Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dec; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.

Nestler EJ.

Fuente

Fishberg Department of Neuroscience y Friedman Brain Institute, Escuela de Medicina Mount Sinai, Nueva York, EE. UU.

Resumen

La regulación de la expresión génica se considera un mecanismo plausible de la adicción a las drogas dada la estabilidad de las anomalías de comportamiento que definen un estado adicto. Numerosos factores de transcripción, proteínas que se unen a regiones reguladoras de genes específicos y, por lo tanto, controlan los niveles de su expresión, han sido implicados en el proceso de adicción durante la última década o dos. Aquí revisamos la creciente evidencia del papel desempeñado por varios factores de transcripción prominentes, que incluyen una proteína de la familia Fos (ΔFosB), la proteína de unión al elemento de respuesta AMPc (CREB) y el factor nuclear kappa B (NFκB), entre otros, en la adicción a las drogas. . Como se verá, cada factor muestra una regulación muy diferente por las drogas de abuso dentro de los circuitos de recompensa del cerebro y, a su vez, media en distintos aspectos del fenotipo de adicción. Los esfuerzos actuales están orientados hacia la comprensión de la gama de genes objetivo a través de los cuales estos factores de transcripción producen sus efectos funcionales y los mecanismos moleculares subyacentes involucrados. Este trabajo promete revelar una visión fundamentalmente nueva de las bases moleculares de la adicción, lo que contribuirá a mejorar las pruebas de diagnóstico y las terapias para los trastornos adictivos.

Palabras clave: Factores de transcripción, Nucleus accumbens, Área tegmental ventral, Corteza orbitofrontal, Remodelación de cromatina, Epigenética.
Vaya a:

INTRODUCCIÓN

El estudio de los mecanismos de transcripción de la adicción se basa en la hipótesis de que la regulación de la expresión génica es un mecanismo importante por el cual la exposición crónica a una droga de abuso causa cambios duraderos en el cerebro que subyacen a las anomalías de comportamiento que definen un estado de adicción.1,2) Un corolario de esta hipótesis es que los cambios inducidos en el funcionamiento de varios sistemas de neurotransmisores, y en la morfología de ciertos tipos de células neuronales en el cerebro, por la administración crónica de fármacos están mediados en parte a través de cambios en la expresión génica.

Por supuesto, no toda la plasticidad neural y conductual inducida por fármacos está mediada en el nivel de la expresión génica, ya que conocemos las contribuciones cruciales de las modificaciones traduccionales y postraduccionales y el tráfico de proteínas en los fenómenos relacionados con la adicción. Por otro lado, la regulación de la expresión génica es un mecanismo central y es probable que sea particularmente crucial para las anomalías de por vida que caracterizan a la adicción. De hecho, la regulación transcripcional proporciona una plantilla sobre la cual operan estos otros mecanismos.

El trabajo realizado durante los últimos 15 años ha proporcionado cada vez más pruebas del papel de la expresión génica en la adicción a las drogas, ya que se han implicado varios factores de transcripción (proteínas que se unen a elementos de respuesta específicos en las regiones promotoras de los genes diana y regulan la expresión de esos genes). en la acción de las drogas. Según este esquema, mostrado en Las drogas de abuso, a través de sus acciones iniciales en la sinapsis, producen cambios dentro de las neuronas que señalan al núcleo y regulan la actividad de numerosos factores de transcripción y muchos otros tipos de proteínas reguladoras de la transcripción.3) A Estos cambios nucleares se construyen de forma gradual y progresiva con la exposición repetida a los medicamentos y subyacen a los cambios estables en la expresión de genes específicos que, a su vez, contribuyen a los cambios duraderos en la función neural que mantienen un estado de adicción.1,4)

Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustración, etc. El nombre del objeto es cpn-10-136-g001.jpg

Acciones transcripcionales de drogas de abuso. Aunque las drogas de abuso actúan inicialmente en sus objetivos proteicos inmediatos en la sinapsis, sus efectos funcionales a largo plazo están mediados en parte a través de la regulación de las vías de señalización descendentes que se convierten en el núcleo celular. Aquí, la regulación de medicamentos de los transfactores conduce a la regulación estable de genes específicos y a las anormalidades de comportamiento duraderas que caracterizan la adicción.

Esta revisión se centra en varios factores de transcripción, que se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la adicción. Nos enfocamos más en los factores de transcripción regulados por drogas dentro de los circuitos de recompensa del cerebro, áreas del cerebro que normalmente regulan las respuestas de un individuo a las recompensas naturales (p. Ej., Comida, sexo, interacción social), pero que son corrompidas por la exposición crónica a las drogas para causar adicción. Este circuito de recompensa cerebral incluye neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral del mesencéfalo y las diversas regiones del prosencéfalo límbico que inervan, incluido el núcleo accumbens (estriado ventral), la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, entre otros. Como se verá, la gran mayoría de las investigaciones sobre los mecanismos transcripcionales de la adicción hasta la fecha se ha concentrado en el núcleo accumbens.

