John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 de noviembre de 2012 (Vol. 76, Número 3, págs. 470-485)
Resumen
Se sabe que la dopamina del núcleo accumbens desempeña un papel en los procesos motivacionales, y las disfunciones de la dopamina mesolímbica pueden contribuir a los síntomas motivacionales de la depresión y otros trastornos, así como a las características del abuso de sustancias. Aunque se ha vuelto tradicional etiquetar las neuronas de dopamina como neuronas de "recompensa", esto es una sobregeneralización y es importante distinguir entre los aspectos de la motivación que se ven afectados de manera diferente por las manipulaciones dopaminérgicas. Por ejemplo, la dopamina accumbens no media en la motivación alimentaria primaria o en el apetito, sino que está involucrada en procesos motivacionales apetitosos y aversivos que incluyen activación conductual, esfuerzo de esfuerzo, comportamiento de aproximación, compromiso de tareas sostenido, procesos pavlovianos y aprendizaje instrumental. En esta revisión, analizamos los complejos roles de la dopamina en las funciones conductuales relacionadas con la motivación.
Texto Principal
La dopamina (DA) de Nucleus accumbens se ha implicado en varias funciones conductuales relacionadas con la motivación. Sin embargo, los detalles de esta participación son complejos y, a veces, pueden ser difíciles de desenredar. Una consideración importante al interpretar estos hallazgos es la capacidad de distinguir entre diversos aspectos de la función motivacional que se ven afectados de manera diferente por las manipulaciones dopaminérgicas. Si bien las neuronas tegmentales ventrales se han denominado tradicionalmente neuronas de "recompensa" y DA mesolímbicas, conocidas como el sistema de "recompensa", esta vaga generalización no se corresponde con los hallazgos específicos que se han observado. El significado científico del término "recompensa" no está claro, y su relación con conceptos como el refuerzo y la motivación a menudo está mal definida. Los estudios farmacológicos y de agotamiento de la DA demuestran que la DA mesolímbica es crítica para algunos aspectos de la función motivacional, pero de poca o ninguna importancia para los demás. Algunas de las funciones motivacionales de la DA mesolímbica representan áreas de superposición entre los aspectos de la motivación y las características del control motor, lo cual es consistente con la participación bien conocida del núcleo accumbens en la locomoción y los procesos relacionados. Además, a pesar de una enorme literatura que vincula la AD mesolímbica con aspectos de la motivación y el aprendizaje aversivos, una literatura que se remonta a varias décadas (por ejemplo, Salamone y col., 1994), la tendencia establecida ha sido enfatizar la participación dopaminérgica en la recompensa, el placer, la adicción y el aprendizaje relacionado con la recompensa, con menos consideración de la participación de la DA mesolímbica en los procesos aversivos. La presente revisión discutirá la participación del DA mesolímbico en diversos aspectos de la motivación, con énfasis en los experimentos que interfieren con la transmisión del DA, particularmente en el núcleo accumbens.
Mesolímbica DA y Motivación: el cambiante panorama teórico
Al menos, los humanos somos contadores de historias empedernidos; somos, después de todo, los descendientes de personas que se sentaron alrededor del fuego por la noche siendo obsequiados por vívidos mitos, cuentos e historias orales. La memoria humana es más eficaz si se pueden tejer hechos o eventos aleatorios en el tapiz significativo de una historia coherente. Los científicos no son diferentes. Una conferencia universitaria eficaz o un seminario científico a menudo se denomina "una buena historia". Lo mismo ocurre con las hipótesis y teorías científicas. Nuestro cerebro parece anhelar el orden y la coherencia del pensamiento que ofrece una hipótesis científica simple y clara, respaldada por la evidencia suficiente para hacerla plausible. El problema es: ¿qué pasa si se mejora la coherencia de la historia al sobreinterpretar algunos hallazgos e ignorar otros? Gradualmente, las piezas del rompecabezas que no encajan continúan carcomiendo el conjunto, lo que finalmente hace que toda la historia sea lamentablemente inadecuada.
Se puede argumentar que este tipo de evolución ha tenido lugar con respecto a la hipótesis DA de "recompensa". Se podría construir una "historia", que procedería de la siguiente manera: el síntoma principal de la depresión es la anhedonia, y dado que el DA es un "transmisor de recompensa" que media las reacciones hedónicas, la depresión se debe a una reducción de la experiencia de placer regulada por DA . Asimismo, se ha sugerido que la adicción a las drogas depende de la experiencia de placer inducida por drogas que secuestran el “sistema de recompensa” del cerebro, que está mediado por la transmisión de DA y evolucionado para transmitir el placer producido por estímulos naturales como la comida. Esto incluso sugeriría que el bloqueo de los receptores de DA podría ofrecer un tratamiento eficaz para la adicción. Finalmente, también se podría ofrecer una “historia” construida sobre la premisa de que las neuronas DA responden exclusivamente a estímulos placenteros como la comida y que esta actividad media la respuesta emocional a estos estímulos, que a su vez subyace en el apetito por el consumo de alimentos. Tales historias no son "hombres de paja" que se construyen artificialmente para estos pasajes. Pero, lamentablemente, a pesar de su popularidad, ninguna de estas ideas está totalmente respaldada por un examen detenido de la literatura.
Para tomar el ejemplo de la participación dopaminérgica en la depresión, uno podría comenzar a deconstruir esta idea señalando que la "anhedonia" en la depresión a menudo es mal interpretada o mal etiquetada por los clínicos (Treadway y Zald, 2011). Varios estudios muestran que las personas deprimidas a menudo tienen una experiencia autoevaluada relativamente normal de encuentros con estímulos placenteros y que, más allá de cualquier problema con la experiencia del placer, las personas deprimidas parecen tener deficiencias en la activación de la conducta, la conducta de búsqueda de recompensa y esfuerzo de esfuerzoTreadway y Zald, 2011). De hecho, la mayoría de las personas deprimidas sufren de una constelación paralizante de deficiencias motivacionales que incluyen retraso psicomotor, anergia y fatiga (Demyttenaere y col., 2005; Salamone y col., 2006), y una considerable evidencia implica DA en estos síntomas (Salamone y col., 2006, Salamone y col., 2007). Estas observaciones, junto con la literatura que indica que no hay una correspondencia simple entre la actividad DA y la experiencia hedónica (por ejemplo, Smith y col., 2011) y los estudios que relacionan la DA con la activación del comportamiento y el esfuerzo (Salamone y col., 2007; vea la discusión a continuación), lleve a uno a concluir que la participación dopaminérgica en la depresión parece ser más complicada de lo que la simple historia hubiera permitido.
De manera similar, está claro que un cuerpo sustancial de investigación sobre la dependencia de drogas y la adicción no cumple con los principios tradicionales de la hipótesis de recompensa de DA. Varios estudios han demostrado que el bloqueo de los receptores de DA o la inhibición de la síntesis de DA no mitiga de manera consistente la euforia autoinformada o "alta" inducida por drogas de abuso (Gawin, 1986; Brauer y De Wit, 1997; Haney y col., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel y col., 2002; Leyton y col., 2005; Venugopalan et al., 2011). Investigaciones recientes han identificado diferencias individuales en los patrones de comportamiento mostrados por las ratas durante el condicionamiento de Pavloviano, que están relacionados con la propensión a autoadministrarse medicamentos. Las ratas que muestran una mayor respuesta a las señales condicionadas (rastreadores de signos) muestran diferentes patrones de adaptación dopaminérgica al entrenamiento en comparación con los animales que responden mejor al reforzador primario (rastreadores de objetivos; Flagel y col., 2007). Curiosamente, las ratas que muestran un mayor enfoque condicionado por Pavlovian para un estímulo apetitivo y muestran un mayor incentivo para las señales de las drogas, también tienden a mostrar un mayor temor en respuesta a las señales que predicen el shock y un mayor condicionamiento del miedo contextual (Morrow y col., 2011). Investigaciones adicionales han cuestionado algunas opiniones sostenidas sobre los mecanismos neuronales que subyacen a la adicción, en oposición a las características iniciales de refuerzo de las drogas. Se ha vuelto más común ver la adicción en términos de mecanismos de formación de hábitos neostriatales basados en el consumo extenso de drogas, que pueden ser relativamente independientes de las contingencias de refuerzo instrumental o de las características motivacionales iniciales de los reforzadores de drogas (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Estos puntos de vista emergentes sobre las bases neuronales de la adicción a las drogas, y su posible tratamiento, han ido mucho más allá de la historia original ofrecida por la hipótesis de "recompensa" de la DA.
