Se han establecido varios genes diana de ΔFosB utilizando un enfoque de gen candidato (tabla 3). Un gen candidato es GluR2, un ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) subunidad del receptor de glutamato (Kelz et al. 1999). Over Sobreexpresión de FosB en ratones bitransgenicos inducibles aumenta selectivamente la expresión de GluR2 en el núcleo accumbens, sin que se vea ningún efecto en otras subunidades del receptor de glutamato AMPA analizadas, mientras que la expresión ΔcJun bloquea la capacidad de la cocaína para regular al alza GluR2 (Peakman et al. 2003). Los complejos AP-1 que comprenden ΔFosB (y lo más probable JunD) se unen a un sitio de consenso AP-1 presente en el promotor GluR2. Además, la sobreexpresión de GluR2 a través de la transferencia de genes mediada por virus aumenta los efectos gratificantes de la cocaína, al igual que la sobreexpresión prolongada de ΔFosB (Kelz et al. 1999). Dado que los canales de AMPA que contienen GluR2 tienen una conductancia general más baja en comparación con los canales de AMPA que no contienen esta subunidad, la regulación por aumento de GluR2 mediada por cocaína y BFosB en el núcleo accumbens podría explicar, al menos en parte, las reducidas respuestas glutamatérgicas observadas en estas neuronas después de la exposición crónica a drogas (Kauer y Malenka 2007; tabla 3).

Ejemplos de objetivos validados para ΔFosB en el núcleo accumbens^a.

·       ↵a Aunque ΔFosB regula la expresión de numerosos genes en el cerebro (p. ej., McClung y Nestler 2003), la tabla enumera solo aquellos genes que cumplen al menos tres de los siguientes criterios: (i) expresión aumentada (↑) o disminuida (↓) sobre ΔFosB sobreexpresión, (ii) regulación recíproca o equivalente por ΔcJun, un inhibidor negativo dominante de la transcripción mediada por AP-1, (iii) complejos de AP-1 que contienen ΔFosB se unen a sitios AP-1 en la región promotora del gen, y ( iv) ΔFosB provoca un efecto similar sobre la actividad promotora de genes in vitro como se observa in vivo.

·       ↵b A pesar de la evidencia de que ΔFosB reprime el gen de la dinorfina en modelos de abuso de drogas (Zachariou et al. 2006), existe otra evidencia de que puede actuar para activar el gen en diferentes circunstancias (consulte Cenci 2002).

Tabla 3

Ejemplos de dianas validadas para ΔFosB en el núcleo accumbensa.

Otro gen objetivo candidato de ΔFosB en el núcleo accumbens es El péptido opioide, dinorfina.. Recuerde que el ΔFosB parece ser inducido por drogas de abuso específicamente en células productoras de dinorfina en esta región del cerebro. Las drogas de abuso tienen efectos complejos en la expresión de la dinorfina, con aumentos o disminuciones observados dependiendo de las condiciones de tratamiento utilizadas. El gen de dinorfina contiene sitios similares a AP-1, que pueden unirse a complejos AP-1 que contienen ΔFosB. Además, hemos demostrado que la inducción de ΔFosB reprime la expresión del gen de dinorfina en el núcleo accumbens (Zachariou et al. 2006). Se cree que la dinorfina activa los receptores κ-opioides en las neuronas de dopamina VTA e inhibe la transmisión dopaminérgica y, por lo tanto, regula a la baja los mecanismos de recompensa (Shippenberg y Rea 1997). HEn consecuencia, la represión de ΔFosB de la expresión de dinorfina podría contribuir a la mejora de los mecanismos de recompensa mediados por este factor de transcripción. Ahora hay evidencia directa que respalda la participación de la represión del gen de dinorfina en el fenotipo conductual de ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

La evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen c-fos que ayuda a crear el cambio molecular, a partir de la inducción de varias proteínas de la familia Fos de corta duración después de la exposición aguda al fármaco a la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco—Citado anteriormente (Renthal et al. en prensa). El mecanismo responsable de la represión de ΔFosB de la expresión de c-fos es complejo y se describe a continuación.