Vaya a:

ΔFosB

ΔFosB está codificado por el FosB gen y comparte homología con otros factores de transcripción de la familia Fos, que incluyen c-Fos, FosB, Fra1 y Fra2.5) Estas proteínas de la familia Fos se heterodimerizan con las proteínas de la familia Jun (c-Jun, JunB o JunD) para formar los factores de transcripción de la proteína activadora activa-1 (AP1) que se unen a los sitios AP1 presentes en los promotores de ciertos genes para regular su transcripción. Estas proteínas de la familia Fos se inducen de forma rápida y transitoria en regiones específicas del cerebro después de la administración aguda de muchas drogas de abuso ( ).2) Estas respuestas se ven más prominentemente en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal, pero también en otras áreas del cerebro.6) Sin embargo, todas estas proteínas de la familia Fos son altamente inestables y vuelven a los niveles basales a las pocas horas de la administración del fármaco.

Un archivo externo que contiene una imagen, una ilustración, etc. El nombre del objeto es cpn-10-136-g002.jpg  

Propiedades temporales distintas de la regulación de fármacos de ΔFosB frente a CREB. (A) ΔFosB. El gráfico superior muestra varias ondas de proteínas de la familia Fos (compuestas por c-Fos, FosB, ΔFosB [isoforma de 33 kD], Fra1, Fra2) inducidas en el núcleo accumbens por la administración aguda de una droga de abuso. También se inducen isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (35-37 kD); son inducidos a niveles bajos por la administración aguda de fármacos, pero persisten en el cerebro durante períodos prolongados debido a su estabilidad. El gráfico inferior muestra que con la administración de fármacos repetida (por ejemplo, dos veces al día), cada estímulo agudo induce un nivel bajo de isoformas de FosB estables. Esto está indicado por el conjunto inferior de líneas superpuestas, que indican ΔFosB inducida por cada estímulo agudo. El resultado es un aumento gradual en los niveles totales de ΔFosB con estímulos repetidos durante un curso de tratamiento crónico. Esto se indica mediante la línea escalonada creciente en el gráfico. (B) CREB. La activación de la actividad transcripcional de CRE, mediada a través de la fosforilación y activación de CREB y posiblemente a través de la inducción de ciertos ATF, se produce de forma rápida y transitoria en el núcleo accumbens en respuesta a la administración aguda de fármacos. Este patrón de activación de “pico y valle” persiste a través de la exposición crónica al fármaco, y los niveles de transcripción de CRE vuelven a la normalidad entre 1 y 2 días después de la retirada del fármaco.

Se ven respuestas muy diferentes después de la administración crónica de drogas de abuso ( ). Isoformas bioquímicamente modificadas de ΔFosB (Mr 35-37 kD) se acumula dentro de las mismas regiones del cerebro después de la exposición repetida al fármaco, mientras que todos los miembros de la familia Fos muestran tolerancia (es decir, una inducción reducida en comparación con las exposiciones iniciales al fármaco).7–9) Dicha acumulación de ΔFosB se ha observado para prácticamente todas las drogas de abuso, aunque diferentes drogas difieren un poco en el grado relativo de inducción que se observa en el núcleo accumbens núcleo vs. cáscara, cuerpo estriado dorsal y otras regiones cerebrales.2,6) Al menos para algunas drogas de abuso, la inducción de ΔFosB parece selectiva para el subconjunto de neuronas espinosas medianas que contienen dinorfina, aquellas que expresan predominantemente receptores de dopamina D1, dentro de las regiones estriatales. Las isoformas de 35-37 kD de ΔFosB se dimerizan predominantemente con JunD para formar un complejo AP-1 activo y duradero dentro de estas regiones del cerebro,7,10). aunque hay alguna evidencia de in vitro estudios que ΔFosB pueden formar homodímeros.11). La inducción farmacológica de ΔFosB en el núcleo accumbens parece ser una respuesta a las propiedades farmacológicas del fármaco. per se y no está relacionado con la ingesta de drogas volitivas, ya que los animales que se auto administran cocaína o reciben inyecciones de drogas de yugo muestran una inducción equivalente de este factor de transcripción en esta región del cerebro.6) En contraste, la inducción de BFosB en ciertas otras regiones, por ejemplo, la corteza orbitofrontal, requiere la administración volitiva de fármacos.12).