Después de décadas de investigación y desarrollos teóricos continuos, se ha producido una reestructuración conceptual sustancial en el campo de la investigación de la AD. Una evidencia considerable indica que la interferencia con la transmisión mesolímbica de la DA deja intactos los aspectos fundamentales de la respuesta motivacional y hedónica a los alimentos (Berridge, 2007; Berridge y Kringelbach, 2008; Salamone y col., 2007). Las medidas de comportamiento, como los puntos de ruptura de relación progresiva y los umbrales de autoestimulación, que antes se consideraban útiles como marcadores de las funciones de "recompensa" o "hedonia" de la DA, ahora se consideran procesos que implican el esfuerzo, la percepción del esfuerzo. costos relacionados o de oportunidad, y toma de decisiones (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Varios artículos recientes sobre electrofisiología han demostrado la capacidad de respuesta de las neuronas DA tegmentales ventrales presuntas o identificadas a estímulos aversivos (Anstrom y Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto y Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel y col., 2011). Muchos investigadores ahora enfatizan la participación del DA mesolímbico y nigrostriatal en el aprendizaje por refuerzo o en la formación de hábitos (Sabio, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), en lugar de hedonia per se. Todas estas tendencias han contribuido a una dramática reescritura de la historia de la participación dopaminérgica en la motivación.
Procesos motivacionales: antecedentes históricos y conceptuales
El término motivación se refiere a un constructo que se usa ampliamente en psicología, psiquiatría y neurociencia. Como ocurre con muchos conceptos psicológicos, la discusión de la motivación tuvo sus orígenes en la filosofía. Al describir los factores causales que controlan el comportamiento, el filósofo alemán Schopenhauer, 1999 discutió el concepto de motivación en relación con la forma en que los organismos deben estar en posición de "elegir, aprovechar e incluso buscar los medios de satisfacción". La motivación también fue un área vital de interés durante el desarrollo inicial de la psicología. Los primeros psicólogos científicos, incluidos Wundt y James, incluyeron la motivación como tema en sus libros de texto. Los neoconductistas, como Hull y Spence, empleaban con frecuencia conceptos motivadores como incentivo y motivación. Joven, xnumx define la motivación como “el proceso de despertar acciones, mantener la actividad en curso y regular el patrón de actividad”. Según una definición más reciente, la motivación es “el conjunto de procesos mediante los cuales los organismos regulan la probabilidad, la proximidad y la disponibilidad de estímulos ”(Salamone, 1992). En términos generales, la construcción psicológica moderna de la motivación se refiere a los procesos relevantes para el comportamiento que permiten a los organismos regular su entorno externo e interno (Salamone, 2010).
Quizás la principal utilidad del constructo de motivación es que proporciona un resumen conveniente y una estructura organizativa para características observables de comportamiento (Salamone, 2010). El comportamiento se dirige hacia o lejos de estímulos particulares, así como a actividades que implican interactuar con esos estímulos. Los organismos buscan acceso a algunas condiciones de estímulo (es decir, comida, agua, sexo) y evitan otras (es decir, dolor, malestar), tanto de manera activa como pasiva. Además, el comportamiento motivado normalmente tiene lugar en fases (Tabla 1). La etapa terminal del comportamiento motivado, que refleja la interacción directa con el estímulo de la meta, se conoce comúnmente como la fase consumatoria. La palabra “consumatoria” (Craig, 1918) no se refiere a "consumo", sino a "consumación", que significa "completar" o "terminar". En vista del hecho de que los estímulos motivacionales generalmente están disponibles a cierta distancia física o psicológica del organismo, el La única forma de acceder a estos estímulos es involucrarse en un comportamiento que los acerque o que sea más probable que ocurran. Esta fase de comportamiento motivado a menudo se conoce como "apetito", "preparatorio", "instrumental", "enfoque" o "búsqueda". Por lo tanto, los investigadores a veces distinguen entre "tomar" y "buscar" un estímulo natural como comida (por ejemplo, Foltin, 2001), o de un reforzador de drogas; de hecho, el término "comportamiento de búsqueda de drogas" se ha convertido en una frase común en el lenguaje de la psicofarmacología. Como se analiza a continuación, este conjunto de distinciones (p. Ej., Instrumental versus consumatorio o búsqueda versus toma) es importante para comprender los efectos de las manipulaciones dopaminérgicas en la motivación de estímulos naturales como los alimentos.
Además de los aspectos "direccionales" de la motivación (es decir, que el comportamiento está dirigido hacia o lejos de los estímulos), también se dice que el comportamiento motivado tiene aspectos "activacionales" (Cofer y Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Tabla 1). Debido a que los organismos generalmente están separados de los estímulos motivacionales por una larga distancia, o por diversos obstáculos o costos de respuesta, involucrarse en el comportamiento instrumental a menudo implica trabajo (por ejemplo, forrajeo, correr laberinto, presionar la palanca). Los animales deben asignar recursos considerables hacia el comportamiento de búsqueda de estímulos, que, por lo tanto, puede caracterizarse por un esfuerzo sustancial, es decir, velocidad, persistencia y altos niveles de rendimiento laboral. Si bien el esfuerzo de este esfuerzo puede ser a veces relativamente breve (por ejemplo, un depredador que se abalanza sobre su presa), en muchas circunstancias debe mantenerse durante largos períodos de tiempo. Las capacidades relacionadas con el esfuerzo son altamente adaptativas, porque en el entorno natural la supervivencia puede depender de la medida en que un organismo supere los costos de respuesta relacionados con el tiempo o el trabajo. Por estas razones, la activación del comportamiento se ha considerado un aspecto fundamental de la motivación durante varias décadas. Los psicólogos han usado durante mucho tiempo los conceptos de unidad e incentivo para enfatizar los efectos energizantes de las condiciones motivacionales en las medidas del comportamiento instrumental, como la velocidad de carrera en un laberinto. Cofer y Appley, 1964 sugirió que había un mecanismo de estimulación-anticipación que podía ser activado por estímulos condicionados, y que funcionaba para vigorizar el comportamiento instrumental. La presentación programada no contingente de estímulos motivacionales primarios, como los pellets de refuerzo de alimentos, puede inducir diversas actividades, como la bebida, la locomoción y el funcionamiento con ruedas (Robbins y Koob, 1980; Salamone, 1988). Varios investigadores han estudiado el impacto de los requisitos de trabajo en el desempeño de las tareas instrumentales, lo que en última instancia ayudó a sentar las bases para el desarrollo de modelos económicos de comportamiento operante (por ejemplo, Hursh y col., 1988). Los etólogos también han empleado conceptos similares. Los animales de alimentación necesitan gastar energía para obtener acceso a alimentos, agua o material de anidación, y la teoría de alimentación óptima describe cómo la cantidad de esfuerzo o tiempo empleado para obtener estos estímulos es un determinante importante del comportamiento de elección.
Existe un grado considerable de superposición conceptual entre los procesos de control motor y los aspectos activantes de la motivación. Por ejemplo, la privación de alimentos puede acelerar la velocidad de carrera en un laberinto. ¿Refleja esto condiciones que son motivacionales, motrices o alguna combinación de las dos? La actividad locomotora está claramente bajo el control de los sistemas neurales que regulan el movimiento. Sin embargo, la actividad locomotora en roedores también es muy sensible al impacto de condiciones motivacionales como la novedad, la privación de alimentos o la presentación periódica de pequeños gránulos de comida. Además, si a un organismo se le presenta un desafío relacionado con el trabajo durante la ejecución instrumental, a menudo responde a ese desafío ejerciendo un mayor esfuerzo. El aumento de los requisitos de relación en los horarios operativos, hasta cierto punto, puede crear presiones sustanciales al alza en las tasas de respuesta. Enfrentarse a un obstáculo, como una barrera en un laberinto, puede hacer que los roedores aumenten su esfuerzo y salten la barrera. Además, la presentación de un estímulo condicionado pavloviano asociado con un estímulo motivacional primario como la comida puede servir para instigar el acercamiento o amplificar la actividad instrumental, un efecto conocido como transferencia pavloviana a instrumental (Colwill y Rescorla, 1988). Por lo tanto, los sistemas neurales que regulan la salida del motor parecen funcionar a instancias de aquellos sistemas neuronales que dirigen el comportamiento hacia o lejos de estímulos particulares (Salamone, 2010). Por supuesto, los términos "control motor" y "motivación" no significan precisamente lo mismo, y uno puede encontrar fácilmente puntos de no superposición. Sin embargo, es evidente que también hay una superposición fundamental (Salamone, 1992, Salamone, 2010). A la luz de esta observación, es informativo considerar que las palabras en inglés motivación y movimiento se derivan en última instancia de la palabra latina moverémover moti es el pasado participio de moveré). Al igual que con la distinción entre comportamiento instrumental versus consumo (o búsqueda versus toma), la diferenciación entre los aspectos activacionales y direccionales de la motivación se usa ampliamente para describir los efectos de las manipulaciones dopaminérgicas (Tabla 1). La naturaleza diversa de los procesos motivacionales es una característica importante de la literatura que analiza los efectos conductuales de las manipulaciones dopaminérgicas, así como el enfoque en la actividad dinámica de las neuronas DA mesolímbicas.