Otro enfoque utilizado para identificar los genes diana de ΔFosB ha medido los cambios en la expresión génica que se producen en la sobreexpresión inducible de ΔFosB (o ΔcJun) en el núcleo accumbens utilizando matrices de expresión de ADN, como se describió anteriormente. Este enfoque ha llevado a la identificación de muchos genes que están regulados hacia arriba o hacia abajo por la expresión de ΔFosB en esta región del cerebro (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung y Nestler 2003). TDos genes que parecen ser inducidos a través de las acciones de ΔFosB como activador transcripcional son la quinasa 5 dependiente de ciclina (Cdk5) y su cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung y Nestler 2003). Cdk5 también es inducido por cocaína crónica en el núcleo accumbens, un efecto bloqueado en la expresión ΔcJun, y ΔFosB se une y activa el gen Cdk5 a través de un sitio AP-1 en su promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 es un objetivo importante de ΔFosB ya que su expresión se ha relacionado directamente con los cambios en el estado de fosforilación de numerosas proteínas sinápticas, incluidas las subunidades del receptor de glutamato. (Bibb et al. 2001), así como aumentos en la densidad de la columna dendrítica. (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), en el núcleo accumbens, que están asociadas con la administración crónica de cocaína (Robinson y Kolb 2004). Recientemente, la regulación de la actividad de Cdk5 en el núcleo accumbens se ha relacionado directamente con alteraciones en los efectos de comportamiento de la cocaína (Taylor et al. 2007).

Otro objetivo de ΔFosB identificado por el uso de microarrays es NFκB. Este factor de transcripción se induce en el núcleo accumbens por sobreexpresión de FosB y cocaína crónica, un efecto bloqueado por la expresión expressioncJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Evidencia reciente ha sugerido que la inducción de NFκB también puede contribuir a la capacidad de la cocaína para inducir espinas dendríticas en neuronas del núcleo accumbens (Russo et al. 2007). Además, NFκB se ha implicado en algunos de los efectos neurotóxicos de la metanfetamina en regiones del estriado (Asanuma y Cadet 1998). La observación de que NFκB es un gen diana para ΔFosB enfatiza la complejidad de los mecanismos por los cuales ΔFosB media los efectos de la cocaína en la expresión génica. Por lo tanto, además de los genes regulados por ΔFosB directamente a través de los sitios AP-1 en los promotores genéticos, se esperaría que ΔFosB regule muchos genes adicionales a través de la expresión alterada de NFκB y probablemente otra proteína reguladora de la transcripción.s.

Las matrices de expresión de ADN proporcionan una rica lista de muchos genes adicionales que pueden ser dirigidos, directa o indirectamente, por ΔFosB. Entre estos genes se encuentran receptores de neurotransmisores adicionales, proteínas involucradas en las funciones pre y postsinápticas, muchos tipos de canales iónicos y proteínas de señalización intracelular, así como proteínas que regulan el citoesqueleto neuronal y el crecimiento celular (McClung y Nestler 2003). Se necesita más trabajo para confirmar cada una de estas numerosas proteínas como objetivos auténticos de la cocaína que actúa a través de ΔFosB y para establecer el papel preciso que desempeña cada proteína en la mediación de los complejos aspectos neuronales y de comportamiento de la acción de la cocaína. En última instancia, por supuesto, será crucial ir más allá del análisis de genes diana individuales a la regulación de grupos de genes cuya regulación coordinada probablemente sea necesaria para mediar en el estado adicto.

7. Inducción de ΔFosB en otras regiones del cerebro

La discusión hasta ahora se ha centrado únicamente en el núcleo accumbens. Si bien esta es una región clave para la recompensa del cerebro e importante para las acciones adictivas de la cocaína y otras drogas de abuso, muchas otras regiones del cerebro también son cruciales en el desarrollo y mantenimiento de un estado de adicción. Una pregunta importante, entonces, es si el ΔFosB que actúa en otras regiones del cerebro más allá del núcleo accumbens también puede influir en la adicción a las drogas. yoDe hecho, ahora hay cada vez más pruebas de que las drogas de abuso de estimulantes y opiáceos inducen ΔFosB en varias regiones del cerebro implicadas en diversos aspectos de la adicciónnNye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Un estudio reciente ha comparado sistemáticamente la inducción de BFosB en estas diferentes regiones cerebrales en cuatro diferentes drogas de abuso: cocaína; morfina; cannabinoides; y etanol (tabla 4; Perrotti et al. 2008). Los cuatro fármacos inducen el factor de transcripción en diversos grados en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal, así como en la corteza prefrontal, la amígdala, el hipocampo, el núcleo del lecho de la estría terminal y el núcleo intersticial de la extremidad posterior de la comisura anterior. La cocaína y el etanol solos inducen ΔFosB en el tabique lateral, todas las drogas, excepto los cannabinoides, inducen ΔFosB en el gris periacueductal, y la cocaína es única en la inducción de ΔFosB en el ácido gamma-aminobutírico (GABA) en las células ergicídicas del área ventral posterior (Perrotti et Alabama. 2005, 2008). Además, se ha demostrado que la morfina induce ΔFosB en el pálido ventral (McDaid et al. 2006a). En cada una de estas regiones, son las isoformas kNUMX-35 kD de ΔFosB las que se acumulan con la exposición crónica a medicamentos y persisten durante períodos relativamente largos durante la retirada.