Las isoformas 35-37 kD ΔFosB se acumulan con la exposición crónica a medicamentos debido a sus vidas medias extraordinariamente largas.7–13). Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. Ahora sabemos que esta estabilidad se debe a dos factores: 1) la ausencia en ΔFosB de dos dominios degron, que están presentes en el extremo C de FosB de longitud completa y todas las demás proteínas de la familia Fos y dirigen esas proteínas a una rápida degradación, y 2) la fosforilación de ΔFosB en su extremo N por la caseína quinasa 2 y quizás otras proteínas quinasas.14–16). La estabilidad de las isoformas de ΔFosB proporciona un mecanismo molecular novedoso mediante el cual los cambios inducidos por fármacos en la expresión génica pueden persistir a pesar de períodos relativamente largos de abstinencia del fármaco. Por lo tanto, hemos propuesto que ΔFosB funciona como un "interruptor molecular" sostenido que ayuda a iniciar y luego mantener un estado de adicción.1,2)

Papel en la adicción

La información sobre el papel de ΔFosB en la adicción a las drogas proviene en gran parte del estudio de ratones bitransgenic en los que se puede inducir selectivamente ΔFosB dentro del núcleo accumbens y el estriado dorsal de animales adultos.17). Es importante destacar que estos ratones sobreexpresan ΔFosB selectivamente en las neuronas espinosas medianas que contienen dinorfinas, donde se cree que los fármacos inducen la proteína. Los ratones que sobreexpresan FosB muestran respuestas locomotoras aumentadas a la cocaína después de la administración aguda y crónica.17). También muestran una mayor sensibilidad a los efectos gratificantes de la cocaína y de la morfina en los ensayos de acondicionamiento,17–19). y autoadministrarse dosis más bajas de cocaína, y trabajar más duro para la cocaína, que los compañeros de camada que no sobreexpresan ΔFosB.20). Además, la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens exagera el desarrollo de la dependencia física de los opiáceos y promueve la tolerancia analgésica de los opiáceos.19). En contraste, los ratones que expresan ΔFosB son normales en varios otros dominios de comportamiento, incluido el aprendizaje espacial según lo evaluado en el laberinto acuático de Morris.17). El direccionamiento específico de la sobreexpresión de ΔFosB al núcleo accumbens, mediante el uso de transferencia génica mediada por virus, ha arrojado datos equivalentes.19).

Por el contrario, la orientación de la expresión de ΔFosB a las neuronas espinosas medianas que contienen enkepahlin en el núcleo accumbens y en el estriado dorsal (aquellas que expresan predominantemente receptores de dopamina D2) en diferentes líneas de ratones bitransgenic no muestra la mayoría de estos fenotipos de comportamiento.19). En contraste con la sobreexpresión de ΔFosB, la sobreexpresión de una proteína Jun mutante (ΔcJun o ΔJunD), que funciona como un antagonista negativo dominante de la transcripción mediada por AP1, mediante el uso de ratones bitransgénicos o transferencia genética mediada por virus, produce los efectos conductuales opuestos.18,19,21). Estos datos indican que la inducción de ΔFosB en neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens que contienen dinorfina aumenta la sensibilidad de un animal a la cocaína y otras drogas de abuso, y puede representar un mecanismo para la sensibilización relativamente prolongada a las drogas.

El papel desempeñado por la inducción de ΔFosB en otras regiones del cerebro se entiende menos. Estudios recientes han demostrado que la inducción de BFosB en la corteza orbitofrontal media la tolerancia a algunos de los efectos de alteración cognitiva de la exposición aguda a la cocaína, que podrían servir para promover aún más la ingesta de drogas.12,22).

GFosB Target Genes

Dado que ΔFosB es un factor de transcripción, presumiblemente produce este interesante fenotipo de comportamiento en el núcleo accumbens al potenciar o reprimir la expresión de otros genes. Utilizando nuestros ratones bitransgénicos inducibles que sobreexpresan ΔFosB o su ΔcJun negativo dominante, y analizando la expresión génica en chips Affymetrix, demostramos que: en el núcleo accumbens in vivo -ΔFosB funciona principalmente como un activador transcripcional, mientras que sirve como un represor para un subconjunto más pequeño de genes.18). Este estudio también demostró el papel dominante de ΔFosB en la mediación de los efectos genómicos de la cocaína: ΔFosB está implicado en cerca de una cuarta parte de todos los genes influenciados en el núcleo accumbens por la cocaína crónica.

Este enfoque del genoma, junto con los estudios de varios genes candidatos en paralelo, han establecido varios genes diana de ΔFosB que contribuyen a su fenotipo de comportamiento. Un gen candidato es GluA2, una subunidad del receptor de glutamato AMPA, que se induce en el núcleo accumbens por ΔFosB.17). Dado que los canales AMPA que contienen GluA2 tienen una conductancia general más baja en comparación con los canales AMPA que no contienen esta subunidad, la regulación por aumento de GluA2 mediada por cocaína y ΔFosB en el núcleo accumbens podría explicar, al menos en parte, las reducidas respuestas glutamatérgicas observadas en Estas neuronas después de la exposición crónica a drogas.23).