Naturaleza disociativa de los efectos de la interferencia con la transmisión DA de Nucleus Accumbens
Al tratar de comprender la literatura sobre las funciones motivacionales de los accumbens DA, debemos considerar varios de los principios conceptuales destacados anteriormente. Por un lado, debemos reconocer que los procesos motivacionales son disociables en partes componentes, y que las manipulaciones de la transmisión DA accumbens a veces pueden dividir estos componentes como la aplicación de un cortador de diamante, alterando sustancialmente algunos, mientras que otros no se ven afectados (Salamone y Correa, 2002; Berridge y Robinson, 2003; Smith y col., 2011). Por otro lado, también debemos darnos cuenta de que los procesos motivacionales interactúan con los mecanismos relacionados con la emoción, el aprendizaje y otras funciones, y que no existe un mapeo preciso punto a punto entre los procesos conductuales y los sistemas neuronales. Por tanto, algunos de los efectos de las manipulaciones dopaminérgicas pueden entenderse más eficazmente en términos de acciones sobre aspectos específicos de la motivación, la función motora o el aprendizaje, mientras que otros efectos pueden ser más directos en áreas de superposición entre estas funciones. Por último, también se debe considerar que es muy poco probable que accumbens DA realice solo una función muy específica; Es difícil concebir una máquina compleja como el cerebro de un mamífero que funcione de una manera tan sencilla. Por tanto, el DA accumbens probablemente realiza varias funciones, y cualquier método conductual o de neurociencia en particular puede ser muy adecuado para caracterizar algunas de estas funciones, pero poco adecuado para otras. En vista de esto, puede resultar difícil reunir una visión coherente.
Las manipulaciones cerebrales pueden alterar los subcomponentes de un proceso de comportamiento de una manera muy específica. Este principio ha sido muy útil en neurociencia cognitiva y ha dado lugar a importantes distinciones en términos de procesos de memoria disociable (es decir, memoria declarativa versus de procedimiento, memoria de trabajo versus referencia, procesos dependientes del hipocampo versus procesos independientes). En contraste, la tendencia en gran parte de la literatura que discute las funciones de comportamiento de los accumbens DA ha sido, en cambio, utilizar instrumentos conceptuales bastante contundentes, es decir, términos muy generales y vagos como "recompensa", para resumir las acciones de las drogas u otras manipulaciones. De hecho, el término "recompensa" ha sido criticado en detalle en otra parte (Cañon y Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone y col., 2012). Aunque el término recompensa tiene un significado como sinónimo de "reforzador", no hay un significado científico consistente de "recompensa" cuando se usa para describir un proceso neuroconductual; algunos lo emplean como sinónimo de "refuerzo", mientras que otros lo usan para significar "motivación primaria" o "apetito", o como un sinónimo ligeramente disfrazado de "placer" o "hedonia" (para una descripción histórica de la "hipótesis de anhedonia ," ver Sabio, 2008). En muchos casos, la palabra "recompensa" parece usarse como un término general que se refiere a todos los aspectos del aprendizaje, la motivación y la emoción apetitosos, incluidos los aspectos condicionados y no condicionados; este uso es tan amplio que esencialmente carece de significado. Se puede argumentar que el uso excesivo del término "recompensa" es una fuente de tremenda confusión en esta área. Mientras que un artículo puede usar la recompensa para significar placer, otro puede emplear el término para referirse al aprendizaje por refuerzo pero no el placer, y un tercero puede referirse a la motivación apetitiva de una manera muy general. Estos son tres significados muy diferentes de la palabra, que confunde la discusión de las funciones de comportamiento de la DA mesolímbica. Además, etiquetar la DA mesolímbica como un "sistema de recompensa" sirve para minimizar su papel en la motivación aversiva. Quizás el mayor problema con el término "recompensa" es que evoca el concepto de placer o hedonia en muchos lectores, incluso si el autor no lo desea.
La presente revisión se centra en la participación de los accumbens DA en las características de la motivación de los refuerzos naturales, como los alimentos. En general, hay pocas dudas de que el DA accumbens está involucrado en algunos aspectos de la motivación de los alimentos; pero que aspectos? Como veremos a continuación, los efectos de la interferencia con la transmisión de DA de Accumbens son de naturaleza altamente selectiva o disociativa, lo que afecta algunos aspectos de la motivación y deja otros intactos. El resto de esta sección se centrará en los resultados de experimentos en los que se usan fármacos dopaminérgicos o agentes neurotóxicos para alterar la función del comportamiento.
Aunque en general se reconoce que los agotamientos de DA en el cerebro anterior pueden perjudicar la alimentación, este efecto está estrechamente relacionado con el agotamiento o el antagonismo de DA en el sensorimotor o áreas motoras del neostriatum lateral o ventrolateral, pero no en el núcleo accumbens (Dunnett y Iversen, 1982; Salamone y col., 1993). Un estudio reciente de optogenética demostró que la estimulación de las neuronas GABA tegmentales ventrales, que resulta en la inhibición de las neuronas DA, actuó para suprimir la ingesta de alimentos (van Zessen et al., 2012). Sin embargo, no está claro si este efecto se debe específicamente a acciones dopaminérgicas, o si depende de efectos aversivos que también se producen con esta manipulación (Tan et al., 2012). De hecho, se ha demostrado repetidamente que el agotamiento y el antagonismo de los DA de Accumbens no perjudican sustancialmente la ingesta de alimentos (Ungerstedt, 1971; Koob y col., 1978; Salamone y col., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo y Kelley, 2007). Basado en sus hallazgos que las inyecciones de D1 o D2 antagonistas familiares en el núcleo accumbens o la actividad motora dañada por la cáscara, pero no suprimió la ingesta de alimentos, Baldo et al., 2002 declararon que el antagonismo de DA de Accumbens "no abolió la motivación principal para comer". El agotamiento de DA de Accumbens no logró reducir la ingesta de alimentos o la tasa de alimentación, y no afectó el manejo de los alimentos, aunque un agotamiento similar de neostriatum ventrolateral afectó estas medidasSalamone y col., 1993). Además, los efectos de los antagonistas de la DA o el agotamiento de la DA en el comportamiento instrumental reforzado con los alimentos no se parecen mucho a los efectos de los fármacos supresores del apetito (Salamone y col., 2002; Sink et al., 2008), o la devaluación del reforzador provista por el avance previo (Salamone y col., 1991; Aberman y Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex y Hauber, 2010 demostraron que las ratas con agotamientos de DA de Accumbens eran sensibles a la devaluación del refuerzo de alimentos durante una tarea instrumental. Además, Wassum y col., 2011 mostró que el flupentixol, antagonista de la DA, no afectó la palatabilidad de la recompensa de los alimentos o el aumento de la palatabilidad de la recompensa inducida por el cambio en el estado motivacional producido por el aumento de la privación de alimentos.
Una considerable evidencia también indica que el núcleo accumbens DA no media directamente la reactividad hedónica a los alimentos. Un enorme trabajo de Berridge y sus colegas ha demostrado que la administración sistémica de los antagonistas de la DA, así como los agotamientos de la DA en el cerebro anterior o en el núcleo accumbens, no mitigan la reactividad del sabor del alimento, lo que es una medida ampliamente aceptada de la reactividad hedónica a las soluciones dulces. (Berridge y Robinson, 1998, Berridge y Robinson, 2003; Berridge, 2007). Por otra parte, la caída del transportador DA (Peciña et al., 2003), así como microinyecciones de anfetamina en el núcleo accumbens (Smith y col., 2011), que ambos elevan la DA extracelular, no mejoraron la reactividad del sabor apetito para la sacarosa. Sederholm et al., 2002 informaron que los receptores D2 en el núcleo accumbens cáscara regulan la reactividad del gusto aversivo, y que la estimulación del receptor D2 del tronco encefálico suprimió el consumo de sacarosa, pero ninguna población de receptores medió la visualización hedónica del gusto.