Tabla 4

Comparación de regiones del cerebro que muestran la inducción de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas representativas de abuso^a.

·       ↵a La tabla no muestra los niveles relativos de la inducción de ΔFosB por los distintos fármacos. Ver Perrotti et al. (2008) para esta información.

·       ↵b Aún no se ha estudiado el efecto de la cocaína, el etanol y los cannabinoides en la inducción de BFosB en el pálido ventral, pero dicha inducción se ha observado en respuesta a la metanfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c indLa inducción de FosB se observa en varias subregiones de la corteza prefrontal, incluidas la corteza infralímbica (prefrontal medial) y la corteza orbitofrontal.

Un objetivo importante para futuras investigaciones es llevar a cabo estudios, análogos a los descritos anteriormente para el núcleo accumbens, para delinear los fenotipos neuronales y conductuales mediados por ΔFosB para cada una de estas regiones del cerebro. Esto representa una empresa enorme, pero es crucial para comprender la influencia global de ΔFosB en el proceso de adicción.

Recientemente, hemos dado un paso significativo en este sentido mediante el uso de la transferencia de genes mediada por virus para caracterizar las acciones de ΔFosB en una subregión de la corteza prefrontal, es decir, la corteza orbitofrontal. Esta región ha estado fuertemente implicada en la adicción, en particular, en contribuir a la impulsividad y la compulsividad que caracterizan a un estado adicto (Kalivas y Volkow 2005). Curiosamente, a diferencia del núcleo accumbens en el que la cocaína autoadministrada y con yugo induce niveles comparables de ΔFosB como se señaló anteriormente, observamos que la autoadministración de cocaína causa una inducción de ΔFosB en la corteza orbitofrontal varias veces mayor, lo que sugiere que esta respuesta puede estar relacionada con aspectos volitivos de la administración de drogas (Winstanley et al. 2007). Luego utilizamos pruebas de atención y toma de decisiones en roedores (por ejemplo, tiempo de reacción en serie de cinco opciones y pruebas de descuento por retraso) para determinar si ΔFosB dentro de la corteza orbitofrontal contribuye a alteraciones inducidas por fármacos en la cognición. Encontramos que el tratamiento crónico de cocaína produce tolerancia a los trastornos cognitivos causados ​​por la cocaína aguda. La sobreexpresión de ΔFosB mediada por virus dentro de esta región imitó los efectos de la cocaína crónica, mientras que la sobreexpresión del antagonista negativo dominante, ΔJunD, evita esta adaptación conductual. Los análisis de micromatrices de expresión de ADN identificaron varios mecanismos moleculares potenciales subyacentes a este cambio de comportamiento, incluido un aumento mediado por cocaína y ΔFosB en la transcripción del receptor de glutamato metabotrófico mGluR5 y GABA_A receptor así como sustancia P (Winstanley et al. 2007). La influencia de estos y muchos otros objetivos supuestos de ΔFosB requiere una mayor investigación.

Estos hallazgos indican que ΔFosB ayuda a mediar la tolerancia a los efectos cognitivos de la cocaína. Los usuarios que experimentan tolerancia a los efectos nocivos de la cocaína tienen más probabilidades de volverse dependientes de la cocaína, mientras que aquellos que encuentran la droga más perjudicial en el trabajo o la escuela tienen menos probabilidades de convertirse en adictos. (Shaffer y Eber 2002). La tolerancia a la alteración cognitiva causada por la cocaína aguda en individuos con experiencia en cocaína puede, por lo tanto, facilitar el mantenimiento de la adicción. De esta manera, la inducción de BFosB en la corteza orbitofrontal puede promover un estado adicto, similar a sus acciones en el núcleo accumbens, donde ΔFosB promueve la adicción al mejorar los efectos motivacionales de la droga que recompensan e incentivan.