Otro gen objetivo candidato de ΔFosB en el núcleo accumbens es el péptido opioide, la dinorfina. Recuerde que el ΔFosB parece ser inducido por drogas de abuso específicamente en células productoras de dinorfina en esta región del cerebro. Las drogas de abuso tienen efectos complejos en la expresión de la dinorfina, con aumentos o disminuciones observados dependiendo de las condiciones de tratamiento utilizadas. Hemos demostrado que la inducción de ΔFosB reprime la expresión del gen de dinorfina en el núcleo accumbens.19). Se cree que la dinorfina activa los receptores opioides κ en las neuronas dopaminérgicas del área ventral (VTA) e inhibe la transmisión dopaminérgica y, por lo tanto, regula los mecanismos de recompensa.24,25). Por lo tanto, la represión de ΔFosB de la expresión de dinorfina podría contribuir a la mejora de los mecanismos de recompensa mediados por este factor de transcripción. Ahora hay evidencia directa que apoya la participación de la represión del gen de dinorfina en el fenotipo conductual de ΔFosB.19).

Todavía se han identificado genes diana adicionales. ΔFosB reprime el c-Fos gen que ayuda a crear el cambio molecular, desde la inducción de varias proteínas de la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda al fármaco hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica al fármaco, citado anteriormente.9) En contraste, la cocaína crónica induce la quinasa dependiente de ciclina-5 (Cdk5) en el núcleo accumbens, un efecto que hemos demostrado está mediado a través de ΔFosB.18,21,26). Cdk5 es un objetivo importante de ΔFosB ya que su expresión se ha relacionado directamente con aumentos en la densidad de la columna dendrítica de neuronas espinosas medianas de núcleo accumbens,27,28). en el núcleo accumbens que se asocian con la administración crónica de cocaína.29,30). De hecho, más recientemente se ha demostrado que la inducción de ΔFosB es necesaria y suficiente para el crecimiento de la espina dendrítica inducida por la cocaína.31).

Más recientemente, hemos utilizado la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) seguida de un chip promotor (ChIP-chip) o una secuenciación profunda (ChIP-seq) para identificar aún más los genes diana de ΔFosB.32). Estos estudios, junto con las matrices de expresión de ADN citadas anteriormente, están proporcionando una lista rica de muchos genes adicionales que pueden ser dirigidos, directa o indirectamente, por ΔFosB. Entre estos genes se encuentran receptores de neurotransmisores adicionales, proteínas involucradas en la función presináptica y postsináptica, muchos tipos de canales iónicos y proteínas de señalización intracelular, proteínas que regulan el citoesqueleto neuronal y el crecimiento celular, y numerosas proteínas que regulan la estructura de la cromatina.18,32). Se necesita más trabajo para confirmar cada una de estas numerosas proteínas como De buena fe objetivos de la cocaína que actúan a través de ΔFosB y establecer el papel preciso que desempeña cada proteína en la mediación de los complejos aspectos neuronales y de comportamiento de la acción de la cocaína.

Vaya a:

CREB

La proteína de unión al elemento de respuesta AMP cíclica (CREB) es uno de los factores de transcripción más estudiados en neurociencia y se ha relacionado con diversos aspectos de la plasticidad neural.33). Forma homodímeros que pueden unirse a los genes en los elementos de respuesta de AMP cíclicos (CRE), pero principalmente activa la transcripción después de que se haya fosforilado en Ser133 (por cualquiera de varias proteínas quinasas), que permite el reclutamiento de la proteína de unión a CREB (CBP) que luego Promueve la transcripción. El mecanismo por el cual la activación de CREB reprime la expresión de ciertos genes se entiende menos.

Tanto los psicoestimulantes (cocaína y anfetamina) como los opiáceos aumentan la actividad de CREB, de forma aguda y crónica, medida por el aumento de fosfo-CREB (pCREB) o la actividad del gen informador en ratones transgénicos CRE-LacZ, en múltiples regiones del cerebro, incluido el núcleo accumbens y el cuerpo estriado dorsal. .34–36). El curso temporal de esta activación es muy diferente del mostrado por ΔFosB. Como se muestra en La activación de CREB es altamente transitoria en respuesta a la administración aguda de medicamentos y vuelve a los niveles normales dentro de uno o dos días después de la retirada. Además, la activación de CREB se produce tanto en los subtipos de dinorfina como encefalina de neuronas espinosas medias.34). En contraste con la cocaína y los opiáceos, CREB muestra respuestas más complicadas y variadas a otras drogas de abuso.4)