Si el DA del núcleo accumbens no media el apetito por la comida per se, o las reacciones hedónicas inducidas por la comida, ¿cuál es su implicación en la motivación alimentaria? Existe un consenso considerable en que la reducción o el antagonismo de DA accumbens dejan intactos los aspectos centrales de la hedonia inducida por los alimentos, el apetito o la motivación alimentaria primaria, pero sin embargo afectan las características críticas del comportamiento instrumental (es decir, la búsqueda de alimentos) (Tabla 1; Figura 1) . Los investigadores han sugerido que la DA del núcleo accumbens es particularmente importante para la activación del comportamiento (Koob y col., 1978; Robbins y Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone y col., 1991, Salamone y col., 2005, Salamone y col., 2007; Calaminus y Hauber, 2007; Lex y Hauber, 2010), esfuerzo de esfuerzo durante el comportamiento instrumental (Salamone y col., 1994, Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian a la transferencia instrumental (Parkinson et al., 2002; Everitt y Robbins, 2005; Lex y Hauber, 2008), comportamiento de acercamiento flexible (Nicola, 2010), gasto energético y regulación (Salamone, 1987; Beeler y col., 2012), y la explotación del aprendizaje por recompensa (Beeler y col., 2010). El agotamiento y el antagonismo de Accumbens DA reducen la actividad locomotora y la crianza espontáneas e inducidas por la novedad, así como la actividad inducida por estimulantes (Koob y col., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Las actividades como beber en exceso, correr ruedas o la actividad locomotora que son inducidas por la presentación periódica de gránulos de alimentos a animales privados de alimentos se reducen por la depleción de DA accumbens (Robbins y Koob, 1980; McCullough y Salamone, 1992). Además, las dosis bajas de antagonistas de la DA, así como el antagonismo o el agotamiento de la DA de los accumbens, reducen la respuesta reforzada por los alimentos en algunas tareas a pesar del hecho de que la ingesta de alimentos se conserva en esas condiciones (Salamone y col., 1991, Salamone y col., 2002; Ikemoto y Panksepp, 1996; Koch y col., 2000). Los efectos de los agotamientos de DA de Accumbens sobre el comportamiento reforzado con los alimentos varían mucho según los requisitos de la tarea o el programa de refuerzo. Si los efectos primarios de los agotamientos de DA de accumbens estuvieran relacionados con una reducción en el apetito por los alimentos, entonces uno esperaría que el programa 1 de proporción fija (FR1) sea altamente sensible a esta manipulación. Sin embargo, este programa es relativamente insensible a los efectos de la transmisión de DA comprometida en accumbens (Aberman y Salamone, 1999; Salamone y col., 2007; Nicola, 2010). Uno de los factores críticos que producen sensibilidad a los efectos de los agotamientos de DA de Accumbens sobre el comportamiento reforzado con alimentos es el tamaño del requisito de relación (es decir, el número de prensas de palanca necesarias por reforzador); Aberman y Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Además, el bloqueo de los receptores de DA accumbens perjudica el desempeño del abordaje instrumental instigado por la presentación de señales (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
La capacidad de los antagonistas de la DA o de los agotamientos de la DA para disociarse entre el consumo de alimentos y el comportamiento instrumental reforzado con alimentos, o entre diferentes tareas instrumentales, no es un detalle trivial o un resultado epifenomenal. Más bien, demuestra que bajo condiciones en las que el comportamiento instrumental reforzado con los alimentos puede ser interrumpido, los aspectos fundamentales de la motivación de los alimentos están intactos. Varios investigadores que han escrito sobre las características fundamentales de los estímulos de refuerzo han llegado a la conclusión de que los estímulos que actúan como reforzadores positivos tienden a ser relativamente preferidos, a obtener un comportamiento de enfoque, dirigido a una meta o consumible, o generan un alto grado de demanda, y que estos efectos son un aspecto fundamental del refuerzo positivo (Dickinson y Balleine, 1994; Salamone y Correa, 2002; Salamone y col., 2012). Como se indica en el análisis económico del comportamiento ofrecido por Hursh, 1993: "La respuesta se considera una variable dependiente secundaria que es importante porque es fundamental para controlar el consumo". Por lo tanto, los resultados descritos anteriormente demuestran que las dosis bajas de antagonistas de DA y la depleción de DA accumbens no afectan los aspectos fundamentales de la motivación y el refuerzo de alimentos primarios o incondicionados, pero hacen que los animales sean sensibles a algunas características del requisito de respuesta instrumental, la respuesta contundente a señales condicionadas y reducir la tendencia de los animales a trabajar para reforzar los alimentos.
Una de las manifestaciones de la naturaleza disociativa de los efectos conductuales de dosis sistémicas bajas de antagonistas de DA, y el agotamiento o antagonismo de DA accumbens, es que estas condiciones afectan la asignación relativa de comportamiento en animales que responden a tareas que evalúan la toma de decisiones basada en el esfuerzo. (Salamone y col., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Una tarea que se ha utilizado para evaluar los efectos de las manipulaciones dopaminérgicas en la asignación de respuestas ofrece a las ratas una opción entre presionar la palanca reforzada por la entrega de un alimento relativamente preferido, versus acercarse y consumir un alimento disponible al mismo tiempo pero menos preferido (Salamone y col., 1991, Salamone y col., 2007). Bajo condiciones de línea de base o de control, las ratas entrenadas obtienen la mayor parte de sus alimentos al presionar la palanca y consumen pequeñas cantidades de comida. Dosis bajas a moderadas de antagonistas de la DA que bloquean a la D1 o D2 Los subtipos de receptores familiares producen una alteración sustancial de la asignación de respuesta en las ratas que realizan esta tarea, disminuyendo la presión de la palanca reforzada con alimentos pero aumentando sustancialmente la ingesta de comida (Salamone y col., 1991; Koch y col., 2000; Sink et al., 2008). Esta tarea ha sido validada en varios experimentos. Las dosis de antagonistas de DA que producen el cambio de presionar la palanca a la ingesta de comida no afectan la ingesta total de alimentos ni alteran la preferencia entre estos dos alimentos específicos en las pruebas de elección de alimentación libre (Salamone y col., 1991; Koch y col., 2000). En contraste, los supresores del apetito de diferentes clases, incluidos los fenfluramina y los antagonistas cannabinoides CB1 (Salamone y col., 2007; Sink et al., 2008), no logró aumentar la ingesta de chow en dosis que suprimieron la presión de palanca. En contraste con los efectos del antagonismo de la DA, la pre-alimentación, que es un tipo de devaluación del reforzador, redujo tanto la presión de la palanca como la ingesta de comida (Salamone y col., 1991). Estos resultados indican que la interferencia con la transmisión de DA no solo reduce la motivación o la ingesta de alimentos primarios, sino que altera la asignación de respuestas entre fuentes alternativas de alimentos que se obtienen a través de diferentes respuestas. Estos efectos de comportamiento dependen de los DA de Accumbens, y son producidos por los agotamientos de DA de Accumbens y las infusiones locales de D1 o D2 antagonistas familiares en el núcleo o concha de los accumbens (Salamone y col., 1991; Koch y col., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
También se ha desarrollado un procedimiento T-laberinto para estudiar la elección relacionada con el esfuerzo. Para esta tarea, los dos brazos de elección del laberinto conducen a densidades de refuerzo diferentes (por ejemplo, 4 versus 2 pellets de alimentos, o 4 versus 0), y en algunas condiciones, se coloca una barrera en el brazo con la mayor densidad de refuerzo de alimentos. imponer un reto relacionado con el esfuerzo (Salamone y col., 1994). Cuando el brazo de alta densidad tiene la barrera en su lugar, y el brazo sin la barrera contiene menos refuerzos, el agotamiento de DA o el antagonismo disminuyen la elección del brazo de alto costo / alta recompensa, y aumentan la selección del brazo de bajo costo / baja recompensa (Salamone y col., 1994; Denk y col., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Cuando no había ninguna barrera en el laberinto, los roedores prefirieron el brazo de alta densidad de refuerzo, y ni el antagonismo del receptor DA ni el agotamiento de DA de Accumbens alteraron su elección (Salamone y col., 1994). Cuando el brazo con la barrera contenía gránulos 4, pero el otro brazo no contenía gránulos, las ratas con depleciones de DA accumbens aún eligieron el brazo de alta densidad, subieron la barrera y consumieron los gránulos. En un estudio reciente de T-maze con ratones, mientras que el haloperidol redujo la elección del brazo con la barrera, este medicamento no tuvo efecto en la elección cuando ambos brazos tenían una barrera en su lugar (Pardo et al., 2012). Por lo tanto, las manipulaciones dopaminérgicas no alteraron la preferencia en función de la magnitud del refuerzo, y no afectaron la discriminación, la memoria o los procesos de aprendizaje instrumental relacionados con la preferencia del brazo. Bardgett y col., 2009 Desarrolló una tarea de descuento de esfuerzo de laberinto en forma de T, en la cual la cantidad de comida en el brazo de alta densidad del laberinto disminuyó en cada prueba en la que las ratas seleccionaron ese brazo. El descuento de esfuerzo fue alterado por la administración de D1 y D2 antagonistas familiares, lo que hizo más probable que las ratas eligieran el brazo de bajo refuerzo / bajo costo. El aumento de la transmisión de DA mediante la administración de anfetamina bloqueó los efectos de SCH23390 y haloperidol y también sesgó a las ratas a elegir el brazo de alto refuerzo / alto costo, lo que es consistente con los estudios de elección operante que utilizan ratones con desmonte del transportador DA (Cagniard et al., 2006).
Uno de los temas importantes en esta área es el grado en que los animales con transmisión de DA dañada son sensibles a los requisitos de trabajo en tareas relacionadas con el esfuerzo, o a otros factores como los retrasos de tiempo (por ejemplo, Denk y col., 2005; Wanat y col., 2010). En general, los efectos del antagonismo de la DA en el descuento por demora han demostrado ser bastante mixtos (Wade y col., 2000; Koffarnus et al., 2011), o Winstanley y otros, 2005 informó que el agotamiento de DA de Accumbens no afectó el descuento por demora. Floresco et al., 2008 demostró que el haloperidol antagonista de la DA modificó el descuento del esfuerzo incluso cuando controlaban los efectos del fármaco en respuesta a los retrasos. Wakabayashi et al., 2004 Encontró ese bloqueo del núcleo accumbens D1 o D2 los receptores no afectaron el rendimiento en un programa de intervalos progresivos, lo que implica esperar intervalos de tiempo cada vez más largos para recibir refuerzo. Además, los estudios con programas de refuerzo en tándem que tienen requisitos de proporción adjuntos a los requisitos de intervalo de tiempo indican que las reducciones de DA de accumbens hacen que los animales sean más sensibles a los requisitos de proporción adicional, pero no los hacen sensibles a los requisitos de intervalo de tiempo de 30 a 120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
En resumen, los resultados de los estudios de selección de laberinto T y operante en roedores apoyan la idea de que las dosis bajas de antagonistas y accumbens de DA dejan de lado los aspectos fundamentales de la motivación primaria y el refuerzo intactos, pero sin embargo reducen la activación del comportamiento y hacen que los animales reasignen su instrumental. La selección de respuesta se basa en los requisitos de respuesta de la tarea y selecciona alternativas de menor costo para obtener refuerzos (Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2012). Una considerable evidencia indica que la DA mesolímbica es parte de un circuito más amplio que regula la activación del comportamiento y las funciones relacionadas con el esfuerzo, que incluye otros transmisores (adenosina, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone y col., 2012) y áreas del cerebro (amígdala basolateral, corteza cingulada anterior, pálido ventral; Walton y col., 2003; Floresco y Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber y Sommer, 2009).