8. Mecanismos epigenéticos de la acción ΔFosB.

Hasta hace poco, todos los estudios de regulación transcripcional en el cerebro se basaban en mediciones de niveles de ARNm en estado estacionario. Por ejemplo, la búsqueda de genes diana de ΔFosB ha implicado la identificación de ARNm regulados hacia arriba o hacia abajo sobre la sobreexpresión de ΔFosB o ΔcJun, como se indicó anteriormente. Este nivel de análisis ha sido muy útil para identificar objetivos putativos para ΔFosB; sin embargo, es inherentemente limitado a la hora de proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes implicados. Más bien, todos los estudios de mecanismos se han basado en medidas in vitro como la unión de ΔFosB a las secuencias promotoras de un gen en ensayos de cambio de gel o la regulación de ΔFosB de la actividad promotora de un gen en cultivo celular. Esto es insatisfactorio porque los mecanismos de regulación de la transcripción muestran variaciones dramáticas de un tipo de célula a otro, lo que deja prácticamente desconocido cómo una droga de abuso, o ΔFosB, regula sus genes específicos en el cerebro in vivo.

Los estudios de los mecanismos epigenéticos hacen posible, por primera vez, llevar la envoltura un paso más allá y examinar directamente la regulación transcripcional en los cerebros de los animales que se comportan (Tsankova et al. 2007). Históricamente, el término epigenética describe mecanismos por los cuales los rasgos celulares pueden heredarse sin un cambio en la secuencia de ADN. Utilizamos el término más ampliamente para abarcar 'la adaptación estructural de las regiones cromosómicas a fin de registrar, señalar o perpetuar estados de actividad alterados' (Bird 2007). Así, ahora sabemos que la actividad de los genes está controlada por la modificación covalente (por ejemplo, acetilación, metilación) de histonas en la vecindad de los genes y el reclutamiento de diversos tipos de coactivadores o correpresores de la transcripción. Los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) permiten aprovechar este creciente conocimiento de la biología de la cromatina para determinar el estado de activación de un gen en una región particular del cerebro de un animal tratado con una droga de abuso.

Ejemplos de cómo los estudios de regulación de la cromatina pueden ayudarnos a comprender los mecanismos moleculares detallados de la acción de la cocaína y ΔFosB se dan en Figura 3. Como se indicó anteriormente, ΔFosB puede funcionar como un activador transcripcional o represor dependiendo del gen objetivo involucrado. Para comprender mejor estas acciones, analizamos el estado de la cromatina de dos dianas genéticas representativas para ΔFosB, cdk5 que es inducida por ΔFosB y c-fos que está reprimida en el núcleo accumbens. Los estudios de inmunoprecipitación de cromatina demostraron que la cocaína activa el gen cdk5 en esta región del cerebro a través de la siguiente cascada: ΔFosB se une al gen cdk5 y luego recluta histonas acetiltransferasas (HAT; que acetilan histonas cercanas) y factores SWI-SNF; ambas acciones promueven la transcripción de genes (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). La cocaína crónica aumenta aún más la acetilación de histonas a través de la fosforilación e inhibición de las histonas deacetilasas (HDAC, que normalmente desacetila y reprime los genes; Renthal et al. 2007). Por el contrario, la cocaína reprime el gen c-fos: cuando ΔFosB se une a este gen, recluta una HDAC y posiblemente metiltransferasas de histonas (HMT, que metilan histonas cercanas) e inhibe la transcripción de c-fos (Figura 3; Renthal et al. en prensa). Una pregunta central es: ¿qué determina si ΔFosB activa o reprime un gen cuando se une al promotor de ese gen?

Figura 3 y XNUMX

Mecanismos epigenéticos de la acción ΔFosB. La figura ilustra las consecuencias muy diferentes cuando ΔFosB se une a un gen que activa (por ejemplo, cdk5) contra las represas (por ejemplo, c-fos). (a) En el promotor cdk5, ΔFosB recluta factores HAT y SWI-SNF, que promueven la activación de genes. También hay evidencia de exclusión de HDACs (ver texto). (b) Por el contrario, en el promotor c-fos, ΔFosB recluta HDAC1, así como quizás HMTs que reprimen la expresión génica. A, P y M representan la acetilación, fosforilación y metilación de las histonas, respectivamente.

Estos primeros estudios de los mecanismos epigenéticos de la adicción a las drogas son emocionantes porque prometen revelar información fundamentalmente nueva sobre los mecanismos moleculares mediante los cuales las drogas de abuso regulan la expresión de genes en el núcleo accumbens y otras regiones del cerebro. La combinación de matrices de expresión de ADN con el llamado ChIP en los ensayos de chip (donde se pueden analizar las alteraciones en la estructura de la cromatina o la unión del factor de transcripción en todo el genoma) conducirá a la identificación de genes diana de fármacos y ΔFosB con niveles mucho mayores de confianza y completitud. Además, los mecanismos epigenéticos son candidatos particularmente atractivos para mediar en los fenómenos de larga vida que son fundamentales para un estado de adicción. De esta manera, los cambios inducidos por el fármaco y el ΔFosB en las modificaciones de las histonas y las alteraciones epigenéticas relacionadas proporcionan mecanismos potenciales por los cuales los cambios transcripcionales pueden persistir mucho tiempo después de que cesa la exposición al fármaco y quizás incluso después de que el ΔFosB se degrada a niveles normales.