Los experimentos que involucran la sobreexpresión inducible de CREB o un mutante negativo dominante en ratones bitransgénicos o con vectores virales han demostrado que la activación de CREB, en contraste llamativo con ΔFosB, en el núcleo accumbens disminuye los efectos gratificantes de la cocaína y de los opiáceos evaluados en el condicionamiento del lugar. Ensayos.37,38). Sin embargo, la activación de CREB, como la inducción de BFosB, promueve la autoadministración de fármacos.39). Es importante destacar que los efectos con CREB negativo dominante se han validado con caídas inducibles de la actividad CREB endógena.39–41). Es interesante que ambos factores de transcripción impulsan la ingesta voluntaria de drogas; presumiblemente, ΔFosB lo hace a través de refuerzo positivo, mientras que CREB induce este fenotipo a través de refuerzo negativo. La última posibilidad es consistente con evidencia considerable de que la actividad CREB en esta región del cerebro causa un estado emocional negativo.34,42).

La actividad CREB se ha relacionado directamente con la actividad funcional de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens. La sobreexpresión de CREB aumenta, mientras que CREB dominante-negativo disminuye, la excitabilidad eléctrica de las neuronas espinosas medias.43). Aún no se han explorado las posibles diferencias entre las neuronas dinorfina y encefalina. La observación de que la sobreexpresión viral de una K+ La subunidad del canal en el núcleo accumbens, que disminuye la excitabilidad de las neuronas espinosas medias, aumenta las respuestas locomotoras a la cocaína, sugiere que el CREB actúa como una ruptura en la sensibilización conductual a la cocaína al aumentar la excitabilidad de las neuronas.43).

Las drogas de abuso activan el CREB en varias regiones del cerebro más allá del núcleo accumbens. Un ejemplo es el área tegmental ventral, donde la administración crónica de cocaína u opiáceos activa el CREB dentro de las neuronas dopaminérgicas y no dopaminérgicas. Este efecto parece promover o atenuar las respuestas gratificantes de las drogas de abuso dependiendo de la subregión del área ventral tegmental afectada.

Se han identificado numerosos genes diana para CREB, a través de enfoques de genes tanto abiertos como candidatos, que median estos y otros efectos en las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens y el fenotipo de comportamiento CREB resultante.18,32,36). Entre los ejemplos destacados se incluyen la piamina de los dinodos opioides,37). que retroalimenta y suprime la señalización dopaminérgica al núcleo accumbens como se indicó anteriormente.24,25). También están implicadas ciertas subunidades del receptor de glutamato, como la subunidad AMPA de GluA1 y la subunidad NMDA de GluN2B, así como K+ y Na+ subunidades del canal iónico, que juntas podrían controlar la excitabilidad de las células del núcleo accumbens.43,44). BDNF es otro gen objetivo para CREB en el núcleo accumbens, y también está implicado en la mediación del fenotipo de comportamiento CREB.35). También se ha demostrado que la inducción de CREB contribuye a la inducción de espinas dendríticas por cocaína en neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens.45).

CREB es solo una de varias proteínas relacionadas que se unen a CRE y regulan la transcripción de genes diana. Varios productos del gen modulador del elemento de respuesta de AMP cíclico (CREM) regulan la transcripción mediada por CRE. Algunos de los productos (por ejemplo, CREM) son activadores de la transcripción, mientras que otros (por ejemplo, ICER o represor de AMP cíclico inducible) funcionan como antagonistas negativos dominantes endógenos. Además, varios factores de transcripción activadores (ATF) pueden influir en la expresión génica en parte al unirse a los sitios CRE. Estudios recientes han implicado a estos diversos factores de transcripción en las respuestas a los fármacos. La anfetamina induce la expresión de ICER en el núcleo accumbens, y la sobreexpresión de ICER en esta región, mediante el uso de transferencia genética mediada por virus, aumenta la sensibilidad del animal a los efectos conductuales del fármaco.46). Esto es consistente con los hallazgos, citados anteriormente, de que la sobreexpresión local de los mutantes CREB negativos dominantes o la caída local de CREB ejerce efectos similares. La anfetamina también induce ATF2, ATF3 y ATF4 en el núcleo accumbens, mientras que no se observa ningún efecto para ATF1 o CREM.47). La sobreexpresión de ATF2 en esta región, como la de ICER, aumenta las respuestas de comportamiento a la anfetamina, mientras que la sobreexpresión de ATF3 o ATF4 tiene el efecto opuesto. Se sabe muy poco acerca de los genes objetivo para estas diversas proteínas de la familia CREB, una dirección importante para futuras investigaciones.