Involucramiento de Mesolimbic DA en la motivación apetitosa: actividad dinámica de los sistemas DA
Aunque a veces se dice que la liberación de DA en el núcleo accumbens o la actividad de las neuronas DA tegmentales ventrales es instigada por la presentación de refuerzos positivos como los alimentos, la literatura que describe la respuesta de la DA mesolímbica a los estímulos apetitivos es en realidad bastante complicada (Hauber, 2010). En un sentido general, ¿la presentación de alimentos aumenta la actividad de las neuronas DA o la liberación de DA de los accumbens? En una amplia gama de condiciones, y en las diferentes fases de la conducta motivada, ¿qué fases o aspectos de la motivación están estrechamente relacionados con la instigación de la actividad dopaminérgica? La respuesta a estas preguntas depende de la escala de tiempo de la medición y de las condiciones de comportamiento específicas que se estudian. Las fluctuaciones en la actividad de la DA pueden tener lugar en múltiples escalas de tiempo y, a menudo, se hace una distinción entre la actividad "fásica" y la "tónica" (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto y Gracia, 2005). Las técnicas de registro electrofisiológico son capaces de medir la actividad fásica rápida de las neuronas putativas DA (por ejemplo, Schultz, 2010), y los métodos de voltametría (p. ej., voltametría cíclica rápida) registran "transitorios" de DA que son cambios fásicos rápidos en la DA extracelular, que se cree que representan la liberación de ráfagas de actividad de las neuronas DA (p. ej., Roitman y col., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). También se ha sugerido que los cambios fásicos rápidos en la liberación de DA pueden ser relativamente independientes de la activación de las neuronas DA, y en su lugar pueden reflejar la activación sincronizada de las interneuronas estriadas colinérgicas que promueven la liberación de DA a través de un mecanismo presináptico del receptor nicotínico (Rice et al., 2011; Threlfell y col., 2012; Surmeier y Graybiel, 2012). Los métodos de microdiálisis, por otro lado, miden la DA extracelular de una manera que representa el efecto neto de los mecanismos de liberación y captación integrados en unidades más grandes de tiempo y espacio en relación con la electrofisiología o la voltametría (por ejemplo, Hauber, 2010). Por lo tanto, a menudo se sugiere que los métodos de microdiálisis midan los niveles de DA "tónicos". Sin embargo, en vista del hecho de que la microdiálisis puede medir las fluctuaciones relacionadas con el comportamiento o las drogas (p. Ej., Los aumentos seguidos de las disminuciones) en la DA extracelular que tiene lugar en minutos, es quizás más útil emplear el término "fásico rápido" para hablar. acerca de los rápidos cambios en la actividad relacionada con la DA que se pueden medir con electrofisiología o voltametría, y “fásico lento” en referencia a los cambios que tienen lugar en la escala de tiempo más lenta medida con métodos de microdiálisis (por ejemplo, Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Los estudios de electrofisiología han demostrado que la presentación de refuerzos novedosos o inesperados de los alimentos se acompaña de aumentos transitorios en la actividad de las supuestas neuronas DA tegmentales ventrales, pero este efecto desaparece con la presentación regular o la exposición repetida durante el entrenamiento (Schultz y col., 1993; Schultz, 2010). Empleando métodos de voltametría para medir cambios fásicos rápidos en la liberación de DA, Roitman y col., 2004 mostró que, en animales entrenados, la exposición a un estímulo condicionado que indicaba que el prensado de palanca daría lugar a la administración de sacarosa iba acompañada de un aumento en los transitorios de DA, sin embargo, la presentación real del reforzador de sacarosa no lo era. Un hallazgo similar fue reportado hace años por Nishino y col., 1987, que estudiaron el prensado de palanca de relación fija operante libre en monos y observaron que la actividad de las supuestas neuronas DA tegmentales ventrales aumentó durante el prensado de palanca en animales entrenados, pero en realidad disminuyó durante la presentación del reforzador. La entrega de alimentos no predicha, así como la presentación de señales que predijeron la entrega de alimentos, aumentaron la señalización fásica rápida medida por la voltametría en el núcleo del núcleo accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara y sus colegas demostraron que la exposición a nuevos alimentos sabrosos incrementó transitoriamente la DA extracelular en la cáscara del núcleo accumbens según se midió por microdiálisis, pero que esta respuesta se habituó rápidamente (por ejemplo, Bassareo et al., 2002). Un documento reciente de microdiálisis demostró que la presentación de refuerzos con alto contenido de carbohidratos a ratas previamente expuestas no produjo ningún cambio en la DA extracelular en el núcleo o concha de accumbens (Segovia et al., 2011). En contraste, tanto la adquisición como el mantenimiento de la presión de la palanca de relación fija se asociaron con aumentos en la liberación de DA (Segovia et al., 2011). Se mostró un patrón similar cuando se midieron los marcadores de transducción de señales relacionadas con DA (c-Fos y DARPP-32) (Segovia et al., 2012). En conjunto, estos estudios no apoyan la idea de que la presentación de los alimentos per se, incluida la de los alimentos sabrosos, aumenta uniformemente la liberación de DA de Accumbens en una amplia gama de condiciones.
Sin embargo, hay pruebas considerables que indican que los aumentos en la transmisión de la DA están asociados con la presentación de estímulos asociados con refuerzos naturales, como los alimentos, o el desempeño de la conducta instrumental; Esto se ha visto en estudios que incluyen microdiálisis (Sokolowski y Salamone, 1998; Ostlund y col., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametría (Roitman y col., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), y grabaciones electrofisiológicas durante la respuesta operante libre (Nishino y col., 1987; Kosobud y otros, 1994). Cacciapaglia et al., 2011 informaron que se produjo una rápida liberación fásica de DA en el núcleo accumbens medido por voltamperometría durante el inicio de una señal que indicaba la disponibilidad del reforzador, así como la respuesta de la palanca presionando, y que los efectos excitadores de esta liberación fásica en las neuronas accumbens se vieron mitigados por la inactivación del estallido En las neuronas DA tegmentales ventrales. Además, un importante cuerpo de investigación en electrofisiología ha identificado algunas de las condiciones que activan la activación por ráfagas en las supuestas neuronas DA tegmentales ventrales, incluida la presentación de estímulos asociados con el reforzador primario, así como las condiciones que tienen un valor de refuerzo más alto en relación con el expectativa generada por la experiencia previa (Schultz y col., 1997). La observación posterior ha llevado a la hipótesis de que la actividad de la neurona DA podría representar el tipo de señal de error de predicción descrita por algunos modelos de aprendizaje (por ejemplo, Rescorla y Wagner, 1972). Este patrón de actividad en supuestas neuronas DA ha proporcionado una base teórica formal para la participación de la señalización fásica fásica en modelos de aprendizaje por refuerzo (Schultz y col., 1997; Bayer y Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Aunque el enfoque principal del presente artículo es sobre los efectos de las manipulaciones dopaminérgicas en distintos aspectos de la motivación, es útil considerar la importancia de la señalización fásica rápida y lenta (es decir, "tónica") para interpretar los efectos de las condiciones que interfieren. Con transmisión por DA. Las diferentes escalas de tiempo de la actividad dopaminérgica podrían tener funciones muy diferentes y, por lo tanto, los efectos de una manipulación particular podrían depender en gran medida de si está alterando la actividad fásica rápida o lenta o los niveles de referencia de la DA. Los investigadores han utilizado diversas manipulaciones genéticas o farmacológicas para afectar de manera diferencial la actividad fásica de DA en comparación con la liberación de DA en escalas de tiempo más lentas (Zweifel y col., 2009; Parker y col., 2010; Grieder et al., 2012) y han informado que estas manipulaciones pueden ejercer distintos efectos de comportamiento. Por ejemplo, Grieder et al., 2012 demostraron que la interferencia selectiva con la actividad de DA fásica impedía la expresión de aversiones de lugar condicionadas a la retirada de una dosis única aguda de nicotina, pero no a la abstinencia de la nicotina crónica. En contraste, el bloqueo de los receptores D2 afectó la expresión de la aversión condicionada durante la abstinencia crónica, pero no aguda. Zweifel y col., 2009 informaron que la inactivación genética selectiva de los receptores de NMDA, que mitigaba los disparos en las neuronas VTA DA, dificultaba la adquisición del aprendizaje del apetito dependiente de la señal, pero no interrumpía el comportamiento de trabajar para el refuerzo de alimentos en un programa de cociente progresivo. De hecho, una serie de funciones de comportamiento relacionadas con la DA se conservan en animales con actividad DA fásica rápida deteriorada (Zweifel y col., 2009; Wall et al., 2011; Parker y col., 2010). Estas observaciones tienen implicaciones para integrar información de estudios de actividad fásica rápida con aquellos que se centran en los efectos del antagonismo o el agotamiento de la DA. En primer lugar, sugieren que se debe tener cuidado al generalizar desde los conceptos generados en los estudios de electrofisiología o voltametría (por ejemplo, que la liberación de DA actúa como una "señal de enseñanza") a las funciones de comportamiento que se deterioran cuando se usan drogas o agotamientos de DA para interrumpir la transmisión de DA. Además, indican que los estudios de actividad fásica rápida de las neuronas DA mesolímbicas pueden explicar las condiciones que aumentan o disminuyen rápidamente la actividad de DA o proporcionan una señal de DA discreta pero no nos informan estrictamente sobre la amplia gama de funciones realizadas por la transmisión de DA a través de múltiples escalas de tiempo o aquellos afectados por la interrupción de la transmisión de DA.