9. Conclusiones

El patrón de inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens por exposición crónica a recompensas naturales, estrés o drogas de abuso plantea una hipótesis interesante sobre el funcionamiento normal de la proteína en esta región del cerebro. Como se muestra en Figura 2, existe un nivel apreciable de ΔFosB en el núcleo accumbens en condiciones normales. Esto es exclusivo de las regiones estriatales, ya que ΔFosB es prácticamente indetectable en otras partes del cerebro en la línea de base. Nuestra hipótesis es que los niveles de ΔFosB en el núcleo accumbens representan una lectura de la exposición de un individuo a estímulos emocionales, tanto positivos como negativos, integrados durante períodos de tiempo relativamente largos dadas las propiedades temporales de la proteína. Las diferencias parciales en la especificidad celular de la inducción de ΔFosB por estímulos gratificantes versus aversivos son poco conocidas, y se necesita más trabajo para dilucidar las consecuencias funcionales de estas distinciones. Además, planteamos la hipótesis de que a medida que los niveles más altos de estimulación emocional inducen más ΔFosB en las neuronas del núcleo accumbens, el funcionamiento de las neuronas se altera para que se vuelvan más sensibles a los estímulos gratificantes. De esta manera, la inducción de ΔFosB promovería la memoria relacionada con la recompensa (es decir, emocional) a través de proyectos aferentes del núcleo accumbens. En circunstancias normales, la inducción de niveles moderados de ΔFosB mediante estímulos gratificantes o aversivos sería adaptativa al mejorar los ajustes de un animal a los desafíos ambientales. Sin embargo, la inducción excesiva de ΔFosB observada en condiciones patológicas (por ejemplo, exposición crónica a una droga de abuso) conduciría a una sensibilización excesiva del circuito del núcleo accumbens y, en última instancia, contribuiría a conductas patológicas (por ejemplo, búsqueda y consumo compulsivo de drogas) asociadas con la adicción a las drogas. La inducción de ΔFosB en otras regiones del cerebro presumiblemente contribuiría a distintos aspectos de un estado de adicción, como han sido sugeridos por hallazgos recientes de la acción de ΔFosB en la corteza orbitofrontal.

Si esta hipótesis es correcta, plantea la interesante posibilidad de que los niveles de ΔFosB en el núcleo accumbens o quizás en otras regiones del cerebro puedan usarse como biomarcador para evaluar el estado de activación de los circuitos de recompensa de un individuo, así como el grado en que un individuo es "adicto", tanto durante el desarrollo de una adicción como su disminución gradual durante la abstinencia prolongada o el tratamiento. El uso de ΔFosB como marcador de un estado de adicción se ha demostrado en modelos animales. Los animales adolescentes muestran una inducción mucho mayor de ΔFosB en comparación con los animales más viejos, en consonancia con su mayor vulnerabilidad a la adicción (Ehrlich et al. 2002). Además, atenuación de los efectos gratificantes de la nicotina con un GABA._B El modulador alostérico positivo del receptor se asocia con el bloqueo de la inducción de nicotina de ΔFosB en el núcleo accumbens (Mombereau et al. 2007). Aunque es altamente especulativo, es posible que se pueda usar un ligando PET de molécula pequeña, con alta afinidad por ΔFosB, para ayudar a diagnosticar trastornos adictivos, así como para monitorear el progreso durante el tratamiento.

Finalmente, el propio ΔFosB o cualquiera de los numerosos genes que regula, identificados a través de matrices de expresión de ADN o pruebas de chip en chip, representan objetivos potenciales para el desarrollo de tratamientos fundamentalmente novedosos para la adicción a las drogas. Creemos que es imperativo mirar más allá de los objetivos tradicionales de los medicamentos (por ejemplo, receptores y transportadores de neurotransmisores) en busca de agentes de tratamiento potenciales para la adicción. Los mapas transcripcionales de todo el genoma capaces de las tecnologías avanzadas actuales proporcionan una fuente prometedora de objetivos tan novedosos en nuestros esfuerzos por tratar mejor y, en última instancia, curar los trastornos adictivos.

AGRADECIMIENTOS

Revelación. El autor no informa de conflictos de interés en la preparación de esta revisión.

Notas a pie de página

· Una contribución de 17 a un número de una reunión de debate "La neurobiología de la adicción: nuevas perspectivas".

· © 2008 The Royal Society

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