Vaya a:

NFκB

El factor nuclear-κB (NFκB), un factor de transcripción que se activa rápidamente por diversos estímulos, se estudia mejor por su papel en la inflamación y las respuestas inmunitarias. Más recientemente se ha demostrado que es importante en la plasticidad sináptica y la memoria.48). NFκB se induce en el núcleo accumbens por la administración repetida de cocaína,49,50). donde se requiere para la inducción de la cocaína de las espinas dendríticas de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens. Tal inducción de NFκB contribuye a la sensibilización a los efectos gratificantes del fármaco.50). Un objetivo importante de la investigación actual es identificar los genes objetivo a través de los cuales NFκB causa esta plasticidad celular y de comportamiento.

Curiosamente, la inducción de cocaína de NFκB está mediada por ΔFosB: :La sobreexpresión de FosB en el núcleo accumbens induce NFκB, mientras que la sobreexpresión de dominantcJun dominante dominante bloquea la inducción de cocaína del factor de transcripción.21,49). La regulación de NFκB por ΔFosB ilustra las complejas cascadas transcripcionales involucradas en la acción del fármaco. Además, NFκB se ha implicado en algunos de los efectos neurotóxicos de la metanfetamina en las regiones del cuerpo estriado.51). El papel de NFκB en la espinogénesis de la neurona espinosa media se ha extendido recientemente a los modelos de estrés y depresión,52). un hallazgo de particular importancia teniendo en cuenta la comorbilidad de la depresión y la adicción, y el fenómeno bien estudiado de la recaída del abuso de drogas inducida por el estrés.

Vaya a:

MEF2

El factor de mejora de miocitos-2 (MEF2) fue descubierto por su papel en el control de la miogénesis cardíaca. Más recientemente, MEF2 se ha implicado en la función cerebral.53). Múltiples isoformas MEF2 se expresan en el cerebro, incluidas las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens, donde forman homo y heterodímeros que pueden activar o reprimir la transcripción del gen dependiendo de la naturaleza de las proteínas que reclutan. Un trabajo reciente describe un posible mecanismo por el cual la cocaína crónica suprime la actividad de MEF2 en el núcleo accumbens en parte a través de una inhibición de la calcineurina, un receptor de D1 dependiente de cAMP, un Ca2+- Fosfatasa proteica dependiente.28). La regulación de la cocaína de Cdk5, que también es un objetivo para la cocaína y el ΔFosB como se indicó anteriormente, también puede estar involucrada. Esta reducción en la actividad de MEF2 es necesaria para la inducción de la cocaína de espinas dendríticas en neuronas espinosas medias. Un enfoque importante del trabajo actual es identificar los genes objetivo a través de MEF2 que produce este efecto.

Vaya a:

DIRECCIONES FUTURAS

Los factores de transcripción mencionados anteriormente son solo algunos de los muchos que se han estudiado a lo largo de los años en modelos de adicción. Otros implicados en la adicción incluyen el receptor de glucocorticoides, el factor de transcripción 1 del núcleo accumbens (NAC1), los factores de respuesta de crecimiento temprano (EGR) y los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT).1,2) Como solo un ejemplo, el receptor de glucocorticoides es requerido en las neuronas dopaminoceptivas para la búsqueda de cocaína.54). El objetivo de futuras investigaciones es obtener una visión más completa de los factores de transcripción inducidos en el núcleo accumbens y otras regiones de recompensa cerebral en respuesta a la exposición crónica a drogas de abuso y definir el rango de genes objetivo que influyen para contribuir al fenotipo de comportamiento. de la adiccion.

El otro objetivo principal de la investigación futura es delinear los pasos moleculares precisos mediante los cuales estos diversos factores de transcripción regulan sus genes diana. Por lo tanto, ahora sabemos que los factores de transcripción controlan la expresión génica al reclutar a sus genes objetivo una serie de proteínas coactivadoras o represoras que juntas regulan la estructura de la cromatina alrededor de los genes y el posterior reclutamiento del complejo ARN polimerasa II que cataliza transcripción.4) Por ejemplo, investigaciones recientes han demostrado que la capacidad de ΔFosB para inducir el gen cdk5 ocurre en concierto con el reclutamiento de una histona acetiltransferasa y proteínas de remodelación de cromatina relacionadas con el gen.55). En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en concierto con el reclutamiento de una histona desacetilasa y probablemente varias otras proteínas represivas como una histona metiltransferasa represiva ( ).2,9,31). Dado que es probable que cientos de proteínas reguladoras de la cromatina sean reclutadas en un gen en concierto con su activación o represión, este trabajo es solo la punta del iceberg de vastas cantidades de información que deben descubrirse en los próximos años.

    

Mecanismos epigenéticos de la acción ΔFosB. La figura ilustra las consecuencias muy diferentes cuando ΔFosB se une a un gen que activa (por ejemplo, Cdk5) contra represas (por ejemplo, c-Fos). En el Cdk5 promotor (A), ΔFosB recluta histona ...