Participación de mecanismos mesolímbicos y neostriatales en el aprendizaje instrumental adecuado
Si bien se puede definir la motivación en términos que la diferencian de otras construcciones, se debe reconocer que, al analizar completamente las características de comportamiento o las bases neuronales de la motivación, también se deben considerar las funciones relacionadas. El cerebro no tiene diagramas de caja y flecha o demarcaciones que separen cuidadosamente las funciones psicológicas centrales en sistemas neuronales discretos y no superpuestos. Por lo tanto, es importante comprender la relación entre los procesos motivacionales y otras funciones como la homeostasis, la alostasis, la emoción, la cognición, el aprendizaje, el refuerzo, la sensación y la función motora (Salamone, 2010). Por ejemplo, Panksepp, 2011 enfatizó cómo las redes emocionales en el cerebro están intrincadamente entrelazadas con los sistemas motivacionales involucrados en procesos como la búsqueda, la rabia o el pánico. Además, el comportamiento de búsqueda / instrumental no solo está influenciado por las propiedades emocionales o motivacionales de los estímulos, sino también, por supuesto, por los procesos de aprendizaje. Los animales aprenden a participar en respuestas instrumentales específicas que están asociadas con resultados de refuerzo particulares. Como parte crítica de la estructura asociativa del condicionamiento instrumental, los organismos deben aprender qué acciones conducen a qué estímulos (es decir, asociaciones acción-resultado). Por lo tanto, las funciones motivacionales se entrelazan con las funciones motoras, cognitivas, emocionales y otras funciones (Mogenson y col., 1980). Aunque la presente revisión se centra en la participación de la DA mesolímbica en la motivación de los reforzadores naturales, también es útil tener una breve discusión de la implicación putativa de la DA mesolímbica en el aprendizaje instrumental.
Uno podría pensar que sería relativamente sencillo demostrar que el núcleo accumbens DA media el aprendizaje por refuerzo o está involucrado de manera crítica en los procesos de plasticidad sináptica que subyacen a la asociación de una respuesta operante con la entrega de un reforzador (es decir, asociaciones acción-resultado). Pero esta área de investigación es tan difícil y complicada de interpretar como la investigación motivacional revisada anteriormente. Por ejemplo, Smith-Roe y Kelley, 2000 Mostró que el bloqueo simultáneo de DA D1 y los receptores NMDA en el núcleo accumbens del núcleo retrasaron la adquisición del prensado de palanca instrumental. Además, las manipulaciones posteriores a la sesión que afectan la consolidación de la memoria también afectaron la adquisición de la presión de palanca instrumental (Hernandez et al., 2002). Sin embargo, al revisar la literatura sobre el núcleo accumbens y el aprendizaje instrumental, Yin et al., 2008 concluyó que "los accumbens no son necesarios ni suficientes para el aprendizaje instrumental". De manera similar, Belin et al., 2009 señaló que la manipulación de lesiones y drogas del núcleo del núcleo accumbens puede afectar la adquisición de la conducta instrumental reforzada por estímulos naturales, pero afirmó que las "contribuciones psicológicas precisas" de los accumbens y otras estructuras cerebrales siguen sin estar claras. Aunque hay muchos estudios que muestran que las lesiones del cuerpo celular, los antagonistas de DA o la depleción de DA pueden afectar los resultados relacionados con el aprendizaje en procedimientos tales como preferencia de lugar, adquisición de presión de palanca u otros procedimientos, esto en sí mismo no demuestra que las neuronas del núcleo accumbens o La transmisión de DA mesolímbica es esencial para las asociaciones específicas que subyacen al aprendizaje instrumental (Yin et al., 2008). Los efectos específicos relacionados con el aprendizaje instrumental se pueden demostrar mediante evaluaciones de los efectos de la devaluación del reforzador o la degradación contingente, que a menudo no se realizan en farmacología o estudios de lesiones. Teniendo esto en cuenta, es importante tener en cuenta que las lesiones del cuerpo celular en el núcleo o la cubierta de los accumbens no alteraron la sensibilidad a la degradación de la contingencia (Corbit y col., 2001). Lex y Hauber, 2010 encontraron que las ratas con agotamiento de DA de núcleo accumbens aún eran sensibles a la devaluación del reforzador, y sugirieron que la DA de núcleo de accumbens podría no ser crucial para codificar asociaciones de acción-resultado. Aunque no está claro si la DA accumbens es crítica para las asociaciones entre la respuesta y el reforzador, hay pruebas considerables de que la DA del núcleo accumbens es importante para el enfoque de Pavlov y para la transferencia instrumental de Pavlov (Parkinson et al., 2002; Wyvell y Berridge, 2000; Dalley y col., 2005; Lex y Hauber, 2008, Lex y Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Tales efectos podrían proporcionar un mecanismo por el cual los estímulos condicionados pueden ejercer efectos activadores en la respuesta instrumental (Robbins y Everitt, 2007; Salamone y col., 2007), como se discutió anteriormente. Los efectos de activación o activación de los estímulos condicionados pueden ser un factor en la amplificación de una respuesta instrumental ya adquirida, pero también podrían actuar para promover la adquisición al aumentar el rendimiento de la respuesta y la variabilidad del comportamiento, creando así la ocasión para más oportunidades para emparejar una respuesta con refuerzo. Un artículo reciente mostró que la estimulación optogenética de las neuronas DA tegmentales ventrales no proporcionó un refuerzo positivo de la palanca instrumental presionando por sí sola y no afectó la ingesta de alimentos, pero amplificó la aparición de la palanca reforzada con comida presionando una palanca activa durante la adquisición y mejoró Salida de respuestas instrumentales previamente extinguidas (Adamantidis et al., 2011).
Curiosamente, aunque nocaut de DA D1 los receptores limitaron la adquisición del comportamiento de aproximación de Pavlov, la desactivación de los receptores de NMDA, que resultó en una disminución de 3 en la rápida liberación fásica de DA instigada por la presentación de señales asociadas a los alimentos, no retrasó la adquisición del comportamiento de aproximación de Pavlov (Parker y col., 2010). Esto indica que la relación entre la liberación rápida de DA fásica y el aprendizaje sigue siendo incierta. Los estudios futuros deben examinar los efectos de las manipulaciones que afectan la señalización de DA fásica rápida utilizando procedimientos que evalúan directamente el aprendizaje por refuerzo (es decir, devaluación del reforzador y degradaciones de contingencia). Además, los métodos genéticos y farmacológicos que conducen a la supresión de la actividad DA fásica rápida deben evaluarse más a fondo por sus acciones sobre la activación conductual y los aspectos de la motivación relacionados con el esfuerzo.
Participación de DA Mesolímbica en la Motivación Aversiva y el Aprendizaje: Actividad Dinámica de los Sistemas DA
Una revisión rápida de algunos artículos en la literatura de DA podría dejar a uno con la impresión de que la AD mesolímbica está involucrada selectivamente en los procesos hedónicos, la motivación apetitiva y el aprendizaje relacionado con el refuerzo, con la exclusión de los aspectos aversivos del aprendizaje y la motivación. Sin embargo, tal visión estaría en desacuerdo con la literatura. Como se describió anteriormente, la evidencia considerable indica que la transmisión de DA accumbens no media directamente las reacciones hedónicas a los estímulos. Además, hay una literatura muy grande que indica que la DA mesolímbica está involucrada en la motivación aversiva y puede afectar el comportamiento en los procedimientos de aprendizaje aversivo. Una serie de condiciones aversivas diferentes (p. Ej., Shock, pellizco de la cola, estrés de restricción, estímulos condicionados aversivos, drogas aversivas, derrota social) pueden aumentar la liberación de DA según lo medido por los métodos de microdiálisis (McCullough y col., 1993; Salamone y col., 1994; Tidey y Miczek, 1996; Joven, xnumx). Durante muchos años, se pensó que la actividad de la neurona DA tegmental ventral no aumentaba por los estímulos aversivos; sin embargo, estudios recientes han demostrado que la actividad electrofisiológica de las neuronas putativas o identificadas DA se ve incrementada por condiciones aversivas o estresantes (Anstrom y Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto y Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel y col., 2011). A pesar de que Roitman y col., 2008 informó que un estímulo de sabor aversivo (quinina) disminuyó los transitorios de DA en el núcleo accumbens, Anstrom et al., 2009 observó que el estrés de la derrota social iba acompañado de aumentos en la actividad de la DA fásica rápida medida por electrofisiología y voltametría. Sigue habiendo incertidumbre acerca de si hay neuronas DA separadas que responden de manera diferente a los estímulos apetitosos y aversivos, y qué proporción de neuronas responden a cada una, pero parece haber pocas dudas de que la actividad mesolímbica de la DA pueda mejorarse al menos en algunas condiciones aversivas, y por lo tanto No está específicamente vinculado a hedonia o refuerzo positivo.