A medida que se avanza en la identificación de genes objetivo para los factores de transcripción regulados por medicamentos, esta información proporcionará una plantilla cada vez más completa que se puede utilizar para guiar los esfuerzos de descubrimiento de medicamentos. Se espera que se desarrollen nuevos tratamientos con medicamentos basados ​​en estos avances dramáticos en nuestra comprensión de los mecanismos de transcripción que subyacen a la adicción.

Vaya a:

Referencias

1. Nestler EJ. Bases moleculares de la plasticidad a largo plazo subyacente a la adicción. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
2. Nestler EJ. Revisión. Mecanismos transcripcionales de la adicción: papel del delta FosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
3. Nestler EJ. Molecular neurobiología de la adicción. Soy J Addict. 2001;10: 201-217. [PubMed]
4. Robison AJ, Nestler EJ. Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
5. Morgan JI, Curran T. Genes inmediatos: diez años después. Tendencias Neurosci. 1995;18: 66-67. [PubMed]
6. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Diferentes patrones de inducción de DeltaFosB en el cerebro por drogas de abuso. Sinapsis. 2008;62: 358-369. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
7. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antígenos relacionados con Fos crónicos: variantes estables de deltaFosB inducidas en el cerebro por tratamientos crónicos. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
8. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Ratones mutantes FosB: pérdida de la inducción crónica de cocaína de proteínas relacionadas con Fos y mayor sensibilidad a los efectos psicomotores y gratificantes de la cocaína. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94: 10397-10402. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
9. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, et al. Delta FosB media la desensibilización epigenética del gen c-fos después de la exposición crónica a la anfetamina. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
10. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Papel esencial del gen fosB en las acciones moleculares, celulares y de comportamiento de las convulsiones crónicas electroconvulsivas. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
11. Jorissen H, Ulery P, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerización y propiedades de unión al ADN del factor de transcripción DeltaFosB. Bioquímica. 2007;46: 8360-8372. [PubMed]
12. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, et al. La inducción de DeltaFosB en la corteza orbitofrontal media la tolerancia a la disfunción cognitiva inducida por la cocaína. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
13. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulación de la expresión del ARNm de fosB y DeltafosB: estudios in vivo e in vitro. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
14. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulación de la estabilidad de DeltaFosB por fosforilación. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
15. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. La fosforilación de DeltaFosB media su estabilidad in vivo. Neurociencia. 2009;158: 369-372. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
16. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. La ausencia de dominio degron C-terminal conservado contribuye a la estabilidad única de ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
17. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. La expresión del factor de transcripción deltaFosB en el cerebro controla la sensibilidad a la cocaína. Naturaleza. 1999;401: 272-276. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ. Regulación de la expresión génica y recompensa de cocaína por CREB y DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
19. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. DeltaFosB: un papel esencial para DeltaFosB en el núcleo accumbens en la acción de la morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
20. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. La sobreexpresión de DeltaFosB, específica del tipo de células estriadas, aumenta el incentivo para la cocaína. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
21. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, et al. La expresión específica de la región cerebral inducible de un mutante negativo dominante de c-Jun en ratones transgénicos disminuye la sensibilidad a la cocaína. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
22. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S, Green TA, Kumar A, et al. Aumento de la impulsividad durante el retiro de la autoadministración de cocaína: papel de DeltaFosB en la corteza orbitofrontal. Cereb Cortex. 2009;19: 435-444. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
23. Kauer JA, Malenka RC. Plasticidad sináptica y adicción. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
24. Shippenberg TS, Rea W. Sensibilización a los efectos del comportamiento de la cocaína: modulación por dinorfina y agonistas de los receptores opioides kappa. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 449-455. [PubMed]
25. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C. El sistema opioide dinorfina / kappa como modulador de conductas inducidas por el estrés y pro adictivas. Brain Res. 2010;1314: 44-55. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
26. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, et al. Los efectos de la exposición crónica a la cocaína están regulados por la proteína neuronal Cdk5. Naturaleza. 2001;410: 376-380. [PubMed]
27. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. La proliferación de espinas dendríticas inducida por cocaína en el núcleo accumbens depende de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina-5. Neurociencia. 2003;116: 19-22. [PubMed]
28. Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, et al. La cocaína regula MEF2 para controlar la plasticidad sináptica y de comportamiento. Neuron. 2008;59: 621-633. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
29. Robinson TE, Kolb B. Plasticidad estructural asociada con la exposición a drogas de abuso. Neurofarmacología. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
30. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. La sinapsis adicta: mecanismos de plasticidad sináptica y estructural en el núcleo accumbens. Tendencias Neurosci. 2010;33: 267-276. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
31. Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, et al. Papel esencial de la histona metiltransferasa G9a en la plasticidad inducida por la cocaína. Ciencia. 2010;327: 213-216. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
32. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, et al. El análisis del genoma de la regulación de la cromatina por la cocaína revela un papel para las sirtuinas. Neuron. 2009;62: 335-348. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
33. Mayr B, Montminy M. Regulación transcripcional por el factor dependiente de la fosforilación CREB. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2: 599-609. [PubMed]
34. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. Las muchas caras de CREB. Tendencias Neurosci. 2005;28: 436-445. [PubMed]
35. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. La actividad dinámica de BDNF en el núcleo accumbens con el uso de cocaína aumenta la autoadministración y la recaída. Nat Neurosci. 2007;10: 1029-1037. [PubMed]
36. Briand LA, Blendy JA. Sustratos moleculares y genéticos que unen el estrés y la adicción. Brain Res. 2010;1314: 219-234. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
37. Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, et al. Regulación de la recompensa de cocaína por parte de CREB. Ciencia. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
38. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, et al. La actividad CREB en el núcleo accumbens shell controla la activación de las respuestas de comportamiento a los estímulos emocionales. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
39. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N, Webb J, Green TA, et al. La sobreexpresión de CREB en el núcleo accumbens shell aumenta el refuerzo de la cocaína en ratas autoadministradas. J Neurosci. 2011;31: 16447-16457. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
40. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, et al. El enriquecimiento ambiental produce un fenotipo de comportamiento mediado por una baja actividad de unión al elemento de respuesta monofosfato de adenosina cíclica (CREB) en el núcleo accumbens. Biol. Psychiatry. 2010;67: 28-35. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
41. Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, et al. El factor de respuesta sérica y la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP son necesarios para la inducción de la cocaína de deltaFosB. J Neurosci. 2012;32: 7577-7584. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
42. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Sensibilidad alterada a los fármacos aversivos y gratificantes en ratones con alteración inducible de la función de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc dentro del núcleo accumbens. J Neurosci. 2009;29: 1855-1859. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
43. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modula la excitabilidad de las neuronas del núcleo accumbens. Nat Neurosci. 2006;9: 475-477. [PubMed]
44. Huang YH, Lin Y, Brown TE, Han MH, Saal DB, Neve RL, et al. CREB modula la salida funcional de las neuronas del núcleo accumbens: un papel crítico de los receptores del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR). J Biol Chem. 2008;283: 2751-2760. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
45. Brown TE, Lee BR, Mu P, Ferguson D, Dietz D, Ohnishi YN, et al. Un mecanismo silencioso basado en sinapsis para la sensibilización locomotora inducida por la cocaína. J Neurosci. 2011;31: 8163-8174. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
46. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, DiLeone RJ, Kumar A, Theobald DE, et al. La inducción de la expresión del represor temprano de AMPc inducible en el núcleo accumbens por el estrés o la anfetamina aumenta las respuestas de comportamiento a los estímulos emocionales. J Neurosci. 2006;26: 8235-8242. [PubMed]
47. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S, Neve RL, Ghose S, Tamminga CA, et al. Inducción de los factores de transcripción activantes (ATF) ATF2, ATF3 y ATF4 en el núcleo accumbens y su regulación del comportamiento emocional. J Neurosci. 2008;28: 2025-2032. [PubMed]
48. Meffert MK, Baltimore D. Funciones fisiológicas para el cerebro NF-kappaB. Tendencias Neurosci. 2005;28: 37-43. [PubMed]
49. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Inducción del factor nuclear kappaB en el núcleo accumbens por la administración crónica de cocaína. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
50. Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I, Krishnan V, et al. La señalización del factor nuclear kappa B regula la morfología neuronal y la recompensa de la cocaína. J Neurosci. 2009;29: 3529-3537. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
51. Asanuma M, Cadete JL. El aumento inducido por la metanfetamina en la actividad de unión al ADN NF-kappaB estriado se atenúa en ratones transgénicos superóxido dismutasa. Brain Res Mol Brain Res. 1998;60: 305-309. [PubMed]
52. Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D, Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF, et al. La quinasa IκB regula la derrota social Plasticidad sináptica y conductual inducida por el estrés. J Neurosci. 2011;31: 314-321. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
53. Flavell SW, Kim TK, Gray JM, Harmin DA, Hemberg M, Hong EJ, et al. El análisis de todo el genoma del programa transcripcional MEF2 revela genes diana sinápticos y la selección del sitio de poliadenilación dependiente de la actividad neuronal. Neuron. 2008;60: 1022-1038. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
54. Ambroggi F, Turiault M, Milet A, Deroche-Gamonet V, Parnaudeau S, Balado E, et al. Estrés y adicción: el receptor de glucocorticoides en las neuronas dopaminoceptivas facilita la búsqueda de cocaína. Nat Neurosci. 2009;12: 247-249. [PubMed]
55. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, et al. La remodelación de la cromatina es un mecanismo clave que subyace en la plasticidad inducida por la cocaína en el cuerpo estriado. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]