Un cuerpo de evidencia sustancial que se remonta a varias décadas (Salamone y col., 1994) y continuando con la literatura reciente (Faure et al., 2008; Zweifel y col., 2011) demuestra que la interferencia con la transmisión de DA puede perjudicar la adquisición o el rendimiento de un comportamiento motivado aversivamente. De hecho, durante muchos años, los antagonistas de la DA se sometieron a un cribado preclínico para determinar la actividad antipsicótica basándose en parte en su capacidad para mitigar el comportamiento de evitación (Salamone y col., 1994). El agotamiento de DA de Accumbens afecta la presión de la palanca para evitar el choque (McCullough y col., 1993). Las inyecciones sistémicas o intraaccesas de los antagonistas de DA también interrumpen la adquisición de la aversión al lugar y la aversión al gusto (Acquas y Di Chiara, 1994; Fenu y col., 2001), así como el condicionamiento del miedo (Inoue et al., 2000; Pezze y Feldon, 2004). Zweifel y col., 2011 informaron que la desactivación de los receptores NMDA, que actúa para reducir la rápida liberación fásica de DA, afectó la adquisición del condicionamiento del miedo dependiente de la señal.
Los estudios en humanos también han demostrado un papel para el estriado ventral en aspectos de la motivación y el aprendizaje aversivo. Los veteranos de guerra con trastorno por estrés postraumático mostraron un aumento del flujo sanguíneo en el estriado / núcleo accumbens ventral en respuesta a la presentación de estímulos aversivos (es decir, sonidos de combate; Liberzon y col., 1999). Los estudios de imágenes en seres humanos indican que las respuestas BOLD del estriado ventral, según lo medido por fMRI, aumentan en respuesta a los errores de predicción, independientemente de si el estímulo predijo eventos gratificantes o aversivos (Jensen et al., 2007), y que los errores de predicción aversiva fueron bloqueados por el antagonista de la DA haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 informaron que en sujetos normales, las respuestas FÁSICAS BOLD ocurrieron tanto al inicio como al final de un estímulo térmico doloroso. Delgado et al., 2011 demostraron que las respuestas BOLD del estriado ventral aumentaron durante el condicionamiento aversivo a un estímulo aversivo primario (choque), así como durante la pérdida monetaria. Un estudio de PET que obtuvo mediciones del desplazamiento de racloprida in vivo para evaluar la liberación de DA en humanos informó que la exposición al estrés psicosocial aumentó los marcadores de DA extracelular en el estriado ventral de una manera que se correlacionó con una mayor liberación de cortisol (Pruessner et al., 2004). Por lo tanto, los estudios de imágenes en humanos también muestran que el estriado ventral y su inervación mesolímbica de DA son sensibles a los estímulos aversivos y también a los apetitivos.
Resumen y Conclusiones
En resumen, las ideas tradicionales sobre el DA como mediador de la "hedonia" y la tendencia a equiparar la transmisión del DA con "recompensa" (y "recompensa" con "hedonia") están dando paso a un énfasis en la participación dopaminérgica en aspectos específicos de la motivación y procesos relacionados con el aprendizaje (Figura 2), incluida la activación conductual, el esfuerzo, el enfoque instigado por señales, la predicción de eventos y los procesos pavlovianos. La transmisión de DA en el núcleo accumbens no ejerce una influencia poderosa sobre la reactividad hedónica a los sabores, ni parece mediar la motivación primaria por la comida o el apetito (Berridge y Robinson, 1998; Salamone y Correa, 2002; Kelley y col., 2005; Barbano et al., 2009). Además, aunque las manipulaciones dopaminérgicas pueden afectar los resultados de comportamiento en animales entrenados en tareas de aprendizaje, no hay pruebas sólidas de que la DA de Accumbens sea crítica para el aspecto específico del aprendizaje instrumental que implica la asociación entre la acción instrumental y el resultado de refuerzo (Yin et al., 2008). Sin embargo, el DA de Accumbens es claramente importante para los aspectos de la motivación apetitiva y aversiva (Salamone y col., 2007; Cabib y Puglisi-Allegra, 2012) y participa en los procesos de aprendizaje, al menos en parte a través de procesos que involucran el enfoque de Pavlov y el de Pavlov a la transferencia instrumental (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). La interferencia con la transmisión de DA de Accumbens obstaculiza la adquisición de respuestas de enfoque pavlovianas instigadas por señales que predicen la entrega de alimentos y perjudica las respuestas de evitación provocadas por señales que predicen estímulos aversivos. El agotamiento o el antagonismo de Accumbens DA reducen los efectos de activación de los estímulos condicionados y hacen que los animales sean muy sensibles a los costos de respuesta instrumental relacionados con el trabajo (p. Ej., Producción de programas de relación con requisitos de relación grande, escalada de barreras; Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2012; Barbano et al., 2009). Por lo tanto, el DA del núcleo accumbens está claramente involucrado en los aspectos de la motivación y la regulación de las acciones dirigidas a un objetivo, pero de una manera bastante específica y compleja que no se transmite con la simple palabra "recompensa". Algunas tareas instrumentales aprovechan las funciones servidas por el DA mesolímbico (p. Ej., Los aspectos activantes de la motivación, el esfuerzo) y, por lo tanto, el deterioro del DA mesolímbico afecta fácilmente el desempeño en estas tareas, mientras que responde a otras tareas reforzadas positivamente o medidas de alimentos primarios. motivación, quedan intactos.
En los últimos años, la imagen que ha surgido es que el neostriatum (es decir, el estriado dorsal) y su inervación DA parecen tener un vínculo más claro con el procesamiento de asociaciones instrumentales que el núcleo accumbens (Yin et al., 2008). Las lesiones del neostriado dorsomedial hicieron que los animales fueran insensibles tanto a la devaluación del reforzador como a la degradación por contingencia (Yin et al., 2005). Se ha demostrado que tanto las lesiones del cuerpo celular como el agotamiento de la DA en el estriado dorsolateral perjudican la formación de hábitos (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). La participación de neostriatum en la formación de hábitos podría estar relacionada con el hipotético papel de los ganglios basales en la promoción del desarrollo de secuencias de acción o "fragmentación" de componentes del comportamiento instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto y col., 1999). La idea de que hay una transición de la regulación estriatal ventral de la respuesta instrumental a los mecanismos neoestriatales que regulan la formación de hábitos se ha empleado ampliamente para proporcionar una explicación de varias características de la adicción a las drogas (ver revisión de Belin et al., 2009), y también es relevante para comprender los efectos de los reforzadores naturales (Segovia et al., 2012). Sin embargo, en este contexto, es útil enfatizar que la participación del núcleo accumbens DA en aspectos del aprendizaje o desempeño instrumental, o la participación del DA neostriatal en la regulación de la codificación de las asociaciones de acción-resultado o la formación de hábitos, no significa que estos los efectos están mediados por acciones sobre la motivación primaria o el apetito por reforzadores naturales como los alimentos. Por ejemplo, Smith-Roe y Kelley, 2000 mostró que la inyección combinada de un D1 El antagonista y un antagonista de NMDA en dosis que dificultaron la adquisición de presión de palanca reforzada con alimentos no afectaron la ingesta de alimentos e interpretaron este resultado como una demostración de la falta de un efecto motivacional general de esta manipulación. Además, se demostró que la interferencia con la transmisión de DA en el neostriado dorsolateral perjudica la formación de hábitos, pero deja intacta la respuesta dirigida a la meta (es decir, motivada por la motivación) (Faure et al., 2005). Por tanto, la implicación de la DA neoestriatal en la formación de hábitos no proporciona pruebas de la mediación dopaminérgica de la motivación alimentaria primaria o el apetito. De hecho, la ingesta de alimentos se ve más afectada por la depleción de DA en el neostriado ventrolateral, y estas deficiencias están relacionadas con disfunciones motoras que afectan la velocidad de alimentación y el uso de las patas delanteras durante la alimentación, y ocurren en paralelo con la inducción del temblor oral que tiene las características del reposo parkinsoniano temblorJicha Y Salamone, 1991; Salamone y col., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Aunque no es un simple marcador de hedonia o motivación y apetito alimentario primario, la DA en el núcleo accumbens parece regular múltiples canales de información que pasan a través de este núcleo y, por lo tanto, participa en una variedad de procesos conductuales relacionados con aspectos de la motivación. Durante décadas, los investigadores han sugerido que las estructuras de los ganglios basales actúan como reguladores de la función sensoriomotora, lo que no significa que la interferencia con los ganglios basales produzca una simple parálisis o incapacidad motora, sino que se refiere a la idea de que estas estructuras, incluidas las accumbens, participan en la compuerta (es decir, el umbral) del impacto de la entrada sensorial en la salida del comportamiento. Similar, Mogenson y col., 1980 y sus colegas sugirieron hace años que el núcleo accumbens actúa como una interfaz "límbica-motora", proporcionando un vínculo entre las áreas límbicas involucradas en la emoción y la cognición y los circuitos neuronales que regulan la salida del comportamiento. Una evidencia considerable de múltiples fuentes indica que el núcleo accumbens actúa como una puerta, un filtro o un amplificador de la información que pasa a través de varias áreas corticales o límbicas en su camino hacia varias áreas motoras del cerebro (p. Ej., Roesch et al., 2009). Los estudios electrofisiológicos y de voltametría indican que el núcleo accumbens está organizado en conjuntos y microcircuitos de neuronas específicas de la tarea que son moduladas por la DA (O'Donnell, 2003; Carelli y Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 informaron que las neuronas del núcleo accumbens integran información sobre el valor de una recompensa esperada con características de la salida del motor (es decir, velocidad de respuesta o elección) que se producen durante la toma de decisiones. La liberación de la DA puede establecer un umbral para los gastos que valen la pena, y en algunas circunstancias puede proporcionar un impulso oportunista para la explotación de los recursos (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler y col., 2012). Esta sugerencia es coherente con la participación propuesta de Accumbens DA en la economía conductual del comportamiento instrumental, particularmente en términos de toma de decisiones de costo / beneficio (Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2009).
Como se indicó anteriormente, los organismos típicamente están separados de los estímulos u objetivos motivacionales primarios por obstáculos o restricciones. Otra forma de decir esto es que el proceso de participación en un comportamiento motivado requiere que los organismos superen la "distancia psicológica" entre ellos y los estímulos motivacionales relevantes. El concepto de distancia psicológica es una vieja idea en psicología (por ejemplo, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman y Forster, 2008) y ha adquirido muchas connotaciones teóricas diferentes en diferentes áreas de la psicología (por ejemplo, experimental, social, personalidad, etc.). En el presente contexto, se usa simplemente como una referencia general a la idea de que los objetos o eventos a menudo no están directamente presentes o experimentados, y por lo tanto, los organismos están separados en múltiples dimensiones (por ejemplo, distancia física, tiempo, probabilidad, requisitos instrumentales) de Estos objetos o eventos. De diversas maneras, la DA mesolímbica sirve como un puente que permite a los animales atravesar la distancia psicológica que los separa de los objetivos o eventos. Múltiples investigadores han expresado esto de diversas maneras o han enfatizado diferentes aspectos del proceso (Everitt y Robbins, 2005; Kelley y col., 2005; Salamone y col., 2005, Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2009; Phillips y col., 2007; Nicola, 2010; Lex y Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler y col., 2012; ver Figura 2), pero muchas de las funciones en las que accumbens DA ha estado implicada, incluida la activación conductual, el esfuerzo durante la conducta instrumental, la transferencia pavloviana a instrumental, la capacidad de respuesta a estímulos condicionados, la predicción de eventos, la conducta de aproximación flexible, la búsqueda y la energía. el gasto y la regulación son todos importantes para facilitar la capacidad de los animales para superar obstáculos y, en cierto sentido, trascender la distancia psicológica. En general, la DA del núcleo accumbens es importante para realizar respuestas instrumentales activas que son provocadas o mantenidas por estímulos condicionados (Salamone, 1992), por mantener el esfuerzo en la respuesta instrumental a lo largo del tiempo en ausencia de refuerzo primario (Salamone y col., 2001; Salamone y Correa, 2002), y para regular la asignación de recursos de comportamiento mediante el establecimiento de restricciones en las respuestas instrumentales que se seleccionan para procurar el refuerzo basado en análisis de costo / beneficio (Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2012; Hernandez et al., 2010).
Implicaciones traslacionales y clínicas
Paralelamente a la investigación en animales analizada anteriormente, los estudios experimentales y clínicos con seres humanos también han comenzado a dilucidar algunas de las funciones motivacionales de la DA estriatal ventral y dorsal y apuntan hacia su potencial significado clínico. Esta investigación emergente en humanos, utilizando métodos de imagen así como métodos farmacológicos, ha generado resultados consistentes con la idea de que los sistemas estriatales en general, y la DA en particular, están involucrados en aspectos del comportamiento instrumental, la anticipación del refuerzo, la activación del comportamiento y el esfuerzo. Procesos relacionados. Knutson y col., 2001 informaron que la activación de la resonancia magnética funcional accumbens era evidente en personas que realizaban una tarea de juego, pero que el aumento de la actividad estaba asociado con la predicción o anticipación de la recompensa en lugar de la presentación real de la recompensa monetaria. O'Doherty et al., 2002 observó que la anticipación de la administración de glucosa estaba asociada con un aumento de la activación de fMRI en las áreas DA media del cerebro y estriatal, pero que estas áreas no respondían a la administración de glucosa. Estudios recientes de imágenes han implicado al estriado ventral en la toma de decisiones de costo / beneficio (Croxson et al., 2009; Botvinick y col., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 encontraron que las diferencias individuales en el esfuerzo en humanos se asociaron con un marcador de imagen de la transmisión estriatal de DA. Adicionalmente, Wardle y col., 2011 mostró que la anfetamina mejoraba la disposición de las personas a esforzarse para obtener recompensa, en particular cuando la probabilidad de recompensa era baja, pero no alteraba los efectos de la magnitud de la recompensa sobre la voluntad de esforzarse. Un artículo de imágenes reciente mostró que las dosis de L-DOPA que mejoraron la representación estriatal de acciones motivadas por el apetito no afectaron la representación neuronal del valor de refuerzo (Guitart-Masip et al., 2012). Otro informe reciente describió la capacidad de las manipulaciones de catecolaminas para disociarse entre diferentes aspectos de la motivación y la emoción en los humanos (Venugopalan et al., 2011). En este estudio, el acceso al consumo de cigarrillos se usó como refuerzo, y los investigadores manipularon la transmisión de DA mediante la inhibición transitoria de la síntesis de catecolamina con agotamiento de fenilalanina / tirosina. La inhibición de la síntesis de catecolamina no mitigó el deseo de fumar por los cigarrillos o las respuestas hedónicas inducidas por el hábito de fumar. Sin embargo, disminuyó los puntos de rotura de relación progresiva para el refuerzo de cigarrillos, lo que indica que las personas con síntesis reducida de DA mostraron una menor disposición a trabajar para los cigarrillos. Además, la investigación con imágenes ha demostrado que el núcleo humano accumbens / estriado ventral no solo responde a los estímulos del apetito, sino que también responde al estrés, aversión e hiperactividad / irritabilidad (Liberzon y col., 1999; Pavic y col., 2003; Phan y col., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). En conjunto, estos estudios sugieren que existen muchas similitudes entre los hallazgos generados a partir de modelos animales y los obtenidos a partir de investigaciones en seres humanos, en términos de muchas de las funciones motivacionales de los sistemas mesostriatales DA.
A medida que los conceptos sobre la DA continúan evolucionando, la investigación sobre las funciones de comportamiento de la DA tendrá profundas implicaciones para las investigaciones clínicas de disfunciones motivacionales observadas en personas con depresión, esquizofrenia, abuso de sustancias y otros trastornos. En los seres humanos, los aspectos patológicos de los procesos de activación del comportamiento tienen una importancia clínica considerable. La fatiga, la apatía, la anergia (es decir, la falta de energía autonotificada) y el retraso psicomotor son síntomas comunes de depresión (Marin y col., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere y col., 2005; Salamone y col., 2006), y síntomas motivacionales similares también pueden estar presentes en otros trastornos psiquiátricos o neurológicos, como la esquizofrenia (es decir, "avolición"), la abstinencia de estimulantes (Volkow y col., 2001), Parkinsonismo (Friedman y col., 2007; Shore et al., 2011), esclerosis múltiple (Lapierre y Hum, 2007), y la enfermedad infecciosa o inflamatoria (Dantzer y col., 2008; Miller, 2009). Evidencia considerable de estudios tanto en animales como en humanos indica que la DA mesolímbica y estriatal está involucrada en estos aspectos patológicos de la motivación (Schmidt y col., 2001; Volkow y col., 2001; Salamone y col., 2006, Salamone y col., 2007, Salamone y col., 2012; Miller, 2009; Treadway y Zald, 2011). Una tendencia reciente en la investigación de salud mental ha sido reducir el énfasis en las categorías de diagnóstico tradicionales y, en cambio, centrarse en los circuitos neuronales que median los síntomas patológicos específicos (es decir, el enfoque de criterios de dominio de investigación; Morris y Cuthbert, 2012). Es posible que la investigación continua sobre las funciones motivacionales de la DA arroje luz sobre los circuitos neuronales que subyacen a algunos de los síntomas motivacionales en la psicopatología y promoverá el desarrollo de tratamientos novedosos para estos síntomas que sean útiles en múltiples trastornos.